KR20200014791A - 육종 치료에 사용하기 위한 티노스타무스틴 - Google Patents
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Abstract
육종의 치료를 필요로 하는 환자에서 육종의 치료에 사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
Description
본 발명은 암, 특히 육종을 치료하는 방법에 관한 것이다.
암은 가장 생명을 위협하는 질병들 중 하나이다. 암은 신체의 일부에 있는 세포가 제어 불능의 성장을 겪는 질환이다. 미국 암 협회(American Cancer Society)로부터의 최근 데이터에 따르면, 2017년에 미국에는 169만건의 신규 암 사례가 존재할 것으로 추정된다. 암은 미국에서 사망의 두 번째 주요 원인이며(심장병 다음임), 2017년에 601,000명이 넘는 생명을 앗아갈 것이다. 실제로, 암을 발병할 평균 생애 위험은 미국 남성의 경우 40.8%이고 미국 여성의 경우 37.5%인 것으로 추정된다. 따라서, 암은 주요 공중 보건 부담을 구성하며, 미국에서 상당한 비용에 해당한다. 이러한 수치는 세계적으로 대부분의 국가들에 걸쳐 다른 곳에 반영되어 있지만, 암의 유형 및 암을 발병하는 인구의 상대적 비율은 유전학 및 식이를 비롯한 많은 상이한 인자들에 따라 달라진다.
수십년 동안, 수술, 화학 요법, 및 방사선은 다양한 암에 대한 확립된 치료법이었다. 환자들은 일반적으로 그들의 질병의 유형 및 정도에 따라 이들 치료법의 조합을 적용받는다. 그러나, 화학 요법은 외과적 치료(즉, 질병 조직의 제거)가 불가능할 때 암 환자를 위한 가장 중요한 옵션이다. 수술은 때때로, 예를 들어, 유방, 결장, 및 피부의 특정 부위에 위치한 종양을 제거하는 데 효과적이지만, 이는 척추와 같은 다른 영역에 위치한 종양의 치료, 또는 혈액 및 혈액-형성 조직(예컨대 골수)의 암을 비롯한 산재성 혈액암의 치료에는 사용될 수 없다. 그러한 암은 다발성 골수종, 림프종 및 백혈병을 포함한다. 방사선 요법은 이온화 방사선으로의 살아있는 조직의 노출을 수반하여 노출된 세포의 사멸 또는 손상을 초래한다. 방사선 요법으로부터의 부작용은 급성이고 일시적일 수 있지만, 다른 것들은 비가역적일 수 있다. 화학 요법은 세포 복제 또는 세포 대사의 중단을 수반한다. 이는 유방암, 폐암, 및 고환암의 치료에 가장 흔히 사용된다. 화학 요법에서 실패의 주요 원인들 중 하나는 질병의 재발 또는 심지어 사망을 야기할 수 있는 심각한 문제인 암 세포에 의한 약물 내성의 발달이다. 따라서, 더욱 효과적인 암 치료법이 필요하다.
고형 종양은 일반적으로 낭종 또는 액체 영역을 함유하지 않는 비정상적인 조직 덩어리이다. 고형 종양은 양성(암이 아님) 또는 악성(암)일 수 있다. 다양한 유형의 고형 종양은 그러한 종양을 형성하는 세포의 유형에 대해 명명된다. 고형 종양의 예는 암종 및 육종이다. 전세계적으로 발생하는 4가지 가장 일반적인 암은 모두 고형 종양이며, 즉, 폐암, 유방암, 장암 및 전립선암이다. 이러한 4가지 고형 종양 암은 전세계적으로 진단된 모든 암의 10개 중 대략 4개를 차지한다.
그러나, 고형 종양이 모두 흔한 것은 아니다. 육종은 근육, 뼈, 신경, 연골, 건, 혈관 및 지방 및 섬유질 조직을 비롯한 신체의 거의 모든 부분에서 발생할 수 있는 희귀 암이다. 3가지 주요 유형의 육종, 즉, 연부조직 육종, 골 육종 및 위장관 기질 종양(GIST)이 존재하고, 미국에서는 매년 대략 20,000건의 신규 육종이 진단된다. 연부조직 육종이 있는 사람들의 전체 상대 5년 생존율은 국립 암 연구소(National Cancer Institute)(NCI)로부터의 통계에 따르면 대략 50%이다.
따라서, 새로운 효과적인 화학 요법적 치료제가 필요한 실정이다.
WO-A-2010/085377에는 하기 화학식 I의 화합물이 개시되어 있다. 이는 HDAC-조절 경로를 강력하게 억제하는 퍼스트-인-클래스(first-in-class) 이중-작용성 알킬화-HDACi 융합 분자이다.
생물학적 검정은 화학식 I의 화합물이 HDAC 효소를 강력하게 억제함을 보여주었다(9 nM의 HDAC1 IC50). 화학식 I의 화합물은 티노스타무스틴이라는 INN을 가지며, 또한 당업계에 EDO-S101로 알려져 있다. 이는, 전임상 연구에서, 암 세포 내의 DNA 가닥으로의 접근 개선, 암 세포 파괴 및 손상 복구 차단을 동시에 달성하는 것으로 밝혀진 AK-DAC(퍼스트-인-클래스 알킬화 데아세틸라제 분자)이다.
본 발명의 제1 태양에서, 연부조직 육종, 골 육종 또는 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 육종의 치료를 필요로 하는 환자에서 육종의 치료에 사용하기 위한 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 육종의 치료에 특히 효과적이라는 것이 놀랍게도 발견되었으며, 이때 활성 데이터는 이 화합물에 대한 강한 민감성을 나타낸다. 따라서, 새롭고 효과적인 육종 치료제에 대한 필요가 본 발명에 의해 충족된다.
본 발명의 추가의 태양에서, 연부조직 육종, 골 육종 또는 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 육종의 치료를 위한 의약의 제조에서의 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가의 태양에 있어서, 연부조직 육종, 골 육종 또는 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 육종의 치료를 필요로 하는 환자에게 유효량의 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 단계를 포함하는, 상기 환자에서 연부조직 육종, 골 육종 또는 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 육종을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 추가의 태양에서, 연부조직 육종, 골 육종 또는 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 육종을 치료하기 위한 설명서와 함께 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트가 제공된다.
하기 특징들은 본 발명의 모든 태양에 적용된다.
육종은 연부조직 육종일 수 있다.
육종은 골 육종일 수 있다.
육종은 유잉(Ewing) 계열의 종양으로부터의 것일 수 있다. 육종은 뼈의 유잉 종양일 수 있다. 육종은 골외(extraosseous) 유잉 종양일 수 있다. 육종은 뼈에서 시작될 수 있다. 육종은 연부조직에서 시작될 수 있다. 육종은 원시 신경외배엽 종양(PNET)일 수 있다.
육종은 지방육종일 수 있다. 지방육종은 고분화(well-differentiated) 지방육종일 수 있다. 지방육종은 점액성 지방육종일 수 있다. 지방육종은 다형성(pleomorphic) 지방육종일 수 있다. 지방육종은 탈분화(dedifferentiated) 지방육종일 수 있다. 바람직하게는, 지방육종은 탈분화 지방육종일 수 있다.
육종은 비-KIT GIST일 수 있다.
육종은 야생형 GIST일 수 있다.
육종은 소아 GIST일 수 있다.
육종은 재발성 및/또는 불응성일 수 있다.
육종은 국소 육종일 수 있다.
육종은 전이성 육종일 수 있다.
육종은 진행성 육종일 수 있다.
육종은 적어도 1회의 표준 요법 후에 진행된 것일 수 있다.
도 1은 TC-71 유잉 육종에 대한 EDO-S101의 항종양 활성을 도시한다.
도 2는 DD013 탈분화 지방육종에 대한 EDO-S101의 항종양 활성을 도시한다.
도 2는 DD013 탈분화 지방육종에 대한 EDO-S101의 항종양 활성을 도시한다.
본 출원에서, 다수의 일반적인 용어 및 문구가 사용되며, 이는 다음과 같이 해석되어야 한다.
화학식 I의 화합물은 티노스타무스틴이라는 INN을 가지며, 또한 당업계에 EDO-S101로 알려져 있다. IUPAC 명칭은 7-(5-(비스(2-클로로에틸)아미노)-1-메틸-1H-벤조[d]이미다졸-2-일)-N-하이드록시헵탄아미드이다.
"환자"는 인간, 비-인간 포유류(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 비-포유류(예를 들어, 조류 등)를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은 상기 정의된 바와 같이 약제학적으로 허용되며 요망되는 약리학적 활성을 보유하는 본 발명의 화합물의 염을 의미한다. 그러한 염은 무기산으로 또는 유기산으로 형성된 산 부가 염을 포함한다. 약제학적으로 허용되는 염은 존재하는 산 양성자가 무기 염기 또는 유기 염기와 반응할 수 있을 때 형성될 수 있는 염기 부가 염을 또한 포함한다. 일반적으로, 그러한 염은, 예를 들어, 물 중에서 또는 유기 용매 중에서 또는 이 둘의 혼합물 중에서 이러한 화합물의 유리 산 또는 염기 형태를 화학량론적 양의 적절한 염기 또는 산과 반응시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 아이소프로판올 또는 아세토니트릴과 같은 비-수성 매체가 바람직하다. 산 부가 염의 예에는 무기산 부가 염, 예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 및 유기산 부가 염, 예를 들어, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 말레에이트, 푸마레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 석시네이트, 타르트레이트, 살리실레이트, 토실레이트, 락테이트, 나프탈렌설포네이트, 말레이트, 만델레이트, 메탄설포네이트 및 p-톨루엔설포네이트가 포함된다. 알칼리 부가 염의 예에는 무기 염, 예를 들어, 나트륨, 칼륨, 칼슘 및 암모늄 염, 및 유기 알칼리 염, 예를 들어, 에틸렌다이아민, 에탄올아민, N, N-다이알킬렌에탄올아민, 트라이에탄올아민 및 염기성 아미노산 염이 포함된다.
본 발명에서, 티노스타무스틴의 약제학적으로 허용되는 염은 바람직하게는 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로요오다이드, 설페이트, 바이설페이트, 설파메이트, 니트레이트, 포스페이트, 시트레이트, 메탄설포네이트, 트라이플루오로아세테이트, 글루타메이트, 글루쿠로네이트, 글루타레이트, 말레이트, 말레에이트, 옥살레이트, 석시네이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 토실레이트, 만델레이트, 살리실레이트, 락테이트, p-톨루엔설포네이트, 나프탈렌설포네이트 또는 아세테이트 염일 수 있다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 고형 종양에서 놀라운 효능을 나타내는 것으로 놀랍게도 밝혀졌다. 특히, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 육종의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
육종은 근육, 뼈, 신경, 연골, 건, 혈관 및 지방 및 섬유질 조직에서 발생하는 희귀 암이다. 그러한 육종은, 내부 또는 외부에서, 신체의 거의 모든 부분에 영향을 줄 수 있다. 육종은 일반적으로 팔, 다리 및 몸통에 영향을 준다. 그러한 육종은 위 및 장에서뿐만 아니라 복부 뒤편(후복막 육종) 및 여성 생식계통(부인과 육종)에서 또한 나타난다.
골 육종은 매년 영국에서 500명 미만의 사람에게 영향을 주며, 이는 그러한 육종을 매우 희귀한 형태의 암이 되게 한다. 모든 골 암이 육종인 것은 아닐 것이다.
연부조직 육종은 신체의 임의의 부분에 영향을 줄 수 있다. 그러한 육종은 근육, 신경, 지방 조직, 및 혈관과 같은 지지 또는 결합 조직에서 발생한다. 연부조직 육종은 다음을 포함한다: 위장(GI)관에서 발생하는 일반적인 유형의 육종인 GIST; 여성 생식계통, 즉, 자궁(womb), 난소, 질, 외음부 및 난관(fallopian tube)에서 발생하는 부인과 육종; 및 후복막에서 발생하는 후복막 육종.
종양이 수술에 의해 제거될 수 있는 초기 단계에서 검출되지 않는 한, 현재 연부조직 육종에 대한 치료제는 존재하지 않는다. 연부조직 육종이 있는 환자의 대략 16%가 진행된 단계의(전이성) 질병을 갖는다. 이러한 환자의 경우, 상대적 5년 생존율은 16%이다(미국 암 협회).
지방육종
하나의 특정 연부조직 육종은 지방육종이다. 지방육종은 현미경 하에서 지방 세포와 유사한 결합 조직의 희귀 암이다. 이는 전체 연부조직 육종의 최대 18%를 차지한다. 지방육종은 신체의 거의 모든 부분에서 발생할 수 있지만, 지방육종 사례의 절반 초과는 넓적다리를 포함하고, 최대 3분의 1은 복강을 포함한다. 지방육종은 40세 내지 60세의 성인에서 발병하는 경향이 있다. 소아에서 발생할 때, 이는 일반적으로 10대인 동안 발생한다. 하기에 나타낸 바와 같이 4가지 유형의 지방육종이 존재한다. 지방육종과 관련된 재발 및 전이의 위험은 등급이 높아질수록 증가한다.
고분화 지방육종은 가장 일반적인 아형이며 일반적으로 저등급 종양으로 시작한다. 저등급 종양 세포는 현미경 하에서 정상 지방 세포와 매우 유사하게 보이며, 서서히 성장하고 변화하는 경향이 있다.
점액성 지방육종은 중간 등급 내지 고등급 종양이다. 그의 세포는 현미경 하에서 덜 정상적으로 보이며, 고등급 성분을 가질 수 있다.
다형성 지방육종은 가장 희귀한 아형이며, 정상 세포와는 매우 상이하게 보이는 세포를 갖는 고등급 종양이다.
탈분화 지방육종은 저등급 종양이 변화할 때 발생하고, 종양 내의 새로운 세포일수록 고등급이다.
유잉 계열의 종양
유잉 계열의 종양은 일부 공통적인 특징을 공유하는 뼈 또는 근처 연부조직에서 시작하는 1군의 암이다. 이러한 종양은 임의의 연령에서 발생할 수 있지만, 10대 초반에서 가장 흔하다. 유잉 종양의 주요 유형은 다음과 같다:
뼈의 유잉 육종: 뼈에서 시작하는 유잉 육종은 이 계열에서 가장 흔한 종양이다. 이 유형의 종양은 1921년에 제임스 유잉(James Ewing) 박사에 의해 최초로 설명되었는데, 제임스 유잉 박사는 그러한 종양이 더욱 흔한 뼈 종양인 골육종과 상이함을 발견하였다. 현미경 하에서 볼 때, 그의 세포는 골육종 세포와 상이하게 보였다. 그러한 종양은 또한 방사선 요법에 반응할 가능성이 더 높았다.
골외 유잉 종양(EOE): 골외 유잉 종양은 뼈 주위의 연부조직에서 시작하지만, 그러한 종양은 뼈에서의 유잉 육종과 매우 유사하게 보이며 작용한다. 그러한 종양은 골격외(extraskeletal) 유잉 육종으로 또한 알려져 있다.
원시 신경외배엽 종양(PNET): 이 희귀 소아암은 또한 뼈 또는 연부조직에서 시작하여 뼈의 유잉 육종 및 EOE와 많은 특징을 공유한다. 흉벽에서 시작하는 PNET는 애스킨(Askin) 종양으로 알려져 있다. 뼈에서 시작하는 PNET는 뼈의 말초 신경외배엽 육종으로 알려져 있다.
유잉 육종, EOE, 및 PNET를 구성하는 세포는 매우 유사하다. 그러한 세포는 동일한 DNA(유전자) 이상을 가지며, 다른 유형의 암에서는 거의 발견되지 않는 유사한 단백질을 공유하는 경향이 있다. 3가지 암은 동일한 유형의 세포로부터 발생하는 것으로 생각되며, 이러한 종양들 사이에는 차이가 있지만, 그러한 종양들은 모두 현재 동일한 방식으로 치료된다.
대부분의 유잉 종양은 뼈에서 발생한다. 가장 흔한 부위는 다음과 같다: 골반(관골), 흉벽(예컨대 늑골 또는 견갑골), 또는 주로 장골 중간 부위의 다리. 골외 유잉 종양은 거의 모든 곳에서 발생할 수 있다.
대부분의 유잉 종양은 소아와 십대에서 발생하지만, 그러한 종양은 또한 성인에서 발생할 수 있다.
위장관 기질 종양(GIST)
연부조직 육종의 추가의 유형은 위장관 기질 종양(GIST)이다. GIST는 위장(GI)관의 흔치 않은 종양이다. 그러한 종양은 전체 GI 종양의 1% 미만을 포함하지만, GIST는 GI 관의 가장 흔한 중간엽 종양이다. 국립 암 연구소(National Cancer Institute)에 따르면, 미국에는 매년 3,300건 내지 6,000건의 신규 GIST 사례가 존재하는 것으로 추정되었다. SEER(Surveillance, Epidemiology and End Results) 레지스트리 데이터에 기초한 연구는 미국에서 GIST의 연령-조정 연간 발생률이 1992년부터 2000년까지 백만명당 6.8명임을 확인하였다. 그러나, 순수한 발생률은 알려져 있지 않은데, 이는 부분적으로는 많은 종양이 특징적인 KIT(CD117) 또는 혈소판-유래 성장 인자 수용체 알파(PDGFRA) 유전자 돌연변이에 대해 시험되지 않았기 때문이다. 또한, 직경이 단지 수 밀리미터인 작은 무통성 GIST는 일반 인구에서 흔하며, 암 레지스트리에 포함되지 않는다. GIST는 모든 지리적 및 인종 그룹에 걸쳐 균등하게 분포되고, 남성과 여성이 균등하게 영향을 받는다. 대부분의 환자는 50세 내지 80세이다. 대다수의 GIST는 산발성이지만, KIT 유전자(또는, 드물게는, 카르니-스트라타키스(Carney -Stratakis) 증후군에서는 석시네이트 탈수소효소 유전자)에서의 특징적인 유전성 돌연변이와 관련된 희귀한 가족형(familial form)이 존재한다. 가족 GIST는 다수의 원발성 종양으로 존재할 수 있다.
GIST는 GI 관을 따라 어느 곳에서나 발생할 수 있지만, 가장 흔하게는 위 또는 소장에서 발견된다. AJCC(American Joint Committee on Cancer)의 암 병기설정 매뉴얼(Cancer Staging Manual)에는 다음과 같은 근사 분포가 열거되어 있다: 위(60%); 소장(30%); 직장(3%); 결장(1% 내지 2%); 식도(1% 미만); 그물막/장간막(희귀함).
덜 빈번하게, GIST는 충수, 담낭, 췌장, 후복막, 및 질 주위 및 전립선 주변 조직에서 발생할 수 있다. 대략 20% 내지 25%의 위 GIST 및 40% 내지 50%의 소장 GIST는 임상적으로 공격성이다. 환자의 대략 10% 내지 25%가 전이성 질병을 나타내는 것으로 추정되었다.
GIST가 있는 환자의 임상적 표시는 종양의 해부학적 위치 및 종양 크기 및 공격성에 따라 달라진다. GIST의 가장 일반적인 표시는 GI 출혈이며, 이는 급성(혈변 또는 토혈) 또는 만성일 수 있으며 빈혈을 초래한다.
더 작은 병변은 수술, 방사선 연구, 또는 내시경 동안의 부수적인 발견일 수 있다. 이러한 부수적인 종양의 자연 이력 및 증상을 나타내는 질병으로의 진행 빈도는 알려져 있지 않다. 증상을 나타내는 단계로 진행하지 않는 상당량의 작은 GIST 종양이 존재할 수 있다. 예를 들어, 무관한 원인으로 사망한 성인들에 대한 일련의 98회의 연속적이고 체계적인 부검은, 사례들의 22.5%에서 GIST로 조직학적으로 진단된, 육안으로 인식 가능한 위 종양(1 mm 내지 6 mm)을 드러냈다. 충분한 DNA가 26명의 환자에서의 분석을 위해 이용 가능하였으며, 이는 KIT 엑손 11에 돌연변이를 갖는 13명의 환자 및 PDGFRA에 돌연변이를 갖는 1명의 환자를 드러냈다.
200건의 GIST 사례의 후향적 연구에서, 악성 종양의 전형적인 임상 징후는 간 전이 및/또는 복강 내에서의 파종을 포함하였다. 림프절 침범 및 폐 또는 다른 복부외 부위로의 확산은 이례적이었다. 진행성 질병은 폐 및 뼈를 비롯한 멀리 떨어진 부위로의 전이와 관련될 수 있다. 뇌 전이는 드물다.
전형적으로 GI 관의 근육 벽 내에서 발생하는 경우, GIST는 크기가 1 cm 미만 내지 40 cm 초과의 범위이며, 임상적으로 진단될 때 대략 5 cm의 평균 크기를 갖는다.[2] 작은 GIST는 단단한 장막하, 벽내, 또는 덜 빈번하게는, 폴립양 관내 덩어리를 형성할 수 있다. 큰 종양은 근육 층을 포함하는 창자의 외부 측면에 부착된 외부 덩어리를 형성하는 경향이 있다. GIST 형태는 매우 다양하며; 종양은 다음과 같은 것들로 구성된다: 방추 세포(70%); 상피양 세포(20%); 및 혼합 방추 및 상피양 세포(10%).
GIST는, 매우 낮은 유사분열 활성을 갖는 무자극성으로 보이는(bland-appearing) 종양(과거에 흔히 평활근종이라 명명됨) 내지 매우 공격적으로 보이는(aggressive-appearing) 패턴(과거에 흔히 평활근육종이라 일컬어짐)에 걸친 조직학적 패턴의 광범위한 연속체를 포함한다. 이는 카잘(Cajal)의 간질 세포(ICC) 또는 그의 줄기 세포-유사 전구체에서 기원할 수 있지만, 이는 확실하지 않다.
GIST에 대한 가장 일반적으로 사용되는 마커는 ICC에 의해 발현되는 마커인 CD117 항원이다. GIST의 대략 95%는 KIT 수용체 티로신 키나제의 에피토프인 CD117 항원에 대해 양성이다. 그러나, CD117 면역조직화학은 GIST에 대해 특이적이지 않은데, 이는 약한 반응성이 다른 중간엽 신생물과 관련하여 발생하기 때문이며; 그에 따라, 난해한 경우에는 형태학적 검사 및 다른 면역염색의 사용이 필수적이다. 또한, 항원 회수 기법이 병리학 실험실에서 마커 발현을 향상시키기 위해 사용되는 경우 위양성 CD117 염색이 수행될 수 있다.
GIST의 대략 85%는 다음과 같은 2개의 수용체 티로신 키나제 중 하나에 종양발생 돌연변이를 함유한다: KIT 또는 PDGFRA(혈소판-유래 성장 인자 수용체 알파). 이들 수용체 티로신 키나제의 어느 하나의 항시적 활성화는 GIST의 발병에서 중심적인 역할을 한다. 검출 가능한 KIT 또는 PDGFRA 돌연변이가 없는 야생형 종양은 전체 GIST의 12% 내지 15%를 차지한다. GIST의 5% 미만은 신경섬유종증 타입 1(NF1), 카르니 세동이 증후군(Carney triad syndrome), 및 다른 가족성 질병과 같은 증후군성 질병의 환경에서 발생한다. GIST의 올바른 확인은, KIT/PDGFRA 티로신 키나제 억제제(TKI), 예컨대 이마티닙 메실레이트 또는, 이마티닙-내성 GIST의 경우에는, 수니티닙 말레이트에 의한 특이적인 분자-표적화 요법의 이용 가능성으로 인해 중요하다.
야생형 또는 비-KIT GIST는 현재의 치료법에 또한 반응하지 않는 GIST 환자의 심지어 더 좁은 서브-세트를 나타낸다. 상기 논의된 바와 같이, GIST는 전형적으로 50세 내지 80세의 환자에서 나타난다. 따라서, 소아 GIST는 드물지만, 소아 GIST의 생물학은 성인 GIST와는 상이한 것으로 제안되었다. 예를 들어, 소아 GIST가 있는 환자들은 주로 여성이고, 그들의 종양은 상피양 또는 혼합 조직학을 가지며, 그러한 환자들은 대규모 염색체 이상을 결여하고, 단지 드물게(15% 미만) KIT 또는 PDGFRA 돌연변이를 갖는다. 그와 같이, 소아 GIST는 전형적으로 비-KIT이다.
다른 복강내 육종과 비교하여, 수술 단독 후 GIST 환자에서의 생존은 양호하다. TKI의 사용에 앞선 200명의 환자를 포함하는 후향적 연구에서, 육안 질병의 완전한 절제를 겪은 원발성 질병이 있는 GIST 환자(N = 80)에 대한 5년 질병-특이적 생존율은 54%였고, 이때 생존은 종양 크기에 의해 예측되었으며; 전체 질병-특이적 생존율은 5년째에 35%였다. 또한 TKI에 앞선 다른 연구는 GIST의 완전한 절제를 겪은 환자에 대해 40% 내지 63%의 5년 생존율을 보고하였다.
전이성 GIST가 있는 환자(N = 94)의 질병-특이적 생존 중위 기간은 19개월이었다. 전이성 GIST가 있는 119명의 환자를 포함하는 하나의 후향적 연구에서, 일단 GIST가 전이성으로 되면, 키나제 유전자형은 전체 생존 기간에 영향을 미치지 않는 것으로 밝혀졌다. 이마티닙 환자에 대한 재발의 중위 기간은 2년이다.
환자에게 투여되는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 치료적 유효량은, 임의의 의학적 치료에 적용 가능한 합리적인 이익/위험 비로, 치료 대상체에 대해 본 발명에 따른 치료 효과를 부여하는 양이다. 치료 효과는 객관적일 수 있거나(즉, 일부 시험 또는 마커에 의해 측정 가능함) 또는 주관적일 수 있다(즉, 대상체가 효과의 표시를 제공하거나 효과를 감지함). 본 발명에 따른 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 유효량은, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 환자의 신체 표면적 m2당 0.3 mg 내지 300 mg 또는 환자의 신체 표면적 m2당 60 mg 내지 150 mg의 투여량 범위로 포함되는 양으로 여겨진다. 바람직한 실시 형태에서, 투여 범위는 환자의 신체 표면적 m2당 80 mg 내지 100 mg 이다.
임의의 특정 환자에 대한 특정 치료적 유효 용량 수준은 장애의 중증도; 사용되는 특정 화합물의 활성; 사용되는 특정 조성물; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 그와 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자들을 비롯한 다양한 인자에 좌우될 것이다.
"전이성 암". 암은 신체 내에서 확산하는 능력을 갖는다. 암 세포는 근처의 정상 조직 내로 이동함으로써 국소적으로 확산될 수 있다. 암은 근처의 림프절, 조직, 또는 기관으로 또한 국지적으로 확산될 수 있다. 따라서, 암은 신체의 멀리 떨어져 있는 부분까지 확산될 수 있다. 이것이 발생할 때, 이는 전이성 암(IV기 암으로도 알려짐)이라고 일컬어지며, 신체의 다른 부분으로 암 세포가 확산되는 과정은 전이라고 일컬어진다. 따라서, 전이의 경우, 암 세포는 그것이 최초로 형성된 곳(원발성 암)으로부터 떨어져 나와서, 혈액 또는 림프계를 통해 이동하여, 신체의 다른 부분에서 새로운 종양(전이성 종양)을 형성한다.
전이성 암 세포는 원발성 암과 유사한 특징을 가지며, 암이 발견된 장소에 있는 세포와는 유사하지 않은 특징을 가진다. 이는 의사들이 암이 전이성인지 여부를 구별할 수 있게 한다. 전이성 암에는 원발성 암과 동일한 명칭이 주어진다. 예를 들어, 폐로 확산된 유방암은 폐암이 아닌 전이성 유방암으로 일컬어진다. 이는 폐암이 아닌 IV기 유방암으로 취급된다.
전이성 육종(예를 들어, 전이성 연부조직 육종, 전이성 골 육종 또는 전이성 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST))은 신체의 새로운 위치로 전이된 육종을 지칭한다. 그러한 암은 IV기 육종(예를 들어, IV기 연부조직 육종, IV기 골 육종 또는 IV기 비-KIT GIST)로 취급된다.
"진행성 암"은 치유가 가능하지 않지만 치료에 반응하는 암이다. 질병 유도(disease-directed) 요법이 여전히 매우 중요한데, 이는 그것이 수명을 연장시키기 때문이다. 말기 암의 경우, 요법은 질병의 진행성 성질로 인해 생존을 유의하게 연장시킬 수 없고, 완화 치료가 주요 치료 옵션이다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여 형태의 적합한 예에는 경구, 국소, 비경구, 설하, 직장, 질, 안구, 및 비내 투여 형태가 제한없이 포함된다. 비경구 투여는 피하 주사, 정맥내, 근육내, 흉골내 주사 또는 주입 기법을 포함한다. 바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 비경구적으로 투여되고, 가장 바람직하게는 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 신체 표면적 m2당 0.3 mg 내지 300 mg의 투여량 수준으로 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 신체 표면적 m2당 60 mg 내지 150 mg의 투여량 수준으로 정맥내 투여된다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게 환자의 신체 표면적 m2당 80 mg 내지 100 mg의 투여량 수준으로 정맥내 투여된다.
본 발명의 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약은 바람직하게는 이를 필요로 하는 환자에게 28일 치료 사이클의 1일째, 8일째 및 15일째에 또는 28일 치료 사이클의 1일째 및 15일째에 투여될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 28일 치료 사이클의 1일째 및 15일째에 투여된다.
본 발명의 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약은 바람직하게는 이를 필요로 하는 환자에게 60분의 주입 시간; 또는 45분의 주입 시간; 또는 30분의 주입 시간에 걸쳐 투여될 수 있는 것으로 밝혀졌다.
바람직하게는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 60분의 주입 시간에 걸쳐 투여된다.
바람직한 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 환자에게, 28일 치료 사이클의 1일째 및 15일째에, 60분의 주입 시간에 걸쳐, 환자의 신체 표면적 m2당 80 mg 내지 100 mg의 투여량 수준으로 투여된다.
본 발명의 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약을 설명서와 함께 키트가 제공된다.
설명서는 치료되는 고형 종양의 상태; 환자의 연령, 체중, 전반적 건강, 성별 및 식이; 투여 시간, 투여 경로, 및 사용되는 특정 화합물의 배출 속도; 치료 기간; 사용되는 특정 화합물과 조합하여 또는 그와 동시에 사용되는 약물; 및 의학 분야에 잘 알려진 유사 인자들과 같은 변수에 따라 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여할 것을 권고할 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 고형 종양(들)의 치료와 함께(그러한 치료 전, 그러한 치료 동안 또는 그러한 치료 후를 포함함) 방사선 요법을 제공받는다. 본 발명의 실시 형태에서, 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법으로 치료된다. 바람직하게는, 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 치료 전에 방사선 요법 치료를 제공받는다. 방사선 요법은 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 1 Gy 내지 5 Gy의 선량으로, 바람직하게는 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 2 Gy의 선량으로 제공될 수 있다.
본 발명의 추가의 실시 형태에서, 상기 치료를 필요로 하는 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 고형 종양의 치료 전 또는 그러한 치료 후에 방사선 요법을 제공받는다. 바람직하게는, 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 의한 치료 전에 방사선 요법 치료를 제공받는다. 방사선 요법은 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 1 Gy 내지 5 Gy의 선량으로, 바람직하게는 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 2 Gy의 선량으로 제공될 수 있다.
경구 투여용으로 의도된 경우, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약은 고체 또는 액체 형태일 수 있으며, 이때 반-고체, 반-액체, 현탁액 및 겔 형태가 본원에서 고체 또는 액체로 간주되는 형태에 포함된다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약은 약학 분야에 잘 알려진 방법을 이용하여 투여용으로 제조될 수 있다. 적합한 약제학적 제형 및 담체의 예는 문헌["Remington's Pharmaceutical Sciences" by E. W. Martin]에 기재되어 있다.
경구 투여용 고체 조성물로서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 분말, 과립, 압축 정제, 알약, 캡슐, 츄잉 검, 웨이퍼 등의 형태로 제형화될 수 있다. 그러한 고체 조성물은 전형적으로 하나 이상의 비활성 희석제 또는 담체를 함유한다. 담체 또는 희석제로서 일반적으로 사용되는 임의의 비활성 부형제, 예컨대 당, 폴리알코올, 가용성 중합체, 염 및 지질이 본 발명의 조성물에 사용될 수 있다. 사용될 수 있는 당 및 폴리알코올은 락토스, 수크로스, 만니톨, 및 소르비톨을 제한없이 포함한다. 사용될 수 있는 예시적인 가용성 중합체는 폴리옥시에틸렌, 폴록사머, 폴리비닐피롤리돈, 및 덱스트란이다. 유용한 염은 염화나트륨, 염화마그네슘, 및 염화칼슘을 제한없이 포함한다. 사용될 수 있는 지질은 지방산, 글리세롤 지방산 에스테르, 당지질, 및 인지질을 제한없이 포함한다.
또한, 다음 중 하나 이상이 존재할 수 있다: 결합제, 예컨대 카르복시메틸셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 또는 젤라틴; 부형제, 예컨대 전분, 락토스 또는 덱스트린, 붕해제, 예컨대 알긴산, 알긴산나트륨, 옥수수 전분 등; 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트; 활택제, 예컨대 콜로이드성 이산화규소; 감미제, 예컨대 수크로스 또는 사카린; 착향제, 예컨대 페퍼민트, 메틸 살리실레이트 또는 오렌지 착향료; 및 착색제.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 조성물이 캡슐(예를 들어, 젤라틴 캡슐)의 형태일 때, 이는, 상기 유형의 물질에 더하여, 폴리에틸렌 글리콜, 사이클로덱스트린 또는 지방 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 조성물은 액체, 예를 들어, 엘릭시르, 시럽, 용액, 에멀젼 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 액체는 경구 투여 또는 주사에 의한 전달을 위해 유용할 수 있다. 경구 투여용으로 의도된 경우, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 조성물은 감미제, 방부제, 색소/착색제 및 풍미 향상제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 주사에 의한 투여를 위한 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 조성물에는, 계면활성제, 방부제, 습윤제, 분산제, 현탁제, 완충제, 안정제 및 등장제 중 하나 이상이 또한 포함될 수 있다.
바람직한 투여 경로는 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비내, 경막외, 비내, 뇌내, 뇌실내, 척추강내, 질내 또는 경피 투여를 포함하지만 이로 한정되지 않는 비경구 투여이다. 바람직한 투여 방식은 진료의의 재량에 맡겨지며, 의학적 질환의 부위(예컨대 암의 부위)에 부분적으로 좌우될 것이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약은 정맥내 투여된다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약의 액체 형태는 용액, 현탁액 또는 기타 유사 형태일 수 있으며, 또한 다음 중 하나 이상을 포함할 수 있다: 멸균 희석제, 예컨대 주사용수, 식염수, 바람직하게는 생리 식염수, 링거액, 등장성 염화나트륨, 고정유, 예컨대 합성 모노글리세리드 또는 다이글리세리드, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세린, 또는 다른 용매; 항균제, 예를 들어 벤질 알코올 또는 메틸 파라벤; 및 긴장성(tonicity) 조정제, 예컨대 염화나트륨 또는 덱스트로스. 비경구 조합물 또는 조성물은 유리, 플라스틱 또는 다른 재료로 제조된 앰풀, 일회용 주사기 또는 다회-용량 바이알 내에 봉입될 수 있다. 생리 식염수가 바람직한 애주번트이다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 이를 포함하는 의약은 임의의 편리한 경로에 의해, 예를 들어 주입 또는 볼루스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내층을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고, 바람직하게는 볼루스에 의해 투여될 수 있다.
티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조성물의 예는 WO2013/040286에 개시되어 있다.
본 발명은 하기 비-제한적 실시예를 고려하여 추가로 이해될 수 있다.
실시예
하기 실시예에서, 티노스타무스틴은 EDO-S101로 지칭되며, 하기 화학식을 갖는다:
EDO-S101은 WO-A-2010/085377의 실시예 6에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다.
재료 및 방법
인간 연부조직 육종의 다양한 이종이식편 모델에 대한 EDO-S101의 항종양 활성
EDO-S101 및 대조 화합물
시험 시스템: 마우스
Harlan Laboratories(이탈리아 우딘 소재)로부터 입수한 9주령 내지 10주령의 암컷 무흉선 마우스로 실험을 수행하였다. 연구소 지침에 따라, 그러한 마우스를 일정한 온도 및 습도를 갖는 특정 병원체 비함유 조건 하에서 유지하였다. 마우스는 귀 표지(ear tag)에 의해 식별하였다.
연구 그룹 및 치료 요법
연구 그룹은 하기에 열거되어 있다(각각의 그룹에 대하여 적어도 8마리의 마우스):
EDO-S101을 10 ml/㎏의 부피로 i.v. 투여하였다. 이리노테칸 50 mg/㎏을, 3주 동안 주 1회로, 10 ml/㎏의 부피로 정맥내 투여하였다. 독소루비신 8 mg/㎏을, 2주 동안 주 1회로, 10 ml/㎏의 부피로 정맥내 투여하였다.
항종양 활성 및 약물 내약성
종양 성장 마우스를 (동물에게 불필요한 스트레스를 주지 않기 위해, 종양 성장 속도에 따라) 버니어 캘리퍼에 의해 주 2회/3회 모니터링하였다. 종양이 2 ± 0.5 그램의 평균 중량에 도달했을 때 마우스를 희생시켰다. 항종양 활성은 T/C%로 표현될 것이며, 여기서 T 및 C는 각각 처리 그룹 및 대조 그룹의 평균 종양 중량이었다. 마우스를 매일 모니터링하고, 1주일에 적어도 2회 칭량하였다. 내약성을 체중 손실(BWL) 및 임상 관찰에 기초하여 평가하였다.
통계 분석
그래프패드 프리즘(GraphPad Prism) 버전 6.01 소프트웨어(미국 캘리포니아주 라호이아 소재의 GraphPad software, Inc.)를 사용하여 통계 분석을 수행하였다. ANOVA 시험을 수행하여, 처리 그룹과 대조 그룹 사이에 통계적으로 유의한 차이가 있는지를 평가하였다.
실시예 1
TC-71 유잉 육종 모델에서의 항종양 활성 및 약물 내약성
5 × 106개의 TC-71 세포를 마우스의 우측 옆구리에 피하 접종하였다. 성장하는 종양 덩어리를 버니어 캘리퍼의 도움으로 측정하였고, 종양 중량(1 ㎥= 1 mg)을 하기 식에 의해 계산하였다: 길이 × (폭)2/2. 종양 부하가 약 100 mg을 달성하였을 때, 마우스들을 실험 그룹들로 무작위 배정하고, 처리를 시작하였다.
도 1은 TC-71 보유 마우스에게 상이한 용량 및 스케줄로 투여된 EDO-S101의 항종양 활성을 도시한다. 80 mg/㎏ 단일 용량 및 60 mg/㎏ q7dx3으로 투여된 EDO-S101 둘 모두는 종양 성장을 감소시키는 데 매우 효과적이었으며, 최적 T/C는, 80 mg/㎏ 및 60 mg/㎏ 용량 각각에 대해, 21일째에 0.5% 및 1%로 기록되었다.
EDO-S101에 의한 처리는 모든 처리된 마우스에서 지속적인 종양 회귀를 가져왔으며, 80 mg/㎏ 및 60 mg/㎏ 그룹 각각의 경우 8 마리 중 4 마리 및 8 마리 중 3 마리에서 완전한 회귀(CR)가 나타났다. 80 mg/㎏ 및 60 mg/㎏ 둘 모두로의 제2 치료 사이클의 적용은 종양 재성장을 저지할 수는 없었지만 이를 추가로 지연시켰다. 실험의 종료시에, 80 mg/㎏을 투여받은 그룹 내의 1마리 마우스 및 60 mg/㎏ 그룹 내의 2마리의 마우스는 여전히 CR 상태에 있었다.
40 mg/㎏ q7dx3으로 투여된 EDO-S101은 24%(21일째)의 최적 T/C로 미처리된 종양과 비교하여 종양 성장을 저지하는 데 효과적이었다. 이 용량 요법 하에서 EDO-S101에 의한 처리는 종양 성장의 지연을 가져왔지만, 종양 부피에서 종양 회귀는 관찰되지 않았다. 40 mg/㎏의 EDO-S101로 처리된 그룹에는 종양 치수(30일째의 1055.5 mg의 평균 TW)로 인해 제2 용량 사이클을 적용하지 않았다.
이리노테칸을 양성 대조군으로 사용하였다. 50 mg/㎏의 이리노테칸 q7dx3의 종양-보유 마우스로의 투여는 모든 마우스에서 종양 회귀를 가져왔으며, 이때 4마리의 마우스는 실험의 종결시까지 지속적인 CR을 나타냈다. 기록된 최적 T/C는 21일째에 0.4%였다.
각각의 동물 및 일자에 대한 종양 중량이 표 1에 보고되어 있다. 통계 분석은 표 2에 보고되어 있다.
EDO-S101 40 mg/㎏에 의한 처리는 잘 용인되었으며, 제1 용량의 투여 후 24시간째인 10일째에 5.4%의 최대 BWL이 기록되었다. 그룹 내의 1마리 마우스가 미지의 이유로 사망한 것으로 발견되었으며, 이는 아마도 약물에 기인한 것이 아닌데, 그 이유는 치료 그룹 내의 다른 모든 마우스가 독성의 징후를 나타내지 않았기 때문이다. 60 mg/㎏의 EDO-S101로 처리된 그룹에서, 11.7%의 최대 BWL이 제3 용량의 투여 후 48시간째인 25일째에 관찰되었다. 제2 사이클은 잘 용인되는 것으로 보였으며, 모든 용량 요법에 대해 BWL이 일관되게 9% 미만을 나타냈다. 80 mg/㎏의 EDO-S101의 최고 용량에서, 투여 후 5일째인 14일째에 19.3%의 최대 체중 손실이 관찰되었으며, 이는 약간의 용량-관련 독성을 나타낸다. 그럼에도 불구하고, 마우스는 10일 이내(24일째)에 회복되었고, 제2 사이클은 유의한 체중 손실없이 용인되었다. 이리노테칸 50 mg/㎏은 잘 용인되었으며, 7.5%의 최대 BWL이 25일째에 기록되었다. 표 3에는 실험 전체에 걸쳐 기록된 체중이 보고되어 있다.
EDO-S101은 유잉 육종에 대해 효과적인 것으로 나타났다. q7dx3으로 투여된 60 mg/㎏의 EDO-S101의 용량이 효능 및 내약성의 관점에서 결과적으로 최상의 선택이 되었다.
[표 1]
[표 2]
[표 3]
실시예 2
DD013 탈분화 육종 모델에서의 항종양 활성 및 약물 내약성
DD013 탈분화 지방육종을 문헌[Frapolli R. et al Clin Cancer Res 2010 16: 4958-4967]에 기재된 바와 같이 누드 마우스에서 확립하고 유지시켰다. 간략하게 말하면, 마우스의 옆구리에 3 mm 내지 4 mm의 종양 단편을 s.c. 이식함으로써 이종이식편을 얻었다. 성장하는 종양 덩어리를 버니어 캘리퍼의 도움으로 측정하였고, 종양 중량(TW, 1 ㎥= 1 mg)을 하기 식에 의해 계산하였다: 길이 × (폭)2/2. 종양 부하가 약 200 mg 내지 400 mg을 달성하였을 때, 마우스들을 실험 그룹들로 무작위 배정하였다.
도 2는 DD013 보유 마우스에게 상이한 용량 및 스케줄로 투여된 EDO-S101의 항종양 활성을 도시한다. 각각 40, 80 및 60 mg/㎏의 EDO-S101 용량에 대해 50일째, 58일째 및 72일째에 종양이 재성장하기 시작했을 때 제2 사이클을 적용하였다. EDO-S101(80 mg/㎏ 및 60 mg/㎏)에 의한 종양-보유 마우스의 처리는 종양 성장 저지를 유도하였으며, 80 mg/㎏ 및 60 mg/㎏ 각각에 대해 18% 및 14%의 50일째의 최적 T/C를 나타냈다. 이들 용량 요법에 대한 유사한 T/C 값에도 불구하고, 60 mg/㎏ q7dx3의 투여는 80 mg/㎏의 단일 용량의 투여와 비교하여 종양 성장의 더 지속적인 저지를 가져왔다. EDO-S101(60 mg/㎏)의 제2 사이클의 적용은 종양 성장 저지를 지속시켰으며, 실험의 종결을 향하여 장기간에 걸쳐 종양 성장을 유의하게 감소시켰다. 종양 성장 저지는 80 mg/㎏의 EDO-S101을 투여받은 그룹에서 제2 사이클의 적용 후에 또한 관찰되었다.
EDO-S101(40 mg/㎏) q7dx3으로 처리된 마우스는 감소된 종양 성장을 나타내었지만, 완전한 저지는 나타내지 않았다. 그러나, 처리의 제2 사이클의 적용은 이 용량 요법 하에서 종양 성장 저지를 촉진하였다. 최적 T/C는 50일째에 27.2%였다.
독소루비신을 양성 대조군으로 사용하였다. 8 mg/㎏의 독소루비신 q7dx2의 투여는 음성 대조군과 비교하여 감소된 종양 성장 속도를 가져왔으며, 이때 최적 T/C는 34.1%였다. 독소루비신으로 처리된 마우스에서 종양 성장의 저지는 관찰되지 않았다. 각각의 동물 및 일자에 대한 종양 중량이 표 4에 보고되어 있다. 통계 분석은 표 5에 보고되어 있다.
모든 용량 및 스케줄에서 5% 미만의 BWL이 기록되었다. 80 mg/㎏의 EDO-S101로 처리된 그룹 내의 1마리 마우스가, 처리의 접종물로부터의 75일째 내지 79일째(제2 사이클의 적용 후 약 3주째)에 발생한 30% 초과의 급속한 BWL로 인해 희생되었다. 검시는 육안으로 검출 가능한 사망의 원인을 드러내지 않았다. 독소루비신 8 mg/㎏은 잘 용인되었으며, 5.2%의 최대 BWL이 33일째에 기록되었다. 표 6에는 실험 전체에 걸쳐 기록된 마우스 체중이 보고되어 있다.
[표 4]
[표 5]
[표 6]
실시예 1과 실시예 2를 비교하면, EDO-S101은, TC-71 이종이식편 모델과 비교하여, DD013 이종이식편 모델에서 더 우수하게 용인되는 것으로 보인다. EDO-S101은 지방육종에 대해 매우 효과적인 것으로 나타났다. q7dx3으로 투여된 60 mg/㎏의 용량이 효능 및 내약성의 관점에서 결과적으로 최상의 선택이 되었다.
실시예 3
진행성 고형 종양이 있는 환자에서의, 퍼스트-인-클래스 알킬화 히스톤 데아세틸라제 억제(HDACi) 융합 분자인 EDO-S101의 안전성, 약동학 및 효능을 조사하기 위한 1/2상 연구
목적
1상: 적어도 1회의 표준 요법 후에 진행된 고형 종양이 있는 환자에서 단일 제제로서의 EDO-S101의 안전성, 내약성, 최대 내약 용량(MTD), 및 권고된 2상 용량(RP2D)을 결정하기 위한 것.
2상: 선택된 종양 유형에서 EDO-S101의 효능을 평가하기 위한 것.
연구 유형:
개입형
연구 설계:
개입 모델: 단일 그룹 할당
마스킹(Masking): 개방 라벨
1차 목적: 치료
1차 결과 측정치:
1상: 최대 투여 용량(MAD)까지 용량 증가:
-
최적의 주입 스케줄에서 최대 내약 용량을 결정함
2상: 선택된 고형 종양 코호트에서의 독성 및 반응 속도의 평가:
-
선택된 고형 종양에서 권고된 2상 용량 및 최적의 주입 스케줄을 확인함
-
선택된 고형 종양에서 목표 반응 속도 및 임상 이득율을 결정함
2차 결과 측정치:
1상: MID까지 용량 증가:
-
EDO-S101의 최대 혈장 농도(Cmax)를 결정함
2상: 선택된 고형 종양 코호트에서의 독성 및 반응 속도의 평가:
-
EDOS101의 선택된 스케줄의 RP2D의 안전성 및 내약성을 평가하기 위한 것.
-
최적 주입 스케줄로 RP2D를 투여받은 환자에 대한 무진행 생존 기간을 결정하기 위한 것
-
선택된 연구 약물 투여 스케줄로 RP2D를 투여받은 환자에 대한 전체 생존 기간을 결정하기 위한 것.
-
EDO-S101의 트로프(trough) PK 프로파일을 확립하기 위한 것.
추정된 등록: 158명
1상:
스케줄 A: EDO-S101, IV, 60 mg/m2 내지 최대 150 mg/m2 각각의 28일 사이클의 1일째 및 15일째
스케줄 B: EDO-S101, IV, 60 mg/m2 내지 최대 150 mg/m2, 각각의 28일 사이클의 1일째, 8일째 및 15일째
2상:
RP2D 및 선택된 스케줄은 특정 유형의 고형 종양, 즉, 재발성/불응성 SCLC, 연부조직 육종, 비-KIT GIST, 삼중 음성 유방암, 및 난소암이 있는 환자에서 추가로 조사될 것이다.
상세한 설명:
알킬화제의 퍼스트-인-클래스 융합 분자인 EDO-S101 엔티티(entity), 벤다무스틴 및 히스톤-데아세틸라제 억제제(HDACi)인 보리노스탯. 이 1/2상 연구에는 고형 종양이 있는 환자들이 등록할 것이다. 이 1/2상 연구에는 다양한 진행성 고형 종양이 있는 환자들이 등록할 것이다.
연구는 2가지 상으로 이루어진다:
-
1상: MAD까지 용량 증가:
-
2상: 선택된 고형 종양 코호트에서의 독성 및 반응 속도의 평가:
연구는 단일 제제 EDOS101의 개방 라벨, 1/2상 시험으로 설계된다. 연구의 1상 부분은 MAD까지의 용량 증가 동안 독성을 평가함으로써 2가지 투여 스케줄에 대한 MTD를 정의하도록 설계된다. 연구의 2상 부분은 고형 종양 유형에 따라 4개월 또는 6개월째에 ORR 및 CBR을 평가하도록 설계된다.
적격성
연구에 적격인 연령: 18세 이상(성인, 고령자)
연구에 적격인 성별: 전체
건강한 지원자 허용: 아니오
기준
연구의 1상 및 2상 부분에 대한 포함 기준:
1.
고지된 동의서에 서명했을 것.
2.
고지된 동의서에 서명시 18세 이상의 환자.
3.
진행성 또는 전이성 고형 종양의 진단, 질병은 적어도 1회의 표준 요법 후에 진행되었어야 함.
4.
CNS로의 2차 전이가 있는 환자는 특정 기준을 충족한 경우 적격임.
5.
평가 가능한 질병; 영상화시에 또는 정보를 제공하는 종양 마커로 측정 가능함.
6.
과거 암 요법의 중단, 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 어느 것이든 짧은 것.
7.
ECOG(Eastern Cooperative Oncology Group) 성능 상태 ≤ 2
8.
호중구 ≥ 1,500 μL.
9.
혈소판 ≥ 100,000 μL.
10.
아스파테이트 아미노트랜스퍼라제/알라닌 아미노트랜스퍼라제(AST/ALT) ≤ 3 정상 상한치(ULN). 간 침범이 있는 경우 ALT/AST ≤ 5 × ULN.
11.
공지된 길버트 증후군으로 인해 상승되지 않는 경우, 총 빌리루빈 ≤ 1.5 mg/dL.
12.
크레아티닌 ≤ 1.5 ULN.
13.
정상 범위 내의 혈청 칼륨.
14.
임신 가능성이 있는(즉, 폐경후 또는 외과적으로 불임 상태가 아닌) 여성의 경우, 연구 약물 투여 및 추적 기간 동안 성관계를 자제하거나 효과적인 장벽 또는 의학적 피임법을 기꺼이 사용해야 함. 남성의 경우, 불임이거나 연구 처리 동안 및 최종 처리 후 적어도 6개월 동안 성관계를 자제하거나 장벽 피임법을 기꺼이 사용해야 함.
연구의 1상 및 2상 부분에 대한 배제 기준:
1.
원발성 중추 신경계(CNS)암 환자.
2.
QTc 간격이 남성의 경우 450 msec 초과이고 여성의 경우 470 msec 초과인 환자.
3.
QT/QTc 간격을 연장시키는 것으로 알려진 약물에 의해 치료 중인 환자.
4.
임의의 적응증(간질, 기분 장애)에서 발프로산에 의해 치료 중인 환자는 제외되어야 하거나, 약물 치료의 사용을 중단해야 함.
5.
연구 절차의 준수를 방해하는 임의의 심각한 의학적 질환.
6.
적절하게 치료된 피부의 기저세포 암종, 피부의 편평세포 암종, 또는 원위치 자궁경부암, 원위치 유방암, 원위치 전립선암(환자는 등록 전 2년 동안 활동성 질병의 증거를 나타내지 않았어야 함)을 제외한 연구 등록의 마지막 3년 이내에 진단된 악성 고형 종양의 과거 이력
7.
임신 또는 수유 중인 여성.
8.
뉴욕 심장 협회(NYHA) III/IV기 울혈성 심부전, 적절하게 제어되지 않은 부정맥, 또는 다른 유의한 동반이환[예를 들어, 전신 요법을 필요로 하는 활동성 감염, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 감염의 이력, 또는 활동성 B형 간염 또는 C형 간염].
9.
연구 약물의 제1 용량 전 30일 또는 5회 반감기 이내의 다른 연구용 제제의 사용. 환자가 등급 1 이상의 임의의 관련 독성으로부터 회복되기만 하면 됨.
10.
연구 처리 전 7일 이내의 스테로이드 처리. 기관지확장제, 국소 스테로이드 또는 국소 스테로이드 주사의 간헐적 사용을 필요로 하는 환자는 연구로부터 배제되지 않을 것임. 연구 약물 투여 전에 매일 또는 7일 미만으로 10 mg 경구 프레드니솔론 PO QD(또는 등가물)로 안정화된 환자는 허용됨.
2상 종양-특이적 적격성 기준
2상 환자들은 상기 열거된 1상 및 2상 연구에 대한 일반적 포함/배제 기준에 더하여 코호트-특이적 포함/배제 기준을 충족해야 함.
코호트 1 환자 집단: 재발성/불응성 SCLC
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 SCLC의 제한된 또는 광범위한 질병 단계. 질병은 과거 치료 동안 진행되거나 그러한 치료 후에 재발된 것이어야 함.
2. 적절한 용량의 백금 화합물을 포함하며 요법 동안 또는 과거 치료 후에 진행된 적어도 1회의 과거 병용 화학 요법.
3. 환자가 임의의 관련 독성으로부터 등급 1 이하로 회복되는 한, 과거 치료 이래로 적어도 3주 또는 5회 반감기 중 어느 것이든 더 짧은 기간이 경과되어야 함.
4. 과거 방사선 요법은 환자가 임의의 방사선 요법 관련 급성 독성으로부터 회복되었다면 허용됨.
코호트 2 환자 집단: 재발성/불응성 연부조직 육종 또는 비-KIT GIST
1. 연골육종, 신경아세포종, 골육종, 배아성 횡문근육종, 또는 카포시 육종을 제외한, 수술 또는 방사선 요법에 의한 치유적 처리가 적용될 수 없는 진행성, 절제 불능, 또는 전이성 연부조직 육종의 조직학적으로 확인된 진단.
2. 적어도 하나의 과거 1차 병용 화학 요법적 요법 또는 적어도 둘의 1차 단일-제제 요법을 받았어야 함. 치료 6개월 이내에 질병 진행이 없는 한, 애주번트 화학 요법은 1차로 간주되지 않음.
3. 질병은 과거 치료 동안 또는 그러한 치료 후에 진행/재발되어야 함. 환자가 임의의 관련 독성으로부터 등급 1 이하로 회복되는 한, 과거 화학 요법 이래로 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 어느 것이든 더 짧은 기간이 경과해야 함.
4. 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST 1.1, 문헌[Eisenhauer et al. 2009])에 의해 정의된 바와 같은 측정 가능한 질병의 존재.
코호트 3 환자 집단: 재발성/불응성 삼중 음성 유방암
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 국소적으로 진행성 또는 전이성인 삼중 음성 전이성 유방암.
2. 적어도 1회의 화학 요법을 받아야 했으며, 환자가 과거 요법의 급성 독성으로부터 등급 1 이하로 회복되는 한, 과거 화학 요법 이래로 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 어느 것이든 더 짧은 기간이 경과해야 함.
3. 이 시험의 시작 전 4주 이내에 적용되었고, 환자가 임의의 방사선 요법 관련 급성 독성으로부터 회복되었다면 과거 방사선 요법이 허용됨.
4. 질병은 과거 치료 동안 또는 그러한 치료 후에 진행/재발되어야 함.
5. 반응 평가 기준에 의해 정의된 바와 같은 측정 가능한 질병의 존재.
코호트 4 환자 집단: 재발성/불응성 난소암
1. 조직학적으로 또는 세포학적으로 확인된 진행성 난소암, 즉, 백금 요법에 내성이거나 불응성인 상피 난소암, 원발성 복막암 또는 난관암(경계선 난소암 제외).
a. 백금-내성 난소암은 1차 백금 요법에 반응하며 이어서 6개월 이내에 진행된 질병 또는 후속 백금 요법 동안 또는 이를 완료한 지의 6개월 이내에 진행된 질병으로 정의됨.
b. 원발성 백금 불응성 질병은 백금-기반 요법에 반응하지 않거나 1차 백금-기반 요법을 완료한 지 3개월 이내에 질병 재발을 겪는 질병으로 정의됨.
2. 질병은 과거 치료 동안 또는 그러한 치료 후에 진행/재발되어야 함. 환자가 과거 요법의 급성 독성으로부터 등급 1 이하로 회복되는 한, 과거 화학 요법 이래로 적어도 3주 또는 5회의 반감기 중 어느 것이든 더 짧은 기간이 경과해야 함.
3. 고형 종양에서의 반응 평가 기준(RECIST 1.1, 문헌[Eisenhauer et al. 2009])에 의해 정의된 바와 같은 측정 가능한 질병의 존재.
Claims (16)
- 연부조직 육종, 골 육종 또는 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 육종의 치료를 필요로 하는 환자에서 상기 육종의 치료에 사용하기 위한 티노스타무스틴(tinostamustine) 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 육종은 유잉(Ewing) 계열의 종양으로부터의 것인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 상기 육종은 뼈의 유잉 종양인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 상기 육종은 골외(extraosseous) 유잉 종양인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제2항에 있어서, 상기 육종은 원시 신경외배엽 종양(PNET)인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항에 있어서, 상기 육종은 지방육종인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, 상기 지방육종은 고분화(well-differentiated) 지방육종, 점액성 지방육종, 다형성(pleomorphic) 지방육종, 또는 탈분화(dedifferentiated) 지방육종인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제6항에 있어서, 상기 지방육종은 탈분화 지방육종인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 암은 재발성 및/또는 불응성인, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 상기 환자에게 상기 환자의 신체 표면적 m2당 0.3 mg 내지 300 mg, 상기 환자의 신체 표면적 m2당 60 mg 내지 150 mg, 또는 상기 환자의 신체 표면적 m2당 80 mg 내지 100 mg의 투여량 수준으로 정맥내 투여되는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 28일 치료 사이클의 1일째, 8일째 및 15일째에, 또는 28일 치료 사이클의 1일째 및 15일째에 이를 필요로 하는 상기 환자에게 정맥내 투여되는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 상기 환자에게 60분의 주입 시간; 또는 45분의 주입 시간; 또는 30분의 주입 시간에 걸쳐 정맥내 투여되는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 이를 필요로 하는 상기 환자에게, 28일 치료 사이클의 1일째 및 15일째에, 60분의 주입 시간에 걸쳐, 상기 환자의 신체 표면적 m2당 80 mg 내지 100 mg의 투여량 수준으로 정맥내 투여되는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 환자는 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 방사선 요법으로 치료되는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 제14항에 있어서, 상기 방사선 요법 치료는 이를 필요로 하는 상기 환자에게 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 1 Gy 내지 5 Gy의 선량, 바람직하게는 연속 5일 내지 10일에 걸쳐 2 Gy의 선량으로 제공되는, 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
- 연부조직 육종, 골 육종 또는 비-KIT 위장관 기질 종양(GIST)으로부터 선택되는 육종을 치료하기 위한 설명서와 함께 티노스타무스틴 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 키트.
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