DE3335701A1 - Verfahren zur herstellung grosser multilamellarer lipidblaeschen - Google Patents
Verfahren zur herstellung grosser multilamellarer lipidblaeschenInfo
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Description
Patentanwälte 3508 KA/Be-
Wenzel & Kalkoff
Ruhrstraße 26
Postfach 2448
5810 Witten/Ruhr
Ruhrstraße 26
Postfach 2448
5810 Witten/Ruhr
Anmelderin: Lipoderm Pharmaceuticals Limited
Halifax, Nova Scotia, Canada
Bezeichnung: Verfahren zur Herstellung großer multi-
lamellarer Lipidbläschen
Die Erfindung betrifft das Fachgebiet von liposomalen Ein-„P-Schlüssen.
Insbesondere bezieht sich die Erfindung auf ein verbessertes Herstellungsverfahren zur Erzeugung multilamellarer
Lipidbläschen (MLV), die dazu benutzt werden, ein biologisch aktives Material, insbesondere eine lipophile
Substanz einzukapseln.
Substanz einzukapseln.
Liposome oder Lipidbläschen sind zwiebelartige Strukturen, die eine Reihe von biomolekularer Lipidschichten enthalten,
die durch eine wässrige Lösung voneinander getrennt sind,
wobei die äußerste Schicht eine Lipidschicht ist. Liposome werden bevorzugt eingesetzt, um biologisch aktive Materialien für die verschiedensten Anwendungsfälle einzuschließen.
wobei die äußerste Schicht eine Lipidschicht ist. Liposome werden bevorzugt eingesetzt, um biologisch aktive Materialien für die verschiedensten Anwendungsfälle einzuschließen.
Es sind eine Reihe von Verfahren zur Erzeugung synthetischer Liposome bekannt. Die meisten dieser Techniken beziehen sich
auf die Bildung unilamellarer Bläschen. Z.B. beschreibt die US-PS 4,078,052 ein Verfahren zur Herstellung großer unilamellarer
Bläschen (LUV). Dieses bestimmte Verfahren ist je-5
doch begrenzt auf Lipidphosphalidyberin, das, wie sich herausgestellt
hat, regelmäßig eine Zwischen-Schneckenhausstruktur bildet, die offenbar Bedingung für die Bildung von großen
Lipidbläschen ist im Beisein vom Kalziumkationen.
Eine Reihe von anderen Techniken ist ebenfalls für die Herstellung
kleiner unilamellarer Bläschen (SUV) bekannt geworden. Bei einem Verfahren wird eine Mischung von Lipid und
einer wässrigen Lösung des Materials, das gekapselt werden
soll, gewärmt und dann heftiger Bewegung und Ultraschall-15
schwingungen unterworfen. Bei einem anderen Verfahren, das in der US-PS 4,089,801 beschrieben ist, wird eine Mischung aus
Lipid, einer wässrigen Lösung des Materials, das gekapselt werden soll und einer Flüssigkeit, die in Wasser unlöslich ist,
einer Ultraschallbehandlung unterworfen, wobei sich wässrige Λ U
Globule bilden, die in einer monomolekularen Lipidschicht eingelagert
sind und in der wasserunlöslichen Schicht dispergiert sind. Die Lipidbläschchen werden dann dadurch gebildet, daß
die erste Dispersion mit einer zweiten wässrigen Flüssigkeit
„p. zusammengebracht wird und diese Mischung zentrifugiert wird,
wobei die Globule durch die monomolekulare Lipidschicht hindurchgedrückt werden und dabei die 2 Phasen trennen, so daß
eine bimolekulare Lipidschicht gebildet wird, die charakteristisch für Liposome ist. In einem weiteren Verfahren
on (O. Zumbuehl und H.G. Weder, Biochim. Biophys. Acta:640:
252-262,1981) werden die Lipide und Additive mit Lösern durch
Schütteln oder Beschallung aufgelöst, was definierte gemischte Mizellen ergibt. Die Löser werden dann durch Dialyse entfernt.
Zwei weitere Verfahren für die Bereitstellung kleiner unilamellarer Bläschen (SUV), die das Erfordernis von Beschallung
vermeiden, sind das Äthanoleinspritzverfahren;
(S. Batzri und E.D. Korn, Biochim. Biophys. Acta 198:
1015-1019, 1973) und das Ätherinfusionsverfahren (D. Deamer
und A.D. Bangham, Biochim. Biophys. Acta 443: 629-634, 1976). In diesen Verfahren wird die organische Lösung von Lipiden
rasch in eine Pufferlösung eingespritzt, wo sie spontan Liposome bildet.
Ein weiteres Verfahren zur Bereitstellung großer unilamellarer Lipidbläschen (LUV) ist die Umkehrphasen-Verdampfungstechnik,
die in dem US-Patent 4,235,871 beschrieben wird. Diese Technik besteht daraus, daß eine Wasser-in-Öl-Emulsion
aus (a) den Lipiden in einem organischen Lösungsmittel und (b) den Substanzen gebildet wird, die in einer
wässrigen Pufferlösung eingekapselt werden sollen. Die Beseitigung des organsichen Lösungsmittels unter reduziertem
Druck bringt eine Mischung hervor, die einen gelartigen Charakter aufweist, die dann durch Schütteln oder durch
Dispersion in einem wässrigen Medium zu Lipidbläschen umgewandelt werden kann.
Aus der US-PS 4,016,100 ist eine weitere Methode zum Einschließen von bestimmten biologisch aktiven Materialien
in unilamellaren Lipidbläschen bekannt, fcei der eine wässrige Phosphorlipiddispersion aus biologisch aktiven
° Materialien und Lipiden eingefroren wird. Für einen umfassenden Überblick der Verfahren zur Herstellung von
Liposomen sei auf eine kürzliche Veröffentlichung von
Szoka und Papahadjopoulos (Ann. Rev. Biophys. Bioeng. 9:
467-508, 1980) verwiesen.
30
30
Verfahren zur Herstellung multilamellarer Lipidbläschen (MLV) werden von Bangham et al (J. Mol. Biol. 13: 238-252,
1965) und von Mezei und Gulasekharam, (Life, Sei., 26:
1473-1477, 1980) beschreiben. Die Lipide und lipophilen
Substanzen werden zunächst in einem organischen Lösungsmittel aufgelöst. Das Lösungsmittel wird dann unter vermindertem
Druck entfernt durch Rotationsverdampfung. Der
Lipidrest bildet einen dünnen Film auf der Wand des Behälters.
Durch Aufgeben einer wässrigen Lösung, die im allgemeinen Elektrolyse oder hydrophile biologisch aktive Materialien
enthält, bilden sich große mulitlamellare Liposome. Kleine unilamellare Bläschen können durch Beschallung großer mulitlamellarer
Bläschen erzeugt werden.
Die meisten dieser Verfahren leiden entweder an einer geringen Einkapselungswirkung oder an einer Begrenzung der Materialtypen,
die eingeschlossen werden können, oder an beidem. Zum Beispiel sind die meisten dieser Prozesse auf den Einschluß
hydrophiler Materialien beschränkt und können nicht wirkungsvoll den Einschluß von üpophilen Substanzen übernehmen.
Darüber hinaus sind alle derzeit verfügbaren Verfahren mit Ausnahme derer,die von Bangham et al und von
Mezei und Gulasekharam beschrieben sind, nur für die Einkapselung biologisch aktiver Materialien in oligolamellaren
oder unilamellaren Liposomen geeignet.
Ist demnach Aufgabe der Erfindung, ein Verfahren zur Einkapselung biologisch aktiver Materialien in große multilamellare
Lipidbläschen anzugeben, bei dem die Einkapselungswirkung stark verbessert ist und unabhängig von dem einzukapselnden
Material bleibt, mit dan also sowohl ILpophile als auch
hydrophile Substanzen gekapselt werden können.
Zur Lösung dieser Aufgabe schlägt das erfindungsgemäße Verfahren
folgende Schritte vor:
a) Bereitstellung eines Gefäßes, das teilweise mit
inerten, festen Kontaktmassen gefüllt ist,
b) Bereitstellung einer Lipidkomponente, die in einem
geeigneten Lösungsmittel in dem Gefäß gelöst ist, 35
c) Beseitigung des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen, um einen dünnen Lipidfilm auf der
Innenwand des Gefäßes und auf der Oberfläche der
8
Kontaktmassen zu erhalten,
Kontaktmassen zu erhalten,
d) anschließendes Eingeben einer wässrigen Flüssigkeit in das Gefäß und Schütteln des Gefäßes zur
Bildung einer wässrigen Lipiddispersion und
e) im wesentlichen ungestörtes Stehenlassen der Dispersion für eine Zeit, die für die Entstehung
multilamellarer Bläschen ausreicht.
Im Bedarfsfall kann die wässrige Dispersion von großen multilamellaren Lipidbläschen weiter behandelt werden; zum
Beispiel kann eine Ultraschallbehandlung oder Filtration vorgenommen werden, um<idie Größe der Bläschen zu reduzieren
oder um ihre Struktur zu oligolamellaren oder unilamellaren Strukturen zu verändern.
Gemäß einem bekannten Verfahren können die multilamellaren Bläschen durch eine Reihe von Polykarbonatfiltern gegeben
werden, die eine abnehmende Porengröße haben, um unilamellare Bläschen zu erhalten.
Es ist besonders beabsichtigt, hydrophile und /oder lipophile
biologische aktive Substanzen in den Bläschen einzukapseln. Eine besonders vorteilhafte Folge der großkalibrigen
Bläschen, die mit dieser Erfindung hergestellt werden, ist darin zu sehen, daß die Gefahr des Austritts aus der Bläschenhaut
des Ansatzes weitgehend reduziert oder eliminiert ist. Deshalb kann diese Erfindung insbesondere für das Einkapseln
lipidlöslicher Medikamente herangezogen werden, die dazu verwendet werden, um lokale, zum Beispiel örtlich begrenzte
statt systematische Wirkungen zu erzielen.
Die Verwendung in der Beschreibung und in den Ansprüchen der Ausdrücke "biologisch aktives Material" oder "biologisch
aktive Substanz" bedeutet eine Zusammensetzung oder ein Gemisch, das bei entsprechender Anhäufung eine Wirkung auf
9
lebende Zellen oder Organismen ausübt.
lebende Zellen oder Organismen ausübt.
Im Gegensatz zu der Technik, die von Bangham beschrieben
wird, unterscheidet sich das Verfahren gemäß der Erfindung darin, daß der Schritt zur Formung des Lipidfilms in einem
Gefäß vorgenommen wird, das teilweise mit inerten, festen Kontaktmassen gefüllt ist- Diese Abänderung hat eine beachtliche
und unerwartete Wirkung auf den gesamten Einkapselungsablauf. Insbesondere wurde eine beachtliche Steigerung
ig der Einschlußwirkung beobachtet, die insbesondere beim
Einschluß von lipophilen Substanzen hervortrat.
Eine beachtliche Variation ist bei der Größe, bei der Größenverteilung, bei der Form und Zusammensetzung der
Kontaktmassen möglich. Die hauptsächlichen Charakteristiken der Kontaktmassen sind: 1) daß die Kontaktmassen inert gegenüber
den Materialien sind, die bei der Formulation benutzt werden, in anderen Worten, daß keine ungewollten Zwischenreaktionen
zwischen den Kontaktmassen und den Lipiden, lipophilen Substanzen, organischen Lösungsmitteln oder
verwendeter wässriger Lösung erfolgt, und 2) daß die Kontaktmassen während der Verfahrensschritte fest bleiben,
mit anderen Worten, daß die Kontaktmassen sich nicht auflösen oder zerfallen, sondern eine brauchbare, feste Oberfläche
zur Stützung des dünnen Lipidfilms bilden. Bei vorangegangenen experimentellen Versuchen wurden Glasperlen
oder Kugeln als inerte, feste Kontaktmassen benutzt, und diese Materialien haben sich als besonders geeignet
erwiesen. Es wird erwartet, daß Metallkugeln, zum Beispiel aus korrosionsbeständigem Stahl und synthetischen Substanzen
wie zum Beispiel Kunststoffe ebenfalls bei entsprechenden Umständen geeignet sind. Während sphärische
Kontaktmassen bevorzugt werden, da sie eine maximale Oberfläche bezogen auf ein vorgegebenes Volumen erreichen
und leicht während des Schüttelvorganges benetzt
werden, können auch andere regelmäßige oder unregelmäßige
Formen verwendet werden.
Die Größe der verwendeten Kontaktmassen hängt von dem Verfahrensumfang ab, von der Intensität der Bewegung und
anderen Faktoren, was für den angesprochenen Fachmann offensichtlich ist. Die Erfindung gestattet im übrigen
gegenüber herkömmlichen Verfahren eine Steigerung des Verfahrensumfangs. Bei einem typischen Beispiel ist es
normalerweise angemessen, Kontaktmassen in einer Größe zu benutzen, daß das Verhältnis des Gefäßvolumens zu dem
Volumen einer indivualen Kontaktmasse zwischen 50 und 50000 liegt. Im allgemeinen haben die sphärischen Kontaktmassen
einen Durchmesser zwischen 1,0 mm und 100 mm. Abweichend
davon ist es möglich, daß die Kontaktmassen Größenbereiche oder eine Verteilung von Größenbereichen aufweisen. Es hat
sich jedoch gezeigt, daß gleich große Kontaktmassen den Erfordernissen der Erfindung voll genügen. Die Anzahl der
verwendeten Kontaktmassen hängt von deren Form und Größe
ab, von der Größe des Gefäßes, der Menge des organischen Lösungsmittels und der Menge an gelösten Lipiden und lipophilen
Subtanzen. Eine geeignete Zahl wird ausgewählt, um die Oberfläche während des Verdampfungsschrittes zu vergrössern
und so die gesamte Fläche des sich bildenden Lipidfilmes
zu vergrößern* es muß jedoch ein ausreichendes Volumen innerhalb
des Gefäßes für die Bewegung der Kontaktmassen während des Schütteins verbleiben.
Die Lipidbläschen, die gemäß der Erfindung hergestellt werden, 30
können aus Phosphorlipiden, neutralen Lipiden, Surfaktanten
oder jeglichen anderen verwandten chemischen Verbindungen gewonnen werden, die ähnliche amphiphile Eigenschaften aufweisen.
Es ist bekannt, diese Materialien nach der Formel
A-B zu klassifizieren, in der A eine hydrophile, im allge-35
meinen polare Gruppe ist, zum Beispiel eine Carboxyl-Gruppe.
und B eine hydrophobe , zum Beispiel lipophile , nicht polare Gruppe ist, zum Beispiel eine langkettige, aliphatische
Kohlenwasserstoff-Gruppe. Geeignete Lipide sind auch
Phosphatidylcholin , Phosphatidyläthanolamin, Phosphatidylserin,
Phosphatidylinositol, Lysophosphatidylcholin und
Phosphatidyglyceral. Zusätzlich können andere lipophile Zusätze zur selektiven Abänderung der Charakteristiken
der Lipidbläschen verwendet werden, zum Beispiel zur Abänderung der Stabilität und Permeabilität der Bläschenmembrane.
Diese anderen Substanzen können zum Beispiel Stearilamin, eine phosphatidische Säure, Dicetylphosphat,
Tocopherol, Cholesterol und Lanolinextrakte sein. Aus ■*-0 dem vorangehend Gesagten soll deutlich werden, daß die
Zusammensetzung der Lipidkomponente weitgehend ohne beachtliche Einbußen in der Kapselungswirksamkeit gemäß der Erfindung
variiert werden kann und daß andere Lipide nach Wunsch benutzt werden können, zusätzlich zu denen, die
oben angeführt sind.
Gemäß der Erfindung wird die Lipidkomponente zusammen mit jeglichen anderen lipophilen Substanzen einschließlich
biologisch aktiver Materialien zunächst in einem geeigneten,
im allgemeinen nicht polaren, organischen Lösungsmittel gelöst. Das organsche Lösungsmittel muß durch Verdampfung
so gut wie vollständig aus dem Lipid entfernbar sein und
darf in keiner Weise irgendeine der lipophilen Substanzen beeinträchtigen, die bei der Formulation verwendet werden.
Beispielhafte Lösungsmittel sind:Jvther, Esther, Alkohole,
Ketone und verschiedene aromatische und aliphatische Kohlenwasserstoffe einschließlich Fluorkohlenstoffe. Die Lösungsmittel
können einzeln oder in Kombination verwendet werden;
zum Beispiel hat sich eine 2:1 Mischung aus Chloroform und Methanol
30
als geeignet herausgestellt. Das organische Lösungsmittel wird durch Verdampfen entfernt, was ohne Schwierigkeiten
mit Hilfe eines Rotorverdampfers bei einer Temperatur im allgemeinen zwischen 20° und 60° C durchgeführt werden
kann unter einem Druck, der unterhalb des Umgebungsdruckes
liegt. Es ist bekannt, daß die Verdampfungsbedingungen stark von den physikalischen Eigenschaften des organischen Lösungsmittels
und der lipophilen Materialien abhängen, die bei
* dem Ansatz benutzt werden. Nach dem Schritt zur Bildung
des Lipidfilms werden die Lipide mit einer wässrigen Flüssigkeit hydriert, um eine wässrige Lipiddispersion zu bilden.
Die erforderliche Bewegung kann durch Rotation oder Translation aufgebracht werden, also zum Beispiel durch Vibration
des Gefäßes. Ein wichtiges Merkmal der vorliegenden Erfindung liegt darin, daß die Anwesenheit von inerten, festen Kontaktmassen
innerhalb des Gefäßes ein vermehrtes und beständiges Niveau an mechanischer Bewegung und Anrührung erzeugen, das
die Bildung von jeweils gleich großen Lipidbläschen verstärkt. Es ist bekannt, daß dieser Hydrierungsschritt oberhalb der
Ubergangstemperatur der Lipidkomponente durchgeführt wird.
Die wässrige Flüssigkeit kann reines Wasser sein. In der Regel wird jedoch eine wässrige Lösung eines Elektrolyten
oder eines biologisch aktiven Materials gewählt. Zum Beispiel kann eine wässrige Lösung aus Natriumchlorid oder
Kalziumchlorid verwendet werden. Zusätzlich können aktive Substanzen einschließlich Pharmazeutika zugefügt werden,
wie zum Beispiel Vitamine, Hormone, Enzyme, Antibiotika
und Bakterizide abgesehen von Kosmetika, wie zum Beispiel Farbstoffen, Parfümen und Feuchtigkeitsträgern.
Während die meisten der bekannten Verfahren auf die Einkapselung hydrophiler Materialien beschränkt sind, kann mit
der Erfindung die Einkapselung von hydrophoben, zum Beispiel lipophilen Materialien vorgenommen werden. Versuche
haben gezeigt, daß lipophile Medikamente, zum Beispiel Progesteron, mit hoher Wirksamkeit eingeschlossen werden können.
Die Erfindung kann, mit anderen Worten, vorteilhafterweise verwendet werden, um entweder hydrophile oder lipophile
Substanzen oder beide Substanzen einzuschließen. Im Falle von lipophilen Materialien werden die zu kapselnden Substanzen
zusammen mit den Lipiden in dem organischen Lösungsmittel
vor dem Schritt zur Bildung des Lipidfilms gelöst, während, wie oben bereits bemerkt, hydrophile Substanzen vorzugsweise
der wässrigen Flüssigkeit zugesetzt werden, die zur
2335701
13
Dispergierung des Lipidfilms benutzt werden.
Dispergierung des Lipidfilms benutzt werden.
Nach dem Schütteln des lipid-wässrigen Flüssigkeitsgemisches
wird der daraus hervorgehenden Dispersion Gelegenheit gegeben^ungestört
für einen Zeitraum zu bleiben, der ausreicht, um den Lipidbläschen Form und Reife zu verleihen. Normalerweise
genügt es, das Gefäß unangetastet bei Raumtemperatur für ungefähr 1 bis 2 Stunden stehen zu lassen. Die
wässrige Dispersion der multilamellaren Lipidbläschen kann dann aus dem Gefäß herausgenommen werden, das inerte, feste
Kontaktmassen enthält. Im Bedarfsfall können jegliche nicht aufgenommene , aktive Substanzen aus der Dispersion unter
Anwendung bekannter Techniken, wie zum Beispiel wiederholtes Zentrifugieren, Dialyse oder Säulenchromatographie entfernt
werden. Die Lipidbläschen können dann in jeglichem geeigneten elektrolytischen Puffer für den nachfolgenden Gebrauch resuspendiert
werden.
Da das von Bangham beschriebene Verfahren das einzig be- Q kannte Verfahren zur Einschließung lipophiler Materialien
in großen multilamellaren Lipidbläschen ist, wurde eine Reihe von Versuchen durchgeführt, bei denen das Verfahren
gemäß der Erfindung mit dem Verfahren nach Bangham direkt
verglichen wurden. Insbesondere wurden zwei Verfahren gegenübergestellt, um ihre relative Wirkung beim Einkapseln lipophiler
Substanzen festzustellen. Die folgenden Beispiele zeigen deutlich die beachtliche und unerwartete Verbesserung
bei der Einkapselungswirkung lipophiler Materialien, die mit
der vorliegenden Erfindung möglich geworden ist. 30
Bei diesem Beispiel werden multilamellare Lipidbläschen
nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (Methode A) und nach
35
dem Bangham Verfahren (Methode B) zubereitet. Die verwendeten Materialien bei der Herstellung der Lipidbläschen
und die Mengen sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt. Eine geringe Menge an Progesteron markiert mit
Kohlenstoff 14 wurde mit einer Menge nicht radioaktiven Progesterons gemischt, um die Bestimmung der Kapselwirkung
zu erleichtern.
DL Alpha-Dipalmitoyl
Phosphatidylcholin(DPPC) 22,2 mg
Cholesterol 5,0 mg
Progesteron
(enthaltend 0,5 μΰΐ;14Ο 5,0 mg
Kalziumchloridlösung (8 inM) 5,0 ml
15
In Übereinstimmung mit dem Verfahren gemäß dieser Erfindung, also mit Methode A wurden das DPPC, das Cholesterol und das
Progesteron in einem Chloroform-Methanol-Lösurngsmittel (2:1) in einem 50 ml fassenden Gefäß mit rundem Boden gelöst.
Glasperlen mit einem Durchmesser von 5 mm wurden in das Gefäß gegeben und das Lösungsmittel wurde in einem Rotationsverdampfer
unter Vakuum verdampft, so daß ein dünner Lipidfilm auf den Glasperlen und auf der Gefäßwand zurückblieb.
nr Eine wärme Kalziumchloridlösung von 65° C wurde dann in
das Gefäß gegeben, und die Mischung wurde eine Minute lang hefitg geschüttelt. Danach wurde das Gefäß durch Rotation
in dem Rotationsverdampfer weiter gewegt, jedoch nicht unter Vakuum, bei 65° C 30 Minuten lang. Die sich daraus ergebende
QQ Dispersion wurde eine Stunde lang stehengelassen.
In Übereinstimmung mit dem Bangham-Verfahren, der Methode B,
wurde in ähnlicher Weise das DPPC, das Cholesterol und das Progesteron in einem Chloroform-Methanol-Lösungsmittel (2:1)
in einem Gefäß von 50 ml Inhalt mit einem runden Boden gelöst. Das Gefäß enthielt keinerlei Kontaktmassen. Das organische
Lösungsmittel wurde unter Vakuum in einem Rotationsverdampfer verdampft, bis ein gleichmäßiger, trockener
Lipidfilm auf der Wand des Gefäßes beobachtet werden konnte. Eine auf 65° C erwärmte Kalziumchloridlösung wurde dann in
den Gefäßinhalt gegeben und die Mischung wurde in einem 65° C warmen Wasserbad 30 Minuten lang heftig geschüttelt. Die
entstandene Dispersion wurde dann eine Stunde lang stehengelassen.
Nachdem die frisch gebildeten liposomalen Präparate bei Raumtemperatur eine Stunde gestanden hatten, wurden
kleine Anteile (ungefähr 10 μΐ) jedes Präparates unter einem Mikroskop betrachtet mit einer 475-fachen Vergrößerung
unter Benutzung polarisierten Lichtes, um die Bildung von großen multilamellaren Bläschen zu kontrollieren. Die restlichen
Teile der liposomalen Präparate wurden durch einen Polykarbonatf ilter mit einer Porengröße von 8 μΐη gegeben.
Die Filtrate wurden dann unter 22.000 xg 15 Minuten lang bei 20° C zentrifugiert. Die auf der Oberfläche schwimmende
Schicht wurde dekantiert und das Zentrifugat wurde in einer 5 ml wässrigen Kalziumchloridlösung von 8 mM resuspendiert.
Dieser Verfahrensabschnitt wurde zweimal wiederholt. Das
von der letzten Zentrifugierstufe getrennte Zentrifugat wurde in einer 5,0 ml wässrigen Kalziumchloridlösung von
8 mM resuspendiert, und 10 μΐ Anteile jedes Präparates
wurden dazu verwendet, um die Einkapselungswirkung festzustellen«
Die Ergebnisse sind im Beispiel 3 zu finden.
Der Ablauf des Beispiels 1 wurde drei zusätzliche Male wiederholt, jedoch wurde in jedem Fall der Ansatz
jeweils so abgeändert, wie in den Tabellen 2, 3 und 4 angegeben ist. Bei dem Ansatz der Liposomen aus den Substanzen,
die in der Tabelle 4 stehen, trat ein 1.000 ml Gefäß an die Stelle des 50 ml Gefäßes.
35
3335701 | 16 | 1 4 5 HCi; ' C) |
22,2 | mg |
Tabelle 2 | (8 mM) | 5,0 | mg | |
PhosphatidyMiolin (reines) | Tabelle 3 | 5,0 | mg | |
Cholesterol | 5,0 | ml | ||
Progesteron (ο, | ||||
Kaliumchlorid | ||||
Dipalmitoyl-Phosphatidylcholin 22,2 mg
Cholesterol 5,0 mg
Stearylamin 2,0 mg
Progesteron (0,5 uCi; ' C) 5,0 mg
Kaliumchlorid (8 mM) 5,0 ml
oc Tabelle 4
Dipalmitoyl-PhosphatidyMiolin 888,0 mg
Cholesterol 200,0 mg
14
Progesteron (1,0 uCi; C) 200,0 mg
Kalziumchlorid (8 mM) 200,0 ml
17
BEISPIEL 3
BEISPIEL 3
Die Wirksamkeiten der Einkapselung von Progesteron sind in der Tabelle 5 aufgeführt, wobei die in den Beispielen
1 und 2 beschriebenen Verfahrensweisen angewendet wurden.
Wie aus diesen Resultaten erkennbar ist, erzielt die vorliegende Erfindung (Methode A) einen wesentlichen und unerwarteten
Anstieg in der Wirksamkeit der Einkapselung von lipophilen ,Materialien verglichen mit dem Stand der Technik
^ (Methode B), der bisher für die Erzielung ähnlicher Ergebnisse
zur Verfügung stand.
Ansatz Tabelle
gem.
% der Einkapselung Methode A Methode B
1 2 3
77,0
83,0
87,0
7,8
6,1
10,0
85,0
4,5
Zusätzlich zu der Verbesserung der Kapselwirkung gestattet die Erfindung außerdem die Herstellung von Liposornen in
einem größeren Stil. Das Bangham-Verfahren kann jeweils
nur kleine Chargen an Liposomen (z.B. 100 bis 200 ml)
hervorbringen, andernfalls fällt die Kapselungswirkung beträchtlich ab· Die Chargengröße kann bei Verwendung der
Erfindung beachtlich gesteigert werden, und zwar durch einfaches Vergrößern der Oberfläche des Gefäßes und der inerten,
festen Kontaktmassen. Dieses günstige Ergebnis ist aus der Tabelle 5 mit ihren Kapselwirkungsdaten ersichtlich bei dem
Ansatz der Tabelle 4, beider ein 1.000 ml Gefäß
an die Stelle des 50 ml Gefäßes getreten war, das bei den
vorangegangenen Tests benutzt wurde. Dieses größere Gefäß enthielt außerdem eine größere Menge an festen, inerten
Kontaktmassen, so daß auch eine größere Fläche für die
Bildung des Lipidfilmes geschaffen wurde. Entsprechend 5
ermöglich die Erfindung die Herstellung von Liposomen in größerem Umfang.
Während bevorzugte Ausführungsbeispiele der Erfindung vorangehend beschrieben wurden, erkennen die angesprochenen Fach-10
leute, daß Abänderungen und Anpassungen vorgenommen werden
können, ohne vom Geist und Umfang der Erfindung abzuweichen, die im übrigen durch den Umfang der Ansprüche festgelegt ist,
Claims (14)
- ΐ"137011 Patentanwälte 3508 ΚΑ/BeWenzel & Kalkoff Ruhrstraße Postfach 244 5810 Witten/Ruhr20 Patentansprücheι V1. Verfahren zur Herstellung großer multilamellarer Lipidbläschen, gekennzeichnet durch die Schritte:a) Bereitstellung eines Gefäßes, das teilweise mit inerten, festen Kontaktmassen gefüllt ist,b) Bereitstellung einer Lipidkomponente, die in einem geeigneten Lösungsmittel in dem Gefäß gelöst ist,c) Beseitigung des organischen Lösungsmittels durch Verdampfen, um einen dünnen Lipidfilm auf der Innenwand des Gefäßes und auf der Oberfläche der Kontaktmassen zu erhalten,d) anschließendes Eingeben einer wässrigen Flüssigkeit in das Gefäß und Schütteln des Gefäßes zur Bildung einer wässrigen Lipiddispersion unde) im wesentlichen ungestörtes Stehenlassen derDispersion für eine Zeit, die für die Entstehung rnultilamellarer Bläschen ausreicht.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeich net, daß die Lipidkomponente ein Phosphorlipid ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Phosphorlipid aus einer Gruppe ausgewählt ist, die aus Phosphatidylcholin, Lysophospatidylcholin, Phosphatidylserin, Phosphatidyläthanolamin und Phosphatidylinositol besteht.
- 4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet , daß das Phosphorlipid mit einer Bei- mengung von Colesterol bereitgestellt wird.
- 5. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Phophorlipid mit einer Beimengung von Stearylamin oder phosphatidischer Saure bereitgestellt wird.
- 6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -ze ichnet, daß ein lipophiles, biologisch aktives Material als Beimengung zu der Lipidkomponente bereitgestellt wird.
- 7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß das lipophile, biologisch aktiveMaterial Steroidhormone enthält.
35 - 8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das organische Lösungsmittel auseiner Gruppe ausgewählt ist, die aus Chloroform, Methanol und Mischungen daraus besteht.
- 9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -zeichnet, daß die wässrige Flüssigkeit ein hydrophiles, biologisch aktives Material enthält.
- 10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die inerten, festen Kontaktmassen aus Glas, Metal oder aus einem synthetischen Kunststoff bestehen.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß die inerten, festen Kontaktmassen sphärisch ausgebildet werden.
- 12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die sphärischen, inerten, festen Kontaktmassen mit einem Durchmesser zwischen 1 mm und 100 mm gewählt werden.
- 13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η -ζ e i c h ne t, daß die wässrige Lipxddxspersion im wesentlichen für ca. 1 bis 2 Stunden stehengelassen wird.
- 14. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Steroidhormon ein Progesteron ist."
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/432,686 US4485054A (en) | 1982-10-04 | 1982-10-04 | Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE3335701A1 true DE3335701A1 (de) | 1984-04-05 |
Family
ID=23717192
Family Applications (1)
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