JP2008536847A - ゲフィニチブ耐性患者における上皮増殖因子レセプター（ｅｇｆｒ）キナーゼインヒビターの使用 - Google Patents

ゲフィニチブ耐性患者における上皮増殖因子レセプター（ｅｇｆｒ）キナーゼインヒビターの使用 Download PDF

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Abstract

本発明は、ゲフィニチブまたはイレッサで処置されたヒトにおける癌を処置または阻害する方法に関する。本発明は、上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）におけるエキソン１９ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失および／またはエキソン２１点変異のうちの少なくとも１つを有するヒトにおける癌を処置または阻害する方法を開示する。この方法は、そのヒトに、単独かまたは他の細胞傷害性因子もしくは化学療法因子と組み合わせたゲフィニチブもしくはイレッサと、有効量のＥＧＦＲキナーゼインヒビターとを投与する工程を包含する。

Description

本発明は、ゲフィニチブ耐性患者における上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）キナーゼインヒビターの使用に関する。
タンパク質チロシンキナーゼは、ＡＴＰまたはＧＴＰから、タンパク質基質上に位置するチロシン残基へのリン酸基の移動を触媒する酵素のクラスである。タンパク質チロシンキナーゼは、通常の細胞増殖において明確に役割を果たしている。多くの細胞増殖因子レセプターがチロシンキナーゼとして機能し、このプロセスによって細胞増殖因子はシグナル伝達を行う。増殖因子と、これらのレセプターとの相互作用は、細胞増殖の通常の制御において必須の事象である。しかしながら、特定の条件下では、変異または過剰発現のいずれかの結果として、これらのレセプターは脱制御され得；このことは結果として、未制御の細胞増殖となり、これは腫瘍増殖および最終的には癌として公知の疾患につながり得る［Ｗｉｌｋｓ Ａ．Ｆ．，Ａｄｖ．Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，６０，４３（１９９３）およびＰａｒｓｏｎｓ，Ｊ．Ｔ．；Ｐａｒｓｏｎｓ，Ｓ．Ｊ．，Ｉｍｐｏｒｔａｎｔ Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｎｃｏｌｏｇｙ，ＤｅＶｉｔａ Ｖ．Ｔ．Ｅｄ．，Ｊ．Ｂ．Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａ．，３（１９９３）］。同定されており、かつ本発明の化合物の標的である増殖因子レセプターキナーゼおよびそのプロトオンコジーンの中には、上皮増殖因子レセプターキナーゼ(ＥＧＦＲキナーゼ、ｅｒｂＢオンコジーンのタンパク質産物)、およびｅｒｂＢ−２（ｎｅｕまたはＨＥＲ２とも呼ばれる）によって産生される産物がある。リン酸化事象は細胞分裂が起こるのに必須のシグナルであり、そして過剰発現または突然変異したキナーゼが癌と関連しているので、この事象のインヒビターであるタンパク質チロシンキナーゼインヒビターは、癌、または未制御もしくは異常な細胞増殖によって特徴付けられる他の疾患に対して治療的な価値を有する。例えば、ｅｒｂＢ−２オンコジーンのレセプターキナーゼ産物の過剰発現は、ヒト乳癌および卵巣癌と関連している［Ｓｌａｍｏｎ，Ｄ．Ｊ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２４４，７０７（１９８９）およびＳｃｉｅｎｃｅ，２３５，１１４６（１９８７）］。ＥＧＦ−Ｒキナーゼの脱制御は、類表皮腫瘍に［Ｒｅｉｓｓ，Ｍ．，ｅｔ．ａｌ．，Ｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，５１，６２５４（１９９１）］、乳房腫瘍に［Ｍａｃｉａｓ，Ａ．，ｅｔ．ａｌ．，Ａｎｔｉｃａｎｃｅｒ Ｒｅｓ．，７，４５９（１９８７）］、および他の腫瘍な器官に関する腫瘍に［Ｇｕｌｌｉｃｋ，Ｗ．Ｊ．，Ｂｒｉｔ．Ｍｅｄ．Ｂｕｌｌ．，４７，８７（１９９１）］、関連している。癌の病因における脱制御されたレセプターキナーゼによって果たされる役割の重要性に起因して、多くの最近の研究が、潜在的な抗癌治療剤として特異的ＰＴＫインヒビターの開発を取り扱っている［いくつかの最近の総説：非特許文献１および非特許文献２］。
目的のＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、（４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド（ＥＫＢ−５６９）および（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリン］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド（ＨＫＩ−２７２）であり、ＨＥＲ−２インヒビターもまたそうである。ＥＫＢ−５６９およびＨＫＩ−２７２は単一の抗癌剤として機能することは重要であるが、確立された化学療法因子と組み合わせて与えられた場合にチロシンキナーゼインヒビターは最も効果的である可能性がある。この報告における研究は、慣習的な化学療法因子（細胞傷害性因子）と組み合わせたＥＫＢ−５６９またはＨＫＩ−２７２が、いずれかの薬物が単独で投与された場合よりも良い腫瘍増殖阻害を提供するか否かを決定するために設計された。
Ｂｕｒｋｅ．Ｔ．Ｒ．，Ｄｒｕｇｓ Ｆｕｔｕｒｅ，１７，１１９（１９９２） Ｃｈａｎｇ，Ｃ．Ｊ．；Ｇｅａｈｌｅｎ，Ｒ．Ｌ．，Ｊ．Ｎａｔ．Ｐｒｏｄ．，５５，１５２９（１９９２）
（発明の簡単な要旨）
本発明は、ゲフィニチブまたはイレッサで処置されたヒトにおける癌を処置または阻害する方法に関する。
本発明は、エキソン１９ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失および／またはエキソン２１点変異を有するヒトにおける癌を処置または阻害する方法である。この方法は、そのヒトに、単独かまたは他の細胞傷害性因子もしくは化学療法因子と組み合わせたゲフィニチブと、有効量のＥＧＦＲキナーゼインヒビターとを投与する工程を包含する。
上記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、ＥＧＦＲキナーゼを非可逆的に阻害し、式１：
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｘは、３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり、これは、１つ以上の１〜６個の炭素原子基のアルキルで必要に応じて置換され得；またはピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環であり；ここで、そのピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基で、必要に応じて一置換、二置換または三置換され得；
ｎは０〜１であり；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
であり、
Ｒ５は、１〜６個の炭素原子のアルキル、１つ以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されたアルキル、フェニル、または１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、もしくは１〜６個の炭素原子のアルキル基で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ７は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ８は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、アルキル部分の各々が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキルピペラジノ、またはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４であり、ｑ＝１〜３であり、そしてｐ＝０〜３であり；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、一緒になって、二価のラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−であり得る。
上記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、ＥＧＦＲキナーゼを非可逆的に阻害し、構造：
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１はハロゲンであり；
Ｒ２は、ピリジニル、必要に応じて置換されたピリミジン、チアゾール、または必要に応じて置換されたフェニル環であり、ここで、該フェニル環またはピリミジン環は、非置換であっても、一置換であっても、または二置換であってもよく；かつ
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｓ−である。
上記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその薬学的に受容可能な塩である。
本発明の癌は、非小細胞肺癌を含む。
以下の実験の詳細は、本発明の理解を助けるために記載されており、決して、添付の特許請求の範囲に記載される本発明を限定することは意図もされていないし、そう解釈されるべきでもない。
（発明の詳細な説明）
本発明の範囲を規定する目的のために、ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、ＥＧＦＲのキナーゼドメインを阻害する分子と定義される。このＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、代表的にはＥＧＦＲと共有結合を形成し得る反応性部分（例えば、Ｍｉｃｈａｅｌアクセプター）を有することによって、ＥＧＦＲキナーゼを非可逆的に阻害する。このＥＧＦＲインヒビターはまた、ＨＥＲ−２インヒビターとしても活性を有する。
本発明の目的のために、上記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、以下を含む：
本願のキナゾリンは、米国特許第６，３８４，０５１ Ｂ１号および同第６，２８８，０８２号に開示されており、双方の例が、本明細書中に参考として援用される。これらの化合物は、米国特許第６，３８４，０５１ Ｂ１号および同第６，２８８，０８２号（これらは、本明細書中に参考として援用される）に記載される方法に従って調製され得る。式１のＥＧＦＲキナーゼインヒビターの構造は、以下：
またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｘは、１〜６個の炭素原子基の１種以上のアルキルで必要に応じて置換され得る、３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであるか；または、ピリジニル、ピリミジニル、もしくはフェニル環であり；該ピリジニル、ピリミジニル、またはフェニル環は、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基で、必要に応じて一置換、二置換または三置換され得；
ｎは０〜１であり；
Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
Ｒは、１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
であり、
Ｒ５は、１〜６個の炭素原子のアルキル、１つ以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されたアルキル、フェニル、または１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、トリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、もしくは１〜６個の炭素原子のアルキル基で必要に応じて置換されたフェニルであり；
Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
Ｒ７は、クロロまたはブロモであり；
Ｒ８は、水素、１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、各々のアルキル部分が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキルピペラジノ、またはピロリジノであり；
ｍ＝１〜４であり、ｑ＝１〜３であり、そしてｐ＝０〜３であり；
連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、一緒になって、二価のラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−である。
上記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、ＥＧＦＲキナーゼを非可逆的に阻害し、かつ構造：
を有するか、またはその薬学的に受容可能な塩であり、ここで、
Ｒ１は、ハロゲンであり；
Ｒ２は、ピリジニル、必要に応じて置換されたピリミジン、チアゾール、または必要に応じて置換されたフェニル環であり、ここで、該フェニル環またはピリミジン環は、非置換であっても、一置換であっても、または二置換であってもよく；そして
Ｒ３は、−Ｏ−または−Ｓ−である。
上記キナゾリンに関して、上記薬学的に受容可能な塩は、以下のような有機酸または無機酸に由来するものである：酢酸、乳酸、酒石酸、コハク酸、マレイン酸、マロン酸、グルコン酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸および類似の公知の受容可能な酸。
本明細書中の化合物は、経口的に投与されてもよいし、病変内注射、腹腔内注射、筋肉内注射もしくは静脈注射によって投与されてもよいし；注入によって投与されｔもよいし；リポソーム媒介性送達によって投与されてもよいし；局所的送達、鼻内送達、肛門送達、膣内送達、舌下送達、尿道送達、経皮送達、くも膜下腔内送達、眼内送達、または耳内送達によって投与されてもよい。本発明の化合物を提供する際の一貫性を得るために、本発明の化合物は、単位投薬形態であることが好ましい。適切な単位投薬形態としては、錠剤、カプセル、およびサチェまたはバイアル中の粉末が挙げられる。そのような単位投薬形態は、本発明の化合物０．１ｍｇ〜３００ｍｇ、好ましくは２ｍｇ〜１００ｍｇを含み得る。本発明の化合物は、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜１００ｍｇ／ｋｇの投薬範囲にて経口的に投与され得る。そのような化合物は、１日に１〜６回、投与され得る。有効量は、当業者には公知である；有効量は、その化合物の形態にも依存する。当業者は、慣習的に、バイオアッセイにおける化合物の生物活性を決定するための経験的な活性試験を実施し得、それによってどのような用量が投与されるかを決定し得る。本発明の化合物は、長期間にわたってその化合物の徐放を可能にするカプセルによって、局所的に送達されてもよい。制御放出または徐放組成物としては、脂肪親和性貯蔵物（脂肪酸、ワックス、オイル）が挙げられる。
上記投与は、臨床的モニタリングの間に耐性が検出されるまでは、可逆性ＥＧＦＲキナーゼインヒビター（例えば、ゲフィニチブもしくはイレッサ単独が挙げられるが、これらに限定されない）の投薬の形態をとり得、耐性が検出された時点で、有効量の非可逆性ＥＧＦＲキナーゼインヒビター（例えば、ＥＫＢまたはＨＫＩが挙げられるが、これらに限定されない）が投与される。
上記投与はまた、臨床的モニタリングの間に耐性が検出されるまでは、可逆性ＥＧＦＲキナーゼインヒビター（例えば、ゲフィニチブもしくはイレッサ単独が挙げられるが、これらに限定されない）の投薬の形態をとり得、耐性が検出された時点で、有効量の非可逆性ＥＧＦＲキナーゼインヒビター（例えば、ＥＫＢまたはＨＫＩが挙げられるが、これらに限定されない）が投与され、その後別ラウンドの本明細書中に例示されるような可逆性ＥＧＦＲキナーゼインヒビターが投与される。
アルキル、アルコキシ、アルカノイルオキシ、アルコキシメチル、アルカノイルオキシメチル、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホンアミド、カルボアルコキシ、カルボアルキル、、アルカノイルアミノアミノアルキル、アルキルアミノアルキル、Ｎ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、ヒドロキシアルキル、およびアルコキシアルキル置換基のアルキル部分としては、直鎖および分岐鎖の炭素鎖が挙げられる。Ｎ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキルおよびＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル置換基のシクロアルキル部分としては、単純な炭素環およびアルキル置換基を含む炭素環が挙げられる。アルケニル、アルケノイルオキシメチル、アルケニルオキシ、アルケニルスルホンアミド置換基のアルケニル部分としては、直鎖および分岐鎖の炭素鎖、ならびに１つ以上の部位の不飽和が挙げられる。アルキニル、アルキノイルオキシメチル、アルキニルスルホンアミド、アルキニルオキシ置換基のアルキニル部分としては、直鎖および分岐鎖の炭素鎖、ならびに１つ以上の部位の不飽和が挙げられる。カルボキシは、−ＣＯ２Ｈラジカルと定義される。２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシは、−ＣＯ２Ｒ’’と定義され、ここでＲ’’は、１〜６個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルカノイルオキシは、−ＯＣＯＲ’’ラジカルと定義され、ここでＲ’’は、１〜６個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルカノイルオキシメチルは、Ｒ’’ＣＯ２ＣＨ２−ラジカルと定義され、ここで、Ｒ’’は、１〜６個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルコキシメチルは、Ｒ’’ＯＣＨ２−ラジカルと定義され、ここで、Ｒ’’は、１〜６個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルキルスルフィニルは、Ｒ’’ＳＯ−ラジカルと定義され、ここで、Ｒ’’は、１〜６個の炭素原子のアルキルラジカルである。アルキルスルホニルは、Ｒ’’ＳＯ２−ラジカルと定義され、ここで、Ｒ’’は、１〜６個の炭素原子のアルキルラジカルである。
アルキルスルホンアミド、アルケニルスルホンアミド、アルキニルスルホンアミドは、Ｒ’’ＳＯ２ＮＨ−と定義され、ここで、Ｒ’’はそれぞれ、２〜６個の炭素原子のアルキルラジカル、２〜６個の炭素原子のアルケニルラジカル、または２〜６個の炭素原子のアルキニルラジカルである。Ｘが置換されている場合、それは、一置換、二置換または三置換であることが好ましく、一置換が最も好ましい。置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうち少なくとも１つが水素であることが好ましく、２つまたは３つが水素であることが最も好ましい。アザシクロアルキル−Ｎ−アルキル置換基とは、窒素原子を含み、その上に直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルが存在する単環式複素環をいう。モルホリノ−Ｎ−アルキル置換基は、窒素原子において、直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルで置換されたモルホリン環である。ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、１つの窒素原子において、直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルで置換されたピペリジン環である。Ｎ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル置換基は、１つの窒素原子において、直鎖または分岐鎖のアルキル基で置換され、他の窒素原子において、直鎖または分岐鎖のアルキルラジカルで置換されたピペリジン環である。
用語アルキルは、直鎖および分岐鎖のアルキル部分両方を含み、好ましくは１〜６個の炭素原子である。用語アルケニルは、少なくとも１つの二重結合を含む、２〜６個の炭素原子の直鎖および分岐鎖のアルケニル部分両方を含む。そのようなアルケニル部分は、Ｅ配座であってもＺ配座であってもよく；本発明の化合物は両方の配座を含む。用語アルキニルは、少なくとも１つの三重結合を含む２〜６個の炭素原子を含む、直鎖および分岐鎖のアルキニル部分両方を含む。用語シクロアルキルは、３〜７個の脂環式炭素原子基をいう。
用語ハロゲンは、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ、およびＩと定義される。
アルコキシ、アルキルチオ、アルコキシアルキル、アルキルチオアルキル、アルコキシアルキルオキシ、およびアルキルチオアルキルオキシは、アルキル鎖が１〜６個の炭素原子（直鎖または分岐鎖）である部分である。
用語アルキルアミノは、１または２つのアルキル基を有する部分をいい、このある切るさは、１〜６個の炭素であり、この基は同じものであっても異なっていてもよい。このアルキル基（同じまたは異なる）は、１〜３個の炭素原子のアルキル基に結合している窒素原子に結合されている。
本発明の化合物は、不斉炭素を含み得；そのような場合には、式１の化合物は、ラセミ化合物ならびに個々のＲエナンチオマーおよびＳエナンチオマーをカバーし、そして１つイ所の不斉炭素が存在する場合には、式１の化合物は、個々のジアステレオマー、それらのラセミ化合物および個々のエナンチオマーをカバーする。
本発明の目的のためには、式１の構造を有する目的のＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、（４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミド）（「ＥＫＢ−５６９」）を含む。
本発明の目的のためには、癌は、非小細胞肺癌を含む。
（ＥＫＢ−５６９を投与された２人の非小細胞肺癌（ＮＳＣＬＣ）患者についての報告）
（症例１）
腺癌およびｃＴ０ＮＯＭ１（多発性肺転移）を有する、ＢＩ ７２０（２０×３８年）の喫煙歴の６３歳の男性。エキソン１９ Ｒ７４６−Ａ７５０欠失が同定されている。ハーセプチン試験スコアは０＋であり、ＥＧＦＲスコアは２＋であった。この患者には、９ヶ月間２５ｍｇ／日のＥＫＢ−５６９を与えた。
（症例２）腺癌パフォーマンスステータス１、ｃＴ０Ｎ３Ｍ１（肺、脳および骨）を有する、ＢＩ ３０（１０×３年）の喫煙歴の４９歳の女性。エキソン２１点変異Ｌ８５８Ｒ。ハーセプチン試験スコア＋、ＥＧＦＲスコア３＋。ＥＫＢ−５６９を４ヶ月間、３５ｍｇ／日。
ＮＳＣＬＣにおける上皮増殖因子レセプター（ＥＧＦＲ）変異は、臨床応答と関連し、ゲフィニチブ後の長期の生存が予測される（Ｐａｅｚ ＪＧら，Ｓｃｉｅｎｃｅ，２００４；Ｌｙｎｃｈ ＴＪら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００４）。
ＥＫＢ−５６９のフェーズ１用量増量試験を、ＥＧＦＲ過剰発現が知られている進行段階の悪性度の日本人患者において完了した。
ＥＫＢ−５６９は、ゲフィニチブによる処置およびＮＳＣＬＣの再発後のこれらの２人の患者において、効果的であった。
いくつかの症例において、ゲフィニチブで処置された患者においてＮＳＣＬＣが再発した場合には、ゲフィニチブによる再処置が効果的であった（Ｋｕｒａｔａ Ｔら，Ａｎｎ Ｏｎｃｏｌ，２００４）。
ゲフィニチブに対する後天的な耐性は、ＥＧＦＲキナーゼドメインをコードしているエキソン２０における第二の突然変異に関連している（Ｐａｏ Ｗら，ＰＬｏＳ Ｍｅｄ，２００５）。
特異的かつ非可逆的アニリノキナゾリンＥＧＦＲインヒビターである３８７，７８５は、キナーゼドメインにおける第二の突然変異を含む遺伝子によってコードされるＥＧＦＲの活性を強力に阻害した（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ Ｓら，Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ，２００５）。
別の非可逆的ＥＧＦＲインヒビターであるＥＫＢ−５６９は、ゲフィニチブの耐性機構を無効にする。一方の患者はエキソン１９ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失を有し、他方の患者は、エキソン２１点変異を有した。
図１は、症例１のＥＧＦＲ突然変異分析を含む。エキソン１９Ｒ欠失（Ｅ７４６−Ａ７５０欠失）を示す。 図２は、症例１における患者のための臨床過程を含む。 図３は、症例１における患者のＣＴの変化を含む。 図４は、症例２のＥＧＦＲ突然変異分析を示す。エキソン２１点変異（Ｌ８５８Ｒ）を示す。 図５は、症例２における患者のための臨床過程を含む。 図６は、症例２における、患者についてのＭＲＩ変化を含む。

Claims (7)

  1. エキソン１９ Ｅ７４６−Ａ７５０欠失および／またはエキソン２１点変異のうちの少なくとも１つを有するヒトにおける癌を処置または阻害する方法であって、該方法は、該ヒトに、単独かまたは他の細胞傷害性因子もしくは化学療法因子と組み合わせたゲフィニチブもしくはイレッサと、有効量のＥＧＦＲキナーゼインヒビターとを投与する工程を包含する、方法。
  2. 前記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターがＥＧＦＲキナーゼを非可逆的に阻害する、請求項１に記載の方法。
  3. 前記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターが、以下の構造：
    を有する式１の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩であって、
    Ｘは、３〜７個の炭素原子のシクロアルキルであり、１〜６個の炭素原子基の１以上のアルキルで必要に応じて置換され得るか；またはピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環であり；該ピリジニル、ピリミジニルまたはフェニル環は、必要に応じて、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、アジド、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、ハロメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンゾイル、ベンジル、アミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、１〜６個の炭素原子のアルカノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルアミノ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルアミノ、およびベンゾイルアミノからなる群より選択される置換基で、一置換、二置換または三置換され得、
    ｎは０〜１であり；
    Ｙは−ＮＨ−、−Ｏ−、−Ｓ−または−ＮＲ−であり；
    Ｒは１〜６個の炭素原子のアルキルであり；
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４は各々、独立して、水素、ハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルキル、２〜６個の炭素原子のアルケニル、２〜６個の炭素原子のアルキニル、２〜６個の炭素原子のアルケニルオキシ、２〜６個の炭素原子のアルキニルオキシ、ヒドロキシメチル、ハロメチル、１〜６個の炭素原子のアルカノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルケノイルオキシ、３〜８個の炭素原子のアルキノイルオキシ、２〜７個の炭素原子のアルカノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルケノイルオキシメチル、４〜９個の炭素原子のアルキノイルオキシメチル、２〜７個の炭素原子のアルコキシメチル、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、１〜６個の炭素原子のアルキルチオ、１〜６個の炭素原子のアルキルスルフィニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホニル、１〜６個の炭素原子のアルキルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルケニルスルホンアミド、２〜６個の炭素原子のアルキニルスルホンアミド、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、シアノ、ニトロ、カルボキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルコキシ、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、フェノキシ、フェニル、チオフェノキシ、ベンジル、アミノ、ヒドロキシアミノ、１〜４個の炭素原子のアルコキシアミノ、１〜６個の炭素原子のアルキルアミノ、２〜１２個の炭素原子のジアルキルアミノ、１〜４個の炭素原子のアミノアルキル、２〜７個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１４個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、
    であり、
    Ｒ５は、１〜６個の炭素原子のアルキル、１つ以上のハロゲン原子で必要に応じて置換されたアルキル、フェニル、または１つ以上のハロゲン、１〜６個の炭素原子のアルコキシトリフルオロメチル、アミノ、ニトロ、シアノ、もしくは１〜６個の炭素原子のアルキル基で必要に応じて置換されたフェニルであり；
    Ｒ６は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル、または２〜６個の炭素原子のアルケニルであり；
    Ｒ７は、クロロまたはブロモであり；
    Ｒ８は、水素、１〜６個の炭素原子のアルキル，１〜６個の炭素原子のアミノアルキル、２〜９個の炭素原子のＮ−アルキルアミノアルキル、３〜１２個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジアルキルアミノアルキル、４〜１２個の炭素原子のＮ−シクロアルキルアミノアルキル、５〜１８個の炭素原子のＮ−シクロアルキル−Ｎ−アルキルアミノアルキル、７〜１８個の炭素原子のＮ，Ｎ−ジシクロアルキルアミノアルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるモルホリノ−Ｎ−アルキル、アルキル基が１〜６個の炭素原子であるピペリジノ−Ｎ−アルキル、いずれかのアルキル基が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキル−ピペリジノ−Ｎ−アルキル、３〜１１個の炭素原子のアザシクロアルキル−Ｎ−アルキル、１〜６個の炭素原子のヒドロキシアルキル、２〜８個の炭素原子のアルコキシアルキル、カルボキシ、１〜６個の炭素原子のカルボアルコキシ、フェニル、２〜７個の炭素原子のカルボアルキル、クロロ、フルオロ、またはブロモであり；
    Ｚは、アミノ、ヒドロキシ、１〜６個の炭素原子のアルコキシ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるアルキルアミノ、アルキル部分の各々が１〜６個の炭素原子であるジアルキルアミノ、モルホリノ、ピペラジノ、アルキル部分が１〜６個の炭素原子であるＮ−アルキルピペラジノ、またはピロリジノであり；
    ｍ＝１〜４であり、ｑ＝１〜３であり、そしてｐ＝０〜３であり；
    連続する炭素原子上に位置する任意の置換基Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、またはＲ４は、一緒になって、二価のラジカル−Ｏ−Ｃ（Ｒ８）２−Ｏ−であり得る、請求項１に記載の方法。
  4. 前記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターが、４−ジメチルアミノ−ブタ−２−エノン酸［４−（３−クロロ−４−フルオロ−フェニルアミノ）−３−シアノ−７−エトキシ−キノリン−６−イル］−アミドまたはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  5. 前記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、構造：
    を有し、
    ここで、
    Ｒ１はハロゲンであり；
    Ｒ２は、ピリジニル、必要に応じて置換されたピリミジン、チアゾール、または必要に応じて置換されたフェニル環であり、ここで、該フェニル環またはピリミジン環は、非置換であっても、一置換であっても、または二置換であってもよく；そして
    Ｒ３は、−Ｏ−または-Ｓ−であるか、
    あるいはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  6. 前記ＥＧＦＲキナーゼインヒビターは、（（Ｅ）−Ｎ−｛４−［３−クロロ−４−（２−ピリジニルメトキシ）アニリン］−３−シアノ−７−エトキシ−６−キノリニル｝−４−（ジメチルアミノ）−２−ブテンアミド、またはその薬学的に受容可能な塩である、請求項１に記載の方法。
  7. 前記癌は、非小細胞肺癌を含む、請求項１に記載の方法。
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