DE4028004A1 - Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserten aufloesungseigenschaften - Google Patents
Pharmazeutische zusammensetzungen mit verbesserten aufloesungseigenschaftenInfo
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Description
Diese Erfindung betrifft pharmazeutische
Zusammensetzungen, die zumindest eine aktive
Arzneimittelsubstanz zusammen mit einem dehydratisierten
Cyclodextrin als Mittel enthält, welches die
Arzneimittelauflösung verbessert, sowie ein Verfahren zu
deren Herstellung.
Die Verbesserung der Arzneimittelauflösung stellt eines
der meisten Probleme auf dem pharmazeutischen Gebiet dar,
und Cyclodextrine sind häufig effektive Mittel, um ein
solches Problem zu beseitigen.
Cyclodextrine (nachfolgend mit CD abgekürzt) sind gut
bekannte Verbindungen, die eine zylindrische,
hohlraumförmige Struktur aufweisen, die verschiedene
Gastmoleküle einschließen kann. In der Tat stellt eine
der am meisten interessierenden Eigenschaften von CD deren
Fähigkeit dar, Einschlußverbindungen oder Komplexe zu
bilden. Auf dem pharmazeutischen Gebiet ist der Gebrauch
dieser Einschlüsse essentiell für die Verbesserung der
Stabilität und vor allem der Löslichkeit, der
Auflösungseigenschaften und der biologischen Wirksamkeit
des eingeschlossenen Moleküls. Derartige Einschlüsse
werden üblicherweise in einem flüssigen Medium,
beispielsweise in Gegenwart von Wasser oder anderen
Lösungsmitteln, hergestellt. Nach dem Trocknen werden sie
in Pulverform erhalten. Allgemein verwendete Techniken
sind: das Mitfällverfahren (Crassons et al., 5th Int. Conf.
on Pharmaceutical Technology, Paris, 30. Mai bis 1. Juni
1989); das Gefriertrocknungs- oder
Sprühtrocknungsverfahren (Koruzumi et al., Chem. Pharm.
Bull. 23, 3062 (1975)); Kata et al., Pharmazie 39, 856
(1984); die Phasen-Löslichkeits-Diagrammkristallisation
(Uekama et al., Int. J. Pharmac. 10, 1 (1982)); oder das
Knetverfahren (J. Szejtli, "Cyclodextrins and their
inclusion complexes", Akadeimiai Kiado, Budapest (1982),
S. 109-114; Kyowa, Jap. Prov. Pat. Publn. Nr. 106 698
(1982)). In einigen Fällen läuft die Komplexbildung in der
festen Phase thermodynamisch spontan ab, und der
Einschluß wird normalerweise durch Mahlen (Terada et al.,
3rd. Int. Conf. on Pharmaceutical Technology, Paris, 31.
Mai bis 2. Juni 1983, Bd. V, 246; Carli et al., Chimica
oggi 61, Mai 1987; S. Y. Lin et al., Drug Dev. Ind. Pharm.
14 (1), 99-118 (1988)) oder durch Walzen (Nozawa and
Yamamoto, Phar. Acta Helv., 64 (1), 24 (1984)) erreicht.
Das für die Herstellung des Komplexes verwendete CD wird
im allgemeinen entweder als solches oder aus Wasser
rekristallisiert verwendet. Sein Wassergehalt liegt bei
etwa 12 bis 14%. Normalerweise wird mit der gerade
gebildeten Einschlußverbindung oder dem Komplex ein
Trocknungsverfahren durchgeführt, um das Lösungsmittel zu
eliminieren und um den Feuchtigkeitsgehalt auf den
gewünschten Prozentsatz einzustellen. Tatsächlich können
verschiedene Wassermoleküle mit einem CD-Molekül
komplexiert sein. A. Szafraneck (J. Therm. Analysis, Bd.
34, 917-925 (1988)) berichtet, daß diese Wassermoleküle
zwischen dem Hohlraum von Cyclodextrin und den externen
Zwischenräumen verteilt sind. Die Bildung von
Arzneimittel-CD-Komplexen beinhaltet die Entfernung der
enthaltenen Wassermoleküle, da das Arzneimittel diese in
dem Hohlraum des CD vollständig oder partiell substituiert.
Es wurde anhand dieser Erfindung nun herausgefunden, daß
die Auflöseeigenschaften und die biologische Wirksamkeit
von Arzneimitteln noch mehr verbessert werden können, wenn
anhydriertes oder dehydriertes CD, d. h. ein CD, aus dem
das eingeschlossene Wasser nahezu vollständig entfernt
ist, verwendet wird, bevor das CD mit dem Arzneimittel
kombiniert wird.
Durch diese Erfindung wird daher eine pharmazeutische
Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die zumindest eine
aktive Arzneimittelsubstanz und ein anhydriertes oder
dehydriertes CD enthält.
Obwohl sich diese Erfindung im allgemeinen auf die
Verwendung von irgendeinem CD in dehydratisierter Form
bezieht, ist sie insbesondere auf die Verwendung von
solchen CD gerichtet, die Kristallisationswasser
zurückhalten, insbesondere auf das β-CD. Der Ausdruck
"anhydriertes oder dehydriertes CD" bedeutet ein CD, das
einen Wassergehalt von weniger als 5 Gew.-% hat. Deutlicher
ausgedrückt enthält eine solche Definition ebenfalls ein
CD mit einem Wassergehalt von 0%, was ein anhydriertes CD
ist.
Typischerweise ist der Restfeuchtigkeitsgehalt der
erfindungsgemäßen Arzneimittel-CD-Zusammensetzung
geringer als 9 Gew.-%, bevorzugt geringer als 5 Gew.-%.
Möglicherweise kann der Feuchtigkeitsgehalt ebenfalls
geringer als 2 Gew.-% sein. Ein derartig geringer
Restfeuchtigkeitsgehalt kann daher erhalten werden, indem
anhydriertes oder dehydriertes CD entsprechend dieser
Erfindung verwendet wird.
Der Anteil zwischen der Arzneimittelsubstanz und dem
dehydratisierten CD kann variieren, beispielsweise von
1 : 0,5 bis 1 : 10 (molares Verhältnis). Ein bevorzugtes
molares Verhältnis liegt von 1 : 1 bis 1 : 4. Geeignete
Bereiche können 1 : 1 und 1 : 2 sein.
Erfindungsgemäß wird die Arzneimittel-CD-Zusammensetzung
durch ein Verfahren hergestellt, welches darin besteht,
daß eine feste aktive Arzneimittelsubstanz und ein festes
dehydratisiertes CD mit dem obengenannten Wassergehalt
gemischt werden. Dies kann durch ein einfaches
mechanisches Vermischen oder durch eine Technik erreicht
werden, bei der zusammen vermahlen wird, um eine
Arzneimittel-CD-Zusammensetzung mit einem sehr geringen
Wassergehalt zu ergeben, die zu der richtigen
Arzneimittel-CD-Einschlußverbindung führen kann, wenn sie
in Lösung gebracht worden ist.
Mit dem Ausdruck "zusammen Vermahlen" ist gemeint, daß
ein festes Arzneimittel und ein festes dehydratisiertes CD
zunächst einfach miteinander vermischt werden und dann
miteinander vermahlen werden. Eine solche Technik kann als
eine "mechano-chemische Aktivierung" definiert werden und
führt zu besseren Ergebnissen als andere
Herstellungsverfahren, teilweise aufgrund der
Komplexbildung und/oder der Amorphisierung des
Arzneimittels, welches molekular in dem Träger dispergiert
ist und teilweise aufgrund des Anwachsens der entwickelten
Oberfläche.
Daher werden gemäß einer Ausführungsform die feste
Arzneimittelsubstanz und das feste dehydratisierte CD
unter einer kontrollierten relativen Feuchtigkeit zusammen
vermischt, so daß die resultierende Mischung einen
Restfeuchtigkeitsgehalt von weniger als 5 Gew.-% aufweist.
Gemäß einer anderen Ausführungsform werden die feste
Arzneimittelsubstanz und das feste dehydratisierte CD
miteinander vermischt und dann weiterhin gemischt, indem
sie unter einer kontrollierten relativen Feuchtigkeit
vermahlen werden, so daß die resultierende Mischung einen
Restfeuchtigkeitsgehalt von weniger als 9 Gew.-% aufweist.
Für die miteinander vermahlenen Zusammensetzungen kann ein
etwas höherer Feuchtigkeitsgehalt akzeptiert werden, in
Anbetracht der Tatsache, daß die Absorption von
Feuchtigkeit während der Mahlvorgänge nur schwer
verhindert werden kann.
Wenn ein Verfahren angewandt wird, bei dem die
Bestandteile miteinander vermahlen werden, sollten die
Mahlparameter, beispielsweise Zeit, Pulver-Mahlmedien,
Volumen-zu-Volumen-Verhältnis usw., sorgfältig ausgewählt
werden, in Abhängigkeit von dem molaren Verhältnis
zwischen den beiden Komponenten.
Zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Arzneimittel-CD-Zusammensetzung kann das dehydratisierte
CD entweder als solches oder nach einem vorhergehenden
Zerkleinern verwendet werden, um die Teilchengröße auf
den gewünschten Durchmesserbereich einzustellen. In diesem
Fall müssen natürlich die Materialien unter kontrollierten
Bedingungen hinsichtlich der relativen Feuchtigkeit
behandelt werden, um eine Rehydratisierung zu verhindern.
Um das für die Erfindung nützliche dehydratisierte CD zu
erhalten, wird ein kommerziell erhältliches CD, was eine
hydratisierte Form darstellt, die beispielsweise 12 bis
14 Gew.-% Wasser enthält, typischerweise in einem Ofen bei
einer Temperatur erhitzt, die, in Abhängigkeit von der
Erwärmungszeit, von etwa 100 bis etwa 220°C, vorzugsweise
von etwa 100 bis etwa 140°C variieren kann. Das Erhitzen
kann, in Abhängigkeit von der Temperatur, für eine Dauer
von etwa 2 bis etwa 48 Stunden, vorzugsweise für 8 bis 12
Stunden, fortgesetzt werden, und zwar entweder bei
Umgebungsdruck oder unter Vakuum und in Gegenwart oder in
Abwesenheit eines Inertgases (stationär oder Durchfluß),
vorzugsweise in Gegenwart eines Trocknungsmittels, welches
keine Wechselwirkungen ausübt, beispielsweise Silicagel,
Kalziumchlorid, Phosphorpentoxid, vorzugsweise Silicagel.
Insbesondere bevorzugte Bedingungen enthalten die
Verwendung von mechanischem Vakuum und einer Temperatur,
die im Bereich von etwa 115 bis etwa 180°C liegt, und eine
Dauer von 8 Stunden.
Irgendeine aktive Arzneimittelsubstanz, insbesondere
irgendeine Substanz, die Löslichkeitsprobleme aufweist und
in der Lage ist, mit CD in Wechselwirkung zu treten, kann
vorteilhafterweise verwendet werden, um eine
erfindungsgemäße Arzneimittel-CD-Zusammensetzung zu
ergeben, entweder als physikalische Mischung oder als
miteinander vermahlene Zusammensetzung.
Beispiele für derartige Arzneimittelsubstanzen können
sein: Steroide, beispielsweise Medroxyprogesteronacetat
(MPA), Progesteron, Testosteron, Prednisolon,
Dexamethason, Betamethason,
6-Methylen-androsta-1,4-dien-3,17-dion und dergleichen;
Antibiotika, wie beispielsweise Griseofulvin,
Cefalosporine, Penicilline, Peneme und dergleichen;
Antidepressiva, beispielsweise Benzodiazepine,
beispielsweise Temazepam, Oxazepam, Diazepam, Nitrazepam
und dergleichen; Immunomodulatoren, beispielsweise
2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-(1)-benzothiopyran)-
(4,3-C)-pyrazol-3-yl-3-oxo-N-phenylpropanamid und
dergleichen; Antiflammittel, beispielsweise Indomethacin,
Indoprofen, Ketoprofen, Flufenaminsäure und dergleichen;
antineoplastische Mittel, beispielsweise
Anthracyclinglycoside, beispielsweise Idarubicin (d. h.
4-Demethoxy-daunorubicin), Doxorubicin,
3′-Desamin-3′-(3-cyano-4-morpholinyl)-doxorubicin und
dergleichen, Etoposid, Teniposid und andere
Podophyllotoxine.
Die erfindungsgemäßen Arzneimittel-CD-Mischungen, die
entweder durch physikalisches Mischen oder durch
miteinander Vermahlen erhalten wurden, können dazu
verwendet werden, um feste Dosisformen, insbesondere zur
oralen Verabreichung, beispielsweise Kapseln, Tabletten,
Sachets usw., mit oder ohne Zugabe von einem oder mehreren
Trägerstoffen, die allgemein für pharmazeutische Ansätze
verwendet werden, herzustellen.
Ein pharmazeutischer Ansatz, der die erfindungsgemäße
Arzneimittel-CD-Zusammensetzung enthält und im Rahmen
dieser Erfindung liegt, kann durch die folgenden bekannten
und üblichen Verfahren hergestellt werden. Ein
pharmazeutisch akzeptabler Träger oder ein
Verdünnungsmittel kann vorhanden sein.
Die nach dem zuvor genannten erhaltene
Arzneimittel-CD-Zusammensetzung zeigt überraschenderweise
ein beachtlich verbessertes Auflösungsverhalten der
aktiven Substanz. Die in dieser Beschreibung aufgeführten
Tabellen geben einen Vergleich zwischen dem
Auflösungsverhalten eines Arzneimittels, welches in eine
physikalische Mischung entsprechend dieser Erfindung
eingegeben wurde, d. h. eine physikalische Mischung der
aktiven Substanz mit dehydratisiertem CD, und einer
entsprechenden physikalischen Mischung wieder, die nach
einer bekannten Technik erhalten wurde, d. h. unter
Verwendung von hydratisiertem CD.
Ein Vergleich der Auflösungsprofile zeigt, daß die
Konzentration des Arzneimittels, welches in die Lösung
abgegeben wurde, beachtlich und unerwarteterweise bei den
erfindungsgemäßen Arzneimittel-dehydratisierter
CD-Zusammensetzungen größer ist. Die Verbesserung ist
insbesondere und überraschenderweise in solchen Fällen
offensichtlich, bei denen das Arzneimittel praktisch
unlöslich ist.
Es ist bekannt, daß die Verbesserung der
Arzneimittellöslichkeit durch die Bildung eines
Einschlußkomplexes in Lösung erzeugt wird, und ein
Arzneimittel-CD-Komplex in Lösung steht mit seinen freien
Komponenten immer in kinetischem und thermodynamischem
Gleichgewicht. Im allgemeinen wird dieses Gleichgewicht
quantitativ durch Stabilitätskonstanten beschrieben, die
Parameter darstellen, die die Affinität zwischen der
aktiven Substanz und dem Komplexierungsmittel, d. h. CD,
anzeigen. Ein allgemeines Verfahren, welches zur
Ermittlung der Stabilitätskonstanten verwendet wird,
beruht darauf, daß Änderungen in der Löslichkeit des
Arzneimittels durch die Zugabe von CD bei einer konstanten
Temperatur aufgezeichnet werden.
Überraschenderweise wurde beobachtet, daß bei Verwendung
von dehydratisiertem CD die gleiche Verbesserung
hinsichtlich der Arzneimittellöslichkeit erhalten wurde
wie bei Verwendung von hydratisierten CD′s, jedoch in
kürzerer Zeit, wie dies aus einem kinetischen Kurzzeittest
hinsichtlich der Löslichkeit hervorgeht, der nachfolgend
dargestellt ist.
Weiterhin wurde beobachtet, daß die verbesserte und
schnellere Auflösung des Arzneimittels, die bei den
erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzungen
erreicht wird, im festen Zustand durch irgendeine Änderung
der Oberfläche oder der Benetzbarkeit des Pulvers
begleitet werden kann.
Die Kontaktoberfläche zwischen der festen Substanz und dem
flüssigen Medium stellt einen wichtigen Parameter dar, der
die Auflösungsrate beeinflußt, d. h. je größer die Fläche
ist, um so leichter ist die Auflösung. Es wurde
überraschenderweise herausgefunden, daß bei Verwendung
von dehydratisiertem CD die Verbesserung in der
Auflösungsrate nicht aufgrund der Unterschiede bei der
Oberfläche herrührt, d. h. eine Zusammensetzung, die
dehydratisiertes CD enthält und die gleiche Oberfläche wie
hydratisiertes CD aufweist, sorgt für ein schnelleres und
besseres Auflösungsverhalten. Tatsächlich wurde die
Auflösung von Mischungen, die einfach durch physikalisches
Mischen der beiden Komponenten erhalten wurden, ermittelt,
indem das Drehscheibenverfahren zur Bestimmung der eigenen
Auflösungsrate der Zusammensetzungen angewandt wurde
(Corrigan O. I. et al., Int. J. Pharm., 4, 67 (1969)). Die
eigene Auflösungsrate ist für Zusammensetzungen, die
dehydratisiertes CD enthalten, höher als für
Zusammensetzungen, die hydratisiertes enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung noch
näher erläutern, ohne diese jedoch zu beschränken. Alle
Versuche zum Auflösungsverhalten wurden unter Verwendung
des USP-XXII Nr. 2-Auflösungstests (Schaufelverfahren)
unter Sinkbedingungen durchgeführt. Die numerischen
FCE-Codes oder internen Codes werden verwendet, um die
Verbindungen zu identifizieren, deren chemischer Name in
den Beispielen nach dem Code selbst angegeben ist. Die
Prozentangaben stellen Gew.-% dar.
10 g β-Cyclodextrin (welches etwa 12% Wasser enthält)
wurden unter leichtem Vakuum (30 mmHg) bei einer
Temperatur von 130°C und für eine Dauer von 8 Stunden in
Gegenwart von Silicagel als ein Trocknungsmittel, welches
keine Wechselwirkungen eingeht, in einen Ofen gegeben.
Nach dem Abkühlen wurde das wiedergewonnene β-Cyclodextrin
(8,96 g) durch die Karl Fischer-Analyse (Wassergehalt
1,75%), Elementaranalyse,
Differentialscanning-Calorimetrie, thermogravimetrische
Analyse und durch ein Röntgenstrahlendiffraktionsmuster
untersucht.
Unter kontrollierten Feuchtigkeitsbedingungen wurden 2 g
FCE 24 578 [(2-Cyano-3-(1,4-dihydro-1-phenyl-(1)-benzothiopyran)-
(4,3-C)-pyrazol-3-yl)-3-oxo-N-phenylpropanamid)]
(0,0044 Mol) und 5 g dehydratisiertes β-Cyclodextrin
gemäß Beispiel 1 (0,0044 Mol) zusammen durch ein
115 µm-Sieb gesiebt und dann 30 Minuten lang in einem
Trommelmischer gemischt. Eine äquimolare physikalische
Mischung aus Arzneimittel/hydratisiertem β-Cyclodextrin
(mit 12,15% Wasser) wurden als Vergleich hergestellt. Die
Versuche zum Auflösungsverhalten wurden durchgeführt, um
die Mischungen zu vergleichen. Die Testbedingungen waren:
Phosphatpuffer pH 7,4, 37°C und 120 Upm. Die Ergebnisse
sind in Tabelle 1 dargestellt.
Unter kontrollierten Feuchtigkeitsbedingungen wurden
2,49 g FCE 24 304 (6-Methylenandrosta-1,4-dien-3,17-dion)
(0,0084 Mol) und 9,52 g des dehydratisierten
β-Cyclodextrins gemäß Beispiel 1 (0,0084 Mol) zusammen
durch ein 115 µm-Sieb gesiebt und dann 15 Minuten lang
in einem Trommelmischer gemischt. Zum Vergleich wurde eine
äquimolare physikalische Mischung aus
Arzneimittel/hydratisiertem β-Cyclodextrin hergestellt.
Die Versuche zum Auflösungsverhalten wurden durchgeführt,
um die Mischungen miteinander zu vergleichen. Die
Testbedingungen waren: Phosphatpuffer pH 7,4, 37°C und
150 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2 angegeben.
Die gleichen Verbesserungen wurden erhalten, wenn eine
physikalische Mischung aus Arzneimittel und
dehydratisiertem β-Cyclodextrin mit einem
Mol-zu-Mol-Verhältnis von 1 : 2 verwendet wurde und mit
einer entsprechenden Mischung mit hydratisiertem
β-Cyclodextrin verglichen wurde.
Das gleiche Verfahren wie für Beispiel 3 wurde
durchgeführt, wobei Medroxyprogesteron (17-Acetoxy-6-
methyl-pregn-4-en-3,20-dion) als Arzneimittel in einem
molaren Verhältnis von 1 : 1 mit β-Cyclodextrin verwendet
wurde. Die Versuche zum Auflösungsverhalten wurden
durchgeführt, um die Mischungen zu vergleichen. Die
Versuchsbedingungen waren: Wasser plus 0,05 Gew.-%
Natriumlaurylsulfat, 37°C und 100 Upm. Die Ergebnisse sind
in Tabelle 3 angegeben.
Die gleichen Verbesserungen wurden erhalten, wenn eine
physikalische Mischung aus Arzneimittel und
dehydratisiertem β-Cyclodextrin mit einem
Mol-zu-Mol-Verhältnis von 1 : 2 verwendet wurde und mit
einer analogen Mischung mit hydratisiertem β-Cyclodextrin
verglichen wurde.
Das gleiche Verfahren wie bei Beispiel 3 wurde
durchgeführt, wobei Temazepam (7-Chloro-1,3-dihydro-3-
hydroxy-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzo-diazepin-2-on) als
Arzneimittel in einem molaren Verhältnis von 1 : 1 mit
β-Cyclodextrin verwendet wurde.
Die Versuche zum Auflösungsverhalten wurden durchgeführt,
um die Mischungen miteinander zu vergleichen. Die
Versuchsbedingungen waren: Phosphatpuffer pH 7,4, 37°C und
100 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 4 angegeben.
Unter kontrollierten Feuchtigkeitsbedingungen wurden 2 g
FCE 24 578 (0,0044 Mol) und 5 g dehydratisiertes
β-Cyclodextrin gemäß Beispiel 1 (0,0044 Mol), die zuvor
in einem Trommelmischer vorgemischt wurden, in einer
Hochenergiemühle angeordnet und 2 Stunden lang gemahlen.
Die resultierende gemahlene Zusammensetzung wurde durch
ein 115 µm-Sieb gesiebt und dann mit einem
Trommelmischer gemischt. Zwei verschiedene, miteinander
vermahlene 1 : 1-Zusammensetzungen aus Arzneimittel und
hydratisiertem β-Cyclodextrin wurden als Vergleich unter
denselben Arbeitsbedingungen hergestellt. Für die erste
Zusammensetzung wurde hydratisiertes β-Cyclodextrin als
solches eingesetzt und für die andere Zusammensetzung
wurde hydratisiertes β-Cyclodextrin, welches gerade 2
Stunden lang vorgemahlen war, verwendet.
Die Versuche zum Auflösungsverhalten wurden durchgeführt,
um die Mischungen miteinander zu vergleichen. Die
Versuchsbedingungen waren: Phosphatpuffer pH 7,4, 37°C und
120 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 5 angegeben.
Unter kontrollierten Feuchtigkeitsbedingungen wurden 2,5 g
Griseofulvin (7-Chloro-2′,4,6-Trimethoxy-6′-methylspiro-
[benzofuran-2(3H)-1′(2)cyclohexen]-3,4′-dion) (0,0070 Mol)
und 7,5 g dehydratisiertes β-Cyclodextrin von Beispiel 1
(0,0066 Mol), die zuvor vorgemischt wurden, 1 Stunde lang
in einer Hochenergiemühle gemahlen. Die resultierende
Mahlzusammensetzung wurde durch ein 15 µm-Sieb gesiebt
und dann in einem Trommelmischer gemischt.
Die Versuche zum Auflösungsverhalten dieser Mischung wurde
mit einer analogen miteinander vermahlenen Zusammensetzung
mit hydratisiertem β-Cyclodextrin verglichen.
Die Versuchsbedingungen waren: Phosphatpuffer pH 7,4, 37°C
und 80 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 6 angegeben.
Unter kontrollierten Feuchtigkeitsbedingungen wurden
2,49 g FCE 24 304 (0,0084 Mol) und 9,54 g dehydratisiertes
β-Cyclodextrin von Beispiel 1 (0,0084 Mol), die zuvor in
einem Trommelmischer vorgemischt wurden, in einer
Hochenergiemühle angeordnet und 2 Stunden lang gemahlen.
Die resultierende gemahlene Zusammensetzung wurde durch
ein 115 µm-Sieb gesiebt und anschließend in einem
Trommelmischer gemischt. Die Versuche zum
Auflösungsverhalten dieser Mischung wurde mit einer
analogen, miteinander vermahlenen Zusammensetzung mit
hydratisiertem β-Cyclodextrin verglichen. Die
Versuchsbedingungen waren: Phosphatpuffer pH 7,4, 37°C und
150 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 7 angegeben.
Die gleichen Verbesserungen wurden erhalten, wenn eine
miteinander vermahlene Zusammensetzung aus Arzneimittel
und dehydratisiertem β-Cyclodextrin mit einem
Mol-zu-Mol-Verhältnis von 1 : 2 verwendet wurde und mit
einer analogen Zusammensetzung mit hydratisiertem
β-Cyclodextrin verglichen wurde.
250 mg einer äquimolaren physikalischen Mischung aus FCE
24 304 und dehydratisiertem β-Cyclodextrin, welche gemäß
Beispiel 3 hergestellt wurde, wurden komprimiert, um eine
nicht-disgregierende Scheibe zu erhalten (Oberfläche
1,02 cm-2). Eine Scheibe aus einer äquimolaren
physikalischen Mischung aus einem Arzneimittel und
hydratisiertem β-Cyclodextrin wurde unter Anwendung der
gleichen Kompressionskraft zum Vergleich hergestellt.
Die Versuchsbedingungen waren: Phosphatpuffer, pH 7,4,
37°C und 100 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 8
dargestellt.
250 mg einer äquimolaren physikalischen Mischung aus
Temazepam und dehydratisiertem β-CD, die gemäß Beispiel 5
hergestellt wurde, wurde komprimiert, um eine
nicht-disgregierende Scheibe zu erhalten. Für den
Vergleich wurde eine Scheibe aus einer äquimolaren
physikalischen Mischung aus einem Arzneimittel und
hydratisiertem β-CD hergestellt, wobei die gleiche
Kompressionskraft angewandt wurde.
Die Versuchsbedingungen waren: Phosphatpuffer, pH 7,4,
37°C und 100 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 9
angegeben.
Ein Pulverbett aus dehydratisiertem β-CD (etwa 200 mg)
wird in ein Flüssigpenetrometergerät gepackt und
hineingegeben, um Penetrationsvolumenmessungen nach Nogami
et al. (Chem. Pharm. Bull. 17, 1450 (1969)) durchzuführen.
Das Penetrationsvolumen von destilliertem Wasser wurde als
Zeitfunktion ermittelt und die Penetrationsratenkonstante
berechnet. Penetrationsmessungen mit hydratisiertem β-CD
wurden zum Vergleich durchgeführt. Penetrationsvolumina
pro Gewichtseinheit und Konstanten sind in Tabelle 10
angegeben.
Die Wasserpenetrationsrate einer Temazepam/β-CD (sowohl
hydratisiertes als auch dehydratisiertes)-1 : 1 (Mol/Mol)-
Mischung, die durch physikalische Mischung erhalten wurde,
wurde, wie in Beispiel 11 beschrieben, gemessen. Die
Penetrationsvolumina und die Konstanten sind in Tabelle 11
angegeben.
Genau abgewogene Mengen von Temazepam (750 mg) wurden in
Kolben gegeben, die Acetatpuffer, pH 5,5 (50 ml)
enthielten, worin zunehmende Mengen an dehydratisiertem
β-CD aufgelöst wurden. Die verschlossenen Kolben wurden
bei 37°C geschüttelt (120 Upm). Die Konzentration an
aktiver Substanz wurde durch eine HPLC mit den zuvor
gefilterten Proben nach 15 Minuten und nach 4 Stunden
ermittelt. Ein analoges Experiment wurde durchgeführt,
wobei anstelle von dehydratisiertem β-CD hydratisiertes
verwendet wurde. Die experimentellen Daten sind in Tabelle 12
angegeben.
Physikalische Mischungen aus Temazepam und
dehydratisiertem β-CD (1 : 2 Mol/Mol), die mit einem
entsprechenden Arzneimittel-hydratisiertem β-CD-System
verglichen wurden, wurden gemäß Beispiel 12 getestet.
Die Versuchsbedingungen waren: Acetatpuffer, pH 5,5, 37°C,
80 Upm. Die Ergebnisse sind in Tabelle 13 angegeben.
Physikalische Mischungen aus Temazepam und β-CD
(1 : 3 Mol/Mol) wurden nach den Beispielen 12 und 13
getestet und die Ergebnisse sind in Tabelle 14 angegeben.
| Beispiel für einen Ansatz | |
| FCE 24 304/dehydratisiertes β-Cyclodextrin (molares Verhältnis 1 : 1, entsprechend 25 mg an aktivem Arzneimittel)|120 mg | |
| Lactose | 60 mg |
| Crospovidon | 10 mg |
| kolloides Siliziumdioxid | 0,5 mg |
| Glyderylpalmitostearat oder Magnesiumstearat | 10 mg |
Die physikalische Mischung aus FCE 24 304 und
dehydratisiertem β-CD, die nach Beispiel 3 erhalten wurde,
oder miteinander vermahlene Zusammensetzungen gemäß
Beispiel 8 wird entsprechend üblicher Techniken mit den
verschiedenen angegebenen Zutaten vermischt.
Claims (10)
1. Pharmazeutische Zusammensetzung mit mindestens einer
aktiven Arzneimittelsubstanz und einem Cyclodextrin,
wobei das molare Verhältnis von Cyclodextrin zu dem
Arzneimittel von 0,5 : 1 bis 10 : 1 beträgt.
2. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1,
dadurch gekennzeichnet, daß das
molare Verhältnis von Cyclodextrin zu dem
Arzneimittel 4 : 1 bis 1 : 1 beträgt.
3. Pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder
2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Cyclodextrin β-Cyclodextrin ist.
4. Pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der
Ansprüche 1 bis 3, dadurch
gekennzeichnet, daß sie fest ist und
einen Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 7 Gew.-%
aufweist, und daß das Cyclodextrin in
dehydratisierter Form vorliegt.
5. Pharmazeutische Zusammensetzung nach den Ansprüchen 1
bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß
der Feuchtigkeitsgehalt weniger als 5 Gew.-% beträgt.
6. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen
Zusammensetzung gemäß Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, daß eine
pulverförmige aktive Arzneimittelsubstanz und ein
pulverförmiges, dehydratisiertes Cyclodextrin mit
einem Wassergehalt von weniger als 5% vermischt
werden.
7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch
gekennzeichnet, daß das Cyclodextrin
ein dehydratisiertes β-Cyclodextrin ist.
8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die Mischung
unter solchen Bedingungen gemahlen wird, daß der
Feuchtigkeitsgehalt der Mischung weniger als 7 Gew.-%
beträgt.
9. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch
gekennzeichnet, daß die aktive
Arzneimittelsubstanz und das dehydratisierte
Cyclodextrin unter solchen Bedingungen miteinander
vermischt werden, daß der Feuchtigkeitsgehalt der
Mischung weniger als 5 Gew.-% beträgt.
10. Pharmazeutische Formulierung, dadurch
gekennzeichnet, daß sie eine
Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und
einen pharmazeutisch akzeptablen Träger und
Verdünnungsmittel enthält.
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