JP5502480B2 - 生物活性ペプチド及びその使用方法 - Google Patents
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Description
ここで、式Iは、A1‐A2‐A3‐A4‐A5‐A6‐A7‐A8‐A9‐A10‐A11‐A12‐A13‐A14‐A15‐A16‐A17‐A18‐A19‐A20‐A21‐A22‐A23‐A24‐A25‐A26、又はその薬理学的に許容される塩であり;
ここで、
A1は、存在しないか、又はF若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A2は、存在しないか、又はA若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
A3は、存在しないか、又はF若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A4は、存在しないか、又はL若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A5は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
A6は、存在しないか、又はY若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A7は、存在しないか、又はS若しくCであり;
A8は、存在しないか、又はI若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A9は、存在しないか、又はY若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A10は、存在しないか、又はL若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A11は、存在しないか、又はN若しくは極性非天然アミノ酸であり;
A12は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A13は、存在しないか、又はK若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A14は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A15は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A16は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
A17は、存在しないか、又はD若しくは極性非天然アミノ酸であり;
A18は、存在しないか、又はPであり;
A19は、存在しないか、又はA若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A20は、存在しないか、又はF若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A21は、存在しないか、又はK若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A22は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A23は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A24は、存在しないか、又はL若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A25は、存在しないか、又はR若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A26は、存在しないか、又はD若しくは極性非天然アミノ酸であり;
ここで、式IIは、B1‐B2‐B3‐B4‐B5‐B6‐B7‐B8‐B9‐B10‐B11‐B12‐B13‐B14‐B15‐B16‐B17‐B18、又はその薬理学的に許容される塩であり;
ここで、
B1は、存在しないか、又はSであり;
B2は、存在しないか、又はM、若しくはノルロイシン(Nle)、若しくは別の疎水性非天然アミノ酸であり;
B3は、存在しないか、又はC若しくはVであり;
B4は、存在しないか、又はH若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
B5は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
B6は、存在しないか、又はW若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
B7は、存在しないか、又はSであり;
B8は、存在しないか、又はR若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
B9は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
B10は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B11は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B12は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B13は、Pであり;
B14は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B15は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B16は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
B17は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
B18は、Pであり;
ここで、式IIIは、C1‐C2‐C3‐C4‐C5‐C6‐C7‐C8‐C9‐C10‐C11‐C12‐C13‐C14‐C15‐C16‐C17‐C18‐C19‐C20‐C21‐C22‐C23‐C24‐C25‐C26‐C27‐C28、又はその薬理学的に許容される塩であり;
ここで、
C1は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
C2は、存在しないか、又はI若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
C3は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
C4は、C、又はS、又は極性非天然アミノ酸であり;
C5は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C6は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C7は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C8は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C9は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C10は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C11は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C12は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C13は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C14は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
C15は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C16は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C17は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
C18は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C19は、Pであり;
C20は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C21は、F又は極性非天然アミノ酸であり;
C22は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C23は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
C24は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
C25は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
C26は、存在しないか、又はS若しくは極性非天然アミノ酸であり;
C27は、存在しないか、又はS若しくは極性非天然アミノ酸であり;
C28は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
ここで、式IVは、D1‐D2‐D3‐D4‐D5‐D6‐D7‐D8‐D9‐D10‐D11‐D12‐D13‐D14‐D15‐D16‐D17‐D18‐D19‐D20‐D21‐D22‐D23‐D24‐D25‐D26‐D27‐D28‐D29‐D30‐D31‐D32‐D33‐D34‐D35‐D36‐D37‐D38‐D39‐D40‐D41‐D42‐D43‐D44‐D45、又はその薬理学的に許容される塩であり;
ここで、
D1は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D2は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D3は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D4は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D5は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
D6は、G又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D7は、Pであり;
D8は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D9は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D10は、D又は極性非天然アミノ酸であり;
D11は、N又は極性非天然アミノ酸であり;
D12は、E又は非天然アミノ酸であり;
D13は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D14は、Pであり;
D15は、G又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D16は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D17は、D又は極性非天然アミノ酸であり;
D18は、E又は非天然アミノ酸であり;
D19は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D20は、Pであり;
D21は、Pであり;
D22は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D23は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D24は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D25は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D26は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D27は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D28は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D29は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D30は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D31は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D32は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D33は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D34は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D35は、Pであり;
D36は、S又は極性非天然アミノ酸であり;
D37は、Pであり;
D38は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D39は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D40は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D41は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D42は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D43は、Pであり;
D44は、R又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D45は、Pであり;
ここで、式Vは、E1‐E2‐E3‐E4‐E5‐E6‐E7‐E8‐E9‐E10‐E11‐E12‐E13‐E14‐E15‐E16‐E17‐E18‐E19‐E20‐E21‐E22‐E23、又はその薬理学的に許容される塩であり;
ここで、
E1は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
E2は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E3は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
E4は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
E5は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E6は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E7は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E8は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E9は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E10は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
E11は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E12は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E13は、Pであり;
E14は、Sであり;
E15は、Pであり;
E16は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E17は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E18は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
E19は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E20は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E21は、Pであり;
E22は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E23は、Pであり;
ここで、式VIは、F1‐F2‐F3‐F4‐F5‐F6‐F7‐F8‐F9‐F10‐F11‐F12‐F13‐F14‐F15‐F16‐F17‐F18‐F19‐F20‐F21‐F22‐F23‐F24、又はその薬理学的に許容される塩であり;
ここで、
F1は、存在しないか、又はH若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
F2は、存在しないか、又はK若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
F3は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
F4は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
F5は、I又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F6は、Pであり;
F7は、M、又はノルロイシン(Nle)、又は別の疎水性非天然アミノ酸であり;
F8は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F9は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F10は、Pであり;
F11は、E又は非天然アミノ酸であり;
F12は、Sであり;
F13は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
F14は、Sであり;
F15は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
F16は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F17は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
F18は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
F19は、F又は極性非天然アミノ酸であり;
F20は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
F21は、Sであり;
F22は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F23は、F又は極性非天然アミノ酸であり;
F24は、M、又はノルロイシン(Nle)、又は別の疎水性非天然アミノ酸である。
FLGYCIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号9)モノマー若しくはダイマー、
FLGYSIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号10)、
IYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号11)、
FAFLGYSIYLNRKRRGDPAF(配列番号12)、
FAFLGYCIYLNRKRRGDPAF(配列番号13)モノマー若しくはダイマー、
FAFLGYSIYLN(配列番号18)、
FAFLGYCIYLN(配列番号19)モノマー若しくはダイマー、
FAFLGYCIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号20)モノマー若しくはダイマー、
FLGYCIYLN(配列番号21)モノマー若しくはダイマー、
FLGYCIYLNR(配列番号22)モノマー若しくはダイマー、
FLGYCIYLNRKRRGDPAF(配列番号23)モノマー若しくはダイマー、
RGDPAF(配列番号24)、
RRGDPAF(配列番号25)、
GDPAFKRRLRD(配列番号28)、
GDPAF(配列番号29)、
IYLN(配列番号30)、
IYLNRKRRGDPAF(配列番号31)、
から成る群より選択されるか;又は、
ここで、このペプチドは、式IIのアミノ酸配列を含み、ここで、このペプチドは:
SMCHRWSRAVLFPAAHRP(配列番号6)のモノマー若しくはダイマー、
SMVHRWSRAVLFPAAHRP(配列番号7)、
RWSRAVLFPAAHRP(配列番号14)、
HRWSRAVLFPAAHRP(配列番号15)、
WSRAVLFPAAHRP(配列番号16)、
AVLFPAAHRP(配列番号27)、
から成る群より選択されるか;又は、
ここで、このペプチドは、式IIIのアミノ酸配列を含み、ここで、このペプチドは:
GIGSVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号8)、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号39)モノマー若しくはダイマー、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号40)モノマー若しくはダイマー、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号41)モノマー若しくはダイマー、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号42)モノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号43)モノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号44)モノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号45)モノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号46)モノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号47)モノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号48)モノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号49)モノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号50)モノマー若しくはダイマー、
から成る群より選択されるか;又は、
ここで、このペプチドは、式IVのアミノ酸配列を含み、ここで、このペプチドは:
AAQATGPLQDNELPGLDERPPRAHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号5)、
AAQATGPLQDNELPGLDERPP(配列番号32)、
AAQATGPLQDNELPGLDERPPRAHAQHFH(配列番号33)、
PPRAHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号34)、
HQLWPSPFRALKPRP(配列番号35)、
から成る群より選択されるか;又は、
ここで、ペプチドは、式Vのアミノ酸配列を含み、ここで、このペプチドは:
AHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号17)、
から成る群より選択されるか;又は、
ここで、ペプチドは、式VIのアミノ酸配列を含み、ここで、このペプチドは:
TIPMFVPESTSKLQKFTSWFM(配列番号1)、
FTSWFM(配列番号2)、
LQKFTSWFM(配列番号3)、
TIPMFVPESTSTLQKFTSWFM(配列番号4)、
HKRTIPMFVPESTSKLQKFTSWFM(配列番号26)、
TIPMFVPESTSKLQ(配列番号36)、
TIPMFVPESTSTLQ(配列番号37)、
TIPMFVPESTS(配列番号38)、
から成る群より選択される。
該ペプチドが式Iの場合、MPSVRSLLRLLAAAAACGAFA(配列番号51)又はMPSVRSLLRLLAAAAACGA(配列番号52)を含み;
該ペプチドが式IIの場合、MHWKMLLLLLLYYNAEA(配列番号53)を含み;
該ペプチドが式IIIの場合、MSKSCGNNLAAISVGISLLLLLVVC(配列番号54)を含み;
該ペプチドが式IVの場合、MAHVPARTSPGPGPQLLLLLLPLFLLLLRDVAG(配列番号55)を含み;
該ペプチドが式Vの場合、MAHVPARTSPGPGPQLLLLLLPLFLLLLRDVAG(配列番号55)を含み;又は、
該ペプチドが式VIの場合、MATASPSVFLLMVNGQVES(配列番号56)を含む。
FLGYCIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号9)のモノマー若しくはダイマー、
FLGYSIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号10)、
IYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号11)、
FAFLGYSIYLNRKRRGDPAF(配列番号12)、
FAFLGYCIYLNRKRRGDPAF(配列番号13)のモノマー若しくはダイマー、
FAFLGYSIYLN(配列番号18)、
FAFLGYCIYLN(配列番号19)のモノマー若しくはダイマー、
FAFLGYCIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号20)のモノマー若しくはダイマー、
FLGYCIYLN(配列番号21)のモノマー若しくはダイマー、
FLGYCIYLNR(配列番号22)のモノマー若しくはダイマー、
FLGYCIYLNRKRRGDPAF(配列番号23)のモノマー若しくはダイマー、
RGDPAF(配列番号24)、
RRGDPAF(配列番号25)、
GDPAFKRRLRD(配列番号28)、
GDPAF(配列番号29)、
IYLN(配列番号30)、
IYLNRKRRGDPAF(配列番号31)、
SMCHRWSRAVLFPAAHRP(配列番号6)のモノマー若しくはダイマー、
SMVHRWSRAVLFPAAHRP(配列番号7)、
RWSRAVLFPAAHRP(配列番号14)、
HRWSRAVLFPAAHRP(配列番号15)、
WSRAVLFPAAHRP(配列番号16)、
AVLFPAAHRP(配列番号27)、
GIGSVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号8)、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号39)のモノマー若しくはダイマー、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号40)のモノマー若しくはダイマー、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号41)のモノマー若しくはダイマー、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号42)のモノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号43)のモノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号44)のモノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号45)のモノマー若しくはダイマー、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号46)のモノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号47)のモノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号48)のモノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号49)のモノマー若しくはダイマー、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号50)のモノマー若しくはダイマー、
AAQATGPLQDNELPGLDERPPRAHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号5)、
AAQATGPLQDNELPGLDERPP(配列番号32)、
AAQATGPLQDNELPGLDERPPRAHAQHFH(配列番号33)、
PPRAHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号34)、
HQLWPSPFRALKPRP(配列番号35)、
AHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号17)、
TIPMFVPESTSKLQKFTSWFM(配列番号1)、
FTSWFM(配列番号2)、
LQKFTSWFM(配列番号3)、
TIPMFVPESTSTLQKFTSWFM(配列番号4)、
HKRTIPMFVPESTSKLQKFTSWFM(配列番号26)、
TIPMFVPESTSKLQ(配列番号36)、
TIPMFVPESTSTLQ(配列番号37)、
TIPMFVPESTS(配列番号38)、
である。
A1‐A2‐A3‐A4‐A5‐A6‐A7‐A8‐A9‐A10‐A11‐A12‐A13‐A14‐A15‐A16‐A17‐A18‐A19‐A20‐A21‐A22‐A23‐A24‐A25‐A26、
又はその薬理学的に許容される塩を含み、ここで、
A1は、存在しないか、又はF若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A2は、存在しないか、又はA若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
A3は、存在しないか、又はF若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A4は、存在しないか、又はL若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A5は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
A6は、存在しないか、又はY若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A7は、存在しないか、又はS若しくはCであり;
A8は、存在しないか、又はI若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A9は、存在しないか、又はY若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A10は、存在しないか、又はL若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A11は、存在しないか、又はN若しくは極性非天然アミノ酸であり;
A12は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A13は、存在しないか、又はK若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A14は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A15は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A16は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
A17は、存在しないか、又はD若しくは極性非天然アミノ酸であり;
A18は、存在しないか、又はPであり;
A19は、存在しないか、又はA若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A20は、存在しないか、又はF若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A21は、存在しないか、又はK若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A22は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A23は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
A24は、存在しないか、又はL若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A25は、存在しないか、又はR若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
A26は、存在しないか、又はD若しくは極性非天然アミノ酸である。
B1‐B2‐B3‐B4‐B5‐B6‐B7‐B8‐B9‐B10‐B11‐B12‐B13‐B14‐B15‐B16‐B17‐B18、又はその薬理学的に許容される塩を含み、ここで、
B1は、存在しないか、又はSであり;
B2は、存在しないか、又はM、若しくはノルロイシン(Nle)、若しくは別の疎水性非天然アミノ酸であり;
B3は、存在しないか、又はC若しくはVであり;
B4は、存在しないか、又はH若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
B5は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
B6は、存在しないか、又はW若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
B7は、存在しないか、又はSであり;
B8は、存在しないか、又はR若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
B9は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
B10は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B11は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B12は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B13は、Pであり;
B14は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B15は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
B16は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
B17は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
B18は、Pである。
C1‐C2‐C3‐C4‐C5‐C6‐C7‐C8‐C9‐C10‐C11‐C12‐C13‐C14‐C15‐C16‐C17‐C18‐C19‐C20‐C21‐C22‐C23‐C24‐C25‐C26‐C27‐C28、
又はその薬理学的に許容される塩を含み、ここで、
C1は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
C2は、存在しないか、又はI若しくは疎水性非天然アミノ酸であり;
C3は、存在しないか、又はG若しくは低分子量非天然アミノ酸であり;
C4は、C、又はS、又は極性非天然アミノ酸であり;
C5は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C6は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C7は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C8は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C9は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C10は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C11は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C12は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C13は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C14は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
C15は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C16は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C17は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
C18は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C19は、Pであり;
C20は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
C21は、F又は極性非天然アミノ酸であり;
C22は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
C23は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
C24は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
C25は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
C26は、存在しないか、又はS若しくは極性非天然アミノ酸であり;
C27は、存在しないか、又はS若しくは極性非天然アミノ酸であり;
C28は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸である。
D1‐D2‐D3‐D4‐D5‐D6‐D7‐D8‐D9‐D10‐D11‐D12‐D13‐D14‐D15‐D16‐D17‐D18‐D19‐D20‐D21‐D22‐D23‐D24‐D25‐D26‐D27‐D28‐D29‐D30‐D31‐D32‐D33‐D34‐D35‐D36‐D37‐D38‐D39‐D40‐D41‐D42‐D43‐D44‐D45、
又はその薬理学的に許容される塩を含み、ここで、
D1は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D2は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D3は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D4は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D5は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
D6は、G又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D7は、Pであり;
D8は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D9は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D10は、D又は極性非天然アミノ酸であり;
D11は、N又は極性非天然アミノ酸であり;
D12は、E又は非天然アミノ酸であり;
D13は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D14は、Pであり;
D15は、G又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D16は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D17は、D又は極性非天然アミノ酸であり;
D18は、E又は非天然アミノ酸であり;
D19は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D20は、Pであり;
D21は、Pであり;
D22は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D23は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D24は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D25は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
D26は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D27は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D28は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D29は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D30は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D31は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D32は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
D33は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D34は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D35は、Pであり;
D36は、S又は極性非天然アミノ酸であり;
D37は、Pであり;
D38は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D39は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D40は、A又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D41は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D42は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
D43は、Pであり;
D44は、R又は疎水性非天然アミノ酸であり;
D45は、Pである。
E1‐E2‐E3‐E4‐E5‐E6‐E7‐E8‐E9‐E10‐E11‐E12‐E13‐E14‐E15‐E16‐E17‐E18‐E19‐E20‐E21‐E22‐E23、又はその薬理学的に許容される塩を含み、ここで、
E1は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
E2は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E3は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
E4は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
E5は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E6は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E7は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E8は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E9は、H又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E10は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
E11は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E12は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E13は、Pであり;
E14は、Sであり;
E15は、Pであり;
E16は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E17は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E18は、A又は低分子量非天然アミノ酸であり;
E19は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
E20は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E21は、Pであり;
E22は、R又は塩基性非天然アミノ酸であり;
E23は、Pである。
F1‐F2‐F3‐F4‐F5‐F6‐F7‐F8‐F9‐F10‐F11‐F12‐F13‐F14‐F15‐F16‐F17‐F18‐F19‐F20‐F21‐F22‐F23‐F24、
又はその薬理学的に許容される塩を含み、ここで、
F1は、存在しないか、又はH若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
F2は、存在しないか、又はK若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
F3は、存在しないか、又はR若しくは塩基性非天然アミノ酸であり;
F4は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
F5は、I又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F6は、Pであり;
F7は、M、又はノルロイシン(Nle)、又は別の疎水性非天然アミノ酸であり;
F8は、F又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F9は、V又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F10は、Pであり;
F11は、E又は非天然アミノ酸であり;
F12は、Sであり;
F13は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
F14は、Sであり;
F15は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
F16は、L又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F17は、Q又は極性非天然アミノ酸であり;
F18は、K又は塩基性非天然アミノ酸であり;
F19は、F又は極性非天然アミノ酸であり;
F20は、T又は極性非天然アミノ酸であり;
F21は、Sであり;
F22は、W又は疎水性非天然アミノ酸であり;
F23は、F又は極性非天然アミノ酸であり;
F24は、M、又はノルロイシン(Nle)、又は別の疎水性非天然アミノ酸である。
融合タンパク質
融合タンパク質は、免疫グロブリンの定常領域を含む免疫グロブリンの一部分との融合により、本発明にかかるペプチドから作製することができる。より好ましくは、免疫グロブリンの一部分は、重鎖定常領域を含み、これは、任意に、そしてより好ましくは、ヒト重鎖定常領域である。重鎖定常領域は、最も好ましくは、IgG重鎖定常領域であり、任意に、そして最も好ましくは、Fc鎖、最も好ましくはCH2及びCH3ドメインを含むIgG Fc断片である。IgGのいかなるサブタイプも任意に用いることができるが、IgG1サブタイプが好ましい。Fc鎖は、任意に、公知の若しくは「野生型」のFc鎖であってよく、又は、別の選択肢として、変異型でもよい。限定されない説明のための典型的な変異の種類は、2006年2月16日公開の米国特許出願第20060034852号に記載されており、この文献は、本明細書にその全文が記載されているかのごとく、参照することで本明細書に組み入れられる。「Fc鎖」という用語はさらに、任意に、いかなる種類のFc断片も含む。
本発明にかかるペプチドが直鎖分子の場合、直鎖分子上の様々な部位に、化学修飾を受けやすい、又は化学修飾に適する種々の官能基を配置することが可能である。官能基は、直鎖状ペプチドの末端に付加することができる。ある態様では、官能基により、例えば、これらに限定されないが、安定性の向上、透過性(細胞膜及び/又は組織関門を通る)、組織局在性、有効性、クリアランスの低下、毒性の低下、選択性の向上、及び細胞ポンプによる排出に対する耐性の向上などを含む、1若しくは2種類以上の特性に関してペプチドの活性が向上する。限定を意図するものではなく、簡便性のために、本発明の組成物に含まれる配列の一つの遊離のN末端を、この組成物のN末端と称し、その配列の遊離のC末端をこの組成物のC末端とみなす。配列のC末端若しくはN末端のいずれか、又はその両方は、それぞれ、カルボン酸官能基若しくはアミン官能基と結合することができる。
「ペプチド模倣有機部分」により、保存的及び非保存的置換の両方として、本発明の組成物のアミノ酸残基を任意に置換することができる。これらの部分は、「非天然アミノ酸」とも称され、任意に、アミノ酸残基、アミノ酸を置換するか、又は、欠失したアミノ酸の代わりにペプチド内でのスペーサー基として作用する。ペプチド模倣有機部分は、任意に、そして好ましくは、置換されたアミノ酸と類似の立体構造的、電子的、又は立体配置的性質を有し、そのようなペプチド模倣は、必須部位のアミノ酸の置換に用いられ、保存的置換と見なされる。しかし、そのような類似性は、必ずしも必要なものではない。本発明の好適な態様によると、本発明に従って、天然ペプチドタンパク質と比較して、組成物がその生理学的活性を少なくとも実質的に保持するように、1若しくは2種類以上のペプチド模倣が選択される。
本発明では、ペプチドのいずれの部位も任意に化学修飾、すなわち、官能基の付加によって変化させることができる。例えば、天然の配列に見られる側鎖アミノ酸残基を、任意に修飾してもよいが、以下に述べるように、側鎖アミノ酸酸基に加えて、又はその代わりに、タンパク質の他の部位を別の選択肢として修飾してもよい。化学合成プロセスに続いて、例えば、化学修飾されたアミノ酸の付加などを行う場合、修飾は、任意に、分子の合成の間に行ってもよい。しかし、アミノ酸がすでに分子内に存在する場合は、アミノ酸の化学修飾も可能である(「in situ」修飾)。
本発明のペプチドは、変形されたグリコシル化のパターン(すなわち、元の又は自然のグリコシル化パターンからの変形)を有するように修飾することができる。本明細書で用いる「変形」とは、1若しくは2箇所以上の炭水化物部分が欠失していること、及び/又は、元のタンパク質に少なくとも1箇所のグリコシル化部位が付加されていること、を意味する。
本発明は、本明細書で開示する生物活性ペプチド、又は生物活性ペプチドの断片に対する抗体も含む。ある態様では、生物活性ペプチドは、GPCRリガンドである。
FLGYCIYLNRKRRGDPAFKRRLRDモノマー若しくはダイマー(配列番号9)、
FLGYSIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号10)、
IYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号11)、
FAFLGYSIYLNRKRRGDPAF(配列番号12)、
FAFLGYCIYLNRKRRGDPAFモノマー若しくはダイマー(配列番号13)、
FAFLGYSIYLN(配列番号18)、
FAFLGYCIYLNモノマー若しくはダイマー(配列番号19)、
FAFLGYCIYLNRKRRGDPAFKRRLRD(配列番号20)、
FLGYCIYLN(配列番号21)、
FLGYCIYLNR(配列番号22)、
FLGYCIYLNRKRRGDPAF(配列番号23)、
RGDPAF(配列番号24)、
RRGDPAF(配列番号25)、
GDPAFKRRLRD(配列番号28)、
GDPAF(配列番号29)、
IYLN(配列番号30)、
IYLNRKRRGDPAF(配列番号31)、
SMCHRWSRAVLFPAAHRPモノマー若しくはダイマー(配列番号6)、
SMVHRWSRAVLFPAAHRP(配列番号7)、
RWSRAVLFPAAHRP(配列番号14)、
HRWSRAVLFPAAHRP(配列番号15)、
WSRAVLFPAAHRP(配列番号16)、
AVLFPAAHRP(配列番号27)、
GIGSVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号8)、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号39)、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号40)、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号41)、
GIGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号42)、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号43)、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号44)、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号45)、
IGCVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号46)、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQ(配列番号47)、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRR(配列番号48)、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSS(配列番号49)、
CVWHWKHRVATRFTLPRFLQRRSSR(配列番号50)、
AAQATGPLQDNELPGLDERPPRAHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号5)、
AAQATGPLQDNELPGLDERPP(配列番号32)、
AAQATGPLQDNELPGLDERPPRAHAQHFH(配列番号33)、
PPRAHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号34)、
HQLWPSPFRALKPRP(配列番号35)、
AHAQHFHKHQLWPSPFRALKPRP(配列番号17)、
TIPMFVPESTSKLQKFTSWFM(配列番号1)、
FTSWFM(配列番号2)、
LQKFTSWFM(配列番号3)、
TIPMFVPESTSTLQKFTSWFM(配列番号4)、
HKRTIPMFVPESTSKLQKFTSWFM(配列番号26)、
TIPMFVPESTSKLQ(配列番号36)、
TIPMFVPESTSTLQ(配列番号37)、
TIPMFVPESTS(配列番号38)、
に対して産生される。
本発明のさらなる局面によれば、上述のように、対象の疾患、障害、又は状態を治療する方法を提供する。
生物活性ペプチドリガンドは、通常、医薬組成物のヒト患者への投与に適した薬理学的に許容されるキャリア中で提供される。当業者であれば理解されるように、キャリアは、以下に述べる投与経路、標的組織の位置、送達される薬物、薬物送達の経時変化、などに基づいて選択することができる。
薬物送達システムを設計するために、必要な量の薬物を標的部位へ必要な時間、効果的かつ正確に送達させる様々な種類の高性能キャリア物質の開発が行われている。
「経粘膜送達促進剤」とは、水、塩及び/又は一般的なバッファー、並びに本発明の範囲内のペプチドを含む製剤(コントロール製剤)に添加された場合に、血中、血清中、若しくは脳髄液中の最大濃度(Cmax)として、又は時間に対する濃度のプロットにおける曲線下面積、AUC、として測定される粘膜を通したペプチドの輸送を著しく増加させる製剤を提供する、化学物質及びその他の賦形剤として定義される。粘膜は、鼻腔、口腔、腸管、頬側、気管支肺、膣、及び直腸の粘膜表面を含み、実際には、全ての体内腔部、又は外部と連結する導管の内面を覆っている全ての粘膜分泌膜を含む。経粘膜送達促進剤は、キャリアと称する場合がある。
本発明は、本発明の範囲内のペプチドを、1若しくは2種類以上の経粘膜送達促進剤及び任意の1若しくは複数種類の徐放促進剤と組み合わせて含む製剤の改善された経粘膜(例:鼻腔)送達を提供する。本発明の経粘膜送達促進剤により、例えば、最大血漿内濃度(Cmax)が上昇して経粘膜投与されたペプチドの治療活性が高まるなど、送達の効果的な向上が得られる。血漿及びCNS中のペプチドの治療活性に影響する第二の因子は、残留時間(RT)である。徐放促進剤は、鼻腔内送達促進剤と組み合わせることで、Cmaxを上昇させ、ペプチドの残留時間(RT)を伸ばす。例えばポリエチレングリコール(PEG)など、徐放促進製剤を提供する本発明の送達運搬体ポリマー及びその他の剤、並びに方法が、本明細書で開示される。本発明の経粘膜送達製剤及び方法の範囲内では、ペプチドは、経粘膜送達のための適切なキャリア若しくは運搬体と組み合わされるか、又は協調的に投与されることが多い。本明細書で用いる「キャリア」という用語は、薬理学的に許容される固体若しくは液体充填剤、希釈剤、又はカプセル化剤を意味する。水含有液体キャリアは、酸性化剤、アルカリ化剤、抗菌性保存剤、抗酸化剤、バッファー剤、キレート化剤、錯化剤、可溶化剤、付湿剤、溶媒、懸濁剤及び/若しくは粘度上昇剤、等張化剤、湿潤剤、又はその他の生体適合性物質などの薬理学的に許容される添加剤を含んでもよい。上述の分類による成分リストの表は、U.S.Pharmacopeia National Formulary,1857‐1859,(1990)、で見ることができる。本明細書で用いる「経粘膜送達製剤」には、ペプチド又はその他の生物学的活性化合物の、放出又は溶解性(例:製剤送達運搬体から)、拡散速度、透過能及びタイミング、摂取、残留時間、安定性、有効半減期、ピーク若しくは維持濃度レベル、クリアランス、並びにその他の所望の経粘膜送達特性(例:送達部位で、又は血流、若しくは中枢神経系などの活性の選択された標的部位で測定される)を改善する剤が含まれる。本発明の特定の局面の範囲内において、本発明のペプチドとの協調投与又は組み合わせ製剤に対する吸収促進剤は、親水性小分子から選択され、これらに限定されないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)、ジメチルホルムアミド、エタノール、プロピレングリコール、及び2‐ピロリドンが挙げられる。別の選択肢として、例えば、デアシルメチルスルホキシド(deacylmethyl sulfoxide)、エイゾン、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイン酸、及び胆汁酸塩などの長鎖両親媒性分子を用いて、ペプチドの粘膜透過を促進することができる。さらなる局面では、界面活性剤(例:ポリソルベート)が、添加化合物、処理剤、又は製剤添加剤として用いられ、ペプチドの鼻腔内送達が促進される。DMSO、ポリエチレングリコール、及びエタノールなどの剤は、送達環境内で十分に高い濃度で存在する場合(例:前投与、若しくは治療製剤に混合することにより)、粘膜の水相へ入り込み、その可溶化特性を変化させ、それによって、運搬体から粘膜へのペプチドの分配を促進する。本発明の粘膜治療及び予防組成物は、ペプチドの粘膜関門を通しての吸収、拡散、又は透過を促進する適切ないかなる透過促進剤も追加で補ってもよい。透過促進剤は、薬理学的に許容されるいかなる促進剤であってもよい。
生物学的活性剤(本発明の範囲内のペプチドを含む)の輸送特性を改善して疎水性粘膜関門を通しての送達を促進するするために、本発明は、本明細書で述べる選択された生物学的活性剤又は送達促進剤の帯電調整のための技術及び試薬も提供する。これに関連して、高分子の相対透過度は、一般的に、その分配係数と関連している。分子のpKa及び粘膜表面のpHに依存する分子のイオン化度も、分子の透過度に影響を与える。本発明の範囲内のペプチドを含む生物学的活性剤の経粘膜送達における透過及び分配は、活性剤若しくは透過剤の帯電の変化又は帯電の広がり(charge spreading)によって促進することができ、これは、例えば、帯電官能基の変化、活性剤を送達する送達運搬体若しくは溶液のpHの調整、又は帯電若しくはpHを変化させる試薬と活性剤との協調投与によって達成される。これらの一般的な教示事項と一致して、本発明の範囲内のペプチドを含む帯電高分子種の経粘膜送達は、活性剤が、実質的にイオン化されていないか若しくは中性の帯電状態で粘膜表面に送達された場合、著しく改善される。
経粘膜製剤に含んでもよい別の賦形剤は、分解系酵素阻害剤である。酵素の活性を阻害して生物学的活性剤を保護する阻害剤であればいずれも、本発明の組成物及び方法に有効に用いることができる。生物学的活性タンパク質及びペプチドの保護に有用な酵素阻害剤としては、例えば、大豆トリプシンインヒビター、膵臓トリプシンインヒビター、キモトリプシンインヒビター、及びジャガイモ(solanum tuberosum L.)の塊茎から単離されたトリプシン及びキモトリプシンインヒビターが挙げられる。阻害剤の組み合わせ又は混合物を用いてもよい。阻害剤は、生物学的活性剤と組み合わせて、若しくは別々に投与された(例:前投与)製剤として、例えば親水性ポリマーなどのキャリア内に取り込まれるか若しくはこれと結合するか、鼻腔内粘膜と接触する剤形の表面にコーティングされるか、又は、その表面の外面相に取り込まれてもよい。本発明の範囲内で用いられるさらなる酵素阻害剤は、その効力及び毒性の度合いが様々である広範囲にわたる非タンパク質阻害剤から選択される。以下にさらに詳細に述べるように、毒性の問題が生じた場合は、これらの添加剤のマトリクス若しくはその他の送達運搬体への固定、又は化学修飾類似体の開発を容易に実施して、毒性を低減又は除去することができる。本発明の範囲内で用いる酵素阻害剤候補の大きな集団の中でも、例えば、ジイソプロピルフルオロリン酸(DFP)及びフッ化フェニルメチルスルホニル(PMSF)などの有機リン系阻害剤が、セリンプロテアーゼ(例:トリプシン及びキモトリプシン)の強力で非可逆的な阻害剤である。本発明の方法及び組成物の範囲内で用いるさらなる別の種類の酵素阻害剤は、特定の治療化合物の酵素による分解を妨害するアミノ酸及び修飾アミノ酸である。
カルシウム流を変化させるペプチドの能力を、上述のように、MrgX1とGα16とで共トランスフェクトされたCHO‐K1細胞内で調べた。以下に示す結果が得られた:
図2に示すように、3個のウェルすべてに存在するP60_S(配列番号8)は、20秒から90秒の時間の間、MrgX1でトランスフェクトされたCHO細胞のカルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。さらに、P60_Sは、1、3、10、30、100、300、1000、及び3000nMでの実験において、用量に依存したMrgX1の活性化を誘発した(図3)。最大濃度でのP60_Sに対する反応は、ポジティブコントロールであるBAM22の場合と類似していた(図3)。これらの結果から、BAM22に対するEC50が少なくとも50nMであるのに対して、ペプチド60_S(配列番号8)に対するEC50は少なくとも300nMであると算出された。
カルシウム流を変化させるペプチドの能力を、上述のように、MrgX2とGα16とで共トランスフェクトされたCHO‐K1細胞内で調べた。以下に示すように、いくつかのペプチドが、本実験系においてカルシウム流を誘発することが分かった:
図4に示すように、3個のウェルすべてに存在するP60_S(配列番号8)のサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
図5に示すように、3個のウェルすべてに存在するP94(配列番号5)のサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
図6に示すように、3個のウェルすべてに存在するペプチド61_S(配列番号10)のサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
図7に示すように、両方のウェルに存在するペプチド63(配列番号17)のサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
カルシウム流を変化させるペプチドの能力を、MasとGα16とで共トランスフェクトされたCHO‐K1細胞内で調べた。以下に示すペプチドが、本実験系においてカルシウム流を誘発することが分かった:
a.P33
図1に詳細に示すように、ペプチド33(配列番号6)は、第3の位置にシステインを持つ。ダイマー化、又はその他のシステインを通してのペプチドの相互作用を避けるために、このアミノ酸をValで置換してP33_V(配列番号7)を作製し、均一なモノマーペプチドの合成を可能とした。図8に示すように、ウェル2に存在するP33_V(配列番号7)のサンプルは、20秒から90秒の時間の間、トランスフェクトされた細胞中のカルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。ウェル1及び3に存在するP33_V(配列番号7)のサンプルは、60秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
P33の活性をさらに解明するために、元の形であるCysを持つP33をモノマー及びダイマーの両方として合成した(それぞれ、P33_モノ、及びP33_Dとも称するP33_ダイマー;(配列番号6))。モノマー型及びダイマー型のP33は、「FMOC」法を用いた固相ペプチド合成(SPPS)によって合成した。次に、TFA溶液によって樹脂から開裂させることで粗ペプチドを得た。粗ペプチドの精製は、95%のレベルまでHPLCによって行った。システインのダイマー化は、空気酸化によって行い、このダイマーを再度95%まで精製した。システインを持つペプチド(P33_モノ)のダイマー化又はその他の相互作用を避けるために、システインのスルフヒドリル部分を、ペプチドの樹脂からの酸開裂下でも安定であるAcm基で保護した。P33_Vについては、さらに、酢酸アンモニウムと酢酸を用いてTFA塩を酢酸塩へ置換し、続いて、HPLCで精製した。ペプチドの同定は、質量分析法によって確認した。
a.ペプチド61
ペプチド61(配列番号9)は、第5の位置にシステインを持つが、ダイマー化又はペプチドのその他の相互作用を避けるために、これをセリンで置換した。こうして得られたペプチドをP61_S(配列番号10)と称する(図1)。図11に示すように、P61_Sは、Masでトランスフェクトされた細胞内でカルシウム流を誘発し:ウェル1及び2に存在するペプチド61_Sのサンプルは、45秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させ、一方、ウェル3に存在するペプチド61_Sのサンプルは、50秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
P33と同様に(上記参照)、元の形であるシステインをを持つP61をモノマー(P61_モノ)及びダイマー(P61_ダイマー)の両方として合成した(配列番号9)。P61の短鎖の誘導体も合成した(図1)。これらのP61関連ペプチドを、Masでトランスフェクトされた細胞内でカルシウム流を誘発する能力について調べた。図12に示すように、P61_ダイマー(配列番号9)は、モノマーP61ペプチド:P61_S(配列番号10)及びP61_モノ(配列番号9)よりも強力であった。図13は、P61_11S(配列番号12)が、P61_Sと同程度強力であり、一方、P61_4(配列番号11)が、若干弱い目であったことを示す。
カルシウム流を変化させるペプチドの能力を、FPRL1とGα16とで共トランスフェクトされたCHO‐K1細胞内で調べた。以下に示すように、いくつかのペプチドが、本実験系においてカルシウム流を誘発することが分かった:
図14に示すように、3個のウェルすべてに存在するP60_Sのサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
図15に示すように、3個のウェルすべてに存在するペプチド33_Vのサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
図17に示すように、3個のウェルすべてに存在するP94(配列番号5)のサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
図18に示すように、3個のウェルすべてに存在するP58(配列番号1)のサンプルは、20秒から90秒の時間の間、カルシウム流をネガティブコントロールと比較して増加させた。
ペプチド58(配列番号1)のFPRL1に対する特異的な結合性を、トランスフェクトされたCHO細胞内でのFPRL1への結合に関して、公知のFPRL1のアゴニストである[125I]WKYMVm(Wペプチド)の0.025nMと競合する能力を試験することによって分析した。FPRL1の別の公知のリガンドであるCKβ8‐1(aa46‐137)を、本アッセイのポジティブコントロールとして用いた(Chiang et al 2006,Pharmacological Reviews 58,463‐487)。ペプチドは、細胞と共に、インキュベーションバッファー(50mM HEPES、pH7.4、100mM NaCl、5mM KCl、5mM MgCl2、2mM CaCl2、0.5% BSA)の存在下、25℃にて90分間インキュベートし、放射性Wペプチドの量を測定した。図22の結果は、Wペプチドの結合が阻害されたこと示しており、用量に依存する形で、WペプチドのFPRL1への結合をP58が阻害し、IC50が0.189μM、Kiが0.0541μMであったことを示している。
P58がFPRL1受容体を通してインビボでの効果を示す能力を分析するために、炎症の急性実験モデル、ザイモサン誘導マウス背部空気嚢モデル(Zymosan‐induced murine dorsal air pouch model)を用いた。このモデルにおけるPMNのザイモサン誘導浸潤が、FPRL1受容体のアゴニスト、リポキシン及びアネキシン1誘導ペプチドなどによって阻害されることは過去に報告されている(Perretti et al 2002,Nature Medicine 8,1296‐1302)。
オスの非近交スイスアルビノマウスをHarlan、英国(T.O.種)から購入し、標準的な固形飼料ペレットの餌と水道水を適宜与え、12時間の明暗サイクルで飼育した。動物はすべて、実験まで7日間飼育し、実験日の体重が約30gとなるようにした。
薬物は、−20℃で保存し、実験日に解凍した。ペプチドP58は凍結乾燥状態で提供され;使用前に室温まで戻し、殺菌PBSで溶解して1mg/mlの初期溶液を作製した。ペプチドAc2‐26(ポジティブコントロール)も、使用前に殺菌PBSで溶解して1mg/mlの初期溶液を作製した。運搬体は、殺菌脱パイロジェンPBSから成るものを使用した(Gibco、cat no.14190‐094)。溶解すると、P58(配列番号1)及びAc2‐26は透明な溶液となった。薬物又は運搬体は、最終体積200μlで静脈内投与し、この体積は以下に述べる用量を含有していた。
第−6日:2.5mlの殺菌空気を注入して空気嚢を形成。
第−3日:2.5mlの殺菌空気を注入して空気嚢を維持。
第0日:
0時間‐ザイモサンA(Sigma)1mgの空気嚢内注射の直前に、運搬体(グループA)、P58(グループB及びC)、又はAc2‐26(グループD)の静脈内投与。別のグループのマウスにはP58を(グループE)、コントロールグループには運搬体を(グループF)、ザイモサンAの非存在下で空気嚢へ直接投与した。
+4時間‐空気嚢を、3mMのEDTAを含む氷冷PBS2mlで洗浄した。
グループA、運搬体(200μl、静注)+ザイモサンA(n=8)
グループB、ペプチドP58(50μg、静注)+ザイモサンA(n=8)
グループC、ペプチドP58(200μg、静注)+ザイモサンA(n=8)
グループD、ペプチドAc2‐26(200μg、静注)+ザイモサンA(n=8)
グループE、ペプチドP58(100μg、in situ)(n=8)
グループF、運搬体(100μl、in situ)(n=5)
FACS分析では、洗浄液のアリコートをPE接合抗GR‐1モノクローナル抗体(1:100希釈、BD Biosciences;Cat 553128)で染色し、多形核白血球の標識を行った。染色は、4℃で実施した。
データは単一のマウスのものを示し、グループあたり(n)匹のマウスに対する平均値の標準誤差のデータも示す。統計的な差は、ANOVA、及びスチューデントニューマンクールズの検定によって判定した。P値<0.05を有意と見なした。
ザイモサンAによる空気嚢内接種により、著しい白血球の空気嚢への蓄積が誘発された(分画細胞計数により測定)。図23に、白血球蓄積に関する累積データを示す。この白血球の蓄積は、Ac2‐6の処理によって大きく阻害された(図23)。P58(配列番号1)の投与により、ザイモサンA誘発の白血球蓄積が減少し、50μg/マウス及び200μg/マウスに対して、それぞれ38%及び26%の阻害であった(図23)。恐らくは、各グループの動物数が少なかったため、これらの結果に統計的な有意差はなかった(運搬体で処理したザイモサンAと比較して)。
Gr1マーカーによるFACS分析で明らかとなったように、空気嚢へのザイモサンAの注入によって著しい好中球の遊走が発生した。上述のように、空気嚢から回収した白血球にGR‐1に対する染色を施した。図24は、好中球の蓄積に関する累積データを示す(GR‐1+細胞)。ペプチドP58(配列番号1)をマウスに対して50μg/マウスで投与することにより、ザイモサンAによって誘発される好中球の蓄積の40%が阻害された(P<0.05;図24)。この阻害の割合は、Ac2‐26で処理したグループ(200μg/マウス)で見られた52%の阻害と同等である。P58の200μg/マウスによる処理では、恐らくは、ペプチドの薬動力学的な理由により、阻害の割合は低下(30%)し、統計的な有意差も見られなかった。代表的なFACSヒストグラムを図25に示す。
P58(配列番号1)(100μgの局所投与)の考えられる炎症促進効果を、マウスの空気嚢へ直接注入することによって評価し、同体積(100μl)の運搬体(殺菌脱パイロジェンPBS)の注入と比較した。ペプチドP58は、白血球も好中球もマウス空気嚢への蓄積を誘発せず(図23及び24)、このことは、このペプチドが炎症促進性又は走化性のいずれも有していないことを示唆している。この結果は、このペプチド製剤がLPSを含んでいなかったことも示唆している。
本実験により、50μg/マウスの用量で投与されたペプチドP58(配列番号1)が、細胞動員の実験モデルにおいて、マウス空気嚢内へのザイモサンAの局所投与に対する反応であるPMNの蓄積を低減する効果を有することを示すものである。ペプチド58は、200μg/マウスでは阻害の度合いが低下したが、50μg/マウスでは、ペプチドAc2‐26の誘発による阻害と同等の著しい阻害を示した。ペプチドP58に対する用量反応プロフィールが、不利なPKを反映するものか、又はこの内在性受容体(P58の標的)が持つ活性化の性質の範囲内のものなのかは断定できない。完全な用量反応曲線(例:10‐25‐50‐100μg/マウス)を構築すれば、P58の効力のさらに詳しい評価が可能となり、並びに、場合によっては、ペプチドAc2‐26、及びその他の公知の抗炎症薬(例:インドメタシン、10mg/kg)の効力とのさらに厳密な比較も可能となるであろう。
P58短鎖誘導体の抗炎症活性について、実施例6と同じ急性炎症モデルである、ザイモサン誘導マウス背部空気嚢モデルで試験を行った。
オスの非近交スイスアルビノマウスをHarlan、英国(T.O.種)から購入し、標準的な固形飼料ペレットの餌と水道水を適宜与え、12時間の明暗サイクルで飼育した。動物はすべて、実験まで7日間飼育し、実験日の体重が約25gとなるようにした。
薬物は、−20℃で保存し、実験日に解凍した。ペプチドP58(配列番号1)は凍結乾燥状態で提供され;使用前に室温まで戻し、殺菌PBSで溶解して1mg/mlの初期溶液を作製した。ペプチドP58‐4(配列番号2)は凍結乾燥状態で提供され;使用前に室温まで戻し、殺菌PBSで溶解して327μg/mlの初期溶液を作製した。ペプチドP58‐5(配列番号3)は凍結乾燥状態で提供され;使用前に室温まで戻し、殺菌PBSで溶解して476μg/mlの初期溶液を作製した。運搬体は、殺菌脱パイロジェンPBSから成るものを使用した(Gibco、cat.no.14190‐094)。溶解すると、ペプチドP58(配列番号1)、P58‐4(配列番号2)、及びP58‐5(配列番号3)は透明な溶液となった。薬物又は運搬体は、以下に述べる用量の最終体積200μlで静脈内投与した。
第−6日:2.5mlの殺菌空気を注入して空気嚢を形成。
第−3日:2.5mlの殺菌空気を注入して空気嚢を維持。
第0日:
0時間‐ザイモサンA(Sigma)1mgの空気嚢内注射の直前に、運搬体(グループA)、P58(配列番号1)(グループB及びC)、P58‐4(配列番号2)(グループD及びE)、P58‐5(配列番号3)(グループF及びG)の静脈内投与。
+4時間‐空気嚢を、3mMのEDTAと25U/mLのヘパリンを含む氷冷PBS2mlで洗浄した。
グループA、運搬体(200μl、静注)+ザイモサン(n=7)
グループB、ペプチドP58(200μg;80nmole、静注)+ザイモサン(n=7)
グループC、ペプチドP58(50μg;20nmole、静注)+ザイモサン(n=7)
グループD、ペプチドP58‐4(65.4μg;80nmole、静注)+ザイモサン(n=7)
グループE、ペプチドP58‐4(16.35μg;20nmole、静注)+ザイモサン(n=7)
グループF、ペプチドP58‐5(95.2μg;80nmole、静注)+ザイモサン(n=7)
グループG、ペプチドP58‐5(24μg;20nmole、静注)+ザイモサン(n=7)
FACS分析では、洗浄液のアリコートをPE接合抗GR‐1モノクローナル抗体(1:100希釈、eBiosciences;Cat 11‐5931)で染色し、多形核白血球の標識を行った。染色は、4℃で実施した。プログラムCell Quest IIを走らせたアップルマッキントッシュG3と接続し、488nmに調整した空冷100mWアルゴンレーザーを装備したFACScanアナライザー(Becton Dickinson,Cowley,英国)を用いてフローサイトメトリーを行った。最初は、前方散乱及び側方散乱特性を用いて、3種類の個々の細胞集団間(リンパ球、単球、及び顆粒球)を区別した。GR‐1に対して陽性である細胞は、FL2チャネル(波長548nm)で検出した。データは、陽性細胞のパーセントで表す(特定のmAbに対して)。陽性集団及び陰性集団の判定は、PEで標識した無関係のIgGアイソタイプ(ラットIgG2b)によるコントロール染色に基づいて行った。判定後は、すべての分析において、4分割領域は厳密に維持された。
データは単一のマウスのものを示し、グループあたり(n)匹のマウスに対する平均値の標準誤差のデータも示す。統計的な差は、ANOVA、及びスチューデントニューマンクールズの検定によって判定した。P値<0.05を有意と見なした。
ザイモサンAによる空気嚢内接種により、白血球の空気嚢への著しい蓄積が誘発された(分画細胞計数により測定)。P58(配列番号1)の投与により、ザイモサンA誘発の白血球蓄積が減少し、20nmole/マウス及び80nmole/マウスに対して、それぞれ47%及び33%の阻害であった(図26)。P58‐4(配列番号2)の投与により、ザイモサンA誘発の白血球蓄積が減少し、20nmole/マウス及び80nmole/マウスに対して、それぞれ35%及び47%の阻害であり(図26)、一方、P58(配列番号1)より誘導した9アミノ酸のペプチドであるペプチドP58‐5(配列番号3)の投与では、80nmole/マウスに対してはザイモサンに誘発された白血球蓄積が29%減少したが、20nmole/マウスで投与した場合は白血球遊走が阻害されなかった(図26)。
Gr1マーカーによるFACS分析で明らかとなったように、空気嚢へのザイモサンの注入によって好中球の著しい遊走が発生した。図27は、好中球の蓄積に関する累積データを示す(GR‐1+細胞)。ペプチドP58(配列番号1)を20nmole/マウス又は80nmole/マウスで投与することにより、ザイモサンによって誘発された好中球の蓄積が、それぞれ50%(P<0.05)又は29%阻害された(図27)。ペプチドP58‐4(配列番号2)を20nmole/マウス又は80nmole/マウスで投与することにより、好中球の遊走が、それぞれ35%又は49%阻害された(図27)。P58‐5は、20nmole/マウスでの投与でのみ、弱い効果が見られた。
本実験は、ペプチドP58(配列番号1)及びP58‐4(配列番号2)が、細胞動員の実験モデルにおいて、マウス空気嚢内へのザイモサンの局所投与に反応してPMNの蓄積を低減する能力を、異なる効力と効能で有することを示すものである。P58‐5(配列番号3)は、弱い効果を示すのみであった。ペプチドP58(配列番号1)(20nmole/マウス)及び80nmol/マウスでのペプチドP58‐4(配列番号2)は、空気嚢中での好中球の蓄積を約50%阻害したが、これは、そのような生物系内で予想される最大の効果であり、このことは、これらのペプチドが急性炎症の動物モデルにおいて生物活性を有することを示すものである。
本実施例は、本発明のP58及びその短鎖誘導体が、マウスの虚血再灌流後の急性心筋梗塞を予防する能力を有するかどうかの試験に関する。FRPRL1受容体の公知のアゴニストは、マウスモデルの心筋虚血再灌流を予防する効果を持つことが報告されている(La et al 2001,FASEB J.15,2247‐2256;Gavins et al 2005,FASEB J.19,100‐102)。従って、このモデルを用いて、マウスの急性心筋梗塞を予防するP58及びその短鎖誘導体の能力の試験を行う。
本実施例は、本発明のペプチド、P61_S、P61‐ダイマー(P61_D)、P33_V、及びP33‐ダイマー(P33_D)が、マウス大動脈輪に対してNO依存性の血管拡張効果をもたらす能力の試験に関する。Mas受容体の公知のアゴニスト、すなわち、Ang(1‐7)及びAVE0991は、マウス大動脈輪に対するNO依存性の血管拡張効果を有し、これは無処理の内皮にも依存することが過去に報告されている(Lemos et al 2005,J.Cardiovasc.Pharmacol.46,274‐279;Santos et al 2003,Hypertension 41,737‐743)。本発明のMasアゴニストペプチドのそのような効果をもたらす能力について、このモデルを用いて試験を行った。
1.P61_S(配列番号10)、P61_D(配列番号9)、P33_V(配列番号7)、及びP33_D(配列番号6)の、単離されたラット大動脈輪への効果の測定。
2.P61_S(配列番号10)、P61_D(配列番号9)、P33_V(配列番号7)、及びP33_D(配列番号6)の、ラット大動脈輪への血管効果における内皮の役割の評価。
3.P61_S(配列番号10)、P61_D(配列番号9)、P33_V(配列番号7)、及びP33_D(配列番号6)の、ラット大動脈輪への血管効果におけるNO(一酸化窒素)の関与の評価。
13乃至14週齢の雄ウィスターラット(体重:250乃至300g)を用いた。ラットをタイマー制御の12時間の明暗サイクル(昼‐06:00から18:00まで;夜‐18:00から06:00まで)に曝露した。ラットは斬首及び失血によって屠殺し、ただちに組織を除去した。
脂肪組織及び結合組織の無い下行胸部大動脈からの弁輪(3乃至4mm)を、気体(95%O2及び5%CO2)を注入したクレブス‐ヘンセレイト液(mmol/L):NaCl 110.8、KCl 5.9、NaHCO3 25.0、MgSO4 1.07、CaCl2 2.49、NaH2PO4 2.33、及びグルコース 11.51、の中へ、37℃にて、1.0gの張力下で1時間セットし、平衡状態とした。機能内皮の存在は、フェニレフリン(0.3μM)であらかじめ収縮させた血管の70%超の弛緩を誘発するアセチルコリン(1μM)の能力によって評価した(Lemos et al.,2005)。必要に応じて、内膜表面から木製の棒で内皮を擦り取った。力変換器(Panlab、モデル番号TRI210、スペイン)により等尺的に記録された力学的活性を、増幅記録計(amplifier‐recorder)(Powerlab 4/20、ADInstruments,Inc.)へ、及びアナログ‐デジタル変換ボード(AD16JR;World Precision Instruments,Inc.)を搭載したパーソナルコンピュータへ、データ収集/記録プログラムCVMS(World Precision Instruments,Inc.)を用いて入力した。
機能内皮の存在下又は非存在下にて、P61_S(配列番号10)、P61(配列番号9)‐ダイマー(P61_D)、P33_V(配列番号7)、及びP33(配列番号6)‐ダイマー(P33_D)のペプチドの、準最大濃度のフェニレフリン(0.01μM)によって誘発した同レベルの張力(およそ1.5gの張力)であらかじめ収縮させた血管内(N=5乃至8)での血管弛緩活性を測定した。比較のために、Ang‐(1‐7)の効果についての試験も行った(N=4)。
結果は平均値の標準誤差として表す。ボンフェローニ多重比較事後検定(Bonferroni multiple comparison post‐test)による二元配置分散分析(ANOVA)を用いて、大動脈輪で得られた濃度反応曲線の比較を行った。P61_S(配列番号10)、P61(配列番号9)‐ダイマー(P61_D)、P33_V(配列番号7)、P33(配列番号6)‐ダイマー(P33_D)、及びAng‐(1‐7)の血管拡張効果は、フェニレフリン誘発の最大収縮の減少パーセントで表した。統計分析はすべて、p<0.05の場合に有意であると判断した。
フェニレフリンであらかじめ収縮された内皮含有大動脈輪では、P61_S(配列番号10)が濃度依存性の血管拡張効果をもたらした(図29)。内皮を剥皮された血管では、P61_S(配列番号10)の誘発による血管弛緩が消失した(図29)。P61_Sの弛緩効果の最大値(%)(Emax)は、内皮を有する血管で39.99±5.034であった。
P61_S(配列番号10)、P61‐ダイマー(P61_D)(配列番号9)、P33_V(配列番号7)、P33‐ダイマー(P33_D)(配列番号6)のペプチドの弛緩効果におけるMas特異的経路の関与を確認するために、上述の実験を、公知のMas特異的アンタゴニストであるD‐Pro7‐Ang1‐7(Lemos et al 2005,J.Cardiovasc Pharmacol 46,274‐279;Santos et al.2003,Hypertension 41,737‐743)の存在下で再度行う。
本実施例は、単離されたラット心臓の虚血再灌流後のP61_S、P61‐ダイマー(P61_D)、P33_V、及びP33‐ダイマー(P33_D)の効果の試験に関する。Ang(1‐7)は、冠血流量、再灌流不整脈、及び機械的な心機能などのパラメータによって表される単離されたマウス心臓の虚血後の機能を改善することが過去に報告されている(Ferreira et al 2002,Brazilian J.of Med.And Biol.Res.35,1083‐1090;Ferreira et al 2001,Hypertension 38,665‐668;Mello 2004,J.of Renin‐Angiotensin‐Aldosterone System 5,203‐208)。
ラットは、実験開始前の最大7日間、動物施設内で飼育する。動物は、12時間の明暗サイクルとなる明るさのサイクル(昼‐06:00から18:00まで;夜‐18:00から06:00まで)に曝露し、室温は23±2℃に維持する。
単離し灌流させた心臓の処理法に関しては、ラットは、400IUヘパリンの腹腔内注射後、10乃至15分で斬首し、胸部を開いて心臓を注意深く切開し、NaCl(118.4)、KCl(4.7)、KH2PO4(1.2)、MgSO4.7H2O(1.2)、CaCl2.2H2O(2.5)、グルコース(11.7)、NaHCO3(26.5)(単位:mmol/L)を含有するクレブスリンゲル液(KRS)を大動脈断端を通して灌流させる。37±1℃、及び一定の酸素投与(5%CO2及び95%O2)にて、灌流圧は一定(65mmHg)に維持する。力変換器を、心臓クリップ(heart clip)によって心室の心尖部に接続し、データ収集システム(Biopac System,Santa Barbara,カリフォルニア州)を通して収縮力(張力、g)をコンピュータに記録する。1gの拡張期張力を心臓に印加する。右心房及び左心室の表面に直接設置した2個の電極を使用し(双極誘導)、データ収集システムを用いて電気的活性を記録する。心拍数は、力の記録から算出する。冠血流量は、一定間隔にて、1分の間の灌流液を採取することで測定する。15分の平衡化期間の後、心臓をペプチド溶液にてさらに20分の間灌流した。このベースライン期間の後、左前下行枝(LAD)を結紮する。15分後にこの結紮を開放し、さらに30分間の再灌流を行う。
心臓は、KRS(コントロールグループ、N=6)、又はペプチドを含有するKRS(0.04、1、及び5nmol/L、各用量に対してN=6)で灌流する。
データはすべて平均値の標準誤差として表す。各動物の心機能の値は、ベースライン期間及び実験期間の間に5分間隔で取得した値の平均によって得られる。統計的有意差は、一元配置ANOVA、及びそれに続くダネットポストホック検定を用いて推定する(GraphPad Prism 4.0)。有意差のレベルは、P<0.05とする。
P61_S(配列番号10)、P61‐ダイマー(P61_D)(配列番号9)、P33_V(配列番号7)、P33‐ダイマー(P33_D)(配列番号6)のペプチドの心臓リモデリングに対する効果について、そのイソプロテレノール誘発の心肥大及び線維症(I型、III型コラーゲン、及びフィブロネクチンの析出)への効果を測定することによる試験を行った。ロサルタン(公知のアンジオテンシンII受容体、AT1、のアンタゴニスト、Kucharewicz et al.,2002;Hypertension,(40):774‐779)をポジティブコントロールとして用いた。ネガティブコントロールのグループは、運搬体のみで処理した。さらなるコントロールグループとして、イソプロテレノール未処理ラットをペプチド、ロサルタン、又は運搬体で処理したグループを含めた。左心室質量測定及び、形態計測を含む分析を行った。さらに、フィブロネクチン、並びにI型及びIII型コラーゲンの析出の免疫蛍光分析を共焦点顕微鏡により実施した。
13乃至14週齢の雄ウィスターラット(250乃至300g)を、実験開始前の7日間、動物施設内で飼育した。動物は、12時間の明暗サイクルとなる明るさのサイクル(昼‐06:00から18:00まで;夜‐18:00から06:00まで)に曝露し、室温は23±2℃に維持した。
7日間の間、イソプロテレノール(2mg/kg/日、皮下)を毎日注射することで心不全を誘発した。ラットを以下のグループに分割した:すなわち、イソプロテレノールの代わりに0.9%NaClで処理したグループ(すなわち、リモデリングの誘発なし)は、各々N=4であり、コントロール(0.9%NaClの皮下投与、及び水の強制投与);コントロール‐ロサルタン(0.9%NaClの皮下投与、及び1日1回のロサルタン1mg/kgの強制投与)、コントロール‐ペプチド(0.9%NaClの皮下投与、及びP61_S又はP61_D又はP33_V又はP33_D、各ペプチドについて、1μg/時間/kg、浸透圧ミニポンプによる投与)より構成した。イソプロテレノールで処理したグループは、各々N=6であり、ISO(イソプロテレノール及び水の強制投与)、ISO+ロサルタン(イソプロテレノール及びロサルタン、1日1回、1mg/kgの強制投与)、ISO+ペプチド(イソプロテレノール及びペプチド、P61_S又はP61_D又はP33_V又はP33_D、各ペプチドについて、1μg/時間/kg、浸透圧ミニポンプによる投与)より構成した。強制投与及び皮下注射の最終体積は、それぞれ、およそ0.5ml及び0.1mlであった。
免疫蛍光標識及び定量的共焦点顕微鏡法を用いて、左心室に存在するI型及びIII型コラーゲン、並びにフィブロネクチンの分布と量を調べた。コントロール動物及びイソプロテレノール処理動物から心臓を採取し、リン酸緩衝食塩水(PBS)で洗浄して過剰の血液を除去し、次に、80%メタノール及び20%ジメチルスルホキシドの溶液中、−80℃にて凍結固定した。サンプルを−80℃で5乃至7日間貯蔵し(すなわち、凍結置換)、1日の間−20℃に移し、室温にて無水エタノールで3回、キシレンで2回洗浄し、次に、標準的な方法に従って、パラフィンに包埋した。厚さが5乃至8μmの薄片をスライドガラスに載せ、キシレンで脱パラフィンを行い、段階的なエタノール対PBS系で脱水し、次に、停止液(blocking solution)(PBS中、1%BSA及び0.1%Tween20)中にて、室温で1時間インキュベートした。
データは平均値の標準誤差として表した。共焦点顕微鏡法に対する統計分析は、独立スチューデントt検定、及びそれに続くマンホイットニー検定によって実施した。独立スチューデントt検定は、心筋細胞の分析に用いる。0.05若しくはそれ未満のp値を有意であると見なした。
コントロール動物及びイソプロテレノール処理動物から心臓を採取し、左心室質量を測定した。体重に対する左心室質量の比(LV/BW)を表す結果を図46乃至50に示す。上記のグループのすべてにおいて、イソプロテレノール処理により体重に対する左心室質量比が増加した(図46乃至50)。いずれのペプチドも、イソプロテレノールの誘発による体重に対する左心室質量比の増加を低下させることはなかった。ポジティブコントロールであるロサルタンも効果がなかった。
Claims (15)
- 精製したペプチドであって、当該ペプチドが配列番号1、2、3及び4からなる群から選択したアミノ酸配列を含み、前記ペプチドがGタンパク質共役受容体(GPCR)タンパク質と結合し、前記Gタンパク質共役受容体(GPCR)タンパク質がFPRL1であることを特徴とするペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドにおいて、当該ペプチドが配列番号1を含むことを特徴とするペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドにおいて、当該ペプチドが配列番号2を含むことを特徴とするペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドにおいて、当該ペプチドが配列番号3を含むことを特徴とするペプチド。
- 請求項1に記載のペプチドにおいて、当該ペプチドが配列番号4を含むことを特徴とするペプチド。
- 請求項1乃至5のいずれか1項に記載のペプチドと、薬理学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- 請求項6に記載の医薬組成物において、前記薬理学的に許容されるキャリアが眼科製剤に適していることを特徴とする医薬組成物。
- 炎症性障害の治療用の薬剤製造のための、請求項2乃至4のいずれかに記載のペプチド、請求項2乃至4のいずれかに記載のペプチドをコードする核酸分子、または請求項2乃至4のいずれか1項に記載のペプチドと、薬理学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物の使用であって、前記ペプチドが単独で、あるいは別の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする使用。
- 請求項8に記載の使用において、前記炎症性障害が胃炎、痛風、痛風性関節炎、関節炎、関節リウマチ、炎症性腸疾患、クローン病、潰瘍性大腸炎、潰瘍、慢性気管支炎、喘息、アレルギー、急性肺障害、肺炎症、気管支過敏症、血管炎、敗血症性ショック、並びに乾癬、アトピー性皮膚炎、及び湿疹から成るリストから選択される炎症性皮膚障害から成る群より選択されることを特徴とする使用。
- 請求項9に記載の使用において、前記炎症性障害が細菌感染症若しくはウイルス感染症、又は別の種類の病原体に起因する感染症に関連し、ヒト免疫不全ウイルスI(HIV‐1)又はHIV‐2、後天性免疫不全(AIDS)、西ナイル脳炎ウイルス、コロナウイルス、ライノウイルス、インフルエンザウイルス、テングウイルス、出血熱によって引き起こされるウイルス感染症;耳感染症;重症急性呼吸器症候群(SARS)、敗血症、及び副鼻腔炎から成る群より選択されることを特徴とする使用。
- 請求項1乃至5のいずれかに記載のペプチドのエピトープに選択的に結合する抗体であって、前記エピトープが配列番号2を含むことを特徴とする抗体。
- 配列番号1で表されるアミノ酸配列からなる、単離したペプチド。
- 請求項12に記載のペプチドと、薬理学的に許容されるキャリアとを含む医薬組成物。
- 請求項13に記載の医薬組成物において、前記薬理学的に許容されるキャリアが眼科製剤に適していることを特徴とする医薬組成物。
- 炎症性障害の治療用の薬剤製造のための、請求項12に記載のペプチド、請求項12に記載のペプチドをコードする核酸分子、または請求項13又は14に記載の医薬組成物の使用であって、前記ペプチドが単独で、あるいは別の治療薬と組み合わせて投与されることを特徴とする使用。
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