JP2019516794A - がんの治療のためのインダゾリルベンズアミド誘導体を用いた併用療法 - Google Patents
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Abstract
本発明は、がんの治療及び/又は予防に有用な併用療法に関する。
Description
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本出願は、2016年5月18日に出願された米国仮特許出願第62/338,370号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本出願は、2016年5月18日に出願された米国仮特許出願第62/338,370号の優先権を主張するものであり、その開示は、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる。
本発明は、がんなどの細胞増殖に関連する疾患及び/又は状態の治療及び/又は予防に有用な併用療法に関する。
がんは異常な細胞増殖を特徴とする。がん細胞は、典型的には、増殖するがん細胞が十分な血液供給を受けることを確実にする、他の組織に侵入し、毛細血管の内殖を誘導する能力を含む、それらを宿主にとって危険なものにする多くの性質を示す。がん性細胞の特徴は、正常細胞における細胞分裂を調節する機構を抑制し、最終的に宿主を死滅させるまで分裂を続ける異常な反応である。
血管新生は、正常な条件下では高度に調節された過程であるが、多くの疾患は、持続的な調節されない血管新生によって駆動される。調節されない血管新生は、特定の疾患を直接引き起こし得るか、又は既存の病的状態を増悪させ得る。例えば、眼の血管新生は、失明の最も一般的な原因として関係づけられているだけでなく、多くの眼疾患の主要な原因とも考えられている。さらに、特定の既存の状態、例えば関節炎では、新たに形成された毛細血管が関節に侵入して軟骨を破壊し、又は糖尿病の場合には、網膜に形成された新たな毛細血管が硝子体に浸潤し、出血して、失明を引き起こす。固形腫瘍の増殖及び転移は、血管形成にも依存する(Folkman,J.,Cancer Research,46,467−473(1986)、Folkman,J.,Journal of the National Cancer Institute,82,4−6(1989))。例えば、2mmを超えるまでに拡大する腫瘍は、それ自身の血液供給を得なければならず、新しい毛細血管の成長を誘導することによってこれを行うことが示されている。これらの新しい血管は、ひとたび腫瘍に組み込まれると、腫瘍細胞が循環に入り、肝臓、肺又は骨などの遠隔部位に転移するための手段を提供する(Weidner,N.,et al.,The New England Journal of Medicine,324(1),1−8(1991))。調節されない血管新生の条件下で、血管新生を制御、抑制及び/又は阻害するように設計された治療方法は、これらの状態及び疾患の除去又は緩和を導き得る。
ほとんどの化学療法剤は、悪性表現型の発現に関与すると考えられる特定の分子標的に作用する。しかしながら、シグナル伝達経路の複雑なネットワークが細胞増殖を調節し、悪性がんの大半はこれらの経路における複数の遺伝的異常によって促進される。したがって、1つの分子標的に作用する治療薬が、がんを有する患者を治療するのに十分に有効である可能性は低い。
熱ショックタンパク質90(Hsp90)シャペロンタンパク質は、200を超える種々の公知のクライアントタンパク質を良好に安定化させ、それらが細胞内の正しい位置を占めるように正確に折り畳むのを助ける。シャペロンタンパク質Hsp90の阻害剤は、腫瘍細胞の生存能及び増殖のために重要な多数のタンパク質の成熟及び維持におけるHsp90の中心的役割のために、現在注目されている。検討されている腫瘍型についての可能性のある、関連するHsp90クライアントには、NSCLC集団における突然変異したSTK11/LKB1(Boudeau,J.et al.Biochem.J.370,849−857(2003))及びNF1ヌル(De Raedt,T.et al.Cancer Cell 20(3),400−413(2011))、ならびにSCLC集団におけるDNAメチルトランスフェラーゼ1(Yamaki,H.,et al.J Antibiot(Tokyo)64(9),635−44(2011))が含まれる。
肺がんはがんによる死亡の主要な原因であり、毎年世界中で100万人以上の死亡をもたらしている。毎年約120万の新たな症例が診断され、予後は不良である。肺腺がんは肺がんの最も一般的な形態であり、主に遅いステージでの検出及び後期治療の不足のために、平均5年生存率は15%である。過去10年間に治療の進歩が刻まれているが、進行期の患者の生存期間中央値は依然として納得できるものではない。
小細胞肺がん(SCLC)は、全ての肺がんの約15%を占める。SCLC患者の予後は極めて劣悪であり、生物学的標的化治療法はこの腫瘍型では有効ではない。SCLC腫瘍の大部分はRBヌル表現型を有する(Wistuba I,et al.,Semin.Oncol.,28(2 Suppl 4),3−13(2001))。SCLC患者は、カルボプラチンとパクリタキセルとの組み合わせで治療されており、その奏効の大部分は、4サイクルまでの併用治療を受けたSCLC患者において観察されている(Thomas,P.et al.,J Clin Oncol 19,1320−1325(2001))。シスプラチン又はカルボプラチンの併用による寛解が最初に観察されるが、しばしば耐性が生じて腫瘍を治療するのがより困難になる。
ステージIII/IVの非小細胞肺がん(NSCLC)については、白金ベースの併用化学療法が現在の標準治療であるが、改善の余地が非常に大きい(Azzoli,C.et al.,J.Oncol.Pract.8(1),63−66(2012))。ステージIVのNSCLC患者では、第一選択の細胞傷害性化学療法は、疾患が治療の影響を受けない患者においては疾患の進行時又は4サイクル後に中止すべきである(Azzoli C.et al.,J Clin Oncol 27,6251−6266(2009))。
本発明者らは、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせた本開示のHsp90阻害剤ががんの治療に有効であることを発見した。
一態様では、本開示は、がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって、被験体に、
a)約50mg/m2〜約150mg/m2の量で投与する、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Hsp90阻害剤;
b)約2〜約7の標的曲線下面積(a target Area under Curve:AUC)をもたらすのに十分な量で投与するカルボプラチン;及び
c)約100mg/m2〜約225mg/m2の量で投与するパクリタキセル
を投与することを含む方法を提供する。
a)約50mg/m2〜約150mg/m2の量で投与する、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Hsp90阻害剤;
b)約2〜約7の標的曲線下面積(a target Area under Curve:AUC)をもたらすのに十分な量で投与するカルボプラチン;及び
c)約100mg/m2〜約225mg/m2の量で投与するパクリタキセル
を投与することを含む方法を提供する。
別の態様では、本開示は、がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって:
a)4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Hsp90阻害剤;
b)カルボプラチン;及び
c)パクリタキセル
の治療有効量を投与スケジュールに従って被験体に投与することを含み、投与スケジュールが、4回又は6回の28日間の治療サイクルを含み、ここで
(i)Hsp90阻害剤を交互の日に、すなわち1日おきに、各28日間の治療サイクルの間に少なくとも21日間投与し、かつ
(ii)カルボプラチン及びパクリタキセルを、1回目の28日間の治療サイクルの2日目又は4日目から開始して21±2日ごとに投与する、方法を提供する。
a)4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Hsp90阻害剤;
b)カルボプラチン;及び
c)パクリタキセル
の治療有効量を投与スケジュールに従って被験体に投与することを含み、投与スケジュールが、4回又は6回の28日間の治療サイクルを含み、ここで
(i)Hsp90阻害剤を交互の日に、すなわち1日おきに、各28日間の治療サイクルの間に少なくとも21日間投与し、かつ
(ii)カルボプラチン及びパクリタキセルを、1回目の28日間の治療サイクルの2日目又は4日目から開始して21±2日ごとに投与する、方法を提供する。
この態様の一実施形態では、Hsp90阻害剤を約50mg/m2〜約150mg/m2の量で投与し、カルボプラチンを、約2〜約7の標的曲線下面積(AUC)をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルは、約100mg/m2〜約225mg/m2の量で投与する。
開示される方法を説明する前に、本明細書に記載される態様は特定の実施形態又は組成物に限定されず、当然のことながら変化し得ることが理解されるべきである。本明細書で使用される用語は、特定の態様を説明することだけを目的とし、本明細書で特に定義されない限り、限定することを意図するものではないことも理解されるべきである。
本明細書を通じて、文脈上特に要求されない限り、「含む」及び「包含する」という語及び変形(例えば「含むこと」、「包含すること」)は、記述される成分、特徴、要素もしくは工程又は成分、特徴、要素もしくは工程の群の包含を意味するが、任意の他の整数もしくは工程又は整数もしくは工程の群の排除を意味しないことが理解される。
本明細書及び添付の特許請求の範囲で使用される場合、単数形「ある」及び「その」は、文脈上明確に異なる指示がない限り、複数の指示対象を含む。
「薬学的組成物」という用語は、その最も広い意味で使用され、少なくとも1つの活性物質及び任意の担体、アジュバント、成分等を含有する全ての薬学的に適用可能な組成物を包含する。「医薬組成物」という用語はまた、薬学的に許容される塩及びエステルなどの誘導体又はプロドラッグの形態の活性物質を含む組成物も包含する。種々の投与経路のための医薬組成物の製造は、医薬品化学の当業者の能力の範囲内である。
本開示を考慮して、本明細書に記載される方法は、当業者によって所望の必要性を満たすように構成され得る。一般に、開示される方法は、がんの治療における改善を提供する。驚くべきことに、本発明者らは、本開示の方法ががんの治療においてより効率的であることを見出した。例えば、NSCLCを有する患者を本開示の方法で治療した場合、評価可能な患者(N=18;RECIST(典型的にはCTスキャン又はMRIによって測定される、固形がんの治療効果判定のためのガイドライン)による)のうちで39%の患者が部分奏功率を有し、56%の患者の疾患が安定していた。これに対し、NSCLC患者を、SNX−5422なしで、カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療した場合、約25%の患者が部分奏功率を有し、24%の患者の疾患が安定していた。さらに、評価可能な患者のうちで、本開示の方法で治療した患者の67%が維持へと向かい、一方カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療した患者の57%だけが維持へと向かった。評価可能な患者(N=17;治験責任医師の評価による)について、無増悪生存期間評価の中央値は、カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療したNSCLC患者の5.8ヶ月に対し、7.1ヶ月であることが認められた。
本開示の方法は、肺がん、食道がん、卵巣がん、頭頸部がん、中皮腫、黒色腫、精巣がん、胃がん、膀胱がん、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、膵臓がん及び神経内分泌がんの治療において特に有用である。いくつかの実施形態では、本開示の方法は、肺がんの治療において使用される。他の実施形態では、本開示の方法は、非小細胞肺がん(NSCLC)の治療において使用される。
本開示のいくつかの実施形態では、必要とする被験体は、ヒト被験者又は患者である。いくつかの実施形態では、被験体、例えばヒトは、以前に抗がん療法(例えば外科手術、化学療法、放射線療法、ホルモン療法及び免疫療法)で治療されたことがある。いくつかの他の実施形態では、被験体は、これまでに抗がん療法で治療されたことがない。
本開示の方法は、Hsp90阻害剤又はその薬学的に許容される塩を必要とする。いくつかの実施形態では、Hsp90阻害剤は、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド:
又はその薬学的に許容される塩である。SNX−2112の合成及び特性づけデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,358,370号に記載されている。
又はその薬学的に許容される塩である。SNX−2112の合成及び特性づけデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,358,370号に記載されている。
いくつかの実施形態では、Hsp90阻害剤は、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナート:
又はその薬学的に許容される塩である。SNX−5422の合成及び特性づけデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,358,370号に記載されている。
又はその薬学的に許容される塩である。SNX−5422の合成及び特性づけデータは、参照によりその全体が本明細書に組み込まれる、米国特許第7,358,370号に記載されている。
本開示の方法では、Hsp90阻害剤を約50mg/m2〜約150mg/m2、又は約50mg/m2〜約100mg/m2、又は約75mg/m2〜約100mg/m2の量で投与する。一実施形態では、Hsp90阻害剤を、約50mg/m2から約100mg/m2まで徐々に増加する量で投与する。別の実施形態では、Hsp90阻害剤を約100mg/m2の量で投与する。別の実施形態では、Hsp90阻害剤を約75mg/m2の量で投与する。別の実施形態では、Hsp90阻害剤を約50mg/m2の量で投与する。
本開示の方法では、カルボプラチンを、約2〜約7の標的曲線下面積(AUC)をもたらすのに十分な量で投与する。いくつかの実施形態では、カルボプラチンを、約3〜約6の標的曲線下面積(AUC)、又は約3〜約5の標的AUC、又は約4〜約5の標的AUC、又は約5の標的AUCをもたらすのに十分な量で投与する。
AUCは、カルバート式及び糸球体濾過率(GFR)の実際の測定値に基づいて計算される:
カルバート式:総カルボプラチン用量(mg)=(標的AUC)×(GFR+25)
最大カルボプラチン用量(mg)=標的AUC(mg分/mL)×(150mL/分)
カルバート式:総カルボプラチン用量(mg)=(標的AUC)×(GFR+25)
最大カルボプラチン用量(mg)=標的AUC(mg分/mL)×(150mL/分)
最大用量は、正常な腎機能を有する患者について125mL/分を上限としたGFR推定値に基づく。例えば、
標的AUC=6の場合、最大用量は6×150=900mgであり、
標的AUC=5の場合、最大用量は5×150=750mgであり、
標的AUC=4の場合、最大用量は4×150=600mgである。
標的AUC=6の場合、最大用量は6×150=900mgであり、
標的AUC=5の場合、最大用量は5×150=750mgであり、
標的AUC=4の場合、最大用量は4×150=600mgである。
本開示の方法では、パクリタキセルを、約150mg/m2〜約225mg/m2、又は約150mg/m2〜約200mg/m2、又は約160mg/m2〜約200mg/m2、又は約160mg/m2〜約190mg/m2、又は約160mg/m2〜約180mg/m2、又は約170mg/m2〜約180mg/m2、又は約172mg/m2〜約177mg/m2の量で投与する。いくつかの実施形態では、パクリタキセルを約175mg/m2の量で投与する。
本開示の方法の例示的で非限定的な実施形態では、Hsp90阻害剤を約100mg/m2の量で投与し、カルボプラチンを約5の標的曲線下面積(AUC)をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルを約170mg/m2〜約180mg/m2の量で投与する。
本開示のいくつかの方法では、Hsp90阻害剤、カルボプラチン及びパクリタキセルを、本開示の方法において同時に、別々に又は連続して投与し得る。また、1回目の28日間のサイクル後に、パクリタキセル又はカルボプラチンのうちの1つだけが本明細書に記載される所定の時間に投与されるように、カルボプラチン又はパクリタキセルのいずれかを治療レジメンから除外してもよい。
本開示の他の方法では、Hsp90阻害剤、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与スケジュールに従って投与する。一実施形態では、投与スケジュールは4回又は6回の28日間の治療サイクルを含み、投与スケジュールにおいて、
(i)Hsp90阻害剤を各28日間の治療サイクルの間に少なくとも21日間、1日おきに投与し、
(ii)カルボプラチン及びパクリタキセルを、1回目の28日間の治療サイクルの2日目又は4日目から21±2日ごとに投与する。
(i)Hsp90阻害剤を各28日間の治療サイクルの間に少なくとも21日間、1日おきに投与し、
(ii)カルボプラチン及びパクリタキセルを、1回目の28日間の治療サイクルの2日目又は4日目から21±2日ごとに投与する。
一実施形態では、投与スケジュールは、4回の28日間の治療サイクルを含む。別の実施形態では、投与スケジュールは、6回の28日間の治療サイクルを含む。
特定の実施形態では、Hsp90阻害剤を、各28日間の治療サイクル内で、21、22、23、24、25、26又は27日間の期間にわたって、特に21日間、1日おきに投与する。
カルボプラチン及びパクリタキセルは、1回目の28日間の治療サイクルの2日目から投与し得る。別の実施形態では、カルボプラチン及びパクリタキセルは、1回目の28日間の治療サイクルの4日目から投与し得る。
特定の実施形態では、パクリタキセル及びカルボプラチンを、各化合物の連続単回用量として所定の日に別々に投与する。例えば、パクリタキセルを2、3又は4時間の期間にわたって投与し、続いてカルボプラチンを30分間、60分間又は120分間にわたって投与することができる。あるいは、カルボプラチンを30分間、60分間又は120分間にわたって投与し、続いてパクリタキセルを2、3又は4時間の期間にわたって投与することができる。
他の実施形態では、パクリタキセル及びカルボプラチンを、各化合物の連続複数回投与として所定の日に別々に投与する。例えば、パクリタキセルを1時間にわたって投与し、続いてカルボプラチンを30分間にわたって投与し、続いてパクリタキセルを1時間にわたって投与し、続いて再びパクリタキセルを30分間にわたって投与することができる。パクリタキセルとカルボプラチンの投与順序は逆にすることができる。
さらに他の実施形態では、パクリタキセル及びカルボプラチンは、両方の化合物の単回用量として所定の日に一緒に投与することができる。例えば、パクリタキセル及びカルボプラチンを組み合わせて、2、3、4又は5時間の期間にわたって同時に投与することができる。
投与スケジュールは、1回以上の28日間の維持サイクルをさらに含み得る。一実施形態では、28日間の維持サイクルは、各28日間の維持サイクルの間に少なくとも21日間、1日おきにHsp90阻害剤を投与することを含む。Hsp90阻害剤は、各28日間の維持サイクルの間、約50mg/m2〜約150mg/m2、又は約50mg/m2〜約100mg/m2、又は約75mg/m2〜約100mg/m2、又は約100mg/m2の量で投与する。
医薬組成物
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を有する医薬組成物中のHsp90阻害剤の投与を含む。
いくつかの実施形態では、この方法は、少なくとも1つの薬学的に許容される担体、溶媒、アジュバント又は希釈剤を有する医薬組成物中のHsp90阻害剤の投与を含む。
本明細書に記載のHsp90阻害剤は、従来の非毒性の薬学的に許容される担体、アジュバント及びビヒクルを含む投与単位製剤中で、経口的、局所的、非経口的に、吸入もしくは噴霧によって、又は直腸経路で投与し得る。本明細書で使用される非経口的という用語は、経皮、皮下、血管内(例えば静脈内)、筋肉内又は髄腔内注射又は注入技術等を含む。本明細書に記載の医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性もしくは油性の懸濁液、分散性の粉末もしくは顆粒、エマルジョン、硬カプセルもしくは軟カプセル、又はシロップもしくはエリキシルのような、経口使用に適した形態であり得る。
経口使用が意図される組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製することができ、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために甘味剤、香味剤、着色剤及び防腐剤からなる群より選択される1種以上の作用物質を含み得る。錠剤は、錠剤の製造に適した非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混合して活性成分を含有する。これらの賦形剤は、例えばカルシウムカーボナート、ナトリウムカーボナート、ラクトース、カルシウムホスファート又はナトリウムホスファートなどの不活性希釈剤;造粒剤及び崩壊剤、例えばトウモロコシデンプン又はアルギン酸;結合剤、例えばデンプン、ゼラチン又はアカシア、及び潤滑剤、例えばマグネシウムステアラート、ステアリン酸又はタルクであり得る。錠剤はコーティングされていなくてもよく、又は公知の技術によってコーティングされていてもよい。場合によっては、そのようなコーティングは、胃腸管における崩壊及び吸収を遅延させ、それによってより長期間にわたって持続的な作用を提供するための公知の技術によって調製され得る。例えば、グリセリルモノステアラート又はグリセリルジステアラートなどの時間遅延材料を使用し得る。
経口使用のための製剤はまた、活性成分が不活性固体希釈剤、例えばカルシウムカーボナート、カルシウムホスファートもしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセルとして、又は活性成分が水もしくは油性媒質、例えば落花生油、流動パラフィンもしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセルとして提供され得る。
経口使用のための製剤はまた、ロゼンジとしても提供され得る。
水性懸濁液は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合して活性物質を含有する。そのような賦形剤は、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロプロピルメチルセルロース、ナトリウムアルギナート、ポリビニルピロリドン、トラガカントゴム及びアラビアゴム;天然に存在するホスファチドであり得る分散剤又は湿潤剤、例えばレシチン、又はアルキレンオキシドと脂肪酸との縮合生成物、例えばポリオキシエチレンステアラート、又はエチレンオキシドと長鎖脂肪族アルコールとの縮合生成物、例えばヘプタデカエチレンオキシセタノール、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトールから誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレアート、又はエチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール無水物から誘導される部分エステルとの縮合生成物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレアートである。水性懸濁液はまた、1種以上の防腐剤、例えばエチル又はn−プロピルp−ヒドロキシベンゾアート、1種以上の着色剤、1種以上の香味剤、及びスクロース又はサッカリンなどの1種以上の甘味剤も含み得る。
非経口投与のための製剤は、水性又は非水性の等張滅菌注射溶液又は懸濁液の形態であり得る。これらの溶液及び懸濁液は、経口投与用の製剤における使用のために言及した1種以上の担体又は希釈剤を有する滅菌粉末又は顆粒から調製され得る。化合物は、水、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、エタノール、トウモロコシ油、綿実油、落花生油、ゴマ油、ベンジルアルコール、塩化ナトリウム及び/又は種々の緩衝液に溶解し得る。他のアジュバント及び投与様式は、製薬分野において周知である。
例
本開示の方法を以下の例によってさらに説明するが、これらは、本発明を範囲又は主旨において、例の中に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。
本開示の方法を以下の例によってさらに説明するが、これらは、本発明を範囲又は主旨において、例の中に記載される特定の手順に限定するものと解釈されるべきではない。
例1
1日目から開始して、SNX−5422を1日おきに1回、21日間(11回)投与し、続く7日間は薬剤なし期間とした。患者に、SNX−5422サイクル1の2日目から21日ごとに1回、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与した。パクリタキセル(175mg/m2)を3時間かけてI.V.投与し、続いてカルボプラチン(AUC 5)を30〜60分間にわたってI.V.投与した。パクリタキセルとカルボプラチンの合計4コースをSNX−5422の3サイクルの間に投与した。SNX−5422の次のサイクル(サイクル4)の間に、追加の任意の2コース(例えば最大6コース)を投与してもよい。カルボプラチン及びパクリタキセルは、SNX−5422と同じ日には投与せず、実施した投与スケジュールを図1に記載する。
1日目から開始して、SNX−5422を1日おきに1回、21日間(11回)投与し、続く7日間は薬剤なし期間とした。患者に、SNX−5422サイクル1の2日目から21日ごとに1回、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与した。パクリタキセル(175mg/m2)を3時間かけてI.V.投与し、続いてカルボプラチン(AUC 5)を30〜60分間にわたってI.V.投与した。パクリタキセルとカルボプラチンの合計4コースをSNX−5422の3サイクルの間に投与した。SNX−5422の次のサイクル(サイクル4)の間に、追加の任意の2コース(例えば最大6コース)を投与してもよい。カルボプラチン及びパクリタキセルは、SNX−5422と同じ日には投与せず、実施した投与スケジュールを図1に記載する。
例2
治療サイクル
1日目から開始して、SNX−5422を1日おきに1回、21日間、がんを有する患者に投与した。実施した投与スケジュールを図1に記載する。SNX−5422の用量を次のように漸増した。
表1.SNX−5422用量漸増スケジュール
治療サイクル
1日目から開始して、SNX−5422を1日おきに1回、21日間、がんを有する患者に投与した。実施した投与スケジュールを図1に記載する。SNX−5422の用量を次のように漸増した。
表1.SNX−5422用量漸増スケジュール
SNX−5422の用量を、用量制限毒性(DLT)が観察されるまで増加し、カルボプラチン及びパクリタキセルと組み合わせて投与したSNX−5422の最大耐量(MTD)を同定した。用量漸増は、以前に設定されたSNX−5422の単剤MTDである、1日おきの(qod)100mg/m2の用量レベルを超えなかった。DLTは、有害事象共通用語規準(CTCAEバージョン4.03)の有害事象(AE)又は検査異常と定義する。
患者に、カルボプラチン及びパクリタキセルを21日ごとに1回、4コース投与し、最大6コースまで投与し得る。カルボプラチンとパクリタキセルの4コースは、図1に示すように、SNX−5422の最初の3サイクルの間に投与し、任意の2コースはサイクル4の間に投与した。パクリタキセル及びカルボプラチンを表2に示すように投与した。
表2.パクリタキセル及びカルボプラチンの投与スケジュール
表2.パクリタキセル及びカルボプラチンの投与スケジュール
カルボプラチン及びパクリタキセルのこれらの投与日は、化学療法の投与が早期に開始され、SNX−5422の投与後に行われるように選択されている。状況によって、化学療法の投与がSNX−5422投与と一致する場合、一実施形態では、SNX−5422の投与を保留し、化学療法後の日に再開し得る。
パクリタキセル(175mg/m2)を3時間かけてI.V.投与し、続いてカルボプラチン(AUC 5)を30〜60分間にわたってI.V.投与する。カルボプラチンの用量は、以下のような修正カルバート式を用いて計算する。
総用量(mg)=(標的AUC)×(クレアチニンクリアランス+25)=5×(CLcreat+25)。
ここで、
・カルボプラチンの標的AUC=5mg/mL×分;
・クレアチニンクリアランスは、以下のようなコッククロフト・ゴールト式(Cockroft DW,Gault MH.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.Nephron 16(1):31−41(1976))を用いて測定又は推定することができる。
CLcreat=(140−年齢)×体重[女性の場合は×0.85]/72×クレアチニン。ここで、年齢は歳、体重はkg、クレアチニンはmg/dLで与えられる。
・投与するカルボプラチンの最大用量(AUC=5)は750mgを超えてはならない。
総用量(mg)=(標的AUC)×(クレアチニンクリアランス+25)=5×(CLcreat+25)。
ここで、
・カルボプラチンの標的AUC=5mg/mL×分;
・クレアチニンクリアランスは、以下のようなコッククロフト・ゴールト式(Cockroft DW,Gault MH.Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.Nephron 16(1):31−41(1976))を用いて測定又は推定することができる。
CLcreat=(140−年齢)×体重[女性の場合は×0.85]/72×クレアチニン。ここで、年齢は歳、体重はkg、クレアチニンはmg/dLで与えられる。
・投与するカルボプラチンの最大用量(AUC=5)は750mgを超えてはならない。
維持サイクル
SNX−5422とパクリタキセル及びカルボプラチンで治療された、少なくとも疾患が安定している患者は、28日間のうち21日間、100mg/m2のSNX−5422 qodによる維持療法を受けた。種類、関係及び重症度に依存して、維持療法部分で毒性を経験した患者は、SNX−5422の用量を75又は87.5mg/m2に減量した。
SNX−5422とパクリタキセル及びカルボプラチンで治療された、少なくとも疾患が安定している患者は、28日間のうち21日間、100mg/m2のSNX−5422 qodによる維持療法を受けた。種類、関係及び重症度に依存して、維持療法部分で毒性を経験した患者は、SNX−5422の用量を75又は87.5mg/m2に減量した。
例3
進行したNSCLC(EGFR野生型もしくは非感作突然変異、ALK野生型)又は広範なステージのSCLC及び最大1レジメンの化学療法の治療歴を有する適格患者に、例2に従ってSNX−5422、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与した。例えば、患者に、パクリタキセル(175mg/m2)及びカルボプラチン(AUC 5)q3wを4コースまで、SNX−5422 qod(50mg/m2で開始)を28日間のうち21日間投与し、併用治療中は標準的な3+3用量漸増規則に従い、その後は疾患の進行まで維持のためのSNX−5422(100mg/m2qod)単剤療法を実施した。
進行したNSCLC(EGFR野生型もしくは非感作突然変異、ALK野生型)又は広範なステージのSCLC及び最大1レジメンの化学療法の治療歴を有する適格患者に、例2に従ってSNX−5422、カルボプラチン及びパクリタキセルを投与した。例えば、患者に、パクリタキセル(175mg/m2)及びカルボプラチン(AUC 5)q3wを4コースまで、SNX−5422 qod(50mg/m2で開始)を28日間のうち21日間投与し、併用治療中は標準的な3+3用量漸増規則に従い、その後は疾患の進行まで維持のためのSNX−5422(100mg/m2qod)単剤療法を実施した。
SNX−5422最大耐量は、1例の下痢のグレード3のDLTがあった併用に関しては100mg/m2に決定した。2ポイント以上の併用に関連する可能性のある有害事象は、下痢、吐気、疲労、好中球減少症、脱毛症であり、グレード3の好中球減少症(2)、下痢(2)及び吐気(1)を除いて、大部分はグレード1又は2であった。客観的奏効に関して評価可能な18名のNSCLC患者のうちで、7名(39%)が部分奏効を示し、10名(56%)の疾患が安定していた。3名のSCLC患者のうちで、2名(67%)の疾患が安定しており、1名(33%)が部分奏効を示した。さらに、SNX−5422、カルボプラチン及びパクリタキセルの4コース(すなわち4回の28日間の治療サイクル)だけを受けた9名の患者のうち6名(67%)が、維持サイクルに進んだ。対照的に、ステージIIIB/IVのNSCLCを有する患者を、SNX−5422なしで、カルボプラチン及びパクリタキセルだけで治療した場合、約25%の患者が部分奏功率を有し、24%の患者が最良の奏功として疾患が安定しており、患者の57%だけが4コースの化学療法を完了した(Socinski MA et al.J Clin Oncol.20(5):1335−43(2002))。
本明細書に記載された例及び実施形態は説明のみを目的とするものであり、それらを考慮して様々な修正又は変更が当業者に示唆され、本出願の主旨及び範囲ならびに添付の特許請求の範囲内に組み込まれることが理解される。本明細書で引用した全ての刊行物、特許及び特許出願は、全ての目的のために参照により本明細書に組み込まれる。
Claims (18)
- がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって、前記被験体に、
a)約50mg/m2〜約150mg/m2の量で投与する、4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Hsp90阻害剤;
b)約2〜約7の標的曲線下面積(a target Area under Curve: AUC)をもたらすのに十分な量で投与するカルボプラチン;及び
c)約100mg/m2〜約225mg/m2の量で投与するパクリタキセル
を投与することを含む、方法。 - がんの治療を必要とする被験体においてがんを治療するための方法であって:
a)4−(6,6−ジメチル−4−オキソ−3−トリフルオロメチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−インダゾール−1−イル)−2−(トランス−4−ヒドロキシ−シクロヘキシルアミノ)−ベンズアミド、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナート又はその薬学的に許容される塩である、Hsp90阻害剤;
b)カルボプラチン;及び
c)パクリタキセル
の治療有効量を投与スケジュールに従って前記被験体に投与することを含み、前記投与スケジュールが4回又は6回の28日間の治療サイクルを含み、ここで、
(i)前記Hsp90阻害剤を、各28日間の治療サイクルの間に少なくとも21日間、一日おきに投与し、かつ
(ii)カルボプラチン及びパクリタキセルを、1回目の28日間の治療サイクルの2日目又は4日目から開始して21±2日ごとに投与する、方法。 - 前記Hsp90阻害剤を約50mg/m2〜約150mg/m2の量で投与し、カルボプラチンを約2〜約7の標的曲線下面積(AUC)をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルを約100mg/m2〜約225mg/m2の量で投与する、請求項2に記載の方法。
- 前記Hsp90阻害剤が、トランス−4−({2−(アミノカルボニル)−5−[6,6−ジメチル−4−オキソ−3−(トリフルオロメチル)−4,5,6,7−テトラヒドロ−1H−インダゾール−1−イル]フェニル}アミノ)シクロヘキシルグリシナートである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Hsp90阻害剤を約50mg/m2〜約100mg/m2の量で投与する、請求項1、3又は4に記載の方法。
- 前記Hsp90阻害剤を、約50mg/m2から約100mg/m2まで徐々に増加する量で投与する、請求項1、3又は4に記載の方法。
- 前記Hsp90阻害剤を約100mg/m2の量で投与する、請求項1、3又は4に記載の方法。
- カルボプラチンを、約3〜約6の標的曲線下面積(AUC)、又は約3〜約5の標的AUC、又は約4〜約5の標的AUC、又は約5の標的AUCをもたらすのに十分な量で投与する、請求項1又は請求項3〜7のいずれか一項に記載の方法。
- パクリタキセルを、約100mg/m2〜約200mg/m2、又は約150mg/m2〜約200mg/m2、又は約160mg/m2〜約200mg/m2、又は約160mg/m2〜約190mg/m2、又は約160mg/m2〜約180mg/m2、又は約170mg/m2〜約180mg/m2、又は約172mg/m2〜約177mg/m2、又は約175mg/m2の量で投与する、請求項1又は請求項3〜8のいずれか一項に記載の方法。
- 前記Hsp90阻害剤を約100mg/m2の量で投与し、カルボプラチンを、約5の標的曲線下面積(AUC)をもたらすのに十分な量で投与し、パクリタキセルを約170mg/m2〜約180mg/m2の量で投与する、請求項1、3又は4に記載の方法。
- 前記投与スケジュールが4回の28日間の治療サイクルを含む、請求項2〜10のいずれか一項に記載の方法。
- 前記投与スケジュールが、1回以上の28日間の維持サイクルをさらに含む、請求項2〜11のいずれか一項に記載の方法。
- 前記28日間の維持サイクルが、各28日間の維持サイクルの間に少なくとも21日間、一日おきに前記Hsp90阻害剤を投与することを含む、請求項12に記載の方法。
- 前記Hsp90阻害剤を、各28日間の維持サイクルの間、約100mg/m2の量で投与する、請求項12又は13に記載の方法。
- カルボプラチン及びパクリタキセルを、1回目の28日間の治療サイクルの2日目から投与する、請求項2〜14のいずれか一項に記載の方法。
- がんが、肺がん、食道がん、卵巣がん、頭頸部がん、中皮腫、黒色腫、精巣がん、胃がん、膀胱がん、子宮がん、結腸がん、前立腺がん、腎細胞がん、膵臓がん又は神経内分泌がんである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- がんが肺がんである、請求項1〜15のいずれか一項に記載の方法。
- 肺がんが非小細胞肺がん(NSCLC)である、請求項17に記載の方法。
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