EP0664116B1 - Verfahren zur Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen Download PDF

Info

Publication number
EP0664116B1
EP0664116B1 EP95100156A EP95100156A EP0664116B1 EP 0664116 B1 EP0664116 B1 EP 0664116B1 EP 95100156 A EP95100156 A EP 95100156A EP 95100156 A EP95100156 A EP 95100156A EP 0664116 B1 EP0664116 B1 EP 0664116B1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
liposomes
proliposomes
ball mill
agitator
homogenisation
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
EP95100156A
Other languages
English (en)
French (fr)
Other versions
EP0664116A1 (de
Inventor
Sabina Ganter
Karl Manfred Völker
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
DSM IP Assets BV
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Publication of EP0664116A1 publication Critical patent/EP0664116A1/de
Application granted granted Critical
Publication of EP0664116B1 publication Critical patent/EP0664116B1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/127—Liposomes
    • A61K9/1277—Processes for preparing; Proliposomes

Definitions

  • the invention relates to a method for producing liposomes or proliposomes, a mixture suitable for their preparation is ground in an agitator ball mill.
  • the liposomes Due to the ability of the liposomes to penetrate the skin, they can be used, for example, in cosmetics or in dermal therapy be used. You can use moisture or the most varied Active ingredients, among other things, loaded with vitamins. Thanks The amphiphilic properties of liposomes make these active ingredients far transported into the skin, and thus the release of these active ingredients is on guaranteed the desired position.
  • liposomes and proliposomes are known. However, most of these methods are only suitable on a laboratory scale, for example the film method. Such methods are known to the person skilled in the art and for example in Liposome Technology; Gregoriadis G., (ed.), Vol. I-III (1993) .
  • rotor-stator homogenization or high-pressure liquid homogenization are suitable for the production of liposomes on a larger scale.
  • the high-pressure liquid homogenizers which include, for example, high-pressure liquid jet homogenizers (microfluidizers) or high-pressure liquid gap nozzle homogenizers, are very suitable for the production of liposomes, they have the disadvantage that they can only be used to process liquid materials.
  • the procedure should enable liposomes or proliposomes with a regular structure, in which, if necessary added active ingredients are evenly distributed. It should also The method can also be readily used on an industrial scale.
  • liposomes and / or proliposomes are present gently by grinding one to make liposomes and / or proliposome-suitable mixture in an agitator ball mill can be produced.
  • An agitator ball mill is a special form of ball mill. The homogenization and downsizing is done in this mill caused by forces that move freely through the agitator Balls, preferably made of glass, and transferred from there to the regrind will.
  • the method according to the invention is very gentle and can also be applied on an industrial scale. It is equally suitable for Production of proliposomes, for the production of liposomes Proliposomes as well as for the direct production of liposomes. Through the Choice of homogenization conditions (e.g. rotor peripheral speed, Grinding time, ball size, degree of filling, temperature) Size and lamellarity of the proliposomes and size of the liposomes be varied in a targeted manner.
  • homogenization conditions e.g. rotor peripheral speed, Grinding time, ball size, degree of filling, temperature
  • the inventive method can both unloaded as well as with one or more lipophilic and / or hydrophilic Proliposomes or liposomes loaded with substances are produced.
  • lecithins are different Origin such as egg lecithin or soy lecithin used; such lecithins are commercially available.
  • Polar organic solvents for example alcohols such as ethanol, isopropanol and the like be used.
  • lipophilic or hydrophilic Substances such as lipophilic or hydrophilic vitamins, pharmaceuticals as well Flavors and fragrances in question.
  • these are, for example fat-soluble vitamins and vitamin derivatives (A, K and E), their precursors ( ⁇ -carotene), carotenoids or fat-soluble pharmaceuticals such as diazepam, Amphotericin B, econazole, corticoids and the like.
  • As a hydrophilic The water-soluble vitamins (B complex or vitamin C) or hydropable pharmaceuticals such as heparin, Cisplatin and the like, in question.
  • fat-soluble flavors and Fragrance substances are citrus oils, peppermint oil and the like.
  • hydrophilic Flavors and fragrances can, for example, vanilla extract, cocoa flavor or tobacco flavors.
  • the added lipophilic or hydrophilic compounds in a very gentle way Liposomes or proliposomes incorporated. It will be a very good one Mixing and thus a homogeneous distribution of the added Connections guaranteed in the bilayer.
  • the method according to the invention can be used Process in contrast to the conventional methods with very concentrated and viscous lecithin mixtures.
  • proliposomes by the inventive Process typically takes place in that a mixture that has been prepared according to the recipe given above, in an agitator ball mill is ground.
  • the agitator ball mill with between 50 and 90% of the volume commercially available beads from 0.2 to 6 mm, preferably glass beads from 0.3 to 1.5 mm in diameter.
  • the rotor peripheral speed is preferably 5-15 m / s.
  • Proliposomal formulations made by the procedure are characterized by a very regular, long lamellar Structure. They contain very high lecithin concentrations, and any added active ingredients are distributed very homogeneously.
  • the proliposomes by the inventive method are manufactured because of their high concentration and their relatively high alcohol content very easy to preserve.
  • proliposomes described above can be added after adding water in a known manner, such as by homogenization with a Liquid jet high pressure homogenizer, converted into liposomes will. It is noteworthy here that the liposomes according to the invention proliposomal preparations produced are generally smaller are as liposomes, which are produced directly.
  • the liposomes can be derived from the proliposomes described above Addition of water also according to the invention by grinding the proliposomal preparation made in an agitator ball mill will.
  • the proliposomal preparation is typically used for this purpose Water is added until the water content is between 35 and 95% and then ground in an agitator ball mill.
  • the agitator ball mill is between 50 and 90% of the Volume with commercially available beads from 0.2 to 6 mm, preferably from 0.3 to 1.5 mm in diameter, loaded.
  • the grinding speed as well as the grinding time can also in this case Structure of the product can be influenced.
  • the rotor peripheral speed is 5-15 m / s. This way you can target large and very homogeneous liposomes (1 - 5 ⁇ m) are produced.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Crushing And Grinding (AREA)
  • Manufacturing Of Micro-Capsules (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen, wobei eine zur deren Herstellung geeignete Mischung in einer Rührwerks-Kugelmühle gemahlen wird.
Auf Grund der Fähigkeit der Liposomen in die Haut zu penetrieren, können sie unter anderem in der Kosmetik oder in der dermalen Therapie eingesetzt werden. Sie können mit Feuchtigkeit oder aber den verschiedensten Wirkstoffen, unter anderem mit Vitaminen beladen werden. Dank der amphiphilen Eigenschaften der Liposomen werden diese Wirkstoffe weit in die Haut transportiert, und somit wird die Abgabe dieser Wirkstoffe an der gewünschten Stelle gewährleistet.
Verschiedene Methoden zur Herstellung von Liposomen und Proliposomen sind bekannt. Allerdings sind die meisten dieser Methoden nur im Labormaßstab geeignet, so zum Beispiel die Filmmethode. Solche Methoden sind dem Fachmann bekannt und beispielsweise in Liposome Technology; Gregoriadis G., (ed.), Vol. I-III (1993) beschrieben. Zur Herstellung von Liposomen in grösserem Maßstab eignen sich beispielsweise die Rotor-Stator-Homogenisation oder die Flüssigkeitshochdruck-Homogenisation. Obwohl die Flüssigkeitshochdruck-Homogenisatoren, wozu z.B. Flüssigkeitsstrahlen-Hochdruckhomogenisatoren (Microfluidizer) oder Flüssigkeitsspaltdüsen-Hochdruckhomogenisatoren gehören, sich sehr gut für die Herstellung von Liposomen eignen, haben sie den Nachteil, dass mit ihnen nur flüssige Materialien verarbeitet werden können. Sie eignen sich nicht für sehr konzentrierte und viskose Zubereitungen. Zudem befriedigt die Reproduzierbarkeit der Teilchengrösse vor allem bei der Herstellung von Liposomen mit Flüssigkeitsspaltdüsen-Hochdruckhomogenisatoren nicht immer. Ein weiterer Nachteil der genannten Herstellungsmethoden ist die Tatsache, dass hohe Energien auf die Teilchen einwirken.
Es stellte sich nun die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von Liposomen und Proliposomen zu finden, bei welchem schonend und ohne grosse Verdünnung gearbeitet werden kann. Das Verfahren sollte ermöglichen, auf schonende Weise Liposomen bzw. Proliposomen mit einer regelmässigen Struktur herzustellen, in welchen gegebenenfalls zugegebene Wirkstoffe gleichmässig verteilt sind. Ausserdem sollte das Verfahren auch ohne Weiteres grosstechnisch anwendbar sein.
Es wurde nun gefunden, dass Liposomen und/oder Proliposomen auf schonende Weise durch Mahlen einer zur Herstellung von Liposomen und/oder Proliposomen geeigneten Mischung in einer Rührwerks-Kugelmühle hergestellt werden können.
Eine Rührwerks-Kugelmuhle ist eine besondere Form der Kugelmühle. Die Homogenisierung und Verkleinerung wird in dieser Mühle durch Kräfte bewirkt, die durch das Rührwerk auf die freibeweglichen Kugeln, vorzugsweise aus Glas, und von dort auf das Mahlgut übertragen werden.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist sehr schonend und kann auch grosstechnisch angewendet werden. Es eignet sich gleichermassen zur Herstellung von Proliposomen, zur Herstellung von Liposomen aus Proliposomen wie auch zur direkten Herstellung von Liposomen. Durch die Wahl der Homogenisierungsbedingungen (z. B. Rotor-Umfangsgeschwindigkeit, Mahldauer, Kugelgrösse, Füllgrad, Temperatur) können Grösse und Lamellarität der Proliposomen bzw. Grösse der Liposomen gezielt variiert werden.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren können sowohl unbeladene als auch mit einer oder mehreren lipophilen und/oder hydrophilen Substanzen beladene Proliposomen bzw. Liposomen hergestellt werden.
In Mischungen, welche zur Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen verwendet werden können, werden Lecithine unterschiedlicher Herkunft wie beispielsweise Ei-Lecithin oder Soja-Lecithin verwendet; solche Lecithine sind im Handel erhältlich.
Als Lösungsvermittler können polare organische Lösungsmittel, beispielsweise Alkohole wie Ethanol, iso-Propanol und dergleichen eingesetzt werden.
Als einzubauende Verbindungen kommen lipophile oder hydrophile Substanzen, wie lipophile oder hydrophile Vitamine, Pharmazeutika sowie Aromen und Riechstoffe in Frage. Es sind dies beispielsweise die fettlöslichen Vitamine und Vitamin-Derivate (A, K und E) , deren Vorstufen (β-Carotin), Carotinoide oder fettlösliche Pharmazeutika wie Diazepam, Amphotericin B, Econazol, Corticoide und dergleichen. Als hydrophile Verbindungen kommen beispielsweise die wasserlöslichen Vitamine (B-Komplex oder Vitamin C) oder hydropbile Pharmazeutika wie Heparin, Cisplatin und dergleichen, in Frage. Beispiele fettlöslicher Aromen und Riechstoffe sind Citrusöle, Pfefferminzöl und dergleichen. Als hydrophile Aromen und Riechstoffe können beispielsweise Vanille-Extrakt, Kakao-Aroma oder Tabak-Aromen eingebaut werden.
Durch das erfindungsgemässe Verfahren werden die zugefügten lipophilen bzw. hydrophilen Verbindungen auf sehr schonende Weise in die Liposomen bzw. Proliposomen eingearbeitet. Es wird eine sehr gute Durchmischung und somit eine homogene Verteilung der zugefügten Verbindungen im Bilayer gewährleistet.
Bei der Herstellung von Proliposomen kann bei dem erfindungsgemässen Verfahren im Gegensatz zu den herkömmlichen Methoden mit sehr konzentrierten und viskosen Lecithin-Mischungen gearbeitet werden.
Eine für die Herstellung von Proliposomen mittels einer Rührwerks-Kugelmühle geeignete Mischung enthält
  • 50-90% Lecithin
  • 15-50% Lösungsvermittler
  • 0-10% Wasser
  • 0-20% einzubauende hydrophile und/oder lipophile Verbindungen.
    • Die Herstellung von Proliposomen durch das erfindungsgemässe Verfahren erfolgt in typischer Weise dadurch, dass eine Mischung, die nach oben angegebener Rezeptur zubereitet worden ist, in einer Rührwerks-Kugelmühle gemahlen wird. Dabei kann - je nach gewünschter Struktur - die Rührwerks-Kugelmühle zwischen 50 und 90 % des Volumens mit handelsüblichen Kügelchen von 0.2 bis 6 mm, vorzugsweise Glaskügelchen von 0.3 bis 1.5 mm Durchmesser, beschickt werden. Durch die Mahlgeschwindigkeit, die Mahldauer sowie die Temperatur kann die Struktur des Produktes beeinflusst werden. Die Rotor-Umfangsgeschwindigkeit beträgt vorzugsweise 5-15 m/s.
    Proliposomale Formulierungen, die durch das Verfahren hergestellt werden, zeichnen sich durch eine sehr regelmässige, lange lamellare Struktur aus. Sie enthalten sehr hohe Lecithin-Konzentrationen, und gegebenenfalls zugegebene Wirkstoffe sind sehr homogen verteilt.
    Die Proliposomen, die durch das erfindungsgemässe Verfahren hergestellt werden, sind wegen ihrer hohen Konzentration und ihrem relativ hohen Gehalt an Alkohol sehr gut konservierbar.
    Die oben beschriebenen Proliposomen können nach Zugabe von Wasser auf bekannte Weise, wie beispielsweise durch Homogenisation mit einem Flüssigkeitsstrahlen-Hochdruckhomogenisator, in Liposomen übergeführt werden. Dabei ist bemerkenswert, dass die Liposomen aus erfindungsgemäss hergestellten proliposomalen Zubereitungen in der Regel kleiner sind als Liposomen, welche direkt hergestellt werden.
    Aus den oben beschriebenen Proliposomen können die Liposomen nach Zugabe von Wasser auch erfindungsgemäss durch Mahlen der proliposomalen Zubereitung in einer Rührwerks-Kugelmühle hergestellt werden. In typischer Weise wird dazu die proliposomale Zubereitung mit Wasser versetzt bis der Wassergehalt zwischen 35 und 95 % beträgt und danach in der Rührwerks-Kugelmühle gemahlen.
    Wie bereits erwähnt, können durch Mahlen von geeigneten Mischungen in der Rührwerks-Kugelmühle erfindungsgemäss auch direkt Liposomen hergestellt werden. Eine für die Herstellung von Liposomen mittels einer Rührwerks-Kugelmühle geeignete Mischung enthält
  • 1-30% Lecithin
  • 1-15% Lösungsvermittler
  • 35-95% Wasser
  • 0-5% einzubauende hydrophile und/oder lipophile Verbindungen.
    • Die Rührwerks-Kugelmühle wird dabei zwischen 50 und 90 % des Volumens mit handelsüblichen Kügelchen von 0.2 bis 6 mm, vorzugsweise von 0.3 bis 1.5 mm Durchmesser, beschickt. Durch die Mahlgeschwindigkeit sowie die Mahldauer kann auch in diesem Fall die Struktur des Produktes beeinflusst werden. Die Rotor-Umfangsgeschwindigkeit beträgt 5-15 m/s. Auf diese Weise können gezielt grosse und sehr homogene Liposomen (1 - 5 µm) hergestellt werden.
    Die nachstehenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern.
    Beispiel 1 Herstellung einer proliposomalen Lösung
    Rezeptur :
    120 g Lecithin (= 60 % G/G)
    24 g Tocopherol-Acetat (= 12 % G/G)
    42 g Ethanol (= 21 % G/G)
    ad 200 g Aqua dest. (= 7 % G/G)
       Eine Mischung von Lecithin, Ethanol und dl-α-Tocopherol wurde in einer Rührwerks-Kugelmühle 20 Min. unter Kühlung bei 15 m/s Rotor-Umfangsgeschwindigkeit gemahlen. Hierbei wurden Glasperlen von 1mm Durchmesser verwendet. Es entstanden sehr lange lamellare Strukturen. Die Formulierung war dickflüssig aber noch fliessfähig. Beispiel 2 Herstellung von Liposomen
    Rezeptur :
    20 g Soja-Lecithin (= 10 % G/G)
    7 g Ethanol (= 3,5 % G/G)
    2 g Tocopherol-Acetat (= 1 % G/G)
    ad 200 g Aqua dest. (= 85,5 % G/G)
       Die Mischung wird zunächst 5 Min. hydratisiert und anschliessend unter Kühlung 20 Min. in der Rührwerks-Kugelmühle bei 10 m/s Rotor-Umfangsgeschwindigkeit gemahlen. Hierbei wurden Glasperlen von 0,3 mm Durchmesser verwendet. Es entstanden Liposomen mit einem Durchmesser von 1 - 2 µm. Beispiel 3 Herstellung von Liposomen
    Rezeptur:
    20 g Soja-Lecithin (= 10% G/G)
    7 g Ethanol (=3,5% G/G)
    8 g Tocopherol-Acetat (= 4% G/G)
    ad 200 g Aqua dest. (= 82,5% G/G)
       Die Mischung wurde zunächst 5 Min. hydratisiert und anschliessend unter Kühlung 60 Min. in der Rührwerks-Kugelmühle bei 10 m/s Rotor-Umfangsgeschwindigkeit gemahlen. Es wurden Glasperlen von 0.3 mm Durchmesser verwendet. Es entstanden multilamellare Liposomen mit einer Grösse von 2-5 µm. Beispiel 4 Herstellung von Liposomen aus Proliposomen
    Rezeptur:
    31 g Proliposomen aus Beispiel 1
    (60% Lecithin, 12% Tocopherol-Acetat, 21%
    Ethanol, 7% Aqua dest.)
    ad 200 g Aqua dest.
       Die Mischung wurde zunächst 5 Min. auf dem Magnetrührer gerührt und anschliessend in der Rührwerks-Kugelmühle 15 Min. bei 10 m/s Rotor-Umfangsgeschwindigkeit mit 0.5 mm Glasperlen gemahlen. Es entstanden unilamellare Liposomen von 50-100 nm Durchmesser folgender Endzusammensetzung:
    • 18,6 g Sojalecithin (= 9,3% G/G)
    • 6,51 g Ethanol (= 3,26% G/G)
    • 3,72 g Tocopherol-Acetat (= 1,86% G/G)
    • 171,17 g Aqua dest. (= 85,6% G/G)

    Claims (7)

    1. Verfahren zur Herstellung von Liposomen oder Proliposomen, dadurch gekennzeichnet, dass eine für die Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen geeignete Mischung in einer Rührwerks-Kugelmühle gemahlen wird.
    2. Verfahren zur Herstellung von Liposomen aus Proliposomen, dadurch gekennzeichnet, dass eine proliposomale Zubereitung in einer Rührwerks-Kugelmühle unter Zusatz vor Wasser gemahlen wird.
    3. Verfahren gemäss Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass die für die Herstellung von Proliposomen geeignete Mischung weniger als 10% Wasser enthält.
    4. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Rotor-Umfangsgeschwindigkeit der Rührwerks-Kugelmühle 5-15 m/s beträgt.
    5. Verfahren gemäss einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Rührwerks-Kugelmühle mit Glaskügelchen von 0.3 bis 1.5 mm Durchmesser beschickt wird.
    6. Verwendung einer Rührwerks-Kugelmühle zur Herstellung von Liposomen oder Proliposomen, gemäss einem der Ansprüche 1 bis 5.
    7. Verwendung einer Rührwerks-Kugelmühle zur Herstellung von Liposomen aus Proliposomen, gemäss Anspruch 2, 4 oder 5.
    EP95100156A 1994-01-20 1995-01-07 Verfahren zur Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen Expired - Lifetime EP0664116B1 (de)

    Applications Claiming Priority (2)

    Application Number Priority Date Filing Date Title
    CH17494 1994-01-20
    CH174/94 1994-01-20

    Publications (2)

    Publication Number Publication Date
    EP0664116A1 EP0664116A1 (de) 1995-07-26
    EP0664116B1 true EP0664116B1 (de) 1998-09-02

    Family

    ID=4180953

    Family Applications (1)

    Application Number Title Priority Date Filing Date
    EP95100156A Expired - Lifetime EP0664116B1 (de) 1994-01-20 1995-01-07 Verfahren zur Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen

    Country Status (8)

    Country Link
    US (1) US5635206A (de)
    EP (1) EP0664116B1 (de)
    JP (1) JP3681776B2 (de)
    CN (1) CN1092044C (de)
    AT (1) ATE170398T1 (de)
    DE (1) DE59503394D1 (de)
    DK (1) DK0664116T3 (de)
    ES (1) ES2122348T3 (de)

    Families Citing this family (20)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    AR002009A1 (es) * 1994-12-22 1998-01-07 Astra Ab Composicion farmaceutica, procedimiento para la manufactura de un polvo de proliposoma como el utilizado en dicha composicion, procedimiento para lamanufactura de dicha composicion, uso de dicha composicion farmaceutica en la manufactura de un medicamento y dispositivo inhalador de polvo seco.
    US5927852A (en) * 1997-12-01 1999-07-27 Minnesota Mining And Manfacturing Company Process for production of heat sensitive dispersions or emulsions
    GB9902527D0 (en) * 1999-02-04 1999-03-24 Phares Pharm Res Nv Compositions
    EP1138311A1 (de) * 2000-03-28 2001-10-04 Primacare S.A. Pro-liposomen
    EP1138313A1 (de) * 2000-03-28 2001-10-04 Primacare S.A. Pro-liposomen
    EP1138310A1 (de) * 2000-03-28 2001-10-04 Primacare S.A. Pro-liposomen
    US6761901B1 (en) * 2000-05-02 2004-07-13 Enzrel Inc. Liposome drug delivery
    US6455073B1 (en) 2000-07-10 2002-09-24 Enzrel, Inc. Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting
    US6689760B1 (en) 2000-07-10 2004-02-10 Enzrel Inc. Anti-mycobacterial compositions
    JP4969761B2 (ja) * 2000-08-31 2012-07-04 オバン・エナジー・リミテッド 所望粒度を持つ固体基材の小粒子および第一材料の小粒状物を含む相乗作用性混合物を製造する方法
    US6759058B1 (en) * 2001-04-25 2004-07-06 Western Center For Drug Development College Of Pharmacy Western University Of Health Sciences Enteric-coated proliposomal formulations for poorly water soluble drugs
    US8658202B2 (en) * 2001-04-25 2014-02-25 Western University Of Health Sciences Coated drug delivery formulations
    JP3990880B2 (ja) * 2001-07-10 2007-10-17 キヤノン株式会社 ポリヒドロキシアルカノエート被覆リポソームの製造方法
    JP2005523249A (ja) * 2002-01-09 2005-08-04 エンズレル インコーポレイテッド 多環式芳香族抗酸化剤または抗炎症化合物のリポソーム薬物配達
    DE10331439B3 (de) 2003-07-10 2005-02-03 Micromod Partikeltechnologie Gmbh Magnetische Nanopartikel mit verbesserten Magneteigenschaften
    US20050169978A1 (en) * 2004-01-29 2005-08-04 Shu-Wen Fu Wet-micro grinding
    EP2402075A1 (de) 2010-06-28 2012-01-04 Bühler AG Verfahren und Vorrichtung zur Herstellung von Vesikeln
    RU2678433C2 (ru) * 2012-05-10 2019-01-29 Пейнреформ Лтд. Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения
    US20170247647A1 (en) * 2014-10-20 2017-08-31 International Flavors & Fragrances Inc. Flavor nanoemulsions and methods of preparing the same
    CN106389334A (zh) * 2016-11-09 2017-02-15 刘彦博 一种脂质体及其制备方法

    Family Cites Families (8)

    * Cited by examiner, † Cited by third party
    Publication number Priority date Publication date Assignee Title
    GB8613811D0 (en) * 1986-06-06 1986-07-09 Phares Pharm Res Nv Composition & method
    US5141674A (en) * 1984-03-08 1992-08-25 Phares Pharmaceutical Research N.V. Methods of preparing pro-liposome dispersions and aerosols
    SE8403905D0 (sv) * 1984-07-30 1984-07-30 Draco Ab Liposomes and steroid esters
    DE3838981A1 (de) * 1988-11-18 1990-05-23 Eirich Walter Ruehrwerkskugelmuehle
    US5145684A (en) * 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
    US5310734A (en) * 1991-07-05 1994-05-10 Rhone-Poulenc Rorer Phospholipid composition
    DE59209542D1 (de) * 1991-07-05 1998-12-03 Rhone Poulenc Rorer Gmbh Phospholipidische Zusammensetzung
    WO1994028876A1 (en) * 1993-06-07 1994-12-22 Advanced Therapies, Inc. Liposome powders

    Also Published As

    Publication number Publication date
    CN1092044C (zh) 2002-10-09
    CN1112830A (zh) 1995-12-06
    US5635206A (en) 1997-06-03
    JP3681776B2 (ja) 2005-08-10
    DE59503394D1 (de) 1998-10-08
    ATE170398T1 (de) 1998-09-15
    EP0664116A1 (de) 1995-07-26
    JPH07241487A (ja) 1995-09-19
    ES2122348T3 (es) 1998-12-16
    DK0664116T3 (da) 1999-06-07

    Similar Documents

    Publication Publication Date Title
    EP0664116B1 (de) Verfahren zur Herstellung von Liposomen bzw. Proliposomen
    DE2629100C3 (de) Dispersion von Kügelchen und Verfahren zu ihrer Herstellung
    DE69512685T3 (de) Mittel zur verabreichung von wirksubstanzen an bzw. durch die haut
    DE2818655C2 (de) Verfahren zur Herstellung eines gefriergetrockneten Gemischs von potentiellen Liposomen, durch dieses Verfahren erhaltenes Gemisch sowie Verfahren zur Herstellung eines wäßrigen Liposompräparats
    AT389993B (de) Herstellung von aerosolzusammensetzungen
    DE69015642T2 (de) Paucilamellare lipidvesikel unter verwendung einkettiger nichtphospholipidtenside mit lokalisierter ladung.
    DE69923315T2 (de) Verfahren zur herstellung von liposomen
    DE69102707T2 (de) In einem DNA - Gel stabilisierte Heilwasserliposomen.
    DE3713494A1 (de) Verfahren zur herstellung einer dispersion von lipidkuegelchen in einer waessrigen phase und nach diesem verfahren erhaeltliche dispersionen
    DE69828394T2 (de) Pharmazeutische Zusammensetzung mit lyophilisierten Liposomen welche einen unlöslichen aktiven Wirkstoff einschließen, Verfahren zu deren Herstellung
    EP0711557A1 (de) Pharmazeutische Formulierungsgrundlage
    DD241422A5 (de) Aerosolzubereitung mit fluorchlorkohlenwasserstoffen als treibmittel
    DE3335701A1 (de) Verfahren zur herstellung grosser multilamellarer lipidblaeschen
    DE3713493A1 (de) Kosmetisches oder pharmazeutisches mittel auf basis einer waessrigen dispersion von lipidkuegelchen
    DE69828624T2 (de) Biologisch aktive verbindungen enthaltende multilamellare koaleszenzvesikel (mlcv)
    WO1994008626A1 (de) Verfahren und vorrichtung zur herstellung flüssiger, disperser systeme
    DE4015108A1 (de) Stabile emulsion zur applikation pharmakologisch aktiver wirkstoffe
    EP0488142B1 (de) Verfahren zur Verkapselung fester oder flüssiger, lipophiler Wirkstoffe zu diesen Wirkstoff enthaltenden Phospholipid-Liposomen sowie Arzneimittel diese Liposomen enthaltend
    DE69821001T2 (de) Wässriges arzneimittel, das einen in wasser sehr schwerlöslichen aktivbestandteil enthält
    DE69232940T2 (de) Vesiculae in nichtpolaren Medien
    EP0514435B1 (de) Alkohol enthaltende wässrige gelartige phospholipidzusammensetzung, ihre verwendung und topische zubereitungen, die diese enthalten
    EP1364642B1 (de) Zubereitung zur Verabreichung von Dithranol
    EP0866689A1 (de) Cortisolspray zur topischen verabreichung
    EP0470437B1 (de) Wässriges Liposomensystem
    EP1087752B1 (de) Verfahren zur herstellung von liposomalen wirkstoffformulierungen

    Legal Events

    Date Code Title Description
    PUAI Public reference made under article 153(3) epc to a published international application that has entered the european phase

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009012

    17P Request for examination filed

    Effective date: 19950107

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: A1

    Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LI NL

    GRAG Despatch of communication of intention to grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

    17Q First examination report despatched

    Effective date: 19971219

    GRAG Despatch of communication of intention to grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS AGRA

    GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

    GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

    GRAH Despatch of communication of intention to grant a patent

    Free format text: ORIGINAL CODE: EPIDOS IGRA

    GRAA (expected) grant

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009210

    AK Designated contracting states

    Kind code of ref document: B1

    Designated state(s): AT BE CH DE DK ES FR GB IT LI NL

    REF Corresponds to:

    Ref document number: 170398

    Country of ref document: AT

    Date of ref document: 19980915

    Kind code of ref document: T

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: EP

    REF Corresponds to:

    Ref document number: 59503394

    Country of ref document: DE

    Date of ref document: 19981008

    GBT Gb: translation of ep patent filed (gb section 77(6)(a)/1977)

    Effective date: 19981113

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FG2A

    Ref document number: 2122348

    Country of ref document: ES

    Kind code of ref document: T3

    ET Fr: translation filed
    REG Reference to a national code

    Ref country code: DK

    Ref legal event code: T3

    PLBE No opposition filed within time limit

    Free format text: ORIGINAL CODE: 0009261

    STAA Information on the status of an ep patent application or granted ep patent

    Free format text: STATUS: NO OPPOSITION FILED WITHIN TIME LIMIT

    26N No opposition filed
    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: IF02

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PUE

    Owner name: DSM IP ASSETS B.V.

    Free format text: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG#POSTFACH 3255#4002 BASEL (CH) -TRANSFER TO- DSM IP ASSETS B.V.#HET OVERLOON 1#6411 TE HEERLEN (NL)

    BECA Be: change of holder's address

    Owner name: *DMS IP ASSETS B.V.HET OVERLOON 1, NL-6411 TE HEER

    Effective date: 20040426

    NLS Nl: assignments of ep-patents

    Owner name: DSM IP ASSETS B.V.

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: NV

    Representative=s name: DSM NUTRITIONAL PRODUCTS

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: 732E

    REG Reference to a national code

    Ref country code: FR

    Ref legal event code: TP

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: IT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES;WARNING: LAPSES OF ITALIAN PATENTS WITH EFFECTIVE DATE BEFORE 2007 MAY HAVE OCCURRED AT ANY TIME BEFORE 2007. THE CORRECT EFFECTIVE DATE MAY BE DIFFERENT FROM THE ONE RECORDED.

    Effective date: 20050107

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: DK

    Payment date: 20080130

    Year of fee payment: 14

    Ref country code: CH

    Payment date: 20080130

    Year of fee payment: 14

    PGRI Patent reinstated in contracting state [announced from national office to epo]

    Ref country code: IT

    Effective date: 20080301

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: NL

    Payment date: 20080124

    Year of fee payment: 14

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: BE

    Payment date: 20080206

    Year of fee payment: 14

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: AT

    Payment date: 20081219

    Year of fee payment: 15

    REG Reference to a national code

    Ref country code: CH

    Ref legal event code: PL

    NLV4 Nl: lapsed or anulled due to non-payment of the annual fee

    Effective date: 20090801

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DK

    Ref legal event code: EBP

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: LI

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090131

    Ref country code: CH

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090131

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: NL

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090801

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: BE

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090131

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: DK

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20090731

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: AT

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF NON-PAYMENT OF DUE FEES

    Effective date: 20100107

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Payment date: 20131211

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: DE

    Payment date: 20131231

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: FR

    Payment date: 20140108

    Year of fee payment: 20

    Ref country code: IT

    Payment date: 20140110

    Year of fee payment: 20

    PGFP Annual fee paid to national office [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: GB

    Payment date: 20140102

    Year of fee payment: 20

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R071

    Ref document number: 59503394

    Country of ref document: DE

    REG Reference to a national code

    Ref country code: DE

    Ref legal event code: R071

    Ref document number: 59503394

    Country of ref document: DE

    REG Reference to a national code

    Ref country code: GB

    Ref legal event code: PE20

    Expiry date: 20150106

    REG Reference to a national code

    Ref country code: ES

    Ref legal event code: FD2A

    Effective date: 20150327

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: ES

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

    Effective date: 20150108

    PG25 Lapsed in a contracting state [announced via postgrant information from national office to epo]

    Ref country code: GB

    Free format text: LAPSE BECAUSE OF EXPIRATION OF PROTECTION

    Effective date: 20150106