DE69819721T2

DE69819721T2 - Zusammensetzung mit erhöhter lagerstabilität enthaltend cyclodextrin und wirkstoffe oder wirkstoff-vorstufen, die in wasserunlösliche komponenten zersetzt werden

Info

Publication number: DE69819721T2
Application number: DE69819721T
Authority: DE
Inventors: J.-University of Kansas Stella VALENTINO
Original assignee: Cydex Inc
Current assignee: Cydex Pharmaceuticals Inc
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1998-06-12
Publication date: 2004-09-23
Anticipated expiration: 2018-06-13
Also published as: AU8059198A; ATE253941T1; JP4439596B2; EP0986403B1; WO1998056422A1; PT986403E; EP0986403A1; US6133248A; AU750207B2; JP2002511861A; DE69819721D1; ES2210769T3

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein polares Arzneimittel oder Prodrugpräparate mit ausgedehnter Lagerungsbeständigkeit. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Verlängerung der Lagerungsbeständigkeit von polaren Arzneimitteln oder Prodrugs, die Zersetzungsprodukte haben, die schlecht wasserlöslich sind.
Hintergrund der Erfindung
Viele polare Arzneimittel und Prodrugs haben eine beschränkte Lagerungsbeständigkeit, die nicht auf einen Verlust der Aktivität der Verbindungen selbst zurückzuführen ist, sondern auf eine Keimbildung/Ausfällung ihrer Zersetzungsprodukte, die in Wasser schlecht löslich sind. Der Einfluss der schlecht wasserlöslichen Zersetzungsprodukte auf die Lagerungsbeständigkeit von Arzneimitteln und Prodrugs kann durch das folgende Beispiel demonstriert werden. Ein Arzneimittel, das mit 10 mg/ml formuliert worden ist, und ein Zersetzungsprodukt mit einer Löslichkeit von 10 μg/ml (in molaren Äquivalenten des Stammarzneimittels) hat, kann nur eine 0,1%ige Zersetzung tolerieren, bevor das Zersetzungsprodukt aus der Lösung ausfallen kann und das Arzneimittel unbrauchbar machen kann.
Da die Anwesenheit von teilchenförmigen Stoffen unerwünscht ist, insbesondere bei injizierbaren Arzneimitteln und Prodrugs, muss das Stammarzneimittel oder das Prodrugs eine sehr gute chemische Stabilität haben um eine gewünschte Lagerungsbeständigkeit von zwei Jahren zu ergeben. Wegen des Fehlens der Stabilität ist es nicht möglich, bei vielen der wasserlöslichen Prodrugs von unlöslichen Arzneimitteln oder bei wasserlöslichen Arzneimitteln, die unlösliche Zersetzungsprodukte haben, eine lange Lagerungsbeständigkeit mit einem Minimum von zwei Jahren zu erhalten. Die Lagerungsbeständigkeit von wasserlöslichen Prodrugs oder Arzneimitteln wird weiterhin verkompliziert und verkürzt, wenn in dem ursprünglichen Produkt als Verunreinigung irgendein Zersetzungsprodukt enthalten ist.
Ein Beispiel für ein wasserlösliches Prodrug eines wasserunlöslichen Arzneimittels ist Fosphenytoin. Fosphenytoin ist als wassserlösliches Prodrug der aktiven Arzneimittelverbindungen Phenytoin entwickelt worden (U.S. Patent Nr. 4 925 860; Varia et al., J. Pharm. Sci. 73, 1074–1080, 1984). Wenn das Fosphenytoin als Fosphenytoindihydrat mit einer Konzentration von 80,6 mg/ml oder als wasserfreies Fosphenytoin mit einer Konzentration von 75 mg/ml formuliert ist, dann zersetzt es sich bei pH-Werten, die kleiner als 8,0 sind, hauptsächlich zu Phenytoin, das eine eigene Wasserlöslichkeit von weniger als 25 μg/ml hat. Wegen der schlechten Wasserlöslichkeit des Phenytoins bei pH-Werten von entweder 7,4 oder 8,0 in einem 0,02 M Tris-Puffer kann nur eine Zersetzung des Fosphenytoins von etwa 0,1% toleriert werden, bevor eine Keimbildung des Phenytoins erfolgt.
Um die Löslichkeitsprobleme des Phenytoins zu überwinden, wird das Prodrug Fosphenytoin im Allgemeinen mit einem hohen pH-Wert von 8,5 formuliert (U.S. Patent Nr. 4 925 860). Jedoch ist das Fosphenytoin tatsächlich bei einem niedrigeren pH-Wert stabiler. Wegen der Instabilität des Fosphenytoins bei hohen pH-Werten ist es nur möglich, eine Lagerungsbeständigkeit von zwei Jahren für das Prodrugprodukt durch Kühlung zu erhalten. Dazu kommt noch, dass der hohe benötigte pH-Wert physiologisch weniger akzeptierbar ist und dass die Zersetzungsmittel eine komplexere Struktur haben, wodurch das Problem einer Toxizität der Zersetzungsprodukte auftaucht.
Zahlreiche Druckschriften des Stands der Technik mit Einschluss von Okimoto et al., Pharm. Res. 13: 256–264; Loftsson und Brewster, J. Pharm. Sci. 85: 1017–1025; und des U.S. Patents Nr. 5 134 127 beschreiben Zusammensetzungen von Cyclodextrin mit Arzneimitteln. Diese bekannten Zusammensetzungen enthalten mindestens äquimolare Mengen von Cyclodextrin und Arzneimittel zum Zwecke der Solubilisierung des Arzneimittels. Die EP 0 188 821 beschreibt eine Kombination von Cyclodextrin und Speragualin zum Schutz des Speragualin-Wirkstoffs gegenüber einer Zersetzung in wässriger Lösung, da das Arzneimittel in wässriger Lösung labil ist, und hierdurch einen Verlust der Aktivität erfährt. In der EP 0 188 821 finden sich weder Feststellungen noch Nahelegungen, dass der Zweck des Cyclodextrins darin bestanden hat, die Zersetzungsprodukte zu solubilisieren und hierdurch die Ausfällung zu verhindern.
Nach unserer Kenntnis ist das Thema einer Solubilisierung von schlecht löslichen Zersetzungsprodukten in Gegenwart von hohen Konzentrationen des Stammarzneimittels weder in der wissenschaftlichen Literatur noch in der Patentliteratur bislang angesprochen worden.
Zusammenfassung der Erfindung
Eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, ein pharmazeutisches Präparat in Form einer Lösung, die für die Injektion angepasst ist, zur Verfügung zu stellen, wobei das Präparat ein polares Arzneimittel oder ein Prodrug, das ein schlecht wassserlösliches oder wasserunlösliches Zersetzungsprodukt erzeugt, Cyclodextrin und einen pharmazeutisch annehmbaren wässrigen Träger, wobei das genannte Cyclodextrin in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder Prodrugs vorhanden ist, umfasst.
Die genannten pharmazeutischen Präparate von polaren Arzneimitteln oder Prodrugs können eine Lagerungsbeständigkeit von mindestens zwei Jahren bei der Lagerung bei Raumtemperatur haben.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Verlängerung der Halbwertszeit einer wässrigen Lösung eines wassserlöslichen polaren Arzneimittels und Prodrugs, das ein schlecht wasserlösliches oder wasserunlösliches Zersetzungsprodukt bildet, umfassend die Zugabe von einem oder mehreren Cyclodextrinen mit weniger als 75% der gesamten äquimolaren Menge des genannten wassserlöslichen polaren Arzneimittels oder des Prodrugs um die Löslichkeit des schlecht wassserlöslichen Zersetzungsprodukts des genannten wassserlöslichen polaren Arzneimittels oder Prodrugs zu erhöhen.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein pharmazeutisches Präparat in Form einer wässrigen Lösung zur Verfügung zu stellen, das Cyclodextrin, Fosphenytoin und einen pharmazeutisch annehmbaren wässrigen Träger umfasst, wobei das Cyclodextrin in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten Fosphenytoins vorhanden ist.
Eine weitere Aufgabe der Erfindung ist es, ein gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat zur Verfügung zu stellen, das für die Injektion nach dem Auflösen in einer wässrigen Flüssigkeit angepasst ist, wobei das genannte Präparat ein polares Arzneimittel oder Prodrug ist, das ein schlecht wassserlösliches oder in Wasser unlösliches Zersetzungsprodukt erzeugt und Cyclodextrin umfasst, wobei das genannte Cyclodextrin in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder Prodrugs vorhanden ist.
Weitere Ausführungsformen der Erfindung werden in den Ansprüchen angegeben.
Kurze Beschreibung der Zeichnungen
Die 1 zeigt die Produktion von Phenytoin aus der Zersetzung von Fosphenytoin bei 60°C in einer 0,02M Tris-Pufferlösung. Die Kreise bedeuten die Phenytoinproduktion bei einem pH-Wert von 7,4. Die Dreiecke bedeuten die Phenytoinproduktion bei einem pH-Wert von 8,0.
Die 2A zeigt die Effekte von Cyclodextrin (SBE)7m-β-CD auf die Produktion von Phenytoin aus der Zersetzung von Fosphenytoin bei 50°C und bei pH 7,4/0,06M (SBE)7m-β-CD (-•-); pH 8,0/0,03M (SBE)7m-β-CD
und pH 8,0/0,06 M (SBE)7m-β-CD (-∎-).
Die 2B zeigt die Effekte von Cyclodextrin (SBE)7m-β-CD auf die Produktion von Phenytoin aus der Zersetzung von Fosphenytoin bei 37°C und bei pH 7,4/0,06M (SBE)7m-β-CD (-•-); pH 8,0/0,03M (SBE)7m-β-CD
pH 8,0/0,00M (SBE)7m-β-CD (-Δ-); und pH 8,0/0,06M (SBE)7m-β-CD (-∎-).
Die 2C zeigt die Effekte von Cyclodextrin (SBE)7m-β-CD auf die Produktion von Phenytoin aus der Zersetzung von Fosphenytoin bei 25°C und mit pH 7,4/0,06M (SBE)7m-β-CD (-•-) und pH 7,4/0,00M (SBE)7m-β-CD
.
Die 2D zeigt die Effekte von Cyclodextrin (SBE)7m-β-CD auf die Produkt von Phenytoin aus der Zersetzung von Fosphenytoin bei 25°C und mit pH 8,0/0,03M (SBE)7m-β-CD (-•-); pH 8,0/0,06M (SBE)7m-β-CD
und pH 8,0/0,00M (SBE)7m-β-CD (-∎-).
Die 3 zeigt ein Phasen-Löslichkeits-Diagramm für das Phenytoin/(SBE)7m-β-CD-System bei pH 7,4 und pH 8,0 in Abwesenheit (•) oder Anwesenheit (∎) von Fosphenytoin. Die Konzentration des Fosphenytoins beträgt 80,6 mg/ml.
Die 4 zeigt die Produktion von Phenytoin aus der Zersetzung von Fosphenytoin bei 37°C in einer 0,02M Tris-Pufferlösung. Schlüssel: (•), pH 7,4/60 mM (SBE)7m-β-CD; (Δ), pH 8,0/ohne (SBE)7m-β-CD;
, pH 8,0/30 mM (SBE)7m-β-CD; (∎), pH 8,0/60 mM (SBE)7m-β-CD.
Die 5 zeigt ein Arrhenius-Diagramm für die Phenytoinproduktionsgeschwindigkeiten aus der Fosphenytoinzersetzung. Schlüssel: (0), pH 7,4/60 mM (SBE)7m-β-CD; (Δ), pH 8,0/30 mM (SBE)7m-β-CD; (☐), pH 8,0/60 mM (SBE)7m-β-CD; (•), pH 7,4/ohne (SBE)7m-β-CD;
, pH 8,0/ohne (SBE)7m-β-CD; –, Regressionslinie für pH 7,4; ----, Regressionslinie für pH 8,0.
Detaillierte Beschreibung der Erfindung
Viele polare Arzneimittel und Prodrugs haben eine beschränkte Lagerungsbeständigkeit, die nicht auf einen Verlust der Aktivität der Verbindungen selbst zurückzuführen ist, sondern auf eine Keimbildung/Ausfällung ihrer Zersetzungsprodukte, die in Wasser schlecht löslich sind. Die Anwesenheit von einem teilchenförmigen Stoff ist unerwünscht und insbesondere bei injizierbaren Arzneimitteln und Prodrugs. Wegen der schlechten Löslichkeit der Zersetzungsprodukte von vielen Arzneimitteln und Prodrugs führt eine Zersetzung von bereits so wenig wie 0,1% oftmals zu einem nicht mehr verwendbaren Arzneimittelpräparat. Wegen der Neigung zu einer Zersetzung und der schlechten Löslichkeit der Zersetzungsprodukte kann eine angemessene Lagerungsbeständigkeit von mindestens zwei Jahren nur schwer erhalten werden oder es ist unmöglich, sie für viele Arzneimittel oder Prodrugs zu erhalten, und zwar insbesondere bei neutralen pH-Werten und bei einer Lagerung ohne Kühlung.
Die vorliegende Erfindung betrifft Präparate, die kleine Mengen von Cyclodextrinen, die kleiner als 75%ige äquimolare Mengen sind, zusätzlich zu dem Arzneimittel oder Prodrug und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen. Das Cyclodextrin verhindert die Bildung von einem teilchenförmigen Stoff um die Ausfällung in dem pharmazeutischen Präparat, in dem die Zersetzungsprodukte wie sie gebildet werden, solublisiert werden.
Polare Arzneimittel oder Prodrugs, die von der vorliegenden Erfindung umfasst werden, sind solche Arzneimittel, die dazu neigen, sich an Cyclodextrine wegen ihrer Polarität schlecht zu binden, jedoch sich zu Zersetzungsprodukten zersetzen, die dazu neigen, eine höhere Bindungsaffinität für die Cyclodextrine zu haben, wodurch die Solubilisierung des Zersetzungsprodukts in Gegenwart des polaren Arzneimittels oder des Prodrugs gestattet wird. Von weiterem Interesse für die vorliegende Erfindung sind Arzneimittel und Prodrugs, die selbst in einer wässrigen Lösung löslich sein können, die jedoch Zersetzungsprodukte haben, die neutral sind und daher kaum löslich sind.
Solche Arzneimittel und Prodrugs, die selbst eine Ladung haben, deren Zersetzungsprodukte jedoch neutral sind, sind für die vorliegenden Präparate besonders gut geeignet. Negativ geladene Arzneimittel oder Prodrugs sind besonders gut geeignet, da sie sich nicht so stark an das ebenfalls negativ geladene Cyclodextrin binden wie die Sulfoalkylether, beschrieben in der U.S.-PS Nr. 5 134 127, wodurch es ermöglicht wird, dass sehr kleine Mengen des Cyclodextrins verwendet werden können.
Arzneimittel und Prodrugs, die für die erfindungsgemäßen Präparate geeignet sind, schließen Steroidphosphate, Hemisuccinate von Steroiden und Chloramphenicol und Östrogen sulfate ein. Beispiele für Arzneimittel, die in den erfindungsgemäßen Präparaten verwendet werden, schließen, jedoch ohne Beschränkung darauf, Hydrocortison, Dexamethason, Methylprednisolon, Prednisolon, Prednisolonacetat, 0⁶-Benzylguanin und Chloramphenicol ein. Die vorliegende Erfindung umfasst weiterhin Präparate, die Prodrugs von irgendwelchen der oben genannten Arzneimittelverbindungen umfassen.
Von besonderem Interesse ist das Prodrug Fosphenytoin, das entweder als Fosphenytoindihydrat oder wasserfreies Fosphenytoin vorhanden sein kann, und das sich zu dem nichtpolaren Arzneimittel Phenytoin bei pH-Werten von < 8,5 zersetzt.
Die Cyclodextrine (CD) sind eine Gruppe von cyclischen homologen Oligosacchariden, die durch Abbau von Stärke durch Wirkung des Enzyms Cyclodextrintransglycosylase freigesetzt von dem Bakterium Bacillus macerans erhalten werden. Es gibt publizierte Verfahren zur Herstellung von Cyclodextrintransglycosylase genauso wie zur Herstellung und Isolierung der Cyclodextrine.
Cyclodextrine sind cyclische Moleküle, enthaltend sechs oder mehr α-D-Glycopyranoseeinheiten, verknüpft an der 1,4-Position durch α-Verknüpfungen, wie in Amylose enthalten. Als eine Folge dieser cyclischen Anordnung ist das Molekül dadurch charakterisiert, dass es weder eine reduzierende Endgruppe noch eine nicht-reduzierende Endgruppe hat.
Das Molekül wird untenstehend durch die schematische Formel (1) angegeben, wobei die Hydroxylgruppen in den 2-, 3- und 6-Positionen der Glucopyranoseeinheiten gezeigt sind.
Die Variable n kann eine Zahl von 4 bis 6 oder höher sein.
Wenn n = 4, dann ist das Molekül üblicherweise als α-Cyclodextrin oder Cylcohexamylose bekannt, wenn n = 5, dann ist das Molekül üblicherweise als β-Cyclodextrin oder Cycloheptaamylose bekannt und wenn n = 6, dann ist das Molekül üblicherweise als γ-Cyclodextrin oder Cyclooctaamylose bekannt. Wenn hierin auf "Cyclodextrin" Bezug genommen wird, dann ist beabsichtigt, dass hierdurch die vorstehenden Formen des Cyclodextrins sowie Moleküle, bei denen n > 6 ist, eingeschlossen sind.
Bevorzugte Cyclodextrine sind solche, die in der U.S.-PS Nr 5 134 127 beschrieben werden und die eine Struktur, angegeben durch die folgende Formel (2), haben:
worin:
n den Wert 4, 5 oder 6 hat;
R₁, R₂, R₃, R₄, R₅, R₆, R₇, R₈ und R₉ stehen jeweils unabhängig voneinander für O^– oder eine O-(C_2-6-Alkylen)-SO₃-Gruppe, wobei mindestens eine der Gruppen R₁ und R₂ unabhängig voneinander eine O-(C_2-6-Alkylen)-SO₃ ^–-Gruppe, vorzugsweise eine O-(CH₂)_mSO₃-Gruppe ist, und wobei m einen Wert von 2 bis 6, vorzugsweise 2 bis 4 hat (z. B. OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^– oder OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃); und
wobei S₁, S₂, S₃, S₄, S₅, S₆, S₇, S₈ und S₉ jeweils unabhängig voneinander für ein pharmazeutisch annehmbares Kation stehen, das z. B. H⁺, Alkalimetalle (z. B. Li⁺, Na⁺, K⁺), Erdalkalimetalle (z. B. Ca⁺², Mg⁺²), Ammoniumionen und Aminkationen, wie die Kationen C_1-6-Alkylamine, Piperidin, Pyrazin, C_1-6-Alkanolamin und C_4-8Cycloalkanolamin einschließen.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform (2):
steht R₁ für eine O-(C_2-6-Alkylen)-SO₃ ^–-Gruppe, vorzugsweise eine O-(CH₂)_mSO₃ ^–-Gruppe (z. B. OCH₂CH₂CH₂SO₃ oder OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃),
R₂ bis R₉ stehen für O^–;
S₁ bis S₉ sind wie im Zusammenhang mit der obigen Ausführungsform (1) definiert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform (3) stehen:
R₁, R₂ und R₃ jeweils unabhängig voneinander für eine O-(C_2-6-Alkylen)-SO₃-Gruppe, vorzugsweise eine O-(CH₂)_mSO₃-Gruppe (z. B. OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^– oder OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃);
R₄ bis R₉ stehen für O^–; und
S₁ bis S₉ sind wie im Zusammenhang mit der obigen Ausführungsform (1) definiert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform (4) sind:
R₁ bis R₃ wie im Zusammenhang mit den obigen Ausführungsformen (2) oder (3) definiert;
mindestens eine der Gruppen R₄, R₆ und R₈ ist eine O-(C_2-6-Alkylen)-SO₃ ^–-Gruppe, vorzugsweise eine O-(CH₂)_mSO₃-Gruppe (z. B. OCH₂CH₂CH₂SO₃ ^– oder OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃);
R₅, R₇ und R₉ stehen für O^–; und
S₁ bis S₄ sind wie im Zusammenhang mit der obigen Ausführungsform (1) definiert.
Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform (5s) stehen:
R₁, R₂, R₃, R₄, R₆ und R₈ jeweils unabhängig voneinander für eine O-(C_2-6-Alkylen)-SO₃ ^–-Gruppe, vorzugsweise eine O-(CH₂)_mSO₃ ^–-Gruppe (z. B. OCH₂CH₂CH₂SO₃ oder OCH₂CH₂CH₂CH₂SO₃);
R₅, R₇ und R₉ stehen für O^–; und
S₁ bis S₉ sind wie im Zusammenhang mit der obigen Ausführungsform (1) definiert.
Unter den Cyclodextrinen werden solche am meisten bevorzugt, bei denen das C_2-6Alkylen ein C₃- oder C₄-Alkylen ist.
Als Ergebnis der zwei getrennten polaren Bereiche und der Veränderungen in der Lösungsmittelstruktur, die bei der Komplexierung erfolgen, haben die Cyclodextrine die Fähigkeit, mit einer Vielzahl von organischen und anorganischen Molekülen Komplexe zu bilden.
Es wird in Betracht gezogen, dass jedes beliebige Cyclodextrin für die erfindungsgemäßen Präparate, die als nicht-toxisch ausgewählt worden sind, verwendet werden können. Geeignete nicht-toxische Cyclodextrine können gemäß den Lehren des Stands der Technik, z. B. aus der U.S.-PS Nr. 5 134 127, Loftsson und Brewster, J. Pharm. Sci. 85: 1017–1025 (1996); und Okimoto et al., Pharm. Rsch. 13: 256–264 (1996) ausgewählt werden.
Von besonderem Interesse sind die Sulfobutylether(SBE)-Cyclodextrine und die Hydroxypropyl(HP)-Cyclodextrine. Die Cyclodextrine werden zu den erfindungsgemäßen Präparaten in Mengen von weniger als den 75%igen, am meisten bevorzugt von weniger als den 50%igen, äquimolaren Mengen als Arzneimittel oder Prodrug zugesetzt. Vorzugsweise wird das Cyclodextrin in < 50%igen äquimolaren Mengen, mehr bevorzugt kleiner als 25%igen äquimolaren Mengen zu dem Arzneimittel oder Prodrug gegeben. Genauer gesagt, die Menge des Cyclodextrins würde diejenige Menge sein, die dazu imstande ist, das schlecht lösliche Zersetzungsprodukt in Gegenwart von größeren Mengen des Stammarzneimittels oder -prodrugs zu solubilisieren. Die benötigte Menge/Konzentration kann durch Durchführung von Phasen-Löslichkeits-Analyse-Untersuchungen abgeschätzt werden. Der erste Gesichtspunkt besteht darin, den Effekt der Erhöhung der Cyclodextrinkonzentration auf die Löslichkeit des Zersetzungsprodukts bei den fraglichen pH-Werten zu bestimmen. Der zweite Gesichtspunkt betrifft den Effekt der Erhöhung der Cyclodextrinkonzentration auf die Löslichkeit des Zersetzungsprodukts in Gegenwart der erwarteten Zubereitung des Stammarzneimittels oder des Prodrugs. Dies würde auch die Bestimmung der optimalen Konzentration des Cyclodextrins erlauben, die benötigt wird um die erwartete Menge des Zersetzungsprodukts zu solubilisieren, welches über die erhoffte Lagerungszeit des Produkts gebildet wird.
Geeignete pharmazeutische Träger für die vorliegende Erfindung schließen beliebige wässrige Träger ein, die zur Verabreichung des Arzneimittels oder Prodrugs geeignet sind und vorzugsweise solche, die nicht-toxisch sind, ansonsten inert sind, medizinisch annehmbar sind und sowohl mit dem Arzneimittel/Prodrug als auch dem Cyclodextrin verträglich sind. Besonders gut geeignet sind Träger auf Puffer/Kochsalzlösung-Basis. Die erfindungsgemäßen Präparate können weiterhin andere Wirkstoffe, wie antimikrobielle Mittel und andere Hilfsmittel, wie Konservierungsmittel, enthalten.
Die erfindungsgemäßen Präparate werden typischerweise als injizierbare Zubereitungen hergestellt. Sie können aber auch für flüssige orale Produkte, für Produkte für die Augenheilkunde etc. geeignet sein. Der pharmazeutische Wirkstoff oder das Prodrug wird typischerweise in einer Konzentration von 1 bis 250 mg/ml, vorzugsweise 1 bis 100 mg/ml vorhanden sein. Die erfindungsgemäßen Präparate werden weiterhin so eng wie möglich bei den physiologisch annehmbaren pH-Werten formuliert. Im Falle des Fosphenytoins liegt der pH-Wert der erfin dungsgemäßen Präparate zwischen 7,0 bis 8,5, vorzugsweise zwischen 7,4 bis 8,5, mehr bevorzugt zwischen 7,4 bis 8,0.
Es wird weiterhin in Betracht gezogen, dass die vorliegende Erfindung gefriergetrocknete/lyophilisierte Präparate, enthaltend das Arzneimittel oder das Prodrug und eine genügende Menge von Cyclodextrin um die schlecht löslichen Zersetzungsprodukte zu solubilisieren, wenn das getrocknete Präparat rekonstruiert wird, umfasst. D. h., das Cyclodextrin ist in dem gefriergetrockneten Präparat in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen, vorzugsweise weniger als 50%igen äquimolaren Mengen, mehr bevorzugt weniger als 25%igen äquimolaren Mengen, enthalten.
Die gefriergetrockneten Zubereitungen können unter Anwendung von herkömmlichen Verfahren hergestellt werden, beispielsweise durch Herstellung einer Lösung des Prodrugs/Arzneimittels und von Cyclodextrin in einem geeigneten pharmazeutischen Träger bei einem gewünschten pH-Wert. Die so hergestellte Lösung wird dann lyophilisiert/gefriergetrocknet, so dass das gefriergetrocknete Präparat nur mit Wasser oder anderen annehmbaren Trägern rekonstruiert werden braucht um das gewünschte pharmazeutische Präparat zur Verfügung zu stellen.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin ein Verfahren zur Verlängerung der Lagerungsbeständigkeit eines wassserlöslichen Arzneimittels oder Prodrugs nach Resuspendierung aus einem trockenen Zustand, umfassend die Zugabe von ein oder mehreren Cyclodextrinen in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten wassserlöslichen polaren Arzneimittels oder Prodrugs, die unlösliche Zersetzungsprodukte haben, indem kleine Mengen von Cyclodextrin zu der Zubereitung gegeben werden. Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Cyclodextrin in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen zugesetzt.
Das Cyclodextrin kann entweder in konzentrierten flüssigen Formen des Cyclodextrins oder in Form von festen Cyclodextrinen zugesetzt werden, so dass die am Schluss erhaltene Lösung die erforderliche Endkonzentration des Cyclodextrins zum Erhalt des gewünschten Effekts enthält.
Beispiele der Erfindung
Von besonderem Interesse bei der vorliegenden Erfindung sind Präparate der geladenen löslichen Prodrugformen von sehr unlöslichen Arzneimitteln. Ein Beispiel eines löslichen Prodrugs eines in Wasser unlöslichen Arzneimittels ist Fosphenytoin. Fosphenytoin ist die Prodrugform von Phenytoin.
Bei pH-Werten von größer als 1,0 und kleiner als 8,0 baut sich das Fosphenytoin vorwiegend in die Form des Wirkstoffs Phenytoin ab. Jedoch werden, weil die Löslichkeit des Phenytoins bei pH-Werten < 8 sehr schlecht ist, Arzneimittelzubereitungen mit 20 bis 25 μg/ml von Fosphenytoin bei pH-Werten > 8,0 hergestellt. Jedoch machen die höheren pH-Werte das Fosphenytoin instabiler und oberhalb von pH 8,0 baut sich das Fosphenytoin in Hydantoinsäurederivate sowie 5,5-Diphenylglycinamid und 5,5-Diphenyl-4-imidazolidinon ab, die stärker wassserlöslich sind als das Phenytoin. Das folgende Schema (1) zeigt das Abbaumuster des Fosphenytoins bei 1 < pH < 8 oder bei pH > 8.
SCHEMA 1 – ABBAU DES FOSPHENYTOINS
Obgleich ein gewisses Ausmaß des Fosphenytoinabbaus durch Kühlung des pharmazeutischen Präparats verringert werden kann, ist es doch wünschenswert, ein Fosphenytoinpräparat zu haben, das einen neutralen pH > 7,0 und < 8,0 hat und das ohne Kühlung mindestens zwei Jahre lang gelagert werden kann. Durch Zugabe von kleinen Mengen, weniger als 75%igen, am meisten bevorzugt von weniger als 50%igen äquimolaren Mengen von Cyclodextrin zu der Zubereitung wird ein pharmazeutisches Präparat von Fosphenytoin erhalten, das einen neutralen pH-Wert hat und das ohne Kühlung mindestens zwei Jahre lang in stabiler Weise gelagert werden kann.
Wie oben bereits diskutiert wurde, ist es im Stand der Technik bereits bekannt, Arzneimittel durch Verwendung von Cyclodextrinen zu solubilisieren. Zu diesem Zweck enthielten die Präparate nach dem Stand der Technik Cyclodextrine in einer größeren Menge als die äquimolare Menge oder in mindestens einer äquimolaren Menge im Vergleich zu dem zu solubilisierenden Arzneimittel. Erfindungsgemäß werden jedoch erheblich geringere Mengen als äquimolare Mengen Cyclodextrin verwendet. Da eines der bevorzugten Cyclodextrine negativ geladen ist, geht es nur eine minimale Komplexbildung mit dem negativ geladenen Fosphenytoin im Vergleich zu Phenytoin (Tabelle I) ein. Stattdessen bildet, wie sich das Fosphenytoin (bei 1 < pH < 8) zu dem neutralen Phenytoin abbaut, das Phenytoin einen Komplex mit dem Cyclodextrin, der wassserlöslich bleibt, anstelle dass er aus der Lösung ausgefällt wird. Da die Funktion des Cyclodextrins darin besteht, eine relativ kleine Menge des Abbauprodukts zu binden, kann das Cyclodextrin in relativ kleinen Mengen eingesetzt werden, und zwar im Wesentlichen in einer Menge, die erforderlich ist um einen Komplex mit der Menge des erwarteten Abbau produkts des Phenytoins im Verlauf der gewünschten Lagerungszeit des Fosphenytoinenthaltenden pharmazeutischen Präparats zu bilden.
(1) Produktion von Phenytoin durch Abbau von Fosphenytoin
Die chemische Stabilität von Fosphenytoin wurde in 0,02M-Tris-Pufferlösungen bei pH-Werten von 7,4 und 8,0 untersucht. Die Fosphenytoin-Konzentration (als sein Dihydrat) betrug 80,6 mg/ml. Dies ist zu 75 mg/ml wasserfreiem Fosphenytoin äquivalent und auf einer Mol-Basis mit 50 mg/ml Natriumphenytoin äquivalent. Die Lösungen wurden durch ein Membranfilter mit 0,2 μm (steriler Wegwerfspritzen-Filter, Celluloseacetatmembran, 25 mm, von der Firma Corning Glass Works, N. Y.) fitriert, bevor sie in Glasampullen mit 1 ml (vor-gekerbte Trichter-Spitzen-Ampulle von der Firma Fisher Scientific, Pittsburgh, PA) eingefüllt wurden um feine teilchenförmige Stoffe zu entfernen, und zu Sterilitätszwecken. Die Ampullen wurden bei 60°C in einem Ofen gelagert und periodisch entfernt und auf den Phenytoingehalt analysiert. Die Konzentration des Phenytoins in den Ampullen in Abhängigkeit von der Zeit wurde quantitativ bestimmt um die Anfangsraten der Phenytoinproduktion zu bestimmen. In allen Fällen folgte die Phenytoinproduktion einer scheinbaren Kinetik nullter Ordnung mit einem linearen Korrelationskoeffizienten von > 0,99. Es wurde auch ein weiterer früherer Elutionspeak quantitativ festgestellt und mit der Phenytoinproduktion verglichen. Bei einem pH-Wert von 8,0 hatte dieser Peak eine Fläche, die mit derjenigen von Phenytoin vergleichbar war, während bei einem pH-Wert von 7,4 das Phenytoin den beobachteten Hauptzersetzungspeak darstellt. Die Ergebnisse dieser Untersuchungen sind in 1 als Mittelwert von Doppelversuchen dargestellt.
(2) Produktion von Phenytoin durch Abbau von Fosphenytoin in Gegenwart von C. dextrin
Die Produktion von Phenytoin durch Abbau von Fosphenytoin in Gegenwart von Cyclodextrin wurde wie oben unter (1) beschrieben mit den folgenden Veränderungen untersucht, dass bei einem pH-Wert von 7,4 die Reaktionen in Gegenwart von 0 und 60 mM (SBE)7m-β-CD durchgeführt wurden und dass bei einem pH-Wert von 8,0 die Reaktionen in Gegenwart von 0,30 und 60 mM (SBE)7m-β-CD durchgeführt wurden.
Diese Reaktionen wurden zusätzlich bei 25°C in einem Temperatur-kontrollierten Wasserbad oder mit Öfen bei 37°C oder 50°C mit Probeabnahmezeiten durchgeführt, die entsprechend der erwarteten Reaktivitäten bei unterschiedlichen Temperaturen eingestellt worden waren. Die Ergebnisse dieser Experimente sind in den 2A bis 2D als Mittelwert von Doppelversuchen darstellt.
(3) Bindungskonstanten (M^–1) für Phenytoin/(SBE)7m-β-CD und Fosphenytoin/(SBE)7m-β-CD
Eine überschüssige Menge von Phenytoin wurde zu 1 ml Tris-Pufferlösungen in Gegenwart von (80,6 mg/ml) oder in Abwesenheit von Fosphenytoindihydrat als eine Funktion von verschiedenen Mengen von (SBE)7m-β-CD (0 bis 80 mM) gegeben. Nach Beschallung und Vermischung in einem Wirbel-Mischgerät wurden die Phenytoin-suspendierten Lösungen in ein geschütteltes Temperatur-kontrolliertes Wasserbad mindestens 5 Tage lang bei 25°C eingebracht. Nach Erreichen des Gleichgewichts, das durch periodische Probeabnahme bestimmt wurde, wurden die Suspensionen durch ein Membranfilter (Acrodisc, PVDF 0,2 μm, der Firma Gelman) filtriert. Das Filtrat wurde isoliert und mit einer mobilen HPLC-Phase verdünnt. Die Konzentration von Phenytoin wurde durch HPLC bestimmt. Diese Arbeit wurde doppelt durchgeführt.
Um die Zeit für die Phenytoinausfällung durch Fosphenytoinabbau vorherzusagen, wurde die Löslichkeit des Phenytoins in Abwesenheit und in Anwesenheit von Fosphenytoin bei 25°C gemessen. Die Fosphenytoin-Konzentration von 80,6 mg/ml (75 mg/ml wasserfreies Fosphenytoin) war die gleiche wie im Falle des Handelsprodukts. Die Löslichkeit des Phenytoins betrug 18,1 μg/ml in Abwesenheit von Fosphenytoin und 49,8 μg/ml in Gegenwart von Fosphenytoin bei einem pH-Wert von 7,4. Bei einem pH-Wert von 8,0 betrug die Löslichkeit von Phenytoin 27,5 μg/ml in Abwesenheit von Phenytoin und 61,9 μg/ml in Gegenwart von Fosphenytoin. Die geringfügig höheren Löslichkeiten bei einem pH-Wert von 8,0 stehen in guter Beziehung zu dem pKa-Wert von 8,06 bis 8,33 für Phenytoin (AHFS Drug Information; McEvoy, G. K. Hrsg. Amer. Soc. of Hospl. Pharmacists, 1279–1283, 1993). Die Löslichkeit des Phenytoins wird in Gegenwart von Fosphenytoin wahrscheinlich durch eine Micellenbildung oder Komplexbildung erhöht (Anderson et al., J. Pharm. Sci. 74: 375–381; Muller et al., Int. J. Pharm. 75: 201–209, 1991).
Es wurde gefunden, dass Phenytoin mit β-CD in Wechselwirkung tritt (Tsuruka et al., Yakugaku Zasshi, 101: 360–367, 1981). Die 3 zeigt die Phasen-Löslichkeits-Diagamme für Phenytoin mit (SBE)7m-β-CD bei 25°C in Gegenwart oder in Abwesenheit von 80,6 mg/ml Fosphenytoin in 0,02 M Tris-Pufferlösung bei pH-Werten 7,4 (3a) bzw. 8,0 (3b). Alle Phasen-Löslichkeits-Diagramme waren vom AL-Typ, entsprechend der Klassifikation von Higuchi et al. (Higuchi, T. und Connors K. A., Adv. Anal. Chem. Instrum. 4: 117–212, (1965)), was eine 1 : 1-Phenytoin/(SBE)7m-β-CD-Komplexbildung bei beiden pH-Werten nahe legt. Da das Fosphenytoin mit dem Phenytoin um die (SBE)7m-β-CD-Bindung konkurrieren kann, war die Erhöhung der Löslichkeit in Gegenwart von Fosphenytoin wie erwartet geringer als bei Abwesenheit des Fosphenytoins.
Dieses Phänomen ist im Schema (2) illustriert. Die Bindungskonstante für den Phenytoin/(SBE)7m-β-CD-Komplex, K₁, kann aus der Steigung und dem Achsenabschnitt der Werte von 3 (Abwesenheit von Fosphenytoin) gemäß Gleichung 2 (Higuchi, T. und Connors K. A.) errechnet werden. K1 = Steigung/Achsenabschnitt (1-Steigung) (2)K₂, die Bindungskonstante für den Fosphenytoin/(SBE)7m-β-CD-Komplex kann gemäß Gleichung 6 wie folgt errechnet werden; K1 = (St – So')/(St – (St – So'))(Lt – (St – So') – x) K1 = (Steigung/So'(1 – Steigung – x/Lt) (3) K2 = x/(St' – x) (Lt – (St – So') – x)= (x/Lt)/(St' – x)(1 – Steigung – x/Lt) (4)
Aus Gleichung 3, x/Lt = 1 – Steigung – Steigung/K1So' (5)
Gleichung 4 und Gleichung 5 führen zu Gleichungen 6 und 7 K2 = (1/(St' – x)K1So'/Steigung – So'K1 – 1) (6) = (1/St')(K1So'/Steigung – So'K1 – 1) (7)
Die verschiedenen Bezeichnungen sind wie im Zusammenhang mit dem Schema (2) definiert. Die Bezeichung St' – x in Gleichung 6 gibt die freie Fraktion des Fosphenytoins in Gegenwart von CD an und sollte sich theoretisch bei einer steigenden CD-Konzentration verändern. Da jedoch die Bindung des Fosphenytoins an das CD schwach ist, und weil auf einer molaren Basis die CD-Konzentration immer geringer als St' war, kann die Gleichung 6 an die Gleichung 7 angenähert werden, was eine Abschätzung von K₂ gestattet. Diese Annahme scheint deswegen vernünftig zu sein, weil die Phasen-Löslichkeits-Diagramme für das Phenytoin/(SBE)7m-β-CD-System in Gegenwart von Fosphenytoin, wie in 3 gezeigt, im Bereich der untersuchten (SBE)7m-β-CD-Konzentration linear war.
Die Werte für K₁ und K₂ bei pH-Werten von 7,4 und 8,0 sind in Tabelle I angegeben. Es wurde gefunden, dass der K₁-Wert bei pH 8,0 kleiner als bei pH 7,4 war. Eine vernünftige Erklärung für diese Beobachtung besteht darin, dass eine nennenswerte Fraktion des Phenytoins bei pH 8,0 in ihrer anionischen Form (AHFS Drug Information, McEvoy, G. K. (Hrsg.) Amer. Soc. of Hospt. Pharmacists 1279–1283, 1993) und die anionisch geladenen Arzneimittel sich schwach mit dem (SBE)7m-β-CD (Okimoto et al., Pharm. Res. 13, 256–254, 1996) umsetzen. Es wurde gefunden, dass bei beiden pH-Werten das K₂ erheblich kleiner war als das K₁, was mit der dianionischen Natur des Fosphenytoins bei beiden pH-Werten im Einklang steht. Frühere Arbeiten von diesem Laboratorium (Okimoto et al.) zeigten eine schwächere Wechselwirkung der anionisch geladenen Arzneimittel mit dem (SBE)7m-β-CD, was vermutlich auf eine Coulomb'sche-Abstossung zurückzuführen ist.
TABELLE I Bindungskonstanten (M^–1) für den Phenytoin-(SBE)7m-β-CD-Komplex und den Fosphenytoin(SBE)7m-β-CD-Komplex bei 25°C
(4) Effekte von Cyclodextrin auf die Lagerungsbeständigkeit von Fosphenytoin
Auf der Basis der Löslichkeitsanalyse und der Anfangsprojektion der Phenytoinproduktion von einer vorläufigen Untersuchung von 60°C (die Ergebnisse sind in Tabelle II zusammengestellt) in Abwesenheit von (SBE)7m-β-CD wurden 60 mM (SBE)7m-β-CD als die gewünschte CD-Konzentration bei pH 7,4 ausgewählt, während Konzentrationen von 30 mM und Konzentrationen von 60 mM bei einem pH-Wert von 8,0 ausgewählt wurden.
Die 4 zeigen typische graphische Darstellungen der Anfangs-Phenytoin-Produktionsprofile gegenüber der Zeit bei 37°C. Bei allen untersuchten Temperaturbedingungen folgte die Phenytoinproduktion einer ähnlichen Pseudokinetik nullter Ordnung. Das Phenytoin wird bei allen Temperaturen, CD-Konzentrationen und bei beiden pH-Werten linear produziert. Da die Konzentration des Fosphenytoins (80,6 mg/ml als sein Dihydrat, 180 mM) höher ist als diejenige von (SBE)7m-β-CD (30 oder 60 mM) und weil die Bindung von Fosphenytoin an das (SBE)7m-β-CD sehr schwach ist (vergleiche Tabelle I), schien das (SBE)7m-β-CD die Phenytoin-Produktionsgeschwindigkeit nicht zu beeinflussen, obgleich hier ein sehr kleiner Trend nach einer größeren Stabilität bei einer steigenden (SBE)7m-β-CD-Konzentration vorlag. Die Anfangs-Phenytoin-Produktionsgeschwindigkeiten sind in Tabelle II zusammengestellt.
Die 5 zeigt das Arrhenius-Diagramm für die Phenytoin-Produktionsgeschwindigkeit aus Fosphenytoin. Die Werte der scheinbaren Aktivierungsenergie, Ea, wurden als 38,9 kcal/mol für pH 7,4 und als 39,5 kcal/mol für pH 8,0 gefunden. Diese Werte sind höher als die bisher berichteten; 30,8 kcal/mol und auch höher als die Ea-Werte, die in den meisten anderen Untersuchungen des Arzneimittelabbaus berichtet wurden (10 bis 30 kcal/mol) (Yoshioka, S., Stability of Drugs and Dosage Forms, Nankodo Co. Ltd., Tokio, 1995; S. 30 bis 67). Eine mögliche Erklärung für den Unterschied kann der Effekt der Temperatur auf den pH-Wert der Tris-Pufferlösungen sein. Es wurde gefunden, dass der pH-Wert der verwendeten Tris-Pufferlösung hier selbst bei 50°C auf pH 6,77 abfiel, obgleich der pH-Wert bei 25°C auf 7,40 eingestellt worden war. Folglich kann die Veränderung der Phenytoin-Produktionsrate nicht nur zu einem direkten Effekt der Temperatur auf die Kinetik beitragen, sondern auch zu dem Effekt der Temperatur auf den pH-Wert. Da unser Hauptziel die Untersuchung des Effekts der Temperatur auf die Stabilität von einigen Protyp-Zubereitungen war, wurden die pH-Werte des Puffers nicht bei jeder Temperatur eingestellt.
Die Tabelle 3 gibt die projizierten Lagerungsbeständigkeiten bei 25°C an, die aus den Geschwindigkeitsdaten der Tabelle 2 errechnet werden können. Es wurden zwei verschiedene Kriterien für die Lagerungsbeständigkeit in Betracht gezogen, nämlich die Zeit zur Überschreitung der Phenytoin-Löslichkeit in Gegenwart oder in Abwesenheit von (SBE)7m-β-CD und die 0,5% Phenytoinproduktion. Da 80,6 mg/ml von Fosphenytoindihydrat 50 mg/ml Natriumphenytoin oder 46 mg/ml Phenytoin äquivalent sind, entspricht eine 0,5%ige Phenytoinproduktion 230 μg/ml Phenytoin. Bei Verwendung von 60 mM (SBE)7m-β-CD sollte das Phenytoin bei 25°C bei jedem pH-Wert nicht im Verlauf von über zwei Jahren ausfallen. Die stabilste Zubereitung, die eine Kombination von pH 8,0 und 60 mM (SBE)7m-β-CD-Konzentration ist, legt nahe, dass die Phenytoinausfällung über einen Zeitraum von mindestens 17 Jahren nicht auftreten sollte, wenn das Präparat bei 25°C gehalten wird. Bei Heranziehen der 0,5% Phenytoinproduktion als "Cut-off"-Kriterium sind auch größere Werte als eine zweijährige Lagerungsbeständigkeit möglich. Offenbar kann die Menge (SBE)7m-β-CD so eingestellt werden, dass den anderen Phenytoin-Produktionskriterien Genüge getan wird. Diese Ergebnisse zeigen eindeutig an, dass physikalisch stabile Zubereitungen von Fosphenytoin möglich sein sollten, die eine Lagerungsbeständigkeit bei 25°C von mehr als zwei Jahren bei einem pH-Bereich von 7,4 bis 8,0 haben.
In Tabelle IV sind beispielhafte Formen für die Fosphenytoin-Zubereitungen mit einer Lagerungsbeständigkeitszeit von zwei oder drei Jahren angegeben.

Claims

Pharmazeutisches Präparat, umfassend Cyclodextrin, Fosphenytoin und einen pharmazeutisch annehmbaren wässrigen Träger, wobei das Cyclodextrin in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten Fosphenytoins vorhanden ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin in weniger als 50%igen äquimolaren Mengen des genannten Fosphenytoins vorhanden ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin in weniger als 25%igen äquimolaren Mengen des genannten Fosphenytoins vorhanden ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin aus der Gruppe, bestehend aus Sulfoalkylethercyclodextrinen und Hydroxypropyl-β-cyclodextrinen, ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert des genannten Präparats 7,0 bis 8,5 beträgt.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert des genannten Präparats 7,0 bis 8,0 beträgt.
Verfahren zur Verlängerung der Lagerungsbeständigkeit eines pharmazeutischen Präparats von Fosphenytoin, das in Form einer wässrigen Lösung vorliegt, welches Verfahren die Kombination des genannten Fosphenytoins mit mindestens einem Cyclodextrin bei einer geringeren als bei einer 75%igen Gesamt-äquimolaren Menge des genannten Fosphenytoins umfasst.
Verfahren zur Verlängerung der Lagerungsbeständigkeit eines pharmazeutischen Präparats von Fosphenytoin nach Resuspendierung aus einem trockenen Zustand, welches Verfahren die Kombination des genannten Fosphenytoins mit mindestens einem Cyclodextrin bei einer geringeren als bei einer 75%igen Gesamt-äquimolaren Menge des genannten Fosphenytoins unter Bildung einer Lösung; und die Gefriertrocknung oder die Lyophilisierung der genannten Lösung umfasst.
Gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat, umfassend Cyclodextrin und ein wasserlösliches polares Arzneimittel oder ein Prodrug, welches ein schlecht wasserlösliches oder wasserunlösliches Abbauprodukt bildet, wobei das Cyclodextrin in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des wasserlöslichen Arzneimittels oder des Prodrugs vorhanden ist.
Gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin einen gefriergetrockneten pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Cyclodextrin in weniger als 50%igen äquimolaren Mengen des polaren Arzneimittels oder des Prodrugs vorhanden ist.
Verfahren zur Verlängerung der Lagerbeständigkeit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen polaren Arzneimittels oder eines Prodrugs, das ein schlecht wasserlösliches Abbauprodukt bildet, wobei das Verfahren die Zugabe von einem oder mehreren Cyclodextrinen mit weniger als einer 75%igen gesamten äquimolaren Menge des genannten wasserlöslichen polaren Arzneimittels oder des Prodrugs zu der Lösung, enthaltend ein wasserlösliches polares Arzneimittel oder ein Prodrug, umfasst um die Löslichkeit eines schlecht wasserlöslichen Abbauprodukts des genannten wasserlöslichen polaren Arzneimittels oder des Prodrugs zu erhöhen.
Verfahren zur Verlängerung der Lagerbeständigkeit einer wässrigen Lösung eines wasserlöslichen polaren Arzneimittels oder eines Prodrugs, das ein schlecht wasserlösliches oder unlösliches Abbauprodukt bildet, nach der Resuspendierung aus einem trockenen Zustand, umfassend: die Zugabe von einem oder mehreren Cyclodextrinen mit weniger als einer 75%igen äquimolaren Menge des genannten wasserlöslichen Arzneimittels oder des Prodrugs zu dem genannten wasserlöslichen Arzneimittel oder Prodrug um die Löslichkeit des genannten Abbauprodukts zu erhöhen und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers hierfür um eine Lösung zu bilden; und die Gefriertrocknung oder Lyophilisierung der genannten Lösung.
Pharmazeutisches Präparat in der Form einer Lösung und angepasst zur Injektion, wobei das Präparat ein polares Arzneimittel oder ein Prodrug, das ein schlecht wasserlösliches oder wasserunlösliches Abbauprodukt bildet, Cyclodextrin und einen pharmazeutisch annehmbaren wässrigen Träger umfasst, wobei das genannte Cyclodextrin mit weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder Prodrugs vorhanden ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Cyclodextrin in weniger als 50%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder Prodrugs vorhanden ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Cyclodextrin in weniger als 25%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder Prodrugs vorhanden ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Cyclodextrin aus der Gruppe, bestehend aus Sulfoalkylethercyclodextrinen und Hydroxypropyl-β-cyclodextrinen, ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte polare Arzneimittel oder Prodrug in der Form einer Lösung und angepasst zur Injektion aus der Gruppe, bestehend aus Steroidphosphaten, Hemi-Succinaten von Steroiden, Chloramphenicol und Östrogensulfaten, ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte polare Prodrug Fosphenytoin ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Cyclodextrin aus der Gruppe, bestehend aus Sulfoalkylethercyclodextrinen und Hydroxypropyl-β-cyclodextrinen, ausgewählt ist.
Pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 20, dadurch gekennzeichnet, dass der pH-Wert des genannten Präparats 7,0 bis 8,5 beträgt.
Gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat, das nach dem Auflösen in einer wässrigen Flüssigkeit durch Injektion verabreicht wird, wobei das genannte Präparat ein polares Arzneimittel oder ein Prodrug, das ein schlecht wasserlösliches oder wasserunlösliches Abbauprodukt bildet und Cyclodextrin umfasst, wobei das genannte Cyclodextrin in weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder Prodrugs vorhanden ist.
Gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass es weiterhin einen gefriergetrockneten pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst.
Gefriergetrocknetes pharmazeutisches Präparat nach Anspruch 22, dadurch gekennzeichnet, dass das genannte Cyclodextrin in weniger als 50%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder des Prodrugs vorhanden ist.
Verfahren zur Verlängerung der Lagerungsbeständigkeit eines pharmazeutischen Präparats, das für die Injektion angepasst ist, nach Resuspendierung aus einem trockenen Zustand, wobei das genannte pharmazeutische Präparat ein polares Arzneimittel oder ein Prodrug, das ein schlecht wasserlösliches oder wasserunlösliches Abbauprodukt bildet, umfasst, umfassend die Zugabe eines oder mehrerer Cyclodextrin(e) zu dem genannten pharmazeutischen Präparat, umfassend ein polares Arzneimittel oder ein Prodrug, das zur Injektion angepasst ist, in einer äquimolaren Menge von weniger als 75%igen äquimolaren Mengen des genannten polaren Arzneimittels oder Prodrugs und Gefriertrocknung oder Lyophilisierung der genannten Lösung.
Verwendung eines Präparats nach Anspruch 1 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung eines Präparats nach Anspruch 9 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung eines Präparats nach Anspruch 14 zur Herstellung eines Arzneimittels.
Verwendung eines Präparats nach Anspruch 22 zur Herstellung eines Arzneimittels.