RU2233654C2 - Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы - Google Patents

Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы Download PDF

Info

Publication number
RU2233654C2
RU2233654C2 RU2001116719/15A RU2001116719A RU2233654C2 RU 2233654 C2 RU2233654 C2 RU 2233654C2 RU 2001116719/15 A RU2001116719/15 A RU 2001116719/15A RU 2001116719 A RU2001116719 A RU 2001116719A RU 2233654 C2 RU2233654 C2 RU 2233654C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
dosage form
particles
water
insoluble
substance
Prior art date
Application number
RU2001116719/15A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2001116719A (ru
Inventor
Инду ПАРИКХ (CA)
Инду ПАРИКХ
Авадхеш К. МИШРА (CA)
Авадхеш К. МИШРА
Роберт ДОНГА (CA)
Роберт ДОНГА
Майкл Г. ВАЧОН (CA)
Майкл Г. ВАЧОН
Original Assignee
Ртп Фарма Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ртп Фарма Инк. filed Critical Ртп Фарма Инк.
Publication of RU2001116719A publication Critical patent/RU2001116719A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2233654C2 publication Critical patent/RU2233654C2/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности. Быстро диспергируемая твердая сухая терапевтическая дозированная форма состоит из нерастворимого в воде соединения, существующего в виде наномерных или микромерных твердых частиц, поверхность которых стабилизирована фосфолипидом, причем частицы твердого вещества диспергированы в образующей объем матрице. Когда дозированную форму вводят в водную среду, образующая объем матрица по существу полностью растворяется в течение 2 минут, высвобождая тем самым частицы нерастворимого в воде твердого вещества в неагрегированном и/или неагломерированном состоянии. Дозированная форма состоит из нерастворимого в воде вещества или терапевтически полезного нерастворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, фосфолипида и также, необязательно, по меньшей мере, одного неионного, анионного, катионного или амфипатического поверхностно-активного вещества вместе с матрицей или образующим объем веществом и, если необходимо, высвобождающим средством. Объемно-весовой средний размер частиц, нерастворимых в воде, составляет 5 микрометров или менее. 9 з.п. ф-лы, 1 табл.

Description

Данное изобретение относится к композициям, состоящим из частиц лекарственного средства, нерастворимого в воде или плохо растворимого в воде, размером примерно от 0,05 до 10 микрометров, имеющих в составе модифицирующее поверхность вещество или комбинацию веществ, из которых, по меньшей мере, одно является фосфолипидом, адсорбированным на их поверхности. Композиция включает образующее(ие) матрицу вещество(а), которое(ые) присутствует(ют) в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить возможность лиофильной сушки и последующего высвобождения частиц лекарственного вещества с поверхностным покрытием при контакте с водной средой. Небольшие частицы с поверхностным покрытием иногда называют микрокристаллами (в патенте США №5091187 и 5091188), микрочастицами (WO 98/07414), наночастицами (US 5145684 и 5302401).
Это изобретение, кроме того, обеспечивает способы приготовления высушенных композиций из частиц лекарственного средства, нерастворимого в воде или плохо растворимого в воде, имеющих в составе модифицирующее поверхность вещество или комбинацию веществ, из которых, по меньшей мере, одно является фосфолипидом, адсорбированным на их поверхности, и образующие матрицу вещества. Образующее(ие) матрицу вещество(а) присутствует(ют) в количестве, достаточном для того, чтобы обеспечить возможность сушки из замороженного состояния, такой как лиофилизация, с последующим высвобождением частиц лекарственного вещества с поверхностным покрытием при контакте с водной средой. Способ включает контактирование указанных покрытых фосфолипидами частиц с образующим(и) матрицу веществом(ами) в течение срока и при условиях, достаточных для того, чтобы обеспечить возможность сушки замораживанием частиц лекарственного вещества, покрытого фосфолипидами.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Плохая биодоступность нерастворимых в воде соединений долго была проблемой для фармацевтического производства и производства диагностических средств. В то время как считается, что соединения с растворимостью в воде более 1% в/о не создают проблем с биодоступностью, связанной с растворением, и с абсорбцией, многие новые химические соединения имеют растворимость в воде значительно ниже этого значения (см. Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, Vol. 1, page 13. Edited By H. Lieberman, Marcel Dekker, Inc, 1980). Многие высокоценные соединения выпадают из разработки, или их изготавливают другим нежелательным способом из-за плохой растворимости в воде. Большое число этих соединений нестабильны в водной среде, и некоторые требуют растворения в масле, часто делая дозированную лекарственную форму неприятной для применения или даже болезненной при применении путем парентерального введения. Это может приводить к трудностям в достижении согласия пациента на лечение и, потенциально, к большим общим расходам на лечение, связанным с госпитализациями, которые не были необходимы. Поэтому существует потребность в разработке лекарственной формы с этими нерастворимыми в воде соединениями, которая может быть дозирована в простейшей возможной форме: быстро диспергируемой твердой дозированной форме.
Существует много способов приготовления быстро диспергируемых твердых дозированных лекарственных препаратов. Традиционные подходы к этой проблеме включали дисперсию биологически активного ингредиента в фармацевтически приемлемых наполнителях с применением методик смешивания и/или методов грануляции. Могут применяться специфические функциональные наполнители, известные специалистам, которые помогают освобождению лекарственного препарата, как, например, шипучие дезинтегрируемые средства, как указано в патенте США №5178878.
В качестве способа улучшения дезинтеграции твердой дозированной лекарственной формы с освобождением таким образом лекарственного вещества ранее применялись методики сушки замораживанием, которые описаны в патентах США №4371516, 4758598, 5272137. Кроме того, применялись методики распылительной сушки для подобных целей, как, например, в патенте США 5776491, в котором описано применение полимерного компонента, солюбилизирующего компонента и увеличивающего объем вещества в качестве матрицы, образующей композицию при распылительной сушке. Эта матрица в виде микрочастиц быстро дезинтегрируется при помещении в водную среду с высвобождением лекарственного вещества. Хотя при этих подходах получаются быстро высвобождающие лекарственное вещество твердые дозированные формы, они страдают рядом недостатков, особенно те, что с лекарственными веществами, которые нерастворимы в воде или плохо растворимы в воде. В этих случаях суспензии из нерастворимых в воде соединений, вероятно, будут оседать до завершения процесса сушки замораживанием (лиофилизации) или распылительной сушки, что приводит к агрегации частиц и, потенциально, к получению негомогенных сухих дозированных форм. Кроме того, большие макромолекулы полисахаридов, типичными примерами которых являются декстраны, при использовании их в качестве вспомогательных веществ в качестве формирователя матрицы имели склонность к агломерации в воспроизведенных суспензиях лиофилизированных липосом (Miyajima, 1991). Поэтому соответствующий выбор и применение сахаридных образующих матрицу веществ остаются трудным делом, что очевидно связано с физико-химической природой поверхности рассматриваемых нерастворимых в воде частиц.
Кроме того, суспензии нерастворимых в воде частиц будут подвергаться нежелательному росту размера частиц в результате процесса созревания Оствальда. Чтобы уменьшить этот процесс, может быть достигнута стабилизация этих микронизированных веществ, суспендированных в водной среде, путем использования композиций ряда фармацевтически приемлемых вспомогательных веществ, известных специалистам. Такие подходы можно найти, например, в общедоступных патентах США №5631023 и 5302401 и ЕР 0193208.
Например, в патенте США 5631023 раскрыт способ получения быстро растворяющихся таблеток (10 секунд) с использованием ксантановой камеди при максимальном весовом процентном содержании 0,05% в качестве суспендирующего и флоккулирующего вещества с желатином, в котором диспергированы частицы нерастворимого в воде лекарственного средства. В качестве предпочтительного криопротектанта использован маннит. Суспензию сушили замораживанием в формочках, чтобы получить твердую дозированную форму.
В патенте США №5302401 описан способ снижения роста размера частиц во время лиофилизации. В нем раскрывается композиция, содержащая частицы, имеющие в составе модификатор поверхности, адсорбированный на поверхности вместе с криопротектантом, причем криопротектант присутствует в количестве, достаточном для образования композиции криопротектанта, состоящей из наночастиц. Предпочтительным модификатором поверхности является поливинилпирролидон, а предпочтительным криопротектантом является углевод, такой как сахароза. Описаны также способы получения частиц, имеющих в составе модификатор поверхности, адсорбированный на поверхности, и связанный с ней криопротектант. Патент, конкретно, относится к составу с 5% даназола с добавлением 1,5% ПВП и сахарозы (2%) или маннита (2%) в качестве криопротектанта. Таким образом, хотя различные криопротектанты доступны и адекватно функционируют по защите активного вещества во время лиофилизации, твердый продукт, который получается в результате, часто трудно снова диспергировать в водной среде.
В ЕР 0193208 описан способ лиофилизации латексных частиц, покрытых реагентом для того, чтобы обеспечить возможность воспроизведения без агрегации, и обсуждается необходимость включения цвиттерионного буфера, такого как аминокислота, стабилизатора, такого как ПВП или бычий альбумин, и криопротектанта, такого как декстран Т10 или другой полисахарид.
КРАТКОЕ ИЗЛОЖЕНИЕ СУЩЕСТВА ИЗОБРЕТЕНИЯ
Это изобретение направлено на улучшение диспергируемости микронизированных частиц посредством специфического выбора наполнителей и методологии, необходимой для восстановления первоначальных частиц. Характерной особенностью при этом подходе является возможность получать стабильные водные суспензии из частиц микронного или субмикронного размеров нерастворимых или плохо растворимых в воде соединений. Эти частицы, которые необходимы для практического осуществления данного изобретения, могут быть получены методами, раскрытыми в патентах США №5091187 и 5091188, а также в WO 98/07414. В кратком изложении нерастворимые в воде или плохо растворимые в воде соединения диспергируются в водной среде в присутствии модифицирующих поверхность веществ или комбинаций веществ, из которых, по меньшей мере, одно является фосфолипидом, адсорбированным на их поверхности. Фрагментация частиц происходит, когда вышеуказанная суспензия подвергается давлению в результате переработки с применением различных методов, известных специалистам, включая, но не ограничиваясь этим, обработку ультразвуком, размалывание, гомогенизацию, микрофлюидизацию, осаждение антирастворителем и растворителем. Частички, полученные таким образом, называются микрочастицами, которым дано определение здесь как твердым частицам неправильной, несферической или сферической формы, имеющим номинальный диаметр от нанометров до микрометров, на которых адсорбируется, по меньшей мере, одно из модифицирующих поверхность веществ, одним из которых является фосфолипид.
В соответствии с данным изобретением суспензия микрочастиц, полученных таким образом, далее смешивается с модифицирующим(и) поверхность веществом(ами) и/или образующим(и) матрицу веществом(ами), которые присутствуют в количестве, достаточном, чтобы обеспечить возможность сушки замораживанием и последующего освобождения лекарственных частиц с поверхностным покрытием при контакте с водной средой. Выбор этих компонентов служит минимизации тенденции микрочастиц к образованию агрегатов при сушке. Такие агрегаты чрезвычайно трудно повторно диспергировать из-за очень большой площади поверхности частиц, что облегчает степень контакта, нужного для взаимодействия частиц, дающего в результате необратимые структуры.
Небольшие размеры частиц лекарственных средств часто необходимы при разработке лекарственной формы для того, чтобы получить максимально возможные площадь поверхности и биодоступность, а также из-за требований к растворимости. Введение подходящего(их) образующего(их) матрицу вещества (веществ) при вышеупомянутом процессе служит для стабилизации частиц лекарственного вещества, покрытых фосфолипидами в процессе сушки замораживанием и в получающемся лиофилизированном продукте путем подавления любой тенденции к агломерации частиц или росту частиц.
ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Данное изобретение обеспечивает быстро дезинтегрируемую твердую дозированную лекарственную форму для нерастворимых в воде соединений, которая высвобождает первичные частицы, стабилизированные одним или более модификаторами поверхности, включая, но не ограничиваясь ими, фосфолипиды. Примеры некоторых предпочтительных нерастворимых в воде лекарственных веществ включают противогрибковые вещества, иммуносупрессивные и иммуностимулирующие средства, противовирусные вещества, противораковые препараты, анальгетики и противовоспалительные средства, противоэпилептические агенты, антибиотики, анестетики, снотворные, седативные, противопсихозные средства, нейролептики, антидепрессанты, анксиолитики, противосудорожные средства, антагонисты, нейроблокаторы, антихолинергические и холиномиметические средства, антимускариновые и мускариноподобные средства, антиадренергические и антиаритмические, антигипертензивные средства, гормоны и препараты для питания. Детальное описание этих лекарственных средств можно найти в Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, Mack Publishing Co., PA. Концентрация нерастворимого в воде ингредиента в водной суспензии может колебаться между 0,1 и 60 мас.%, предпочтительно между 5 и 30 мас.%.
Нерастворимое в воде соединение сначала готовят в виде водной суспензии в присутствии одного или нескольких поверхностных стабилизирующих агентов, из которых, по меньшей мере, один является фосфолипидом. Фосфолипид может быть любым природным или синтетическим фосфолипидом, включая, но не ограничиваясь ими, фосфатидилхолин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилсерин, фосфатидилинозитол, фосфатидилглицерин, фосфатидная кислота, лизофосфолипиды, яичный или соевый фосфолипид или их сочетание. Фосфолипид может быть солевым или обессоленным, гидрированным или частично гидрированным, или природным, полусинтетическим или синтетическим. Концентрация фосфолипидного ингредиента в водной суспензии может меняться от 0,1 до 90 мас.%, предпочтительно от 0,5 до 50 мас.% и более предпочтительно от 1 до 20 мас.%.
Примеры некоторых подходящих второго и дополнительного модификаторов поверхности включают: (а) природные поверхностно-активные вещества, такие как казеин, желатин, природные фосфолипиды, трагакант, воски, полимеры для энтеросолюбильного покрытия, парафин, камедь акации, желатин и холестерин; (b) неионные поверхностно-активные вещества, такие как эфиры полиоксиэтилена и жирных спиртов, эфиры сорбитана и жирных кислот, эфиры полиоксиэтилена и жирных кислот, сорбитановые сложные эфиры, глицеролмоностеарат, полиэтиленгликоли, цетиловый спирт, цетостеариловый спирт, стеариловый спирт, полоксамеры, полаксамины, метилцеллюлоза, гидроксицеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропил-метилцеллюлоза, некристаллическая целлюлоза и синтетические фосфолипиды; (с) анионные поверхностно-активные вещества, такие как лаурат калия, триэтаноламинстеарат, лаурилсульфат натрия, алкилполиоксиэтиленсульфаты, альгинат натрия, диоктилсульфосукцинат натрия, отрицательно заряженные фосфолипиды (фосфатидилглицерин, фосфатидилинозит, фосфатидилсерин, фосфатидная кислота и ее соли) и отрицательно заряженные глицериловые сложные эфиры, натрийкарбоксиметилцеллюлоза и кальцийкарбоксиметилцеллюлоза; (d) катионные поверхностно-активные вещества, такие как соединения четвертичного аммония, бензалконийхлорид, цетилтриметиламмония бромид и лаурилдиметилбензиламмония хлорид; (е) коллоидные глины, такие как бентонит и вигам (veegum). Детальное описание этих поверхностно-активных веществ можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, 1990, Mack Publishing Co., PA и Theory and Practice of Industrial Pharmacy. Lachman et al., 1986. Концентрация дополнительных поверхностно-активных веществ в водной суспензии может изменяться в интервале между 0,1 и 90 мас.%, предпочтительно между 0,5 и 50 мас.% и более предпочтительно между 1 и 20 мас.%. Эти поверхностно-активные вещества могут или изначально добавляться во время смешивания, или их добавляют после обработки перед лиофилизацией, или сочетанием обоих способов в зависимости от природы, концентрации и числа поверхностно-активных веществ. Получаемая грубая дисперсия прежде всего предназначена для распределения поверхностно-активных веществ в водной среде в процессе стандартных способов перемешивания, таких как сдвиговые, экструзионные, кавитационные, и/или встряхивания. Грубая дисперсия - термин, определяющий смесь для целей данного описания.
Предварительную смесь затем подвергают процессу, который облегчает фрагментацию частиц, включающему, но не ограничиваемому ими, обработку ультразвуком, размалывание, гомогенизацию, микрофлюидизацию и осаждение антирастворителем и растворителем. Время растирания может меняться и зависит от физико-химических свойств медикамента, физико-химических свойств поверхностно-активных веществ и выбранного процесса растирания. Например, могут применяться процессы гомогенизации при высоком давлении, типичным примером чего является использование такого оборудования, как APV Gaulin E15, Avestin С50 или MFIC Microfluidizer M110EH. При этом процессе частицы в предварительной смеси уменьшаются в размере при давлении и температуре, которые не ухудшают существенно стабильность медикамента и/или поверхностно-активных веществ. Подходящими являются давление при обработке, равное от примерно 2000 фунт/дюйм2 (13790 кПа) до 30000 фунт/дюйм2 (206843 кПа), предпочтительно от примерно 5000 фунт/дюйм2 (34474 кПа) до 20000 фунт/дюйм2 (137900 кПа), более предпочтительно от примерно 10000 фунт/дюйм2 (68948 кПа) до 18000 фунт/дюйм2 (124106 кПа), и рабочие температуры от примерно 2 до 65°С, более предпочтительно от 10 до 45°С. Жидкость при обработке циркулирует через камеру для гомогенизации таким образом, чтобы обеспечить то, чтобы вся жидкая смесь подвергалась дискретной гомогенизации, дающей в результате гомогенную суспензию микронных или субмикронных частиц. Средний объемный размер взвешенных частиц получающегося суспендированного терапевтического средства находится в интервале между 0,05 микрометрами и 10 микрометрами, предпочтительно между 0,2 микрометрами и 5 микрометрами, как измерено с применением прибора на основе лазерной световой дифракции Malverm Mastersizer Microplus.
Полученную гомогенную суспензию микрочастиц, стабилизированную одним или несколькими модификаторами поверхности, затем смешивают с образующими матрицу увеличивающими объем и/или высвобождающими веществами (сухими или в виде водного раствора) и затем сушат. Наполнитель или образующее матрицу вещество представляет собой массу, в которую вкраплены или в которой сохраняются частицы лекарственного вещества. Высвобождающее средство помогает дезинтеграции матрицы, когда она контактирует с водной средой. Наполнитель/высвобождающее средство выбираются так, чтобы получить несущую матрицу, которая после сушки будет давать быстро диспергируемые таблетки, которые высвобождают первоначальные частицы при воспроизведении в водной среде. Примеры образующих матрицу/высвобождающих средств включают: (а) сахариды и полисахариды, такие как маннит, трегалоза, лактоза, сахароза, сорбит, мальтоза; (b) увлажнители, такие как глицерин, пропиленгликоль, полиэтиленгликоль; (с) природные и синтетические полимеры, такие как желатин, декстран, крахмалы, поливинилпирролидон, полоксамеры, акрилаты; (d) неорганические добавки, такие как коллоидный диоксид кремния, трехосновной фосфат кальция, и (е) полимеры на основе целлюлозы, такие как микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, метилцеллюлозы. Образующие матрицу (формообразующие) вещества можно добавлять перед получением микронизированных частиц терапевтического средства (изготовление лекарственной формы) или к гомогенной суспензии микрочастиц перед лиофилизацией. Концентрация образующих матрицу веществ в водной суспензии может меняться в интервале между 0,1 и 90 мас.%, предпочтительно между 0,5 и 50 мас.% и более предпочтительно между 1 и 20 мас.%.
Предпочтительная водная суспензия может быть высушена с использованием нескольких методов, хорошо известных специалистам. Среди наиболее традиционных методов - распылительная сушка, покрытие распылением и сушка замораживанием. Во всех примерах, процитированных в таблице, в качестве метода сушки использовали сушку замораживанием, но это не подразумевает какого-либо ограничения. Предпочтительным методом сушки замораживанием является лиофилизация, включая сублимацию замороженной воды из водной среды суспензии под пониженным давлением. Лиофилизация этой суспензии может быть выполнена в подходящих контейнерах, таких как стеклянные сосуды, открытые лотки, формочки для элементов дозированной формы, или распылением in situ на несущую матрицу. Для процесса лиофилизации, например, полученную суспензию микрочастиц, содержащую образующие матрицу вещества, распределяют по лоткам из нержавеющей стали, которые помещают на предварительно уравновешенные полки, выдержанные при температуре, равной 5°С, в герметизированной камере с номинированным давлением. У полученной суспензии затем снижают температуру со скоростью 5°С/мин до -50°С, пока вся суспензионная среда полностью не отвердеет. При этой процедуре используются только умеренные градиенты температуры из-за потери энергии между разными границами (полка-лоток-жидкость). В качестве основного правила, обычное время для замораживания слоя разбавленной водной суспензии толщиной в 1 см составляет 40-90 мин при температуре -50°С. Замораживание вне лиофилизационной камеры может быть выполнено путем: (а) замораживания на охлаждаемых плитах, например, в лотках или в форме небольших частиц на барабанном охладителе, (b) погружения в жидкий азот или какую-то другую охлаждающую жидкость, (с) совместного распыления с жидким СO2 или жидким азотом или (d) замораживания циркулирующим холодным воздухом.
Отдельное охлаждение необходимо для осуществления непрерывного процесса сушки замораживанием. Оборудование для получения небольших гранул путем закапывания раствора в жидкий азот можно приобрести в виде оборудования для процесса Cryopel® (Buchmuller and Weyermanns, 1990). Прямое замораживание внутри лиофилизационной камеры дает преимущества, если продукт требует обработки в асептических условиях, что может быть в ситуации изготовления сухих инъекционных препаратов.
Полученную таким образом отвержденную приготовленную суспензию выдерживают при этой температуре в течение срока в 2 часа, чтобы гарантировать, что кристаллизация полностью завершилась. Давление внутри камеры снижают до давления, равного примерно 5 мм Нg, а предпочтительнее до примерно 0,1 мм Нg. Сублимация замороженной воды осуществляется путем повышения температуры стеллажей лиофилизатора до примерно -30°С - -10°С и выдерживания материала при этой температуре в течение 20 часов до тех пор, пока не завершится первая стадия сушки. Время сушки зависит от ряда факторов, некоторые из них довольно постоянны и могут быть примерно отождествлены как температура сублимации льда, теплопроводность замороженной суспензии и коэффициент массопередачи. Другие факторы, такие как температура или давление в камере, могут значительно варьироваться. Температура стеллажей может быть дополнительно повышена, чтобы осуществить вторичную сушку, что, как полагают, необходимо в соответствии с составом образца.
Материал забирают после цикла лиофилизации по возвращении камеры к комнатным условиям. С собранным высушенным материалом может быть проведена операция грубого измельчения, чтобы облегчить обработку или дальнейшие операции смешивания с другими наполнителями, необходимыми для завершения получения требуемой твердой дозированной формы. Эти наполнители могут включать вспомогательные вещества для таблетирования и для прессования, улучшающие скольжение вещества для инкапсулирования в твердые желатиновые капсулы или диспергаторы для ингаляторов с сухим порошком.
Образующее матрицу вещество, используемое в данном изобретении, должно растворяться или диспергироваться при контакте с водной средой и высвобождать покрытые фосфолипидом частицы терапевтического средства. При воспроизведении продукт снова превращается в суспензию, имеющую ту же степень дисперсности, что и ранее высушенная суспензия, с предпочтительно не более чем 20 мас.% и более предпочтительно не более чем 10 мас.%, и идеально с менее чем 1 маc.% агрегированных первичных частиц, что показано определением размера частиц и микроскопическими методами, известными специалистам. Неожиданно то, что лиофилизированная суспензия, полученная по данному изобретению, может храниться в течение продолжительных периодов времени даже при высоких температуре и влажности без потери этого свойства редиспергироваться при воспроизведении и, таким образом, по существу, свободна от агрегации частиц. Лиофилизированные суспензии, полученные в соответствии с составом из примеров 6-10, здесь могут храниться в течение по меньшей мере 60 дней при комнатной температуре, что показывает возможность долговременного хранения, согласующегося со сроком годности фармацевтической дозированной формы.
Твердый дозированный материал по данному изобретению определяется, как обладающий свойством быть быстро диспергируемым. Это свойство определяется как время, необходимое для полной дезинтеграции высушенного из замороженного состояния осадка, получаемого по этому изобретению, когда он подвергается воздействию водной среды, что происходит при введении дозированной формы в in vivo системы. Время дезинтеграции может быть измерено путем проведения испытания in vitro, такого как наблюдение за временем дезинтеграции в воде при 37°С. Дозированный материал помещают в воду без принудительного перемешивания, причем отмечается время, необходимое для того, чтобы материал в основном диспергировал по визуальному наблюдению. В контексте определения “быстрое” предполагается, что время дезинтеграции составляет менее 2 минут, а предпочтительно менее 30 секунд и наиболее предпочтительно менее 10 секунд.
На скорость растворения или высвобождения активного ингредиента могут также влиять природа медикамента и композиции из микрочастиц, так что оно может быть быстрым (5-60 сек) или промежуточным (порядка 75% дезинтеграции через 15 минут), или пролонгированным высвобождением.
В некоторых случаях визуальное наблюдение под микроскопом или микрофотографии со сканнирующего электронного микроскопа могут показать наличие агрегатов частиц, однако эти частицы имеют малые размеры и состоят из агрегатов первоначальных частиц перед лиофилизацией суспензии. Эти агрегаты легко диспергируются с помощью низких уровней энергии, таких как короткие периоды обработки ультразвуком или физическое перемешивание, и как таковые демонстрируют ключевой признак данного изобретения, т.е. предотвращение роста размера частиц и необратимой агрегации и/или агломерации.
ПРИМЕРЫ
Данное изобретение быстро диспергируемого твердого лекарственного препарата иллюстрируется примерами, обобщенными в таблице. Композиции, отмеченные в этой таблице, представлены на основе мас.% сухого продукта. Понятно, что вещество наполнителя может быть добавлено к суспензии перед стадией гомогенизации или перед стадией сушки.
Figure 00000001
Препараты 1 и 2, которые представлены в вышеприведенной таблице, иллюстрируют то, что из этих композиций получаются воспроизводимые частицы, показывая, что относительно большой размер частиц (примерно 10 микрометров) проявляют незначительную проблему от перспектив агрегации. Эти относительно большие частицы легко получаются с помощью традиционных методик дробления. Однако, чтобы существенно влиять на биодоступность, необходимы частицы, порядок размера которых меньше по величине. Эти частицы получают, используя процедуры, описанные в патентах США №5091187 и 5091188 в виде микрокристаллов, в WO 98/07414 в виде микрочастиц и в патентах США 5145684 и 5302401 в виде нанокристаллов. Частицы получаются из тех композиций, которые требуют специального выбора наполнителя и условий обработки, чтобы получались частицы первоначальной суспензии. Примеры 3 и 5 иллюстрируют то, что некоторые композиции из микрочастиц не воспроизводятся должным образом, когда используются традиционные для лиофилизации криопротектанты, такие как лактоза или ПВП17 (PVP17), которые описаны в патенте США 5302401. Что касается этих примеров, то образуются большие агрегаты, состоящие из слипшихся первичных частиц.
Примеры 6 и 10 иллюстрируют то, что частицы первоначальной суспензии легко и быстро воспроизводятся при восстановлении суспензии из сухого порошка, не требующем интенсивного перемешивания. В этих примерах требуется тщательный выбор наполнителя, который может также действовать как криопротектант, а также увлажнитель, такой как трегалоза в препарате 8 и маннит в препарате 10.
Альтернативно, когда единственный образующий основу наполнитель не подходит, как в случае сахарозы, композиция может включать смесь наполнителей, выбранных из фармацевтически приемлемых веществ, таких как сахароза, трегалоза, маннит, сорбит или лактоза. Примеры препаратов 6, 7 и 9 демонстрируют этот тип композиции. Характеристики весообъемного распределения частиц по размеру препарата фенофибрата 6 показаны соответственно перед и после стадии лиофилизации/воспроизведения. В этом примере показан идеальный план действий для того, чтобы не изменить характеристику распределения частиц по размеру после лиофилизации и воспроизведения.
Без намерения предложить какое-либо конкретное теоретическое объяснение все же можно предположить, что компоненты из смеси наполнителей могут одновременно служить для подавления увеличения размера частиц при лиофилизации/воспроизведении с помощью одного или более механизмов, включая криопротекцию, действие увлажнителя, диспергируемость и другие.
Эти критерии представляют собой неожиданно важные обстоятельства при попытке восстановить суспензию из неагрегированных частиц после воспроизведения сухой дозированной формы, которая включает фосфолипид в качестве одного из поверхностных стабилизаторов.
В дополнение к композициям примеров, упомянутым выше, препараты этого изобретения могут дополнительно содержать подходящие количества забуферивающих рН солей и регулирующих рН веществ, таких как гидроксид натрия и/или фармацевтически приемлемые кислоты. Специалистам в области химии фосфолипидов известно, что при рН ниже 4 и выше 10 фосфолипидные молекулы подвергаются интенсивному гидролизу. Поэтому рН суспензии обычно доводится до значений внутри этого интервала перед гомогенизацией. Если необходимо, рН может быть снова отрегулирован перед стадией сушки.
Хотя изобретение и примеры были описаны в связи с тем, что в настоящее время считается наиболее практичным и предпочтительным воплощением, необходимо понять, что данное изобретение не ограничивается описанными воплощениями, а наоборот предназначено для охвата различных модификаций и эквивалентных композиций, включенных в сущность и объем следующей формулы изобретения.

Claims (10)

1. Быстро диспергируемая твердая терапевтическая дозированная форма, состоящая из нерастворимого в воде соединения в виде наномерных или микромерных твердых частиц, поверхность которых стабилизирована одним или несколькими поверхностными модификаторами, из которых, по меньшей мере, один может быть фосфолипидом, частицы твердого вещества диспергированы в создающей объем матрице, также необязательно включающей высвобождающее вещество, образующей дозированную терапевтическую форму при сушке, причем, когда дозированную форму вводят в водную среду, образующая объем/высвобождающая матрица, по существу, полностью дезинтегрируется в течение менее чем 2 мин, высвобождая тем самым частицы нерастворимого в воде твердого вещества в неагрегированном и/или неагломерированном состоянии.
2. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.1, включающая частицы терапевтически активного нерастворимого в воде или плохо растворимого в воде соединения, фосфолипид и также, необязательно, по меньшей мере, одно неионное, анионное, катионное или амфипатическое поверхностно-активное вещество, в которой объемно-весовой средний размер частиц нерастворимого в воде вещества составляет 5 мкм или менее.
3. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.1, в которой компонент образующей объем/высвобождающей матрицы выбирается из сахаридов, полисахаридов, увлажнителей, природных или синтетических полимеров, неорганических добавок или полимеров на основе целлюлозы.
4. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.3, в которой сахаридом или полисахаридом является маннит, трегалоза, лактоза, сахароза, сорбит или мальтоза.
5. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.3, в которой увлажнителем является глицерин, пропиленгликоль или полиэтиленгликоль.
6. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.3, в которой природным или синтетическим полимером является желатин, декстран, крахмал, поливинилпирролидон, полоксамер или акрилат.
7. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.3, в которой неорганической добавкой является коллоидный диоксид кремния или трехосновной фосфат кальция.
8. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.3, в которой полимером на основе целлюлозы является микрокристаллическая целлюлоза, гидроксиметилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза или метилцеллюлоза.
9. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.1, для которой время дезинтеграции в водной среде составляет менее 2 мин, предпочтительно менее 60 с, более предпочтительно менее 30 с, и наиболее предпочтительно менее 10 с.
10. Быстро диспергируемая твердая дозированная форма по п.1, дополнительно содержащая шипучее средство, связывающее средство, вкусовую добавку, полимерное покрытие на наружной поверхности дозированной формы, красящее вещество или их сочетание.
RU2001116719/15A 1998-11-20 1999-11-19 Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы RU2233654C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US10920298P 1998-11-20 1998-11-20
US60/109,202 1998-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2001116719A RU2001116719A (ru) 2003-03-20
RU2233654C2 true RU2233654C2 (ru) 2004-08-10

Family

ID=22326353

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2001116719/15A RU2233654C2 (ru) 1998-11-20 1999-11-19 Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы

Country Status (24)

Country Link
US (3) US7939105B2 (ru)
EP (1) EP1133281A1 (ru)
JP (2) JP4809533B2 (ru)
KR (1) KR20010073232A (ru)
CN (1) CN1287769C (ru)
AU (1) AU767154B2 (ru)
BG (1) BG65254B1 (ru)
BR (1) BR9915738A (ru)
CA (1) CA2349203C (ru)
CZ (1) CZ20011739A3 (ru)
EE (1) EE05190B1 (ru)
HK (1) HK1042856B (ru)
HU (1) HUP0105089A3 (ru)
ID (1) ID29270A (ru)
IL (2) IL143197A0 (ru)
IS (1) IS5945A (ru)
NO (1) NO331819B1 (ru)
NZ (1) NZ511792A (ru)
PL (1) PL201578B1 (ru)
RU (1) RU2233654C2 (ru)
SK (1) SK288117B6 (ru)
UA (1) UA80652C2 (ru)
WO (1) WO2000030616A1 (ru)
ZA (1) ZA200104069B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010128889A1 (ru) 2009-05-05 2010-11-11 Общество С Ограниченной Ответственностью "Экoбиoфapм" Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
KR100694667B1 (ko) * 1999-12-08 2007-03-14 동아제약주식회사 생체내이용률 향상과 개인간 및 개인내 흡수 편차를감소시킨 이트라코나졸 함유 항진균성 제제
AU5711501A (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Rtp Pharma Inc Improved water-insoluble drug particle process
CA2423336C (en) * 2000-09-20 2011-03-08 Rtp Pharma Inc. Stabilised fibrate microparticles
US8586094B2 (en) * 2000-09-20 2013-11-19 Jagotec Ag Coated tablets
AU6294501A (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
US9700866B2 (en) 2000-12-22 2017-07-11 Baxter International Inc. Surfactant systems for delivery of organic compounds
US8067032B2 (en) 2000-12-22 2011-11-29 Baxter International Inc. Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents
US6663897B2 (en) 2001-02-06 2003-12-16 Dsm Ip Assets B.V. Oral itraconazole formulations and methods of making the same
ATE357216T1 (de) 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen
EP1275377B1 (en) 2001-07-11 2003-06-18 Apr Applied Pharma Research S.A. Granulates containing liposoluble substances and process of preparation thereof
GB0119480D0 (en) 2001-08-09 2001-10-03 Jagotec Ag Novel compositions
US20060003012A9 (en) 2001-09-26 2006-01-05 Sean Brynjelsen Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems
EP1429749A2 (en) 2001-09-26 2004-06-23 Baxter International Inc. Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal
DE10244504A1 (de) * 2002-09-25 2004-04-08 Capsulution Nanoscience Ag Schnellfreisetzende Darreichungsform mit schwerlöslichem Wirkstoff
CN1243538C (zh) * 2002-11-21 2006-03-01 武汉利元亨药物技术有限公司 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法
BR0215979A (pt) 2002-12-13 2005-11-01 Jagotec Ag Formulação de espironolactona nanoparticulada tópica, uso de nanossuspensões de espironolactona, sistema de rede cristalina, e, processo para a preparação de uma formulação de espironolactona nanoparticulada tópica
ITRM20040539A1 (it) * 2004-11-02 2005-02-02 Mavi Sud S R L Preparati a base di chitina o suoi derivati per uso cosmetico o medico.
BRPI0608173A2 (pt) * 2005-02-24 2010-11-09 Elan Pharma Int Ltd composição, uso da mesma, e, método de produzir uma composição de docetaxel nanoparticulada ou análogo do mesmo
DK1973406T3 (da) 2005-12-28 2014-06-23 Advanced Bionutrition Corp Fremføringsmiddel til probiotiske bakerier omfattende en tør blanding af polysaccharider, saccharider, polyoler i glasform
CA2656277A1 (en) * 2006-06-26 2008-01-03 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active agent formulations, methods of making, and methods of use
JP5285617B2 (ja) 2006-12-18 2013-09-11 アドバンスド バイオニュートリション コーポレーション 生きたプロバイオティクスを含む乾燥食物製品
WO2008135855A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a cholesteryl ester transfer protein inhibitor and a nonionizable polymer
WO2008135828A2 (en) 2007-05-03 2008-11-13 Pfizer Products Inc. Nanoparticles comprising a drug, ethylcellulose, and a bile salt
US9545384B2 (en) 2007-06-04 2017-01-17 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising drug, a non-ionizable cellulosic polymer and tocopheryl polyethylene glocol succinate
EP2162120B1 (en) 2007-06-04 2016-05-04 Bend Research, Inc Nanoparticles comprising a non-ionizable cellulosic polymer and an amphiphilic non-ionizable block copolymer
US9233078B2 (en) 2007-12-06 2016-01-12 Bend Research, Inc. Nanoparticles comprising a non-ionizable polymer and an Amine-functionalized methacrylate copolymer
EP2231169B1 (en) 2007-12-06 2016-05-04 Bend Research, Inc. Pharmaceutical compositions comprising nanoparticles and a resuspending material
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
US20100159010A1 (en) * 2008-12-24 2010-06-24 Mutual Pharmaceutical Company, Inc. Active Agent Formulations, Methods of Making, and Methods of Use
US20110263481A1 (en) * 2008-12-29 2011-10-27 Samyang Corporation Pharmaceutical Composition of Lyophilized Formulation and Preparation Method of the Same
CA2756883C (en) 2009-03-27 2018-01-09 Advanced Bionutrition Corp. Microparticulated vaccines for the oral or nasal vaccination and boostering of animals including fish
RU2567668C2 (ru) 2009-05-26 2015-11-10 Эдванст Бионутришн Корпорейшн Стабильная сухая порошкообразная композиция, содержащая биологически активные микроорганизмы и/или биоактивные материалы, и способ ее изготовления
GB0913255D0 (en) * 2009-07-30 2009-09-02 Sisaf Ltd Topical composition
KR100980749B1 (ko) 2009-12-17 2010-09-07 삼일제약주식회사 페노피브레이트-함유 과립 및 이를 포함하는 약학 조성물
US9504750B2 (en) 2010-01-28 2016-11-29 Advanced Bionutrition Corporation Stabilizing composition for biological materials
NZ601017A (en) 2010-01-28 2014-07-25 Advanced Bionutrition Corp Dry glassy composition comprising a bioactive material
EP2409683A1 (en) * 2010-07-06 2012-01-25 KRKA, D.D., Novo Mesto Stable aqueous formulations comprising poorly water soluble active ingredients
RS57588B1 (sr) 2010-08-13 2018-11-30 Advanced Bionutrition Corp Supstanca za stabilizaciju bioloških materijala za suvo skladištenje
PL221351B1 (pl) * 2012-03-14 2016-03-31 Politechnika Warszawska Sposób otrzymywania nanocząstek polisacharydowych
AU2013259150B2 (en) * 2012-05-11 2016-07-14 Activus Pharma Co., Ltd. Organic compound nanopowder, production method therefor, and suspension
CA2878624C (en) * 2012-08-17 2021-03-02 Smartek International Llc Preparation of desiccated liposomes for use in compressible delivery systems
US20140199439A1 (en) * 2013-01-14 2014-07-17 Sunny Delight Beverages Company Coated calcium particulates for use in beverage products
US10525057B2 (en) 2013-09-24 2020-01-07 Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd. Method of providing aripiprazole to patients having impaired CYP2D6 or CYP3A4 enzyme function
GB201402556D0 (en) 2014-02-13 2014-04-02 Crystec Ltd Improvements relating to inhalable particles
EP3169359A4 (en) * 2014-07-18 2018-04-18 Msd Wellcome Trust Hilleman Laboratories Pvt. Ltd. An improved thermostable spray dried rotavirus vaccine formulation and process thereof
CN104096204B (zh) * 2014-07-23 2017-10-13 重庆大学 小儿肺咳泡腾片及其制备方法
WO2016081472A1 (en) 2014-11-21 2016-05-26 Biohaven Pharmaceutical Holding Company Ltd. Sublingual formulation of riluzole
CN104906044B (zh) * 2015-05-22 2019-05-07 广州蓝亮医药科技有限公司 一种癸氧喹酯纳米制剂及其制备方法与应用
WO2017019273A1 (en) 2015-07-29 2017-02-02 Advanced Bionutrition Corporation Stable dry probiotic compositions for special dietary uses
CN105295063B (zh) * 2015-10-15 2019-01-11 安徽山河药用辅料股份有限公司 一种表面改性微晶纤维素及其制备方法
LT4019019T (lt) 2016-05-20 2024-06-25 Biohaven Therapeutics Ltd. Riluzolo, riluzolo provaistų arba riluzolo analogų naudojimas kartu su imunoterapijos rūšimis vėžio formų gydymui
BR112019013503A2 (pt) 2016-12-31 2020-01-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Uso de dexmedetomidina sublingual para o tratamento da agitação
CN112292127A (zh) 2017-11-12 2021-01-29 拜奥海芬治疗学有限公司 使用利鲁唑前药治疗共济失调
CN114983981A (zh) 2018-06-27 2022-09-02 比奥克斯塞尔医疗股份有限公司 含右美托咪定的膜制剂及其制造方法
CA3145388A1 (en) 2019-07-19 2021-01-28 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens
CN110755392B (zh) * 2019-11-18 2020-09-01 扬子江药业集团广州海瑞药业有限公司 一种利伐沙班片药物组合物及制备方法
US20230210767A1 (en) * 2020-05-20 2023-07-06 Ricoh Company, Ltd. Particle containing lipid nanoparticles and method for producing same
CN114886856A (zh) * 2022-06-09 2022-08-12 山西辅仁恒峰药业有限公司 一种奥司他韦纳米干混悬剂的制备方法及应用
US11806334B1 (en) 2023-01-12 2023-11-07 Bioxcel Therapeutics, Inc. Non-sedating dexmedetomidine treatment regimens

Family Cites Families (293)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US396255A (en) * 1889-01-15 Atmospheric gas-burner
DE440337C (de) 1925-09-22 1927-01-31 Zellstoff Und Papierfabrikatio Herstellung von schwefliger Saeure fuer die Sulfitlaugengewinnung
US2803582A (en) 1956-07-16 1957-08-20 Leonid S Cherney Local anesthetic composition
NL120093C (ru) 1958-07-24
US3137631A (en) 1959-12-01 1964-06-16 Faberge Inc Encapsulation in natural products
US3216897A (en) 1961-11-02 1965-11-09 Air Reduction Injectable anesthetic
US3185625A (en) * 1961-11-08 1965-05-25 Brown Ethan Allan Injectionable substances
DE1792410B2 (de) 1967-09-01 1980-03-13 Apoteksvarucentralen Vitrum Apotekareaktiebolaget, Stockholm Arzneimittelzubereitung zur intravenösen Injektion
US3981984A (en) 1968-04-01 1976-09-21 Colorcon Incorporated Color film coating of tablets and the like
US3594476A (en) 1969-05-12 1971-07-20 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3937668A (en) 1970-07-15 1976-02-10 Ilse Zolle Method for incorporating substances into protein microspheres
NL7012832A (ru) 1970-08-29 1972-03-02
US3715432A (en) 1971-01-22 1973-02-06 Massachusetts Inst Technology Submicron aqueous aerosols containing lecithin
US3794476A (en) 1972-12-26 1974-02-26 Ppg Industries Inc Method for thermally tempering glass sheet by liquid quenching
GB1413186A (en) 1973-06-27 1975-11-12 Toyo Jozo Kk Process for encapsulation of medicaments
GB1472793A (en) 1974-03-28 1977-05-04 Ici Ltd Pharmaceutical compositions
US4798846A (en) * 1974-03-28 1989-01-17 Imperial Chemical Industries Plc Pharmaceutical compositions
US3965255A (en) 1974-05-01 1976-06-22 E. E. Eljim Ecology Ltd. Controlled drug releasing preparations
JPS5612114B2 (ru) 1974-06-07 1981-03-18
GB1502774A (en) 1974-06-25 1978-03-01 Nat Res Dev Immunological preparations
CH588887A5 (ru) 1974-07-19 1977-06-15 Battelle Memorial Institute
US4073943A (en) 1974-09-11 1978-02-14 Apoteksvarucentralen Vitrum Ab Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents
US4107288A (en) 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5186117A (en) 1975-01-27 1976-07-28 Tanabe Seiyaku Co Johoseibiryushiseizainoseiho
US4006025A (en) * 1975-06-06 1977-02-01 Polaroid Corporation Process for dispersing sensitizing dyes
JPS5231981A (en) 1975-08-18 1977-03-10 Takeda Chem Ind Ltd Microcapsule preparation method
CA1077842A (en) 1975-10-09 1980-05-20 Minnesota Mining And Manufacturing Company Albumin medicament carrier system
DE2557615C2 (de) 1975-12-20 1985-08-14 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Neue Niclosamid-Suspensionsformulierungen
GB1523965A (en) 1976-03-19 1978-09-06 Ici Ltd Pharmaceutical compositions containing steroids
GB1578776A (en) 1976-06-10 1980-11-12 Univ Illinois Hemoglobin liposome and method of making the same
US4078052A (en) 1976-06-30 1978-03-07 The United States Of America As Represented By The Secretary Of Health, Education And Welfare Large unilamellar vesicles (LUV) and method of preparing same
GB1548022A (en) 1976-10-06 1979-07-04 Wyeth John & Brother Ltd Pharmaceutial dosage forms
US4320121A (en) 1976-10-12 1982-03-16 Sears Barry D Method of emulsifying cholesterol, cholesterol esters and triglyceride compounds
US4086257A (en) 1976-10-12 1978-04-25 Sears Barry D Phosphatidyl quaternary ammonium compounds
US4351831A (en) 1977-11-02 1982-09-28 Massachusetts Institute Of Technology Process and composition for treating disorders by administering isoxsurpine and choline
US4356167A (en) 1978-01-27 1982-10-26 Sandoz, Inc. Liposome drug delivery systems
US4235871A (en) 1978-02-24 1980-11-25 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4529561A (en) 1978-03-24 1985-07-16 The Regents Of The University Of California Method for producing liposomes in selected size range
US4186183A (en) 1978-03-29 1980-01-29 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in chemotherapy of leishmaniasis
US4298594A (en) 1978-04-14 1981-11-03 Arthur D. Little, Inc. Xenobiotic delivery vehicles, method of forming them and method of using them
GB2026340B (en) 1978-07-03 1982-12-22 Ash P Stabilising microvesicles
US4329332A (en) 1978-07-19 1982-05-11 Patrick Couvreur Biodegradable submicroscopic particles containing a biologically active substance and compositions containing them
US4219548A (en) 1978-09-01 1980-08-26 The Procter & Gamble Company Topical anti-inflammatory composition
DE2856333C2 (de) 1978-12-27 1983-09-22 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Oral einnehmbare Arzneimittel mit entzündungshemmender Wirkung
US4369182A (en) 1978-09-27 1983-01-18 A. Nattermann & Cie Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
IT1111367B (it) 1978-11-17 1986-01-13 Serono Ist Farm Processo per la preparazione estemporanea di liposomi e liposomi cosi' ottenuti
GR73668B (ru) 1978-11-21 1984-03-28 Hoffmann La Roche
US4328222A (en) 1978-11-21 1982-05-04 Hoffmann-La Roche Inc. Pharmaceutical compositions for parenteral or local administration
US4241046A (en) 1978-11-30 1980-12-23 Papahadjopoulos Demetrios P Method of encapsulating biologically active materials in lipid vesicles
US4421747A (en) 1978-12-27 1983-12-20 A. Nattermann & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4378354A (en) 1978-12-27 1983-03-29 A. Nattermann & Cie. Gmbh Inflammation-preventing pharmaceutical composition of oral administration
US4316884A (en) 1979-01-25 1982-02-23 Adria Laboratories, Inc. Sustained release pharmaceutical formulation
DE2914788A1 (de) 1979-04-11 1980-10-16 Nattermann A & Cie Parenteral applizierbare, stabile arzneimittelloesungen mit entzuendungshemmender wirkung
US4345588A (en) 1979-04-23 1982-08-24 Northwestern University Method of delivering a therapeutic agent to a target capillary bed
JPS6030652B2 (ja) 1979-05-07 1985-07-17 株式会社ミドリ十字 静脈注射用脂肪乳剤
US4294916A (en) 1979-05-22 1981-10-13 Ciba-Geigy Ag Photographic silver halide material containing a dye filter or a dye anti-halation layer
US4231938A (en) 1979-06-15 1980-11-04 Merck & Co., Inc. Hypocholesteremic fermentation products and process of preparation
JPS562353A (en) 1979-06-20 1981-01-12 Ricoh Co Ltd Novel disazo compound and its preparation
CA1173360A (en) 1979-06-22 1984-08-28 Jurg Schrank Pharmaceutical preparations
US4309404A (en) * 1979-08-09 1982-01-05 American Home Products Corporation Sustained release pharmaceutical compositions
US4543370A (en) 1979-11-29 1985-09-24 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
DE3003886A1 (de) * 1980-02-02 1981-08-13 Olympia Werke Ag, 2940 Wilhelmshaven Farbbandkassette fuer eine schreib- o.ae. bueromaschine
AR220263A1 (es) 1980-02-19 1980-10-15 Bago Lab Sa Procedimiento para obtener una preparacion inyectable de sulfonamida potenciada de baja irritabilidad
US4302459A (en) 1980-03-19 1981-11-24 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Liposome carriers in leishmaniasis chemotherapy with 8-aminoquinoline derivatives
JPS56152739A (en) 1980-04-25 1981-11-26 Tanabe Seiyaku Co Ltd Production of microcapsule
US4475919A (en) 1980-04-28 1984-10-09 Colorcon, Inc. Colored medicinal tablet, natural color pigment and method for using the pigment in coloring food, drug and cosmetic products
JPS609726B2 (ja) 1980-05-15 1985-03-12 株式会社 ミドリ十字 ステロイド製剤
JPS6222729Y2 (ru) 1980-06-04 1987-06-10
MX7065E (es) 1980-06-06 1987-04-10 Sankyo Co Un procedimiento microbiologico para preparar derivados de ml-236b
US4331654A (en) 1980-06-13 1982-05-25 Eli Lilly And Company Magnetically-localizable, biodegradable lipid microspheres
DE3024416C2 (de) 1980-06-28 1982-04-15 Gödecke AG, 1000 Berlin Verfahren zur Herstellung von Arzneimitteln mit retardierter Wirkstoff-Freisetzung
US4450171A (en) * 1980-08-05 1984-05-22 Merck & Co., Inc. Antihypercholesterolemic compounds
US4683256A (en) 1980-11-06 1987-07-28 Colorcon, Inc. Dry edible film coating composition, method and coating form
EP0052322B1 (de) 1980-11-10 1985-03-27 Gersonde, Klaus, Prof. Dr. Verfahren zur Herstellung von Lipid-Vesikeln durch Ultraschallbehandlung, Anwendung des Verfahrens und Vorrichtung zur Durchführung des Verfahrens
US4394372A (en) 1980-12-22 1983-07-19 The Procter & Gamble Company Process for making lipid membrane structures
US4432975A (en) * 1981-04-13 1984-02-21 Icn Pharmaceuticals, Inc. Process for introducing vitamin B-12 into the bloodstream
US4397846A (en) 1981-05-15 1983-08-09 Murray Weiner Storage-stable lipid vesicles and method of preparation
IE53696B1 (en) 1981-12-02 1989-01-18 Wyeth John & Brother Ltd Solid shaped articles
US4448784A (en) * 1982-04-12 1984-05-15 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. 1-(Aminoalkylphenyl and aminoalkylbenzyl)-indoles and indolines and analgesic method of use thereof
US4485054A (en) 1982-10-04 1984-11-27 Lipoderm Pharmaceuticals Limited Method of encapsulating biologically active materials in multilamellar lipid vesicles (MLV)
US4739073A (en) * 1983-11-04 1988-04-19 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Intermediates in the synthesis of indole analogs of mevalonolactone and derivatives thereof
WO1984002131A1 (en) 1982-11-22 1984-06-07 Sandoz Ag Analogs of mevalolactone and derivatives thereof, processes for their production, pharmaceutical compositions containing them and their use as pharmaceuticals
US5030453A (en) 1983-03-24 1991-07-09 The Liposome Company, Inc. Stable plurilamellar vesicles
US4515736A (en) 1983-05-12 1985-05-07 The Regents Of The University Of California Method for encapsulating materials into liposomes
US4725442A (en) 1983-06-17 1988-02-16 Haynes Duncan H Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same
US4622219A (en) 1983-06-17 1986-11-11 Haynes Duncan H Method of inducing local anesthesia using microdroplets of a general anesthetic
JPS601122A (ja) 1983-06-20 1985-01-07 Green Cross Corp:The ビフエニリルプロピオン酸誘導体脂肪乳剤
JPS606619A (ja) 1983-06-27 1985-01-14 Kyowa Chem Ind Co Ltd 鉄分欠乏症処置剤及びその製法
US4704295A (en) 1983-09-19 1987-11-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
US4492720A (en) 1983-11-15 1985-01-08 Benjamin Mosier Method of preparing microspheres for intravascular delivery
US4532089A (en) 1984-01-14 1985-07-30 Northwestern University Method of preparing giant size liposomes
JPS60174726A (ja) 1984-02-21 1985-09-09 Nippon Shinyaku Co Ltd 注射用医薬組成物
US4610868A (en) 1984-03-20 1986-09-09 The Liposome Company, Inc. Lipid matrix carriers for use in drug delivery systems
JPS60208910A (ja) 1984-03-31 1985-10-21 Green Cross Corp:The 水難溶性薬物・リン脂質複合体の製造方法
US4963367A (en) 1984-04-27 1990-10-16 Medaphore, Inc. Drug delivery compositions and methods
DE3421468A1 (de) 1984-06-08 1985-12-19 Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung
US4828841A (en) * 1984-07-24 1989-05-09 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
US4643894A (en) * 1984-07-24 1987-02-17 Colorcon, Inc. Maltodextrin coating
JPS6176414A (ja) 1984-09-21 1986-04-18 Shionogi & Co Ltd リポソーム製剤の製法
US4761288A (en) 1984-09-24 1988-08-02 Mezei Associates Limited Multiphase liposomal drug delivery system
JPS61174940A (ja) 1985-01-29 1986-08-06 Oogawara Kakoki Kk ワックス類コーテイング単核状マイクロカプセルおよびその製造方法
US4727077A (en) * 1985-02-20 1988-02-23 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Benzoyl urea compounds, process for their production, and antitumorous compositions containing them
US4693912A (en) 1985-02-28 1987-09-15 Technicon Instruments Corporation Lyophilization of reagent-coated particles
JPH0688911B2 (ja) 1985-06-06 1994-11-09 国立予防衛生研究所長 インフルエンザワクチン及びその製造方法
JPS6222729A (ja) * 1985-07-23 1987-01-30 Kao Corp 易崩壊性錠剤
US4766046A (en) 1985-09-27 1988-08-23 Liposome Technology, Inc. Stabilized liposome/amphotericin composition and method
JPH0617309B2 (ja) 1985-11-29 1994-03-09 株式会社ビタミン研究所 アドリアマイシン包埋リポソ−ム製剤
US4803070A (en) 1986-04-15 1989-02-07 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological emulsion adjuvants for polysaccharide vaccines
US4806352A (en) 1986-04-15 1989-02-21 Ribi Immunochem Research Inc. Immunological lipid emulsion adjuvant
US4806350A (en) 1986-04-18 1989-02-21 Norden Laboratories, Inc. Vaccine formulation
US4802924A (en) * 1986-06-19 1989-02-07 Colorcon, Inc. Coatings based on polydextrose for aqueous film coating of pharmaceutical food and confectionary products
US5116870A (en) * 1986-06-23 1992-05-26 Merck & Co., Inc. HMG-CoA reductase inhibitors
US4940727A (en) * 1986-06-23 1990-07-10 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
DE3623376A1 (de) 1986-07-11 1988-01-21 Behringwerke Ag Pharmazeutische formulierung und verfahren zu deren herstellung
FR2602423B1 (fr) * 1986-08-08 1989-05-05 Ethypharm Sa Procede de preparation d'un medicament a base de fenofibrate, medicament obtenu par ce procede
US4776991A (en) 1986-08-29 1988-10-11 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Scaled-up production of liposome-encapsulated hemoglobin
CA1338736C (fr) 1986-12-05 1996-11-26 Roger Baurain Microcristaux comportant une substance active presentant une affinite pour les phospholipides, et au moins un phospholipide, procede de preparation
US5320906A (en) 1986-12-15 1994-06-14 Vestar, Inc. Delivery vehicles with amphiphile-associated active ingredient
DK175531B1 (da) 1986-12-15 2004-11-22 Nexstar Pharmaceuticals Inc Leveringsvehikel med amphiphil-associeret aktiv bestanddel
US5179079A (en) 1986-12-16 1993-01-12 Novo Nordisk A/S Nasal formulation and intranasal administration therewith
US4837028A (en) * 1986-12-24 1989-06-06 Liposome Technology, Inc. Liposomes with enhanced circulation time
US4839111A (en) 1987-02-02 1989-06-13 The University Of Tennessee Research Corporation Preparation of solid core liposomes
US5154930A (en) * 1987-03-05 1992-10-13 The Liposome Company, Inc. Pharmacological agent-lipid solution preparation
US5091378A (en) * 1987-05-22 1992-02-25 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US5017716A (en) * 1987-05-22 1991-05-21 E.R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorous-containing HMG-CoA reductase inhibitors, new intermediates and method
US4904646A (en) * 1987-05-22 1990-02-27 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-COA reductase inhibitors
FR2617047B1 (fr) 1987-06-23 1991-05-10 Sanofi Sa Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate
CA1336714C (en) 1987-08-20 1995-08-15 Yoshihiro Fujikawa Quinoline type mevalonolactone inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4906624A (en) * 1987-09-08 1990-03-06 Warner-Lambert Company 6-(((Substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4997837A (en) * 1987-09-08 1991-03-05 Warner-Lambert Company 6-(((substituted)pyridin-3-yl)alkyl)-and alkenyl)-tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4929620A (en) * 1987-12-10 1990-05-29 Warner-Lambert Company 5-pyrimidinyl-3,5-dihydroxy-6-heptenoic acid compounds useful as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4994494A (en) * 1987-12-21 1991-02-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US5001144A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US5001128A (en) * 1987-12-21 1991-03-19 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. HMG-COA reductase inhibitors
US4939143A (en) 1987-12-21 1990-07-03 Rorer Pharmaceutical Corporation Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
US4900754A (en) * 1987-12-21 1990-02-13 Rorer Pharmaceutical Corp. HMG-COA reductase inhibitors
US5360593A (en) 1987-12-29 1994-11-01 Alcon Laboratories, Inc. Heat sterilization of labile antibiotics
AU609242B2 (en) 1988-01-29 1991-04-26 Novartis Ag Cyclosporin compositions
US4946864A (en) 1988-02-01 1990-08-07 Merck & Co., Inc. Novel HMG-CoA reductase inhibitors
FR2627696B1 (fr) 1988-02-26 1991-09-13 Fournier Innovation Synergie Nouvelle forme galenique du fenofibrate
US5021453A (en) 1988-03-02 1991-06-04 Merck & Co., Inc. 3-keto HMG-CoA reductase inhibitors
EP0331250B1 (en) 1988-03-02 1994-04-13 Merck & Co. Inc. Antihypercholesterolemic agents
US4920109A (en) * 1988-04-18 1990-04-24 Merck & Co., Inc. Antifungal compositions and method of controlling mycotic infections
US5006362A (en) 1988-05-09 1991-04-09 Berwind Pharmaceutical Services, Inc. Branding pharmaceutical dosage forms, food and confectionery products with aqueous ingestible inks
US5744477A (en) * 1988-05-10 1998-04-28 The Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College Method for treatment of obesity using prolactin modulators and diet
US5166171A (en) 1988-05-13 1992-11-24 Hoechst Aktiengesellschaft 6-phenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and 6-thiphenoxymethyl-4-hydroxytetrahydropyran-2-ones and the corresponding dihydroxycarboxylic acid derivatives, salts and esters, and in treating hypercholesterolemia
US5217707A (en) 1988-06-16 1993-06-08 Chinoin Gyogyszer Es Vegyeszeti Termekek Gyara Rt. Pharmaceutical composition and process for the preparation thereof
US4897402A (en) * 1988-06-29 1990-01-30 Merck & Co., Inc. 5-oxa, 5-thia, 5-aza HmG-CoA reductase inhibitors
US4963538A (en) 1988-06-29 1990-10-16 Merck & Co., Inc. 5-oxygenated HMG-CoA reductase inhibitors
IT1226726B (it) 1988-07-29 1991-02-05 Zambon Spa Composti attivi come inibitori della biosintesi del colesterolo.
US5196440A (en) * 1988-07-29 1993-03-23 Zambon Group S.P.A. Compounds active as inhibitors of the cholesterol biosynthesis
US5342625A (en) * 1988-09-16 1994-08-30 Sandoz Ltd. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
DE3832570A1 (de) * 1988-09-24 1990-03-29 Hoechst Ag 7-substituierte derivate der 3,5-dihydroxyhept-6-insaeure, verfahren zur ihrer herstellung, ihre verwendung als arzneimittel, sowie zwischenprodukte
GB8822857D0 (en) 1988-09-29 1988-11-02 Patralan Ltd Pharmaceutical formulations
US4950675A (en) 1988-12-21 1990-08-21 Warner-Lambert Company Pyridine di-mevalono-lactones as inhibitors of cholesterol biosynthesis
US4957940A (en) 1988-12-21 1990-09-18 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
US4906657A (en) * 1988-12-21 1990-03-06 Warner-Lambert Company Bicyclo heptane and bicyclo octane substituted inhibitors of cholesterol synthesis
DE3903056A1 (de) 1989-02-02 1990-08-09 Braun Melsungen Ag Fettemulsion zur intraperitonealen applikation, ihre herstellung und anwendung
DE3903057A1 (de) 1989-02-02 1990-08-09 Braun Melsungen Ag Fettemulsion zur endotrachealen applikation, ihre herstellung und anwendung
US4923861A (en) * 1989-02-07 1990-05-08 Warner-Lambert Company 6-(2-(2-(Substituted amino)-3-quinolinyl) ethenyl and ethyl) tetrahydro-4-hydroxypyran-2-one inhibitors of cholesterol biosynthesis
US5130306A (en) 1989-03-13 1992-07-14 Merck & Co., Inc. 5-Oxygenated HMG-COA reductase inhibitors
US5132312A (en) 1989-03-27 1992-07-21 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Substituted cyclohexene derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
AU614465B2 (en) 1989-04-05 1991-08-29 Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem Medicinal emulsions
US4970231A (en) 1989-06-09 1990-11-13 Merck & Co., Inc. 4-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
US5102911A (en) * 1989-06-09 1992-04-07 Merck & Co, Inc. 4-Substituted HMG-CoA reductase inhibitors
FI94339C (fi) 1989-07-21 1995-08-25 Warner Lambert Co Menetelmä farmaseuttisesti käyttökelpoisen /R-(R*,R*)/-2-(4-fluorifenyyli)- , -dihydroksi-5-(1-metyylietyyli)-3-fenyyli-4-/(fenyyliamino)karbonyyli/-1H-pyrroli-1-heptaanihapon ja sen farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi
US4992429A (en) * 1989-08-24 1991-02-12 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. Novel HMG-COA reductase inhibitors
US5098931A (en) * 1989-08-31 1992-03-24 Merck & Co., Inc. 7-substituted HMG-CoA reductase inhibitors
FR2651680B1 (fr) 1989-09-14 1991-12-27 Medgenix Group Sa Nouveau procede de preparation de microparticules lipidiques.
US5178878A (en) 1989-10-02 1993-01-12 Cima Labs, Inc. Effervescent dosage form with microparticles
US4946860A (en) 1989-11-03 1990-08-07 Rorer Pharmaceutical Corporation Benzothiopyranyl derivatives as HMG-CoA reductase inhibitors
JP2785981B2 (ja) * 1989-11-20 1998-08-13 株式会社資生堂 乳化組成物
IT1237793B (it) * 1989-12-21 1993-06-17 Zambon Spa Composti attivi come inibitori dell'enzima hmg-coa reduttasi
US5389377A (en) 1989-12-22 1995-02-14 Molecular Bioquest, Inc. Solid care therapeutic compositions and methods for making same
US5025000A (en) 1990-03-02 1991-06-18 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing HMG-CoA reductase inhibitor compounds
IT1241088B (it) * 1990-03-27 1993-12-29 Chiesi Farma Spa Procedimento per la preparazione di complessi piroxicam/ciclodestrina,prodotti ottenuti e loro composizioni farmaceutiche
EP0527153B1 (en) 1990-04-04 1996-07-24 Berwind Pharmaceutical Services, Inc. Aqueous maltodextrin and cellulosic polymer film coatings
US5246707A (en) 1990-04-26 1993-09-21 Haynes Duncan H Sustained release delivery of water-soluble bio-molecules and drugs using phospholipid-coated microcrystals, microdroplets and high-concentration liposomes
US5091188A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
US5091187A (en) 1990-04-26 1992-02-25 Haynes Duncan H Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs
CA2039763A1 (en) 1990-04-30 1991-10-31 Henry Y. Pan Combination of pravastatin and a fibric acid derivative, and method for treating dyslipidemia using such combination
US5298497A (en) * 1990-05-15 1994-03-29 E. R. Squibb & Sons, Inc. Method for preventing onset of hypertension employing a cholesterol lowering drug
US5622985A (en) * 1990-06-11 1997-04-22 Bristol-Myers Squibb Company Method for preventing a second heart attack employing an HMG CoA reductase inhibitor
CA2048395A1 (en) 1990-08-23 1992-02-24 Henry Y. Pan Method for preventing onset of or treating type iii hyperlipoproteinemia employing pravastatin
US5112857A (en) * 1990-09-04 1992-05-12 Merck & Co., Inc. Hmg-coa reductase inhibitor metabolites
HU211580A9 (hu) 1990-11-27 1995-12-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Megnövelt stabilitású, szövetkárosító hatás nélküli piroxikam-oldatok Az átmeneti oltalom az 1., 2., 5. és 6. igénypontokra vonatkozik.
HU205550B (en) 1990-11-27 1992-05-28 Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar Process for producing pyroxycam solution of increased stability, free from effects damaging tussues
US5552160A (en) 1991-01-25 1996-09-03 Nanosystems L.L.C. Surface modified NSAID nanoparticles
US5399363A (en) 1991-01-25 1995-03-21 Eastman Kodak Company Surface modified anticancer nanoparticles
US5145684A (en) 1991-01-25 1992-09-08 Sterling Drug Inc. Surface modified drug nanoparticles
US5182298A (en) * 1991-03-18 1993-01-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering agents
MX9201782A (es) 1991-04-19 1992-10-01 Sandoz Ag Particulas de sustancias biologicamente activas, sustancialmente insolubles en agua, proceso para su produccion y composicion farmaceutica que las contiene.
US5256689A (en) 1991-05-10 1993-10-26 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5135935A (en) 1991-05-17 1992-08-04 Merck & Co., Inc. Squalene synthetase inhibitors
US5250435A (en) 1991-06-04 1993-10-05 Merck & Co., Inc. Mutant strains of Aspergillus terreus for producing 7-[1,2,6,7,8,8a(R)-hexa-hydro-2(S),6(R)-dimethyl-8(S)-hydroxy-1(S)-naphthyl]-3(R),5(R)-dihydroxyheptanoic acid (triol acid),I)
US5202327A (en) * 1991-07-10 1993-04-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Phosphorus-containing hmg-coa reductase inhibitors
DE4131562A1 (de) 1991-09-18 1993-03-25 Medac Klinische Spezialpraep Arzneistofftraeger aus festen lipidteilchen-feste lipidnanosphaeren (sln)
DE4140192C2 (de) 1991-12-05 1996-02-29 Alfatec Pharma Gmbh Sol-gesteuerte Thermokolloidmatrix auf Gelatinebasis für perorale Retardformen
HU9203780D0 (en) 1991-12-12 1993-03-29 Sandoz Ag Stabilized pharmaceutical products of hmg-coa reductase inhibitor and method for producing them
JP3059559B2 (ja) 1991-12-17 2000-07-04 日本バイエルアグロケム株式会社 殺虫性グアニジン誘導体
US5260332A (en) 1992-02-07 1993-11-09 Merci & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5262435A (en) 1992-02-10 1993-11-16 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5272137A (en) 1992-02-14 1993-12-21 Mcneil-Pfc, Inc. Aqueous pharmaceutical suspension for pharmaceutical actives
US5286895A (en) * 1992-02-19 1994-02-15 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5302604A (en) * 1992-03-09 1994-04-12 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds produced by directed biosynthesis
DE59310166D1 (de) 1992-05-18 2001-05-31 Ciclomulsion Ag Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung
US5369125A (en) 1992-07-17 1994-11-29 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5283256A (en) * 1992-07-22 1994-02-01 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering agents
US5317031A (en) 1992-10-19 1994-05-31 Merck & Co., Inc. Cholesterol lowering compounds
US5346702A (en) 1992-12-04 1994-09-13 Sterling Winthrop Inc. Use of non-ionic cloud point modifiers to minimize nanoparticle aggregation during sterilization
US5298262A (en) 1992-12-04 1994-03-29 Sterling Winthrop Inc. Use of ionic cloud point modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5302401A (en) 1992-12-09 1994-04-12 Sterling Winthrop Inc. Method to reduce particle size growth during lyophilization
US5340564A (en) 1992-12-10 1994-08-23 Sterling Winthrop Inc. Formulations comprising olin 10-G to prevent particle aggregation and increase stability
US5336507A (en) 1992-12-11 1994-08-09 Sterling Winthrop Inc. Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation
US5352459A (en) 1992-12-16 1994-10-04 Sterling Winthrop Inc. Use of purified surface modifiers to prevent particle aggregation during sterilization
US5326552A (en) 1992-12-17 1994-07-05 Sterling Winthrop Inc. Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants
CA2091152C (en) 1993-03-05 2005-05-03 Kirsten Westesen Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof
US5785976A (en) 1993-03-05 1998-07-28 Pharmacia & Upjohn Ab Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manufacture and use thereof
US5576016A (en) 1993-05-18 1996-11-19 Pharmos Corporation Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles
CH686761A5 (de) 1993-05-27 1996-06-28 Sandoz Ag Galenische Formulierungen.
US5639474A (en) 1993-07-01 1997-06-17 Hanmi Pharm. Ind., Ltd. Cyclosporin soft capsule composition
CA2166891C (en) * 1993-07-09 2001-07-03 Sang K. Wong Method for making freeze dried drug dosage forms
DE4323636A1 (de) 1993-07-15 1995-01-19 Hoechst Ag Arzneistoffzubereitungen aus umhüllten, schwerstwasserlöslichen Arzneistoffen für Inhalationsarzneiformen und Verfahren zu ihrer Herstellung
US5565215A (en) 1993-07-23 1996-10-15 Massachusettes Institute Of Technology Biodegradable injectable particles for imaging
DE4329446A1 (de) 1993-09-01 1995-03-02 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von feinteiligen Farb- oder Wirkstoffzubereitungen
EP0725630A1 (en) * 1993-10-28 1996-08-14 The Procter & Gamble Company Fast dissolving dosage forms containing magnesium aluminum silicate and multiple active ingredients
US5567592A (en) * 1994-02-02 1996-10-22 Regents Of The University Of California Screening method for the identification of bioenhancers through the inhibition of P-glycoprotein transport in the gut of a mammal
US5635210A (en) 1994-02-03 1997-06-03 The Board Of Regents Of The University Of Oklahoma Method of making a rapidly dissolving tablet
AU682580B2 (en) * 1994-02-25 1997-10-09 Takeda Chemical Industries Ltd. Injectable emulsions containing antifungal triazole derivatives
US5364633A (en) 1994-03-14 1994-11-15 Dow Corning Corporation Silicone vesicles and entrapment
GB9405304D0 (en) 1994-03-16 1994-04-27 Scherer Ltd R P Delivery systems for hydrophobic drugs
IL113139A0 (en) 1994-03-28 1995-06-29 Nycomed Imaging As Diagnostic compositions comprising imaging agents encapsulated in liposomes
GB9409778D0 (en) * 1994-05-16 1994-07-06 Dumex Ltd As Compositions
FR2722984B1 (fr) 1994-07-26 1996-10-18 Effik Lab Procede de preparation de formes pharmaceutiques seches et les compositions pharmaceutiques ainsi realisees
GB9421836D0 (en) * 1994-10-28 1994-12-14 Scherer Corp R P Process for preparing solid pharmaceutical dosage forms of hydrophobic substances
US5858398A (en) 1994-11-03 1999-01-12 Isomed Inc. Microparticular pharmaceutical compositions
US5603951A (en) 1994-11-09 1997-02-18 Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. Cyclosporin-containing soft capsule compositions
DE4440337A1 (de) 1994-11-11 1996-05-15 Dds Drug Delivery Services Ges Pharmazeutische Nanosuspensionen zur Arzneistoffapplikation als Systeme mit erhöhter Sättigungslöslichkeit und Lösungsgeschwindigkeit
US5660854A (en) 1994-11-28 1997-08-26 Haynes; Duncan H Drug releasing surgical implant or dressing material
KR0167613B1 (ko) 1994-12-28 1999-01-15 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물
US5545628A (en) 1995-01-10 1996-08-13 Galephar P.R. Inc. Pharmaceutical composition containing fenofibrate
US5569448A (en) 1995-01-24 1996-10-29 Nano Systems L.L.C. Sulfated nonionic block copolymer surfactants as stabilizer coatings for nanoparticle compositions
FR2730231B1 (fr) 1995-02-02 1997-04-04 Fournier Sca Lab Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique
US5571536A (en) 1995-02-06 1996-11-05 Nano Systems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5560931A (en) 1995-02-14 1996-10-01 Nawosystems L.L.C. Formulations of compounds as nanoparticulate dispersions in digestible oils or fatty acids
US5510118A (en) 1995-02-14 1996-04-23 Nanosystems Llc Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles
SI9500173B (sl) * 1995-05-19 2002-02-28 Lek, Trofazna farmacevtska oblika s konstantnim in kontroliranim sproščanjem amorfne učinkovine za enkrat dnevno aplikacijo
US5716928A (en) * 1995-06-07 1998-02-10 Avmax, Inc. Use of essential oils to increase bioavailability of oral pharmaceutical compounds
FR2737121B1 (fr) 1995-07-27 1997-10-03 Cl Pharma Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications
US5827822A (en) 1996-03-25 1998-10-27 Sangstat Medical Corporation Cyclosporin a formulations as nanoparticles
US5834025A (en) 1995-09-29 1998-11-10 Nanosystems L.L.C. Reduction of intravenously administered nanoparticulate-formulation-induced adverse physiological reactions
CZ288631B6 (cs) 1996-01-18 2001-08-15 Galena, A. S. Léčivé přípravky s obsahem cyklosporinu
US5686133A (en) 1996-01-31 1997-11-11 Port Systems, L.L.C. Water soluble pharmaceutical coating and method for producing coated pharmaceuticals
DE19608750A1 (de) 1996-03-06 1997-09-11 Durachemie Gmbh & Co Kg Verfahren zur Herstellung von Fenofibrat-Präparaten
US20020028248A1 (en) * 1996-03-14 2002-03-07 Takayuki Tsukada Rapid-release microdispersible ecadotril preparation
US5637625A (en) 1996-03-19 1997-06-10 Research Triangle Pharmaceuticals Ltd. Propofol microdroplet formulations
US5660858A (en) 1996-04-03 1997-08-26 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporin emulsions
ATE260646T1 (de) * 1996-04-16 2004-03-15 Novartis Consumer Health Sa Schnell zerfallende orale dosierungsform
DK0807431T3 (da) 1996-05-14 2004-07-26 Dsm Ip Assets Bv Fremgangsmåde til fremstilling af carotenoidpræparater
US7255877B2 (en) * 1996-08-22 2007-08-14 Jagotec Ag Fenofibrate microparticles
ES2252780T3 (es) * 1996-08-22 2006-05-16 Jagotec Ag Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion.
US6465016B2 (en) * 1996-08-22 2002-10-15 Research Triangle Pharmaceuticals Cyclosporiine particles
US5891469A (en) * 1997-04-02 1999-04-06 Pharmos Corporation Solid Coprecipitates for enhanced bioavailability of lipophilic substances
US5807580A (en) * 1996-10-30 1998-09-15 Mcneil-Ppc, Inc. Film coated tablet compositions having enhanced disintegration characteristics
US5919776A (en) * 1996-12-20 1999-07-06 Merck & Co., Inc. Substituted aminoquinolines as modulators of chemokine receptor activity
FR2758459B1 (fr) 1997-01-17 1999-05-07 Pharma Pass Composition pharmaceutique de fenofibrate presentant une biodisponibilite elevee et son procede de preparation
US6045829A (en) 1997-02-13 2000-04-04 Elan Pharma International Limited Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers
US5976577A (en) * 1997-07-11 1999-11-02 Rp Scherer Corporation Process for preparing fast dispersing solid oral dosage form
US6180660B1 (en) * 1997-08-26 2001-01-30 Merck & Co., Inc. Cholesterol-lowering therapy
CA2214895C (en) 1997-09-19 1999-04-20 Bernard Charles Sherman Improved pharmaceutical composition comprising fenofibrate
US6027747A (en) * 1997-11-11 2000-02-22 Terracol; Didier Process for the production of dry pharmaceutical forms and the thus obtained pharmaceutical compositions
US5891845A (en) * 1997-11-21 1999-04-06 Fuisz Technologies Ltd. Drug delivery systems utilizing liquid crystal structures
US6063762A (en) 1997-12-05 2000-05-16 Chong Kun Dang Corp. Cyclosporin-containing microemulsion preconcentrate composition
CN100379407C (zh) * 1997-12-19 2008-04-09 史密丝克莱恩比彻姆公司 生产咀嚼分散片的方法
US6086376A (en) 1998-01-30 2000-07-11 Rtp Pharma Inc. Dry aerosol suspension of phospholipid-stabilized drug microparticles in a hydrofluoroalkane propellant
FR2776191B1 (fr) * 1998-03-23 2002-05-31 Theramex Composition hormonale topique a effet systemique
IL162023A0 (en) 1998-03-30 2005-11-20 Rtp Pharma Inc Compositions containing microparticles of water-insoluble substances and method for their preparation
US6337092B1 (en) 1998-03-30 2002-01-08 Rtp Pharma Inc. Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
EP1079808B1 (en) * 1998-05-29 2004-02-11 Skyepharma Canada Inc. Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
US8293277B2 (en) * 1998-10-01 2012-10-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Controlled-release nanoparticulate compositions
US6375986B1 (en) * 2000-09-21 2002-04-23 Elan Pharma International Ltd. Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate
US6180138B1 (en) * 1999-01-29 2001-01-30 Abbott Laboratories Process for preparing solid formulations of lipid-regulating agents with enhanced dissolution and absorption
US6248363B1 (en) * 1999-11-23 2001-06-19 Lipocine, Inc. Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions
US6270806B1 (en) 1999-03-03 2001-08-07 Elan Pharma International Limited Use of peg-derivatized lipids as surface stabilizers for nanoparticulate compositions
US6267989B1 (en) 1999-03-08 2001-07-31 Klan Pharma International Ltd. Methods for preventing crystal growth and particle aggregation in nanoparticulate compositions
US6057289A (en) 1999-04-30 2000-05-02 Pharmasolutions, Inc. Pharmaceutical composition comprising cyclosporin in association with a carrier in a self-emulsifying drug delivery system
US6982281B1 (en) 2000-11-17 2006-01-03 Lipocine Inc Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
AU5711501A (en) * 2000-04-20 2001-11-07 Rtp Pharma Inc Improved water-insoluble drug particle process
EP1280604B1 (en) * 2000-05-10 2008-03-19 Jagotec AG Media milling
US6368628B1 (en) * 2000-05-26 2002-04-09 Pharma Pass Llc Sustained release pharmaceutical composition free of food effect
AU6294501A (en) * 2000-09-20 2002-04-02 Rtp Pharma Inc Spray drying process and compositions of fenofibrate
FR2819720B1 (fr) 2001-01-22 2004-03-12 Fournier Lab Sa Nouveaux comprimes de fenofibrate
ATE357216T1 (de) * 2001-02-22 2007-04-15 Jagotec Ag Fibrat-statin kombinationen mit verminderten von der nahrungsaufnahme abhängigen auswirkungen

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010128889A1 (ru) 2009-05-05 2010-11-11 Общество С Ограниченной Ответственностью "Экoбиoфapм" Фармацевтическая композиция, включающая арбидол в составе фосфолипидных наночастиц

Also Published As

Publication number Publication date
US20020106403A1 (en) 2002-08-08
ZA200104069B (en) 2003-01-07
CN1287769C (zh) 2006-12-06
HK1042856A1 (en) 2002-08-30
SK6852001A3 (en) 2001-12-03
BG65254B1 (bg) 2007-10-31
NO20012467D0 (no) 2001-05-18
CN1333679A (zh) 2002-01-30
AU1737500A (en) 2000-06-13
US7939106B2 (en) 2011-05-10
HK1042856B (zh) 2007-07-27
JP2002530321A (ja) 2002-09-17
US20110244032A1 (en) 2011-10-06
IL143197A0 (en) 2002-04-21
WO2000030616A1 (en) 2000-06-02
NO20012467L (no) 2001-07-18
KR20010073232A (ko) 2001-07-31
US7939105B2 (en) 2011-05-10
US20030206949A1 (en) 2003-11-06
CZ20011739A3 (cs) 2001-10-17
SK288117B6 (sk) 2013-09-03
IL143197A (en) 2009-09-01
JP2011137031A (ja) 2011-07-14
NO331819B1 (no) 2012-04-10
PL348868A1 (en) 2002-06-17
ID29270A (id) 2001-08-16
EP1133281A1 (en) 2001-09-19
IS5945A (is) 2001-05-18
HUP0105089A2 (hu) 2002-05-29
EE05190B1 (et) 2009-08-17
HUP0105089A3 (en) 2002-09-30
PL201578B1 (pl) 2009-04-30
CA2349203C (en) 2013-05-21
NZ511792A (en) 2003-08-29
BG105573A (en) 2002-01-31
AU767154B2 (en) 2003-10-30
EE200100269A (et) 2002-08-15
BR9915738A (pt) 2001-10-02
CA2349203A1 (en) 2000-06-02
JP4809533B2 (ja) 2011-11-09
UA80652C2 (ru) 2007-10-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2233654C2 (ru) Диспергируемые стабилизированные фосфолипидом микрочастицы
US6337092B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
US6387409B1 (en) Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances
PL192560B1 (pl) Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstki
JP2003531162A (ja) 改善された水不溶性薬剤粒子の処理
EP1079808B1 (en) Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof
JPH0815550B2 (ja) ナノカプセルの貯蔵安定度改良法
US20120052016A1 (en) Reconstitutable Microsphere Compositions Useful As Ultrasonic Contrast Agents
KR20180070667A (ko) 주입액 또는 주사액으로서 및 주입용 농축액의 정맥내 투여를 위한 개선된 레보시멘단 제형
JP2006511525A (ja) ナノ粒子状スピロノラクトン局所製剤
EP1658052B1 (en) Particle size reduction of bioactive compounds
MXPA01004991A (en) Dispersible phospholipid stabilized microparticles
US20140161726A1 (en) Reconstitutable Microsphere Compositions Useful As Ultrasonic Contrast Agents

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20151120