ES2210769T3 - Compuesto con vida de almacenamiento prolongada que comprende ciclodextrina y medicamentos y promedicamentos que se descomponen en componentes insolubles en agua. - Google Patents
Compuesto con vida de almacenamiento prolongada que comprende ciclodextrina y medicamentos y promedicamentos que se descomponen en componentes insolubles en agua.Info
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Abstract
Esta invención se refiere a una composición farmacéutica que contiene ciclodextrina y un agente farmacéuticamente activo o un promedicamento, estando la ciclodextrina presente respecto de este agente o de este promedicamento en cantidades equimolares inferiores a 75%. Esta invención se refiere además a un procedimiento que permite prolongar la duración de vida de un agente farmacéuticamente activo o de un promedicamento, añadiendo a este agente o a este promedicamento una o varias ciclodextrinas en cantidades equimolares inferiores a 75%.
Description
Compuesto con vida de almacenamiento prolongada
que comprende ciclodextrina y medicamentos o promedicamentos que se
descomponen en componentes insolubles en agua.
La presente invención se refiere a compuestos de
medicamentos o promedicamentos polares, que tienen una prolongada
vida en almacenamiento. La presente invención comprende además un
método para la prolongación de la vida en almacenamiento de
medicamentos y promedicamentos polares que tienen degradantes que
son poco solubles en agua.
Muchos medicamentos y promedicamentos polares
tienen una limitada vida en almacenamiento, no debida a pérdida de
potencia en los compuestos en sí mismos, sino a la
nucleación/precipitación de sus degradantes poco solubles en agua.
El impacto de los degradantes poco solubles en agua en la vida en
almacenamiento de medicamentos y promedicamentos se puede demostrar
por el ejemplo siguiente. Un medicamento formulado a 10 mg/ml que
tiene un degradante con una solubilidad de 10 \mug/ml (en
equivalentes molares del medicamento matriz) puede tolerar
solamente una degradación de 0,1% antes de que el degradante pueda
precipitar de la solución y hacer el medicamento inutilizable.
Dado que la presencia de especies en forma de
partícula no es deseable, particularmente con medicamentos y
promedicamentos inyectables, el medicamento o promedicamento matriz
debe tener una estabilidad química muy satisfactoria para
proporcionar una vida en almacenamiento deseable de dos años. Dada
la pérdida de estabilidad, no es posible obtener una vida en
almacenamiento larga, con un mínimo de dos años, con muchos de los
promedicamentos solubles en agua de medicamentos insolubles o con
medicamentos solubles en agua que tienen degradantes insolubles. La
vida en almacenamiento de promedicamentos o medicamentos solubles en
agua se complica y se acorta adicionalmente si hay algún degradante
presente en el producto original como contaminante.
Un ejemplo de un promedicamento soluble en agua
de un medicamento insoluble en agua es la fosfenitoína. La
fosfenitoína ha sido desarrollada como promedicamento soluble en
agua del compuesto de medicamento activo fenitoína (Patente U.S.A.
Nº 4.925.860; Varia y otros, J. Pharm. Sci. 73,
1074-1080, 1984). Cuando la fosfenitoína es
formulada como fosfenitoína dihidratada con una concentración de
80,6 mg/ml o como fosfenitoína anhidra con una concentración de 75
mg/ml, se descompone para valores de pH menores de 8,0 básicamente
dando lugar a fenitoína, que tiene una solubilidad acuosa intrínseca
menor de 25 \mug/ml. A causa de la reducida solubilidad en agua
de la fenitoína, a valores pH de 7,4 ó 8,0 en un tampón de Tris
0,02 M, solamente se puede tolerar antes de que tenga lugar la
nucleación de la fenitoína una degradación de 0,1% de la
fosfenitoína.
Para superar los problemas de solubilidad de la
fenitoína, el promedicamento fosfenitoína es formulado en general a
pH elevado de 8,5 (Patente U.S.A. Nº 4.925.860). No obstante, la
fosfenitoína es realmente más estable a un valor de pH más bajo.
Dada la inestabilidad de la fosfenitoína a valores elevados de pH,
es posible solamente obtener una vida en almacenamiento de dos años
para el producto de promedicamento por refrigeración. Además, el
elevado pH necesario es menos aceptable fisiológicamente y los
degradantes tienen una estructura más compleja, presentando el
problema de la toxicidad de los degradantes.
Numerosas referencias anteriores, incluyendo
Okimoto y otros, Pharm. Res. 13:256-264; Loftsson
and Brewster, J. Pharm. Sci. 85:1017-1025; y Patente
U.S.A. Nº 5.134.127, dan a conocer compuestos de ciclodextrinas con
medicamentos. Estos compuestos anteriormente conocidos muestran
cantidades de ciclodextrina, como mínimo, equimolares, con el
objetivo de solubilizar el medicamento. La Patente EP 0188821
describe una combinación de ciclodextrina y esperagualina para
proteger el medicamento de esperagualina contra la degradación en
solución acuosa porque el medicamento es inestable en solución
acuosa y por lo tanto muestra pérdida de actividad. La Patente
europea 0188821 no indica ni sugiere que el objetivo de la
ciclodextrina sea el de actuar como solubilizante de los productos
de degradación, impidiendo por lo tanto la precipitación.
Según los conocimientos de los inventores, el
tema de solubilización de degradantes poco solubles en presencia de
concentraciones elevadas del medicamento matriz no ha sido enfocado
en la literatura científica ni en la de patentes.
Un objeto de la presente invención consiste en
dar a conocer un compuesto farmacéutico en forma de una solución y
adaptado para inyección, comprendiendo dicho compuesto un
medicamento o promedicamento polar que produce un degradante poco
soluble o insoluble en agua, ciclodextrina y un portador acuoso
farmacéuticamente aceptable de manera que dicha ciclodextrina se
encuentra presente en una proporción menor de 75% equimolar de
dicho medicamento o promedicamento polares.
Dichos compuestos farmacéuticos de medicamentos o
promedicamentos polares pueden tener una vida en almacenamiento
mínima de dos años cuando se almacenan a temperatura ambiente.
La presente invención se extiende además a un
método para aumentar la vida media de una solución acuosa de un
medicamento o promedicamento polar soluble en agua, que produce un
degradante poco soluble o insoluble en agua, comprendiendo el
método la adición de una o varias ciclodextrinas con una proporción
menor del 75% de la cantidad equimolar total de dicho medicamento o
promedicamento polar soluble en agua para incrementar la
solubilidad de un degradante poco soluble en agua de dicho
medicamento o promedicamento polar soluble en agua.
Otro objeto de la invención consiste en producir
un compuesto farmacéutico en forma de una solución acuosa que
comprende ciclodextrina, fosfenitoína y un portador acuoso
farmacéuticamente aceptable, en el que la ciclodextrina se
encuentra presente a menos de 75% de la cantidad equimolar de la
mencionada fosfenitoína.
Otro objeto de la presente invención consiste en
dar a conocer un compuesto farmacéutico liofilizado que está
adaptado para inyección después de disolución en un líquido acuoso,
comprendiendo dicho compuesto un medicamento o promedicamento polar
que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua y
ciclodextrina, de manera que dicha ciclodextrina se encuentra
presente a menos de 75% de la cantidad equimolar de dicho
medicamento o promedicamento polar.
Otras realizaciones de la invención quedarán
indicadas en las reivindicaciones.
La figura 1 muestra la producción de fenitoína a
partir de la degradación de fosfenitoína a 60ºC en tampón Tris
0,02M en solución. Los círculos presentan la producción de
fenitoína a pH 7,4. Los triángulos representan la producción de
fenitoína a pH 8,0.
La figura 2A muestra los efectos de la
ciclodextrina (SBE)_{7m} \beta-CD en la
producción de fenitoína a partir de la degradación de fosfenitoína a
50ºC y con pH 7,4/0,06M
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\bullet---); pH 8,0/0,03M
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\blacktriangle---); y pH 8,0/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).
(---\blacktriangle---); y pH 8,0/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).
La figura 2B muestra los efectos de la
ciclodextrina
(SBE)_{7m}-\beta-CD en
la producción de fenitoína a partir de la degradación de
fosfenitoína a 37ºC y con pH 7,4/0,06M
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\bullet---); pH 8,0/0,03M
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\blacktriangle---); pH 8,0/0,00M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\Delta---); y pH 8,0/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).
(---\blacktriangle---); pH 8,0/0,00M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\Delta---); y pH 8,0/0,06M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).
La figura 2C muestra los efectos de la
ciclodextrina
(SBE)_{7m}-\beta-CD en
la producción de fenitoína a partir de la degradación de
fosfenitoína a 25ºC y con pH 7,4/0,06M
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\bullet---) y pH
7,4/0,00M(SBE)_{7m}-\beta-CD
\hbox{(--- \blacktriangle ---).}
La figura 2D muestra los efectos de la
ciclodextrina
(SBE)_{7m}-\beta-CD en
la producción de fenitoína a partir de la degradación de
fosfenitoína a 25ºC y con pH 8,0/0,03M
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\bullet---); pH 8,0/0,06M
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(---\blacktriangle---); y pH 8,0/0,00M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).
(---\blacktriangle---); y pH 8,0/0,00M (SBE)_{7m}-\beta-CD (---\sqbullet---).
La figura 3 muestra un diagrama de solubilidad de
fase para el sistema de
fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD
a pH 7,4 y pH 8,0 en ausencia (\bullet) o presencia (\sqbullet)
de fosfenitoína. La concentración de fosfenitoína es de 80,6
mg/ml.
La figura 4 muestra la producción de fenitoína a
partir de la degradación de fosfenitoína a 37ºC en una solución
tampón tris 0,02M. Clave:(\bullet), pH 7,4/60 mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD;
(\Delta), pH 8,0/sin
(SBE)_{7m}-\beta-CD;
(\blacktriangle), pH 8,0/30 mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD;
(\sqbullet), pH 8,0/60mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD.
La figura 5 presenta un gráfico de arrhenius para
la producción de fenitoína a partir de la degradación de
fosfenitoína. Clave: (o), pH 7,4/60 mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD;
(\Delta), pH 8,0/30 mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD;
(\bullet), pH 8,0/60 mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD;
(\Box), pH 7,4/sin
(SBE)_{7m}-\beta-CD;
(\blacktriangle), pH 8,0/sin
(SBE)_{7m}-\beta-CD; ---,
línea de regresión para pH 7,4; - - - -, línea de regresión para pH
8,0.
Muchos medicamentos y promedicamentos polares
tienen una vida en almacenamiento limitada no debido a pérdida de
potencia en los compuestos propiamente dichos, sino debido a la
nucleación/precipitación de sus degradantes que son poco solubles
en agua. La presencia de especies en partículas no es deseable,
particularmente en medicamentos y promedicamentos inyectables. Dada
la reducida solubilidad de los degradantes de muchos medicamentos y
promedicamentos, una degradación reducida, tal como 0,1%, resultará
frecuentemente en un compuesto medicamentoso no utilizable. A causa
de la propensión a la degradación y poca solubilidad de los
productos de degradación, una vida en almacenamiento adecuada, como
mínimo, dos años, es difícil o imposible de obtener para muchos
medicamentos y promedicamentos, particularmente para valores de pH
neutro, y cuando se almacena sin refrigeración.
La presente invención se refiere a compuestos que
comprenden pequeñas cantidades de ciclodextrinas, menos del 75% de
las cantidades equimolares, además del medicamento o
promedicamento, y un portador farmaceuticamente aceptable. La
ciclodextrina impide la formación de materias en forma de partículas
y precipitados en el compuesto farmacéutico al solubilizar los
productos de degradación en el momento en que se forman.
Los medicamentos o promedicamentos polares
comprendidos en la presente invención son los medicamentos que
tienden a unirse de modo reducido a las ciclodextrinas a causa de
su polaridad, pero que se descomponen en degradantes que tienden a
tener una afinidad de unión más elevada para las ciclodextrinas,
permitiendo por lo tanto la solubilización del degradante en
presencia del medicamento o promedicamento polar.
Son de especial interés en la presente invención
los medicamentos y promedicamentos que en sí mismos pueden ser
solubles en una solución acuosa, pero que tienen degradantes que
son neutros y por lo tanto difícilmente solubles.
Estos medicamentos y promedicamentos que en sí
mismos tienen carga, pero cuyos degradantes son neutros, son
particularmente adecuados para los presentes compuestos. Los
medicamentos o promedicamentos con carga negativa son especialmente
adecuados porque no se unirán tan fácilmente a la ciclodextrina,
cargada también de forma negativa, tal como los sulfoalquiléteres
descritos en la Patente U.S.A. Nº 5.134.127, permitiendo por lo
tanto la utilización de pequeñas cantidades de ciclodextrina.
Los medicamentos y promedicamentos que son
utilizables para los presentes compuestos incluyen fosfatos
esteroides, hemisuccinatos de esteroides, y cloranfenicol, así como
sulfatos de estrógeno. Se incluyen dentro de los ejemplos de
medicamentos a utilizar en los presentes compuestos, sin que ello
sirva de limitación, la hidrocortisona, dexametasona,
metilprednisolona, prednisolona, acetato de prednisolona,
O^{6}-bencilguanina, y cloranfenicol. La presente
invención comprende además compuestos que comprenden promedicamentos
de cualquiera de los compuestos medicamentosos antes
mencionados.
Es de particular interés el promedicamento
fosfenitoína, que se puede encontrar presente como fosfenitoína
dihidratada o fosfenitoína anhidra y que se degrada en el
medicamento no polar fenitoína a valores de pH <8,5.
Las ciclodextrinas (CD) son un grupo de
oligosacáridos homólogos cíclicos que se obtienen a partir de la
degradación de almidón por la acción del enzima ciclodextrina
transglicosilasa elaborada por la bacteria Bacillus macerans.
Existen métodos publicados para la fabricación de ciclodextrina
transglicosilasa y también para la fabricación y aislamiento de
ciclodextrinas.
Las ciclodextrinas son moléculas cíclicas que
contienen 6 o más unidades de
\alpha-D-glicopiranosa enlazadas
en las posiciones 1,4 por enlaces \alpha igual que en la amilosa.
Como consecuencia de esta disposición cíclica, la molécula se
caracteriza por no poseer grupos extremos reductores ni grupos
extremos no reductores.
La molécula está representada a continuación por
la fórmula esquemática (1) en la que los grupos hidroxilos se
muestran en las posiciones 2,3 y 6- de las unidades de
glucopiranosa.
n variable puede tener un valor de 4 a 6, o
superior.
Cuando n=4 la molécula es conocida habitualmente
como \alpha-ciclodextrina o ciclohexamilosa,
cuando n=5 la molécula es comúnmente conocida como
\beta-ciclodextrina o cicloheptaamilosa y cuando
n=6 la molécula es conocida comúnmente como
\gamma-ciclodextrina o ciclooctaamilosa. Cuando se
hace referencia en esta descripción a "ciclodextrina", ésta
está destinada a incluir las anteriores formas de ciclodextrina y
también moléculas en las que n>6.
Son ciclodextrinas preferentes las descritas en
la Patente U.S.A. Nº 5.134.127 y que tienen una estructura
representada por la siguiente fórmula (2):
en la
que:
n es 4,5 ó 6;
cada uno de los grupos R_{1}, R_{2}, R_{3},
R_{4}, R_{5}, R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9}, son
independientemente, O^{-} o bien un grupo
O-C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
en el que, como mínimo, uno de R_{1} y R_{2} es
independientemente un grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-},
en el que m tiene un valor de 2 a 6, preferentemente de 2 a 4, (por
ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-}); y
cada uno de los grupos S_{1}, S_{2}, S_{3},
S_{4}, S_{5}, S_{6}, S_{7}, S_{8}, y S_{9} son,
independientemente, un catión farmacéuticamente aceptable que
incluye, por ejemplo, H^{+}, metales alcalinos (por ejemplo,
Li^{+}, Na^{+}, K^{+}), metales alcalinotérreos (por ejemplo,
Ca^{+2}, Mg^{+2}), iones amonio y cationes amina, tales como
cationes C_{1-6} alquilaminas, piperidina,
piracina, C_{1-6} alcanolamina y
C_{4-8}cicloalcanolamina.
En otra realización preferente (2):
R_{1} es un grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-}
(por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}
SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
R_{2} a R_{9} son O^{-};
S_{1} a S_{9} son los definidos en la
realización anterior (1).
En otra realización preferente (3):
Cada uno de R_{1}, R_{2} y R_{3} es,
independientemente, un grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo
-O(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-} (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
-O(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-} (por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
R_{4} a R_{9} son O^{-}; y
S_{1} a S_{9} son los definidos en la
anterior realización (1).
En otra realización preferente (4):
R_{1} a R_{3} son los definidos en las
realizaciones anteriores (2) ó (3);
por lo menos uno de R_{4}, R_{6} y R_{8} es
un grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-}
(por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y
S_{1} a S_{9} son los definidos en la
anterior realización (1).
En otra realización preferente (5s):
Cada uno de los grupos R_{1},
R_{2},R_{3},R_{4},R_{6} y R_{8} es, independientemente, un
grupo
O-(C_{2-6}-alquileno)-SO_{3}^{-},
preferentemente un grupo O-(CH_{2})_{m}SO_{3}^{-}
(por ejemplo, OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-} ó
OCH_{2}CH_{2}CH_{2}SO_{3}^{-});
R_{5}, R_{7} y R_{9} son O^{-}; y
S_{1} a S_{9} son los definidos en la
anterior realización (1).
Las más preferentes entre las ciclodextrinas son
aquellas en las que el C_{2-6} alquileno es un
C_{3} ó C_{4} alquileno.
Como resultado de las dos regiones polares
separadas y de los cambios en la estructura disolvente que tiene
lugar en la formación de complejos, las ciclodextrinas tienen la
capacidad de formar complejos con una serie de moléculas orgánicas
e inorgánicas.
Se prevé que cualquier ciclodextrina puede ser
utilizada para los presentes compuestos que han sido seleccionados
por ser adecuadamente no tóxicos. Se pueden seleccionar
ciclodextrinas no tóxicas adecuadas, de acuerdo con las
indicaciones de la técnica anterior, por ejemplo, de la patente USA
No. 5.134.127; Loftsson y Brewster, J. Pharm. Sci.
85:1017-1025 (1996); y Okimoto y otros, Pharm.
Rsch. 13:256-264 (1996).
Son de particular interés las ciclodextrinas de
sulfobutil éter (SBE) y las ciclodextrinas de hidroxipropilo (HP).
Las ciclodextrinas se añaden a los compuestos de la presente
invención en la cantidad menor a 75%, más preferentemente menor de
50%, de cantidades equimolares como medicamento o promedicamento.
Preferentemente, la ciclodextrina es añadida en una cantidad
equimolar <50%, o más preferentemente menos de 25% equimolar con
respecto al medicamento o promedicamento. De manera más específica,
la cantidad de ciclodextrina sería la cantidad que es capaz de
solubilizar el degradante poco soluble en presencia de cantidades
más grandes del medicamento o promedicamento matriz. La
cantidad/concentración requerida se puede estimar a llevar a cabo
estudios de análisis de solubilidad de fase. El primer aspecto es
determinar el efecto del incremento de la concentración de
ciclodextrina sobre la solubilidad del degradante para los valores
de pH en cuestión y el segundo aspecto es el efecto de incrementar
la concentración de ciclodextrina en la solubilidad del degradante
en presencia de la formulación esperada del medicamento o
promedicamento matriz. Esto permitiría determinar la concentración
óptima de ciclodextrina necesaria para solubilizar la cantidad
esperada de degradante formado con respecto a la vida en
almacenamiento proyectada para el producto.
Entre los portadores farmacéuticos adecuados para
la presente invención se incluyen cualesquiera portadores acuosos
útiles para administrar el medicamento o promedicamento,
preferentemente los que no son tóxicos, o bien inertes, médicamente
aceptables y compatibles tanto con el medicamento/promedicamento
como la ciclodextrina. Son especialmente útiles los portadores
basados en tampón/solución salina. Los presentes compuestos pueden
comprender además otros ingredientes activos, tales como agentes
antimicrobianos y otros agentes activadores, así como
conservantes.
Los presentes compuestos son preparados de manera
típica para formulaciones inyectables. Sin embargo, pueden ser
también apropiados para productos orales líquidos, productos
oftálmicos, etc. El agente farmacéuticamente activo o
promedicamento se encontrará típicamente presente en una
concentración de 1-250 mg/ml, más preferentemente
1-100 mg/ml. Los presentes compuestos son formulados
además lo más próximos posible a los valores de pH fisiológicamente
aceptables. En el caso de la fosfenitoína, el pH de los presentes
compuestos está comprendido entre 7,0 y 8,5, preferentemente entre
7,4-8,5, y más preferentemente entre
7,4-8,0.
Se prevé además que la presente invención incluya
compuestos secados por congelación/liofilizados que contiene el
medicamento o promedicamento y una cantidad de ciclodextrina
suficiente para solubilizar los degradantes poco solubles cuando se
reconstituye el compuesto seco. Es decir, la ciclodextrina se
encuentra presente en el compuesto secado por congelación en menos
de 75% de equivalentes equimolares con el promedicamento o
medicamento, preferentemente menos de 50% de la cantidad equimolar,
y más preferentemente menos de 25% de las cantidades
equimolares.
Las formulaciones de la invención secadas por
congelación se pueden preparar utilizando métodos convencionales,
tales como preparación de una solución de
promedicamento/medicamento y ciclodextrina en un portador
farmacéuticamente apropiado y con un pH deseado, y la solución
preparada de este modo es liofilizada/secada por congelación a
continuación, de manera tal que la composición secada por
congelación requiere ser solamente reconstituida con agua, u otros
vehículos aceptables, para proporcionar el compuesto farmacéutico
deseado.
La presente invención se refiere además a un
método de prolongar la vida en almacenamiento de un medicamento o
promedicamento soluble en agua después de resuspensión a partir de
estado seco, comprendiendo:
adición de una o varias ciclodextrinas con una
cantidad menor de 75% equimolar de dicho medicamento o
promedicamento polar soluble en agua que tiene productos de
degradación insolubles por adición de pequeñas cantidades de
ciclodextrina a la formulación. Con el presente método, la
ciclodextrina se añade a menos de 75% de la cantidad equimolar.
La ciclodextrina puede ser añadida como formas
líquidas concentradas de la ciclodextrina o como ciclodextrinas
sólidas, de manera tal que la solución final contiene la
concentración final requerida de ciclodextrina para conseguir el
efecto deseado.
Son de particular interés en la presente
invención los compuestos de formas de promedicamentos solubles con
carga de medicamentos muy insolubles. Un ejemplo de un
promedicamento soluble de un medicamento insoluble en agua es la
fosfenitoína. La fosfenitoína es la forma promedicamentosa de la
fenitoína.
Para valores de pH superiores a 1,0 y menores de
8,0, la fosfenitoína se degrada predominantemente en la forma de
medicamento activo de fenitoína. No obstante, dado que la
solubilidad de la fenitoína a valores de pH <8 es muy reducida,
se realizan formulaciones del medicamento a 20-25
\mug/ml, en valores de pH >8,0. No obstante, los valores
superiores de pH hacen la fosfenitoína más inestable y por encima de
pH 8,0 la fosfenitoína se degrada adicionalmente en derivados de
ácido hidantoico, así como 5,5-difenilglicinamida y
5,5-difenil-4-imidazolidinona
que son más solubles en agua que la fenitoína. El siguiente esquema
(1) muestra el patrón de degradación de fenitoína a 1 < pH < 8
o a pH > 8.
Si bien una cierta magnitud de la degradación de
la fosfenitoína se puede reducir con refrigeración del compuesto
farmacéutico, es deseable tener un compuesto de fosfenitoína con pH
> 7,0 y < 8,0 neutro, y que pueda ser almacenado sin
refrigeración durante un mínimo de dos años. Añadiendo pequeñas
cantidades, menos de 75%, de modo más preferente menos de 50%, de
cantidades equimolares de ciclodextrina a la formulación, se
consigue un compuesto farmacéutico de fosfenitoína que tiene un pH
neutro y que se puede almacenar de forma estable sin refrigeración
durante un mínimo de dos años.
Se ha dado a conocer en la técnica anterior, tal
como se ha comentado anteriormente, la solubilización de
medicamentos por utilización de ciclodextrinas. Con este objetivo,
los compuestos anteriormente conocidos contenían ciclodextrinas en
cantidades superiores a las equimolares o, como mínimo, iguales a
equimolares en comparación con el medicamento a solubilizar. Sin
embargo, en la presente invención, se utilizan cantidades de
ciclodextrina mucho menores que las equimolares. Dado que una de
las ciclodextrinas preferentes está cargada negativamente, forma
complejos de forma mínima con la fosfenitoína cargada negativamente
en comparación con la fenitoína (Tabla 1). Por el contrario, al
degradar la fosfenitoína (a 1 < pH < 8) pasando a fenitoína
neutra, la fenitoína forma complejo con la ciclodextrina,
permaneciendo soluble en agua en vez de precipitar de la solución.
Dado que la función de la ciclodextrina consiste en unir la
cantidad relativamente pequeña de producto de degradación, la
ciclodextrina puede ser utilizada en cantidades relativamente
pequeñas, esencialmente en la cantidad necesaria para formar
complejo con la cantidad de producto de degradación de fenitoína
esperada a lo largo de la vida en almacenamiento deseada del
compuesto farmacéutico formado por fosfenitoína.
La estabilidad química de la fosfenitoína fue
investigada en soluciones tampón tris 0,02M a valores de pH de 7,4
y 8,0. La concentración de fosfenitoína (como dihidratado) fue de
80,6 mg/ml. Esto es equivalente a 75 mg/ml de fosfenitoína anhidra,
y en base molar equivale a 50 mg/ml de fenitoína sódica. Las
soluciones fueron filtradas mediante una membrana de filtro de 0,2
\mum (Disposal Sterile Syringe Filter, membrana de acetato de
celulosa, 25mm, Corning Glass Works, N.Y.) antes de introducir en
ampollas de cristal de 1 ml (Ampolla con extremo abocinado
prelavada, Fischer Scientific, Pittsburgh, PA), para eliminar
materia en partículas y a efectos de esterilización. Las ampollas
fueron almacenadas en una estufa a 60ºC, y periódicamente retiradas
y analizadas en cuanto a contenido de fenitoína. La concentración
de fenitoína en las ampollas con respecto al tiempo fue
cuantificada para determinar las tasas iniciales de producción de
fenitoína. En todos los casos, la producción de fenitoína siguió una
cinética aparente de orden cero con coeficientes de correlación
lineal de >0,99. También se cuantificó otro tipo de elusión
anticipada y se comparó con la producción de fenitoína. A pH 8,0,
este pico tenía un área comparable a la de la fenitoína, si bien a
pH 7,4 la fenitoína fue el pico de degradante principal observado.
Los resultados de estos estudios están indicados en la figura 1 en
forma de promedio de las pasadas duplicadas.
Se investigó la producción de fenitoína a partir
de la degradación de fosfenitoína en presencia de ciclodextrina tal
como se describe en el punto anterior (1) con los siguientes
cambios: a pH 7,4, las reacciones fueron realizadas en presencia de
0 y 60mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD, y a
pH 8,0 las reacciones fueron realizadas en presencia de 0, 30, y 60
mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD.
Estas reacciones fueron llevadas a cabo
adicionalmente a 25ºC, en un baño de agua a temperatura controlada,
o estufas a 37ºC o 50ºC con tiempos de muestreo ajustados de
acuerdo con las reactividades esperadas a diferentes temperaturas.
Los resultados de estos experimentos se indican en las figuras
2A-2D, como promedio de pasadas duplicadas.
Se añadió una cantidad de exceso de fenitoína a 1
ml de solución tampón tris en presencia (80,6 mg/ml) o ausencia de
fosfenitoína dihidratada como función de diferentes cantidades de
(SBE)_{7m}-\beta-CD(0-80mM).
Después de sonicado y mezcla mediante mezclador de torbellino, las
soluciones de fenitoína en suspensión fueron colocadas en un
agitador con baño de agua a temperatura controlada durante un
mínimo de 5 días a 25ºC. Después de equilibrado, comprobado por
muestreo periódico, las suspensiones fueron filtradas a través de un
filtro de membrana (Acrodisc, PVDF 0,2 \mum, Gelman). El filtrado
fue aislado y diluido con HPLC en fase móvil y la concentración de
fenitoína fue determinada por HPLC. Este trabajo fue realizado en
duplicado.
A efectos de predicción del tiempo para la
precipitación de fenitoína de la degradación de fosfenitoína, se
midió la solubilidad de la fenitoína en ausencia y presencia de
fosfenitoína a 25ºC. La concentración de fosfenitoína a 80,6 mg/ml
(75 mg/ml de fosfenitoína anhidra) fue la misma que el producto
comercial. La solubilidad de fenitoína fue de 18,1 \mug/ml en
ausencia de fosfenitoína y 49,8 \mug/ml en presencia de
fosfenitoína a pH 7,4. A pH 8,0, la solubilidad de la fenitoína fue
de 27,5 \mug/ml en ausencia de fenitoína en 61,9 \mug/ml en
presencia de fosfenitoína. Las solubilidades ligeramente más
elevadas a pH 8,0 se relacionan bien con el valor pKa de
8,06-8,33 para fenitoína (AHFS Drug Information;
McEvoy, G.K. Eds. Amer. Soc. of Hospl. Pharmacists,
1279-1283, 1993). La solubilidad de la fenitoína es
elevada en presencia de fosfenitoína probablemente por formación
micelar o de complejo (Anderson y otros J. Pharm. Sci. 74
375-381; Muller y otros Int. J. Pharm. 75
201-209, 1991).
La fenitoína se ha observado que interacciona con
\beta-CD (Tsuruka y otros Yakugaku Zasshi 101
360-367, 1981). La figura 3 muestra los diagramas de
solubilidad de fase para fenitoína con
(SBE)_{7m}-\beta-CD a
25ºC en presencia o ausencia de 80,6 mg/ml de fosfenitoína en
solución tampón tris 0,02 M con valores de pH de 7,4 (Figura 3a) y
8,0 (Figura 3b), respectivamente. Todos los diagramas de
solubilidad de fase son de tipo A_{L}, de acuerdo con la
clasificación de Higuchi y otros (Higuchi, T. y Connors K.A. Adv.
Anal. Chem. Instrum. 4 117-212, (1965)), sugiriendo
la formación de complejo 1:1
fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD
para ambos valores de pH. Dado que la fosfenitoína puede competir
con la fenitoína para la unión de
(SBE)_{7m}-\beta-CD, el
aumento de solubilidad en presencia de fosfenitoína, tal como se
esperaba, era inferior que en ausencia de fosfenitoína.
Este fenómeno es mostrado en el esquema (2). La
constante de unión para el complejo
fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD,
K_{1} se puede calcular por la pendiente e interceptación de los
datos de la figura 3 (ausencia de fosfenitoína) de acuerdo con la
ecuación 2 (Hiquchi, T y Connors K.A.)
(2)K_{1}=
Pendiente/Interceptación(1-pendiente)
K_{2}, la constante de unión para el complejo
fosfenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD
se puede calcular de acuerdo con la ecuación 6 del modo
siguiente:
(3)K_{1} =
(St-So')/(St-(So'))(Lt-(St-So')-x)
K_{1} =
Pendiente/So'(1-Pendiente -
x/Lt)
(4)K_{2} = x/ (St'- x)(Lt -
(St-So')- x = (x/Lt)/(St'-x)(1 -
Pendiente -
x/Lt)
De la ecuación 3
(5)x/Lt = 1 -
Pendiente-Pendiente/K_{1}So'
y las ecuaciones 4 y 5 llevan a las ecuaciones 6
y
7,
K_{2}= (1/St'-
x))K_{1}So'/Pendiente -
So'K_{1}-1)
(7)\approx
(1/St'-x))K_{1}So'/Pendiente-So'K_{1}-1)
en las que diferentes términos se definen en el
esquema (2). El término, St' - x, de la ecuación 6 representa la
fracción libre de fosfenitoína en presencia de CD y teóricamente
debe cambiar al incrementar la concentración de CD. No obstante,
dado que la unión de fosfenitoína al CD es débil y en base molar,
la concentración de CD era siempre menor de St', la ecuación 6 se
puede aproximar a ecuación 7 mediante estimación de K_{2}. La
suposición parece razonable puesto que los diagramas de solubilidad
de fase para el sistema
fenitoína/(SBE)_{7m}-\beta-CD
en presencia de fosfenitoína, tal como se muestra en la figura 3,
era lineal en la gama de (SBE) la concentración investigada de
(SBE)_{7m}-\beta-CD.
Los valores de K_{1} y K_{2} para valores de
pH 7,4 y 8,0 se indican en la Tabla 1. El valor K_{1} a pH 8,0 se
observó que era menor que a pH 7,4. Una explicación razonable para
esta observación es que una fracción razonable de fenitoína a pH
8,0 se encuentra en su forma aniónica (AHFS Drug Information,
McEvoy, G.K (eds) Amer. Soc. of Hospt. Pharmacists
1279-1283, 1993) y los medicamentos cargados
aniónicamente interaccionan de forma débil con
(SBE)_{7m}-\beta-CD
(Okimoto y otros, Pharm. Res. 13 256-254, 1996), se
observó que K_{2} era mucho menor que K_{1} a ambos niveles de
pH, lo cual es coherente con la naturaleza dianiónica de la
fosfenitoína a ambos valores de pH. Trabajos anteriores de este
laboratorio (Okimoto y otros) demostraron una interacción más débil
de los medicamentos cargados aniónicamente con
(SBE)_{7m}-\beta-CD
previsiblemente debido a repulsión de coulom.
Basándose en el análisis de solubilidad, se
escogió una proyección inicial de la producción de fenitoína a
partir de un estudio preliminar a 60ºC (resultados incluidos en la
Tabla II) en ausencia de
(SBE)_{7m}-\beta-CD, 60mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD como
concentración deseada de CD a pH 7,4 mientras que las
concentraciones a 30mM y 60mM se escogieron para pH 8,0.
La figura 4 muestra gráficos típicos de perfiles
de producción inicial de fenitoína con respecto al tiempo a 37ºC.
En todas las condiciones de temperatura investigadas, la producción
de fenitoína siguió cinética pseudosimilar de orden cero; la
fenitoína es producida linealmente a todas las temperaturas,
concentraciones de CD y a ambos valores de pH. Dado que la
concentración de fosfenitoína (80,6 mg/ml como dihidrato, 180mM) es
superior a la de
(SBE)_{7m}-\beta-CD (30 ó
60 mM) y dado que la unión de la fosfenitoína a
(SBE)_{7m}-\beta-CD es
muy débil (ver Tabla I), la
(SBE)_{7m}-\beta-CD no
pareció influir en la proporción de producción de fenitoína, si bien
en este caso existía una tendencia muy ligera a una mayor
estabilidad al incrementar la concentración de
(SBE)_{7m}-\beta-CD. Las
velocidades de producción de fenitoína iniciales se resumen en la
Tabla II.
La figura 5 muestra gráficos de Arrhenius para la
velocidad de producción de fenitoína a partir de fosfenitoína. Los
valores aparentes de energía de activación, Ea, se observó que eran
de 38,9 kcal/mol para pH 7,4 y de 39,5 kcal/mol para pH 8,0. Estos
valores son superiores a los indicados anteriormente; 30,8 kcal/mol
y asimismo superiores a los valores de Ea indicados para la mayor
parte de otros estudios de degradación de medicamentos
(10-30 kcal/mol) (Yoshioka, S. Stability of Drugs
and Dosage Forms, Nankodo Co. Ltd., Tokyo, 1995;
pp.30-67). Una posible explicación para la
diferencia puede ser el efecto de temperatura sobre el pH de las
soluciones tampón tris. Se observó que el pH de la solución tampón
tris utilizada descendió a pH 6,77 a 50ºC, aunque el pH se ajustó a
7,40 a 25ºC. Como consecuencia, el cambio en la velocidad de
producción de fenitoína se puede atribuir no solamente al efecto
directo de la temperatura en la cinética sino también al efecto de
la temperatura en el pH. Dado que la meta principal del estudio era
estudiar el efecto de la temperatura en la estabilidad de algunas
formulaciones prototipo, los valores del pH tampón no se ajustaron a
cada temperatura.
La Tabla 3 muestra vidas de almacenamiento
previstas a 25ºC que se pueden calcular a partir de los datos de
velocidad de la Tabla 2. Se consideraron dos criterios de vida en
almacenamiento distintos; tiempo en superar la solubilidad de la
fenitoína en presencia y ausencia de
(SBE)_{7m}-\beta-CD y
0,5% de producción de fenitoína. Dado que 80,6 mg/ml de
fosfenitoína dihidratada es equivalente a 50 mg/mL de fenitoína
sódica, o bien 46 mg/ml de fenitoína, la producción de 0,5% de
fenitoína corresponde a 230 \mug/ml de fenitoína. Cuando se
utilizó 60 mM
(SBE)_{7m}-\beta-CD, la
fenitoína no debía precipitar durante más de dos años a 25ºC a
cualquier valor de pH; la formulación más estable, que es una
combinación de la concentración a pH 8,0 y 60 mM de
(SBE)_{7m}-\beta-CD,
sugirió que la precipitación de fenitoína no debía tener lugar,
como mínimo, durante 17 años si se mantenía a 25ºC. Utilizando la
producción de 0,5% de fenitoína como criterio de corte, son posibles
asimismo vidas de almacenamiento superiores a dos años.
Evidentemente, la cantidad de
(SBE)_{7m}-\beta-CD podía
ser ajustada para cumplir otros criterios de producción de
fenitoína. Estos resultados indican claramente que deben ser
posibles formulaciones físicamente estables superiores a dos años a
25ºC de fosfenitoína en una gama de pH de
7,4-8,0.
La Tabla IV presenta fórmulas de ejemplo para las
formulaciones de fosfenitoína, que tienen una vida en
almacenamiento de dos o tres años.
Claims (29)
1. Compuesto farmacéutico que comprende
ciclodextrina, fosfenitoína y un portador acuoso farmacéuticamente
aceptable, en el que la ciclodextrina se encuentra presente en
menos de 75% de las cantidades equimolares de dicha
fosfenitoína.
2. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 1, en el que la ciclodextrina se encuentra presente
en cantidades menores de 50% equimolares de dicha fosfenitoína.
3. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 1, en el que la ciclodextrina se encuentra presente
en cantidades menores a 25% equimolares de dicha fosfenitoína.
4. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 1, en el que la ciclodextrina seleccionada del grupo
que consiste en ciclodextrinas e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas
de sulfoalquil éter.
5. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 1, en el que el pH de dicho compuesto es de
7,0-8,5.
6. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 1, en el que el pH de dicho compuesto está
comprendido entre 7,0-8,0.
7. Método para ampliar la vida en almacenamiento
de un compuesto farmacéutico de fosfenitoína, que adopta la forma
de un compuesto acuoso, cuyo método comprende la combinación de
dicha fosfenitoína con un mínimo de una ciclodextrina en menos de
una cantidad del 75% del total equimolar de dicha fosfenitoína.
8. Método para ampliar la vida en almacenamiento
de un compuesto farmacéutico de fosfenitoína, después de
resuspensión a partir de estado seco, cuyo método comprende la
combinación de dicha fosfenitoína con un mínimo de una
ciclodextrina a una cantidad menor de 75% equimolar de dicha
fosfenitoína para formar una solución; y secar por congelación o
liofilizar dicha solución.
9. Compuesto farmacéutico secado por congelación,
que comprende ciclodextrina y un medicamento o promedicamento polar
soluble en agua que produce un degradante poco soluble el agua o
insoluble al agua, en el que la ciclodextrina se encuentra presente
en cantidades menores de 75% equimolar del medicamento o
promedicamento soluble en agua.
10. Compuesto farmacéutico secado por
congelación, según la reivindicación 9, que comprende además un
portador farmacéuticamente aceptable, secado por congelación.
11. Compuesto farmacéutico secado por
congelación, según la reivindicación 9, en el que la ciclodextrina
se encuentra presente en cantidades menores de 50% equimolar del
medicamento o promedicamento polar.
12. Método para la prolongación de la vida en
almacenamiento de una solución acuosa de un medicamento o
promedicamento polar soluble al agua, que produce un degradante
poco soluble en agua, cuyo método comprende la adición de una o
varias ciclodextrinas a una cantidad menor de 75% total equimolar de
dicho medicamento o promedicamento soluble en agua a la solución que
contiene un medicamento o promedicamento polar soluble en agua,
para incrementar la solubilidad de un degradante poco soluble en
agua de dicho medicamento o promedicamento soluble en agua.
13. Método para la prolongación de la vida en
almacenamiento de una solución acuosa de un medicamento o
promedicamento polar soluble al agua, que produce un degradante
poco soluble o insoluble en agua, después de resuspensión desde
estado seco, comprendiendo la adición de una o varias ciclodextrinas
en una cantidad menor de 75% equimolar de dicho medicamento o
promedicamento soluble en agua a dicho medicamento o promedicamento
soluble en agua, para incrementar la solubilidad de dicho
degradante, y un portador farmacéuticamente aceptable del mismo
para formar una solución; y secando por congelación o liofilizando
dicha solución.
14. Compuesto farmacéutico en forma de solución y
adaptada para inyección, cuyo compuesto comprende un medicamento o
promedicamento polar que produce un degradante poco soluble o
insoluble en agua, ciclodextrina y un portador acuoso
farmacéuticamente aceptable, en el que dicha ciclodextrina se
encuentra presente en una cantidad menor de 75% equimolar de dicho
medicamento o promedicamento polar.
15. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 14, en el que dicha ciclodextrina se encuentra
presente en cantidades menores de 50% equimolar de dicho
medicamento o promedicamento polar.
16. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 14, en el que dicha ciclodextrina se encuentra
presente en cantidades menores de 25% equimolar de dicho
medicamento o promedicamento polar.
17. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 14, en el que dicha ciclodextrina es seleccionada
del grupo que consiste en ciclodextrinas e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas
de sulfoalquil éter.
18. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 14, en el que dicho medicamento o promedicamento
polar en forma de una solución y adaptado para inyección es
seleccionado del grupo que consiste en fosfatos esteroides,
hemisuccinatos de esteroides, cloranfenicol y sulfatos de
estrógeno.
19. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 14, en el que dicho promedicamento polar es
fosfenitoína.
20. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 18, en el que dicha ciclodextrina es seleccionada
del grupo que consiste en sulfoalquil éter ciclodextrinas e
hidroxipropil-\beta-ciclodextrinas.
21. Compuesto farmacéutico, según la
reivindicación 20, en el que el pH de dicho compuesto es de
7,0-8,5.
22. Compuesto farmacéutico secado por congelación
que es administrado por inyección después de disuelto en un líquido
acuoso, cuyo compuesto comprende un medicamento o promedicamento
polar que produce un degradante poco soluble o insoluble en agua y
ciclodextrina, en el que dicha ciclodextrina se encuentra presente
en cantidades inferiores a 75% equimolar de dicho medicamento o
promedicamento polar.
23. Compuesto farmacéutico secado por
congelación, según la reivindicación 22, que comprende además un
portador farmacéuticamente aceptable secado por congelación.
24. Compuesto farmacéutico secado por
congelación, según la reivindicación 22, en el que dicha
ciclodextrina se encuentra presente en cantidades inferiores a 50%
equimolares de dicho medicamento o promedicamento polar.
25. Método para prolongar la vida en
almacenamiento de un compuesto farmacéutico adaptado para inyección
después de resuspensión a partir de estado seco, cuyo compuesto
farmacéutico comprende un medicamento o promedicamento polar que
produce un degradante poco soluble en agua o insoluble en agua,
comprendiendo la adición de una o varias ciclodextrinas a dicho
compuesto farmacéutico, comprendiendo un medicamento o
promedicamento polar adaptado para inyección en una cantidad
equimolar a cantidades inferiores a 75% equimolar de dicho
medicamento o promedicamento polar y procediendo al secado por
congelación o liofilización de dicha solución.
26. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 1, para la fabricación de un medicamento.
27. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 9, para la fabricación de un medicamento.
28. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 14, para la fabricación de un medicamento.
29. Utilización de un compuesto, según la
reivindicación 22, para la fabricación de un medicamento.
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