KR20080002826A - 게피티니브 내성 환자에서의 표피 성장 인자 수용체（ｅｇｆｒ） 키나제 억제제의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 인간에게 게피티니브 (gefitinib) 및/또는 이레사 (iressa)를 단독으로, 또는 다른 세포독성제 또는 화학요법제 및 EGFR 키나제 억제제의 유효량과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 엑손 19 del E746-A750 및/또는 엑손 21 점 돌연변이 중 하나 이상을 가지는 인간의 암을 치료 또는 억제하는 방법을 개시한다.
게피티니브, 이레사, EGFR 키나제 억제제, 점 돌연변이, 암 치료제
Description
본 발명은 게피티니브 (gefitinib) 내성 환자에서의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 키나제 억제제의 용도에 관한 것이다.
단백질 티로신 키나제는 ATP 또는 GTP로부터의 포스페이트 기가 단백질 기질 상에 위치한 티로신 잔기로 이동되는 것을 촉매하는 효소 부류이다. 단백질 티로신 키나제는 정상적인 세포 성장에 있어서 중요한 역할을 수행하는 것이 명백하다. 많은 성장 인자 수용체 단백질이 티로신 키나제로서 작용하며, 이들이 신호 전달을 수행하는 것은 이러한 과정에 의한 것이다. 성장 인자와 그들의 수용체 간의 상호 작용은 세포 성장의 정상적인 조절에 있서 필수적인 사건이다. 그러나, 특정 조건 하에서는, 돌연변이 또는 과발현의 결과로서 이들 수용체가 탈조절될 수 있으며, 그 결과 종양 성장, 및 종국적으로는 암으로 알려진 질환으로 이어지는 조절되지 않은 세포 증식이 일어난다 [Wilks A. F., Adv. Cancer Res., 60, 43 (1993) and Parsons, J.T.; Parsons, S.J., Important Advances in Oncology, DeVita VT. Ed., J.B. Lippincott Co., Phila., 3 (1993)]. 본 발명의 화합물의 표적인, 동정된 성 장 인자 수용체 키나제 및 그들의 원종양유전자(proto-oncogene) 중에, 표피 성장 인자 수용체 키나제 (EGFR 키나제, erbB 종양유전자의 단백질 산물) 및 erbB-2 종양유전자 (neu 또는 HER2로도 지칭됨)에 의해 생산되는 산물이 있다. 인산화 사건은 세포 분열이 일어나기 위해 필수적인 신호이고, 과발현되거나 돌연변이된 키나제는 암과 연관되어 있기 때문에, 이러한 사건의 억제제인 단백질 티로신 키나제 억제제는 암, 및 조절되지 않거나 비정상적인 세포 성장을 특징으로 하는 다른 질환의 치료를 위한 치료학적 가치를 가질 것이다. 예를 들어, erbB-2 종양유전자의 수용체 키나제 산물의 과발현은 인간 유방암 및 난소암과 연관이 있다 [Slamon, D. J., et. al., Science, 244, 707 (1989) and Science, 235, 1146 (1987)]. EGFR 키나제의 탈조절은 표피양 종양 [Reiss, M., et. al., Cancer Res., 51, 6254 (1991)], 유방 종양 [Macias, A., et. al., Anticancer Res., 7, 459 (1987)] 및 기타 주요 장기에 관련된 종양 [Gullick, W.J., Brit. Med. Bull., 47, 87 (1991)]과 연관이 있다. 암 발병기전에서 탈조절된 수용체 키나제에 의해 수행되는 역할의 중요성 때문에, 최근의 많은 연구들이 특정 PTK 억제제를 잠재적인 항암 치료제로 개발하는 것에 대해 다루고 있다 [몇몇 최근 리뷰 논문: Burke, T.R., Drugs Future, 17, 119 (1992) and Chang, C.J.; Geahlen, R.L., J. Nat. Prod., 55, 1529 (1992)].
관심있는 EGFR 키나제 억제제는 (4-디메틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드) (EKB-569), 및 HER-2 억제제이기도 한 (E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐메톡시)아닐린]-3-시아노 -7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 (HKI-272)이다. EKB-569 및 HKI-272이 단일 항암제로 작용하는 것도 중요하지만, 티로신 키나제 억제제는 확립된 화학요법제와 함께 투여될 때 가장 효과적일 수 있다. 본 명세서의 연구는 EKB-569 또는 HKI-272를 종래의 화학요법제 (세포독성제)와 조합할 때, 각 약물을 단독으로 투여할 때보다 우수한 종양 성장 억제를 제공하는지를 조사하기 위하여 설계되었다.
발명의 요약
본 발명은 게피티니브 또는 이레사 (iressa)로 치료한 인간의 암의 치료 또는 억제 방법에 관한 것이다.
본 발명은 인간에게 게피티니브를 단독으로, 또는 다른 세포독성제 또는 화학요법제 및 EGFR 키나제 억제제의 유효량과 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 엑손 19 del E746-A750 및/또는 엑손 21 점 돌연변이 중 하나 이상을 가지는 인간의 암을 치료 또는 억제하는 방법에 관한 것이다.
EGFR 키나제 억제제는 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하며, 하기 화학식 1의 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
X는 탄소원자수 1 내지 6인 하나 이상의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 3 내지 7인 시클로알킬이거나, 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이고; 여기서, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 임의로는 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐, 아지도, 탄소원자수 1 내지 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알콕시메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알카노일옥시메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알콕시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬아미노, 탄소원자수 2 내지 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알카노일아미노, 탄소원자수 3 내지 8인 알케노일아미노, 탄소원자수 3 내지 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며;
n은 0 내지 1이고;
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고;
R은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐옥시, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알카노일옥시, 탄소원자수 3 내지 8인 알케노일옥시, 탄소원자수 3 내지 8인 알키노일옥시, 탄소원자수 2 내지 7인 알카노일옥시메틸, 탄소원자수 4 내지 9인 알케노일옥시 메틸, 탄소원자수 4 내지 9인 알키노일옥시 메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알콕시메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬티오, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술피닐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술포닐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술폰아미도, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐술폰아미도, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알콕시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬아미노, 탄소원자수 2 내지 12인 디알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 4인 아미노알킬, 탄소원자수 2 내지 7인 N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 3 내지 14인 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
R5는 탄소원자수 1 내지 6인 알킬; 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬; 페닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6인 알킬기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 또는 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐이고;
R7은 클로로 또는 브로모이고;
R8은 수소, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 1 내지 6인 아미노알킬, 탄소원자수 2 내지 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 3 내지 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소원자수 4 내지 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소원자수 5 내지 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 7 내지 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 모르폴리노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 탄소원자수 1 내지 6임), 피페리디노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 탄소원자수 1 내지 6임), N-알킬-피페리디노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 각각 탄소원자수 1 내지 6임), 탄소원자수 3 내지 11인 아자시클로알킬-N-알킬, 탄소원자수 1 내지 6인 히드록시알킬, 탄소원자수 2 내지 8인 알콕시알킬, 카르복시, 탄소원자수 1 내지 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고;
Z는 아미노, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임), 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임), 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노 (여기서, 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임) 또는 피롤리디노이고;
m은 1 내지 4이고, q는 1 내지 3이고, p는 0 내지 3이며;
인접한 탄소 원자 상에 위치한 치환기 R1, R2, R3 또는 R4는 어느 것이나 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-를 형성할 수 있다.
EGFR 키나제 억제제는 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하며, 하기 구조식을 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
R2는 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 티아졸, 또는 임의로 치환된 페닐 고리 (여기서, 페닐 또는 피리미딘 고리는 비치환되거나, 일치환 또는 이치환될 수 있음)이고;
R3는 -O- 또는 -S-이다.
EGFR 키나제 억제제는 (4-디메틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
본 발명의 암은 비-소세포 폐암을 포함한다.
하기 실험적 세부사항은 본 발명의 이해를 돕기 위하여 제시된 것이고, 하기 특허청구범위에 기재된 발명을 어떠한 방식으로든 제한하려는 의도가 아니며, 그러한 의도로 해석되어서도 안된다.
도 1은 사례 1의 EGFR 돌연변이 분석을 나타낸다. 엑손 19R 결실 (del E746-A750)을 보여준다.
도 2는 사례 1의 환자의 임상적 경과를 나타낸다.
도 3은 사례 1의 환자의 CT 변화를 나타낸다.
도 4는 사례 2의 EGFR 돌연변이 분석을 나타낸다. 엑손 21 점 돌연변이 (L858R)를 보여준다.
도 5는 사례 2의 환자의 임상적 경과를 나타낸다.
도 6은 사례 2의 환자의 MRI 변화를 나타낸다.
본 발명의 범위를 정의하는 목적을 위해, EGFR 키나제 억제제는 EGFR의 키나제 도메인을 억제하는 분자로 정의된다. EGFR 키나제 억제제는 전형적으로, EGFR와 공유 결합을 형성할 수 있는 반응성 잔기 (예컨대, 마이클 수용체(Michael acceptor))를 가짐으로써 비가역적으로 EGFR 키나제를 억제하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위해, EGFR 키나제 억제제는 하기의 것들을 포함한다:
본원의 퀴나졸린은 참조로 인용하여 그들의 실시예가 본원에 포함되는 미국 특허 6,384,051 B1 및 6,288,082에 개시되어 있다. 이들 화합물은 참조로 인용하여 본원에 포함되는 미국 특허 6,384,051 B1 및 6,288,082에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있다. 화학식 1의 EGFR 키나제 억제제는 다음과 같은 구조를 가지는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
<화학식 1>
상기 식에서,
X는 탄소원자수 1 내지 6인 하나 이상의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 3 내지 7인 시클로알킬이거나, 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리이고; 여기서, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 임의로는 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐, 아지도, 탄소원자수 1 내지 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알콕시메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알카노일옥시메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알콕시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬아미노, 탄소원자수 2 내지 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알카노일아미노, 탄소원자수 3 내지 8인 알케노일아미노, 탄소원자수 3 내지 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며;
n은 0 내지 1이고;
Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고;
R은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬이고;
R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐옥시, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알카노일옥시, 탄소원자수 3 내지 8인 알케노일옥시, 탄소원자수 3 내지 8인 알키노일옥시, 탄소원자수 2 내지 7인 알카노일옥시메틸, 탄소원자수 4 내지 9인 알케노일옥시 메틸, 탄소원자수 4 내지 9인 알키노일옥시 메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알콕시메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬티오, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술피닐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술포닐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술폰아미도, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐술폰아미도, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알콕시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬아미노, 탄소원자수 2 내지 12인 디알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 4인 아미노알킬, 탄소원자수 2 내지 7인 N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 3 내지 14인 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
R5는 탄소원자수 1 내지 6인 알킬; 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬; 페닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6인 알킬기로 임의로 치환된 페닐이고;
R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 또는 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐이고;
R7은 클로로 또는 브로모이고;
R8은 수소, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 1 내지 6인 아미노알킬, 탄소원자수 2 내지 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 3 내지 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소원자수 4 내지 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소원자수 5 내지 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 7 내지 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 모르폴리노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 탄소원자수 1 내지 6임), 피페리디노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 탄소원자수 1 내지 6임), N-알킬-피페리디노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 각각 탄소원자수 1 내지 6임), 탄소원자수 3 내지 11인 아자시클로알킬-N-알킬, 탄소원자수 1 내지 6인 히드록시알킬, 탄소원자수 2 내지 8인 알콕시알킬, 카르복시, 탄소원자수 1 내지 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고;
Z는 아미노, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임), 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임), 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노 (여기서, 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임) 또는 피롤리디노이고;
m은 1 내지 4이고, q는 1 내지 3이고, p는 0 내지 3이며;
인접한 탄소 원자 상에 위치한 치환기 R1, R2, R3 또는 R4는 어느 것이나 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-를 형성할 수 있다.
EGFR 키나제 억제제는 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하며, 하기 구조를 갖는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염이다.
상기 식에서,
R1은 할로겐이고;
R2는 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 티아졸, 또는 임의로 치환된 페닐 고리 (여기서, 페닐 또는 피리미딘 고리는 비치환되거나, 일치환 또는 이치환될 수 있음)이고;
R3는 -O- 또는 -S-이다.
퀴나졸린에 관해서, 제약학적으로 허용가능한 염은 그러한 유기산 및 무기산, 예컨대, 아세트산, 락트산, 시트르산, 타르타르산, 숙신산, 말레산, 말론산, 글루콘산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 질산, 황산, 메탄술폰산 및 유사한 알려진 허용가능한 산으로부터 유도된 것들이다.
본 발명에서 화합물은 경구적으로, 병변내, 복막내, 근육내 또는 정맥내 주사; 주입; 리포솜-매개 전달; 국소적, 코, 항문, 질, 혀밑, 요도, 경피, 포막내 (intrathecal), 눈 또는 귀 전달에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물의 제공에 있어 일관성을 달성하기 위하여, 본 발명의 화합물은 단위 투여 형태인 것이 바람직하다. 적절한 단위 투여형은 정제, 캡슐, 및 사셰 (sachet) 또는 바이알 내의 분말dmf vhgkagks다. 이러한 단위 투여형은 본 발명의 화합물 0.1 내지 300 mg, 바람직하게는 2 내지 100 mg을 함유할 수 있다. 본 발명의 화합물은 약 0.01 내지 100 mg/kg의 투여량 범위에서 경구적으로 투여될 수 있다. 이러한 화합물은 일일 1 내지 6회로 투여될 수 있다. 유효량은 당업자에게 알려져 있으며, 화합물 형태에 따라 달라질 수 있다. 당업자는 실험적 활성 시험을 정기적으로 실시하여 생물검정에서 화합물의 생물학적 활성을 측정함으로써, 투여자에 대한 투여량을 결정할 수 있다. 본 발명의 화합물은 일정 기간에 걸쳐 화합물의 연장된 방출을 허용하는 캡슐을 통해 국소적으로 전달될 수 있다. 방출조절형 및 서방형 조성물은 친지성 데포(depot) (지방산, 왁스, 오일)의 제제를 포함한다.
투여는 예를 들어, EKB 또는 HKI에 한정되지 않는 비가역적 EGFR 키나제 억제제의 유효량을 투여할 때의 임상적 모니터링 중 내성이 탐지될 때까지, 예를 들어, 게피티니브 또는 이레사에 한정되지 않는 가역적 EGFR 키나제 억제제를 단독으로 투여하는 형식을 취할 수 있다.
또한, 투여는 예를 들어, EKB 또는 HKI에 한정되지 않는 비가역적 EGFR 키나제 억제제의 유효량을 투여한 뒤 본 명세서에 예시된 가역적 EGFR 키나제 억제제를 다음 회에 (another round) 투여할 때의 임상적 모니터링 중 내성이 탐지될 때까지, 예를 들어, 게피티니브 또는 이레사에 한정되지 않는 가역적 EGFR 키나제 억제제를 단독으로 투여하는 형식을 취할 수 있다.
알킬, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시메틸, 알카노일옥시메틸, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬술폰아미도, 카르보알콕시, 카르보알킬, 알카노일아미노 아미노알킬, 알킬아미노알킬, N,N-디시클로알킬아미노알킬, 히드록시알킬 및 알콕시알킬 치환기의 알킬 부분은 직쇄 및 분지쇄 탄소 사슬 양자 모두를 포함한다. N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬 및 N,N-디시클로알킬아미노알킬 치환기의 시클로알킬 부분은 단순 카르보시클, 및 알킬 치환기를 함유하는 카르보시클 양자 모두를 포함한다. 알케닐, 알케노일옥시메틸, 알케닐옥시 및 알케닐술폰아미도 치환기의 알케닐 부분은 직쇄 및 분지쇄 탄소 사슬 양자 모두, 및 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 알키닐, 알키노일옥시메틸, 알키닐술폰아미도 및 알키닐옥시 치환기의 알키닐 부분은 직쇄 및 분지쇄 탄소 사슬 양자 모두, 및 하나 이상의 불포화 부위를 포함한다. 카르복시는 -CO2H 라디칼로 정의된다. 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알콕시는 -CO2R" 라디칼 (여기서, R"은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 라디칼임)로 정의된다. 카르보알킬은 -COR" 라디칼 (여기서, R"은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 라디칼임)로 정의된다. 알카노일옥시는 -OCOR"- 라디칼 (여기서, R"은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 라디칼임)로 정의된다. 알카노일옥시메틸은 R"CO2CH2- 라디칼 (여기서, R"은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 라디칼임)로 정의된다. 알콕시메틸은 R"OCH2- 라디칼 (여기서, R"은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 라디칼임)로 정의된다. 알킬술피닐은 R"SO- 라디칼 (여기서, R"은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 라디칼임)로 정의된다. 알킬술포닐은 R"SO2- 라디칼 (여기서, R"은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 라디칼임)로 정의된다. 알킬술폰아미도, 알케닐술폰아미도 및 알키닐술폰아미도는 R"SO2NH- 라디칼 (여기서, R"은 각각 탄소원자수 2 내지 6인 알킬 라디칼, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐 라디칼 또는 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐 라디칼임)로 정의된다. X가 치환될 경우, 일-, 이- 또는 삼치환되는 것이 바람직하며, 일치환되는 것이 가장 바람직하다. 치환기 R1, R2, R3 및 R4 중 하나 이상이 수소인 것이 바람직하며, 2 또는 3개가 수소인 것이 가장 바람직하다. 아자시클로알킬-N-알킬 치환기는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로 치환된 질소 원자를 포함하는 모노시클릭 헤테로시클을 의미한다. 모르폴리노-N-알킬 치환기는 질소 원자 상에 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로 치환된 모르폴린 고리이다. 피페리디노-N-알킬 치환기는 질소 원자 상에 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로 치환된 피페리딘 고리이다. N-알킬-피페리디노-N-알킬 치환기는 질소 원자 중 하나는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 치환되고, 다른 질소 원자는 직쇄 또는 분지쇄 알킬 라디칼로 치환된 피페리딘 고리이다.
용어 알킬은 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 6인 직쇄 및 분지쇄 알킬 잔기 양자 모두를 포함한다. 용어 알케닐은 1개 이상의 이중 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 6인 직쇄 및 분지쇄 알킬 잔기 양자 모두를 포함한다. 이러한 알케닐 잔기는 E 또는 Z형으로 존재할 수 있고, 본 발명의 화합물은 양쪽 형태 모두를 포함한다. 용어 알키닐은 1개 이상의 삼중 결합을 포함하는 탄소원자수 2 내지 6인 직쇄 및 분지쇄 알킬 잔기 양자 모두를 포함한다. 용어 시클로알킬은 탄소원자수 3 내지 7인 지환식 탄화수소기를 의미한다.
용어 할로겐은 Cl, Br, F 및 I로 정의된다.
알콕시, 알킬티오, 알콕시알킬, 알킬티오알킬, 알콕시알킬옥시 및 알킬티오알킬옥시는 알킬 사슬이 탄소원자수 1 내지 6인 (직쇄 또는 분지쇄) 잔기이다.
용어 알킬아미노는 탄소원자수 1 내지 6인 알킬기 1개 또는 2개를 가지며, 상기 기들은 동일하거나 상이할 수 있다. (동일하거나 상이한) 알킬기는 탄소원자수 1 내지 3인 알킬기에 부착된 질소 원자에 결합된다.
본 발명의 화합물은 비대칭 탄소를 포함할 수 있고, 이 경우, 화학식 1의 화합물은 라세미체 및 개별적인 R 및 S 거울상이성질체를 포괄하며, 1개 이상의 비대칭 탄소가 존재하는 경우, 개별적인 부분입체이성질체, 이들의 라세미체 및 개별적인 거울상이성질체를 포괄한다.
본 발명의 목적을 위해, 화학식 1의 구조를 가지는 관심 있는 EGFR 키나제 억제제는 (4-디메틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드) ("EKB-569")를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 암은 비-소세포 폐암을 포함한다.
EKB
-569를 투여한 비-소세포 폐암 (
NSCLC
) 환자 2명에 대한 보고
사례 1
샘암종 및 cT0NOM1 (다발성 폐전이)를 가진, BI 720 (20 x 38년)의 흡연 전력이 있는 63세의 남성. 엑손 19 결실 E746-A750을 확인하였다. 헤르셉션 (Herception) 테스트 점수는 0+이었고, EGFR 점수는 2+였다. 환자에게 9개월간 25 mg/일의 EKB-569를 투여하였다.
사례 2
활동도 1인 샘암종 및 cT0N3M1 (폐, 뇌 및 골)를 가진, BI 30 (10 x 3년)의 흡연 전력이 있는 49세의 여성. 엑손 21 점 돌연변이 L858R. 헤르셉테스트 점수 +, EGFR 점수 3+. 4개월간 35 mg/일의 EKB-569.
NSCLC의 표피 성장 인자 수용체 (EGFR) 돌연변이는 임상적 반응과 연관이 있고, 게피티니브 투여후 연장된 생존이 예상되었다 (Paez JG, et al, Science, 2004; Lynch TJ, et al, N Engl J Med, 2004).
EGFR을 과발현한다고 알려진 진행된 단계의 악성 종양을 가진 일본인 환자들에 대하여 EKB-569의 투여량-증가 1상 연구를 완료하였다.
EKB-569는 게피티니브를 이용한 치료 후 NSCLC가 재발한 2명의 환자에서 효과적이었다.
몇몇 경우에, 게피티니브로 치료한 환자에서 NSCLC가 재발할 때, 게피티니브를 이용한 재치료가 효과적이었다 (Kurata T, et al, Ann Oncol, 2004).
게피티니브에 대한 후천적 내성은 EGFR 키나제 도메인을 코딩하는 엑손 20의 제2 돌연변이와 연관이 있다 (Pao W, et al, PLoS Med, 2005).
특이적이고 비가역적인 아닐리노퀴나졸린 EGFR 억제제인 387,785는 키나제 도메인에 제2 돌연변이를 가지는 유전자에 의해 코딩된 EGFR의 활성을 강력하게 억제하였다 (Kobayashi S, et al, N Engl J Med, 2005).
또다른 비가역적 EGFR 억제제인 EKB-569는 게피티니브에 대한 내성 기작을 제거할 수 있다. 한 환자는 엑손 19 결실 E746-A750를 가졌고, 다른 환자는 엑손 21 점 돌연변이를 가졌다.
Claims (7)
- 인간에게 게피티니브 (gefitinib) 또는 이레사 (iressa)를 단독으로, 또는 다른 세포독성제 또는 화학요법제 및 유효량의 EGFR 키나제 억제제와 조합하여 투여하는 것을 포함하는, 엑손 19 del E746-A750 및/또는 엑손 21 점 돌연변이 중 하나 이상을 가지는 인간의 암을 치료 또는 억제하는 방법.
- 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 EGFR 키나제를 비가역적으로 억제하는 방법.
- 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조식을 가지는 화학식 1의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.<화학식 1>
상기 식에서,X는 탄소원자수 1 내지 6인 하나 이상의 알킬기로 임의로 치환될 수 있는 탄소원자수 3 내지 7인 시클로알킬이거나, 또는 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고 리이고; 여기서, 상기 피리디닐, 피리미디닐 또는 페닐 고리는 임의로는 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐, 아지도, 탄소원자수 1 내지 6인 히드록시알킬, 할로메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알콕시메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알카노일옥시메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬티오, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알콕시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤조일, 벤질, 아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬아미노, 탄소원자수 2 내지 12인 디알킬아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알카노일아미노, 탄소원자수 3 내지 8인 알케노일아미노, 탄소원자수 3 내지 8인 알키노일아미노, 및 벤조일아미노로 이루어진 군으로부터 선택된 치환기로 일-, 이- 또는 삼치환될 수 있으며;n은 0 내지 1이고;Y는 -NH-, -O-, -S- 또는 -NR-이고;R은 탄소원자수 1 내지 6인 알킬이고;R1, R2, R3 및 R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐옥시, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐옥시, 히드록시메틸, 할로메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알카노일옥시, 탄소원자수 3 내지 8인 알케노일옥시, 탄소원자수 3 내지 8인 알키노일옥시, 탄소원자수 2 내지 7인 알카노일옥시메틸, 탄소원자수 4 내지 9인 알케노일옥시 메틸, 탄소원자수 4 내지 9인 알키노일옥시 메틸, 탄소원자수 2 내지 7인 알콕시메틸, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬티오, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술피닐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술포닐, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬술폰아미도, 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐술폰아미도, 탄소원자수 2 내지 6인 알키닐술폰아미도, 히드록시, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 카르복시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알콕시, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 페녹시, 페닐, 티오페녹시, 벤질, 아미노, 히드록시아미노, 탄소원자수 1 내지 4의 알콕시아미노, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬아미노, 탄소원자수 2 내지 12인 디알킬아미노, 탄소원자수 1 내지 4인 아미노알킬, 탄소원자수 2 내지 7인 N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 3 내지 14인 N,N-디알킬아미노알킬, 페닐아미노, 벤질아미노,
이고;
R5는 탄소원자수 1 내지 6인 알킬; 하나 이상의 할로겐 원자로 임의로 치환된 알킬; 페닐; 또는 하나 이상의 할로겐, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 트리플루오로메틸, 아미노, 니트로, 시아노 또는 탄소원자수 1 내지 6인 알킬기로 임의로 치환된 페닐이고;R6은 수소, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬 또는 탄소원자수 2 내지 6인 알케닐이고;R7은 클로로 또는 브로모이고;R8은 수소, 탄소원자수 1 내지 6인 알킬, 탄소원자수 1 내지 6인 아미노알킬, 탄소원자수 2 내지 9인 N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 3 내지 12인 N,N-디알킬아미노알킬, 탄소원자수 4 내지 12인 N-시클로알킬아미노알킬, 탄소원자수 5 내지 18인 N-시클로알킬-N-알킬아미노알킬, 탄소원자수 7 내지 18인 N,N-디시클로알킬아미노알킬, 모르폴리노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 탄소원자수 1 내지 6임), 피페리디노-N-알킬 (여기서, 알킬기는 탄소원자수 1 내지 6임), N-알킬-피페리디노-N-알킬 (여기서, 각 알킬기는 탄소원자수 1 내지 6임), 탄소원자수 3 내지 11인 아자시클로알킬-N-알킬, 탄소원자수 1 내지 6인 히드록시알킬, 탄소원자수 2 내지 8인 알 콕시알킬, 카르복시, 탄소원자수 1 내지 6인 카르보알콕시, 페닐, 탄소원자수 2 내지 7인 카르보알킬, 클로로, 플루오로 또는 브로모이고;Z는 아미노, 히드록시, 탄소원자수 1 내지 6인 알콕시, 알킬아미노 (여기서, 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임), 디알킬아미노 (여기서, 각 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임), 모르폴리노, 피페라지노, N-알킬피페라지노 (여기서, 알킬 잔기는 탄소원자수 1 내지 6임) 또는 피롤리디노이고;m은 1 내지 4이고, q는 1 내지 3이고, p는 0 내지 3이며;인접한 탄소 원자 상에 위치한 치환기 R1, R2, R3 또는 R4는 어느 것이나 함께 2가 라디칼 -O-C(R8)2-O-를 형성할 수 있다. - 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 (4-디메틸아미노-부트-2-엔산 [4-(3-클로로-4-플루오로-페닐아미노)-3-시아노-7-에톡시-퀴놀린-6-일]-아미드) 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
- 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 하기 구조식을 가지는 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
상기 식에서,R1은 할로겐이고;R2는 피리디닐, 임의로 치환된 피리미딘, 티아졸, 또는 임의로 치환된 페닐 고리 (여기서, 페닐 또는 피리미딘 고리는 비치환되거나, 일치환 또는 이치환될 수 있음)이고;R3는 -O- 또는 -S-이다. - 제1항에 있어서, EGFR 키나제 억제제가 ((E)-N-{4-[3-클로로-4-(2-피리디닐 메톡시)아닐린]-3-시아노-7-에톡시-6-퀴놀리닐}-4-(디메틸아미노)-2-부텐아미드 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염인 방법.
- 제1항에 있어서, 암이 비-소세포 폐암을 포함하는 것인 방법.
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