PL192560B1 - Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstki - Google Patents
Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstkiInfo
- Publication number
- PL192560B1 PL192560B1 PL331715A PL33171597A PL192560B1 PL 192560 B1 PL192560 B1 PL 192560B1 PL 331715 A PL331715 A PL 331715A PL 33171597 A PL33171597 A PL 33171597A PL 192560 B1 PL192560 B1 PL 192560B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- water
- surfactant
- particle size
- microparticles
- insoluble
- Prior art date
Links
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 title claims abstract description 54
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 52
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 8
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 88
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims abstract description 39
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 38
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 37
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 18
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 claims abstract description 11
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000000527 sonication Methods 0.000 claims abstract description 9
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims abstract description 5
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 34
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 30
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 28
- -1 fatty acid ester Chemical class 0.000 claims description 19
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 claims description 19
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 13
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims description 12
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims description 12
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims description 12
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims description 12
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 9
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 9
- LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M Cetrimonium bromide Chemical compound [Br-].CCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)C LZZYPRNAOMGNLH-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 7
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 5
- 230000001430 anti-depressive effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000001961 anticonvulsive agent Substances 0.000 claims description 5
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 claims description 5
- 229940005513 antidepressants Drugs 0.000 claims description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 5
- TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 1,2-distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@H](N)C(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC TZCPCKNHXULUIY-RGULYWFUSA-N 0.000 claims description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylserin Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(=O)OCC(O)CO ZWZWYGMENQVNFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 claims description 4
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 claims description 4
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 4
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 3
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 3
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N [1-[2,3-dihydroxypropoxy(hydroxy)phosphoryl]oxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl] (9e,12e)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCC\C=C\C\C=C\CCCCC ATBOMIWRCZXYSZ-XZBBILGWSA-N 0.000 claims description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 3
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 claims description 3
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229940027983 antiseptic and disinfectant quaternary ammonium compound Drugs 0.000 claims description 3
- 239000005018 casein Substances 0.000 claims description 3
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical group NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 claims description 3
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 claims description 3
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 3
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 3
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 3
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000012216 imaging agent Substances 0.000 claims description 3
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 claims description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 3
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M sodium deoxycholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC([O-])=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 FHHPUSMSKHSNKW-SMOYURAASA-M 0.000 claims description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 3
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 3
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 claims description 2
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005682 EO-PO block copolymer Polymers 0.000 claims description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N Glycerophosphorylethanolamin Natural products NCCOP(O)(=O)OCC(O)CO JZNWSCPGTDBMEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 claims description 2
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 claims description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 230000001800 adrenalinergic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003444 anaesthetic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000843 anti-fungal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000561 anti-psychotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 claims description 2
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 claims description 2
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 2
- JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M benzododecinium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 JBIROUFYLSSYDX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 claims description 2
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001840 cholesterol esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000718 cholinopositive effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000004927 clay Substances 0.000 claims description 2
- 229960005160 dimyristoylphosphatidylglycerol Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 claims description 2
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N ditetradecanoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(=O)OC[C@@H](O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-AJQTZOPKSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 2
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000005556 hormone Substances 0.000 claims description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 claims description 2
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 2
- 230000000147 hypnotic effect Effects 0.000 claims description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 claims description 2
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 claims description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 2
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 claims description 2
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 claims description 2
- 230000003551 muscarinic effect Effects 0.000 claims description 2
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003176 neuroleptic agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000000701 neuroleptic effect Effects 0.000 claims description 2
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 2
- 150000008104 phosphatidylethanolamines Chemical class 0.000 claims description 2
- 229930004090 phosphatidylinositide Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 claims description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 claims description 2
- 239000000932 sedative agent Substances 0.000 claims description 2
- 230000001624 sedative effect Effects 0.000 claims description 2
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims description 2
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 claims description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 claims description 2
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 claims description 2
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 1,2-dihexadecanoyl-sn-glycerol-3-phosphate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP(O)(O)=O)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PORPENFLTBBHSG-MGBGTMOVSA-N 0.000 claims 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 claims 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims 1
- 239000000464 adrenergic agent Substances 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 claims 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 claims 1
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 claims 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 claims 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 claims 1
- 229960004667 ethyl cellulose Drugs 0.000 claims 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 claims 1
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims 1
- 125000001095 phosphatidyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 229920000056 polyoxyethylene ether Polymers 0.000 claims 1
- 229920006316 polyvinylpyrrolidine Polymers 0.000 claims 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 claims 1
- NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N docosan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO NOPFSRXAKWQILS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 26
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 19
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 19
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 19
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 19
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 19
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 18
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 18
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 16
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 15
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 14
- 229960000735 docosanol Drugs 0.000 description 13
- 229920002359 Tetronic® Polymers 0.000 description 7
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 7
- 239000000047 product Substances 0.000 description 7
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 5
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 4
- 230000001773 anti-convulsant effect Effects 0.000 description 3
- 229960003965 antiepileptics Drugs 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N (5-hydroxycyclopenten-1-yl)-phenylmethanone Chemical compound OC1CCC=C1C(=O)C1=CC=CC=C1 KAKVFSYQVNHFBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 238000005189 flocculation Methods 0.000 description 2
- 230000016615 flocculation Effects 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 230000005070 ripening Effects 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 2
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 2
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 2
- JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 1-hexadecanoyl-2-(9Z,12Z-octadecadienoyl)-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC JLPULHDHAOZNQI-ZTIMHPMXSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005653 Brownian motion process Effects 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000000049 anti-anxiety effect Effects 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000005537 brownian motion Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical class [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940084979 cyclosporine 50 mg/ml Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N dimyristoyl phosphatidylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COP(O)(=O)OCC(O)CO)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC BPHQZTVXXXJVHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000009881 electrostatic interaction Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 230000005660 hydrophilic surface Effects 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N octadecanoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O ZHALDANPYXAMJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 1
- 229920001987 poloxamine Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N propane-1,1,2-triol Chemical compound CC(O)C(O)O CZMAXQOXGAWNDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 238000005185 salting out Methods 0.000 description 1
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 1
- 238000004062 sedimentation Methods 0.000 description 1
- DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M sodium;dodecane-1-sulfonate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCS([O-])(=O)=O DAJSVUQLFFJUSX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940029614 triethanolamine stearate Drugs 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000001238 wet grinding Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/5123—Organic compounds, e.g. fats, sugars
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5107—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/513—Organic macromolecular compounds; Dendrimers
- A61K9/5146—Organic macromolecular compounds; Dendrimers obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyethylene glycol, polyamines, polyanhydrides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
- A61K9/51—Nanocapsules; Nanoparticles
- A61K9/5192—Processes
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/70—Nanostructure
- Y10S977/827—Nanostructure formed from hybrid organic/inorganic semiconductor compositions
- Y10S977/828—Biological composition interconnected with inorganic material
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/84—Manufacture, treatment, or detection of nanostructure
- Y10S977/882—Assembling of separate components, e.g. by attaching
- Y10S977/883—Fluidic self-assembly, FSA
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/906—Drug delivery
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/915—Therapeutic or pharmaceutical composition
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC
- Y10S—TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y10S977/00—Nanotechnology
- Y10S977/902—Specified use of nanostructure
- Y10S977/904—Specified use of nanostructure for medical, immunological, body treatment, or diagnosis
- Y10S977/931—Medical device coating
Abstract
1. Sposób zmniejszania wielkosci mikroczastek nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie zwiazku, na powierzchni których jest zaadsorbowany lub przylega do niej co najmniej jeden srodek powierzchniowo czynny, znamienny tym, ze (a) miesza sie czastki nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie zwiazku z kombinacja fosfolipidu i co najmniej jednego niejonowego, anionowego albo kationowego srodka powierzchniowo czynnego, z wytworzeniem mieszaniny, przy czym fosfolipid i srodek powierzchniowo czynny sa obecne w mieszaninie w ilosci skutecznej do zmniej- szenia wielkosci czastek; oraz (b) poddaje sie wytworzona mieszanine procesowi zmniejszenia wielkosci czastek jedna lub wiecej sposród naste- pujacych technik: sonikacji, homogenizacji, mielenia, mikrofluidyzacji, stracania, rekrystalizacji z roztworów nadkrytycznych, albo wytracania z roztworów nadkrytycznych; przy czym c) wytwarza sie mikroczastki zwiazku majace wielkosc, wyrazona przez wartosc objetosciowo wazonej sredniej o 50% do 90% mniejsza od wielkosci mikroczastek zwiazku wytworzonych (i) w nieobecnosci srodka powierzchniowo czynnego w (a) i (ii) przy zastosowaniu takiego samego procesu zmniejszenia wielkosci czastek w (b). 11. Kompozycja obejmujaca mikroczastki nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie zwiazku, na po- wierzchni których jest zaadsorbowany lub przylega do niej fosfolipid i co najmniej jeden srodek powierzchniowo czynny, przy czym rozpuszczalnosc w wodzie tego zwiazku jest nizsza od 5 mg/ml przy fizjologicznych wartosciach pH (6,5-7,4), znamienna tym, ze zawiera mikroczastki dajace sie wytworzyc sposobem okreslonym w zastrz. 1, których wielkosc okre- slona przez wartosc objetosciowo wazonej sredniej wynosi 1 µm lub mniej, co stanowi 50% do 90% mniej niz wielkosc czastek zwiazku wytworzonych przy zastosowaniu takiego samego procesu zmniejszenia wielkosci czastek w nieobecnosci srodka powierzchniowo czynnego. PL PL PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstki.
Ogólnie, wynalazek dotyczy sposobów wytwarzania stabilnych, submikronowych i mikronowych cząstek nierozpuszczalnych lub trudno rozpuszczalnych w wodzie leków i innych nierozpuszczalnych związków użytecznych w przemyśle. W skład kompozycji według wynalazku wchodzą kombinacje naturalnych lub syntetycznych fosfolipidów oraz jeden lub większa ilość niejonowych, anionowych albo kationowych środków powierzchniowo czynnych otaczających lub przylegających do powierzchni cząstek nierozpuszczalnego w wodzie związku. Ta kombinacja fosfolipidów i środków powierzchniowo czynnych umożliwia powstawanie i stabilizację cząstek związku o wielkości submikronowej i mikronowej drogą wzajemnych oddziaływań hydrofilowych, lipofilowych i elektrostatycznych, zapobiegając agregacji i flokulacji tych cząstek.
W przemyśle farmaceutycznym i w innych przemysłach, w których wykorzystuje się materiał biologiczny, istnieje ogromne zapotrzebowanie na technologie przygotowywania substancji nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych w wodzie w postaci preparatów dostosowanych do podawania drogą doustną, iniekcyjną, inhalacyjną i do oczu. Do związków nierozpuszczalnych wodzie zalicza się te, których rozpuszczalność w wodzie jest niższa od 5 mg/ml przy fizjologicznych wartościach pH (6,5-7,4). Korzystne jest, jeśli rozpuszczalność w wodzie tych związków jest niższa niż 1 mg/ml, jeszcze bardziej korzystne jest, jeśli wynosi ona <0,1 mg/ml. Pożądane jest, aby lek był stabilny w wodzie w postaci zawiesiny. W innych przypadkach może być pożądana liofilizowana albo suszona rozpyłowo forma sucha.
Znana obecnie technologia dostarczania leków nierozpuszczalnych, ujawniona w opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki o nr: 5091188, 5091187 i 4725442, skupia się na (a) powlekaniu małych cząstek leku naturalnymi lub syntetycznymi fosfolipidami albo na (b) rozpuszczaniu leku w odpowiednim nośniku lipofilowym i wytworzeniu emulsji stabilizowanej naturalnymi bądź półsyntetycznymi fosfolipidami.
Jedną z wad takich kompozycji jest to, że niektóre cząstki leku w zawiesinie mają tendencję do wzrostu z biegiem czasu z powodu występowania zjawiska rozpuszczania i powtórnego wytrącania się, znanego pod nazwą „dojrzewania Oswalda.
W EP 601618 ujawniono sposób, za pomocą którego zmniejsza się wielkość nanocząstek słabo rozpuszczalnego środka terapeutycznego (np. stosując proces mielenia na mokro) w środowisku ciekłym (np. środowisku mielenia), ewentualnie w obecności modyfikatora powierzchni (np. środka powierzchniowo czynnego). Następnie rozdrobnione cząstki (i ewentualnie środowisko ciekłe) usuwa się z naczynia mielącego i dodaje modyfikator powierzchni, jeśli nie był wcześniej obecny, po czym kompozycję nanocząstek poddaje się sterylizacji (np. autoklawuje się) w obecności co najmniej jednego modyfikatora temperatury mętnienia, np. obarczonego ładunkiem fosfolipidu. Po sterylizacji nanocząstki ujawnione wg EP 601618 zachowują swoją rzeczywistą średnią wielkość. W EP 601618 ujawniono więc sposób, w którym wielkość wytworzonych nanocząstek nie zmniejsza się znacząco po poddaniu ich sterylizacji w obecności modyfikatora temperatury mętnienia (np. obarczonego ładunkiem fosfolipidu). Modyfikator temperatury mętnienia dodaje się w szczególności w celu podwyższenia temperatury, w której modyfikator powierzchni (środek powierzchniowo czynny) ulega wytrąceniu z roztworu, tak aby modyfikator powierzchni nie oddzielał się od powierzchni nanocząstek w wysokich temperaturach stosowanych podczas autoklawowania.
Zgodnie z wynalazkiem sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie związku, na powierzchni których jest zaadsorbowany lub przylega do niej co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, polega na tym, że:
(a) miesza się cząstki nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie związku z kombinacją fosfolipidu i co najmniej jednego niejonowego, anionowego albo kationowego środka powierzchniowo czynnego, z wytworzeniem mieszaniny, przy czym fosfolipid i środek powierzchniowo czynny są obecne w mieszaninie w ilości skutecznej do zmniejszenia wielkości cząstek; oraz (b) poddaje się wytworzoną mieszaninę procesowi zmniejszenia wielkości cząstek jedną lub więcej spośród następujących technik: sonikacji, homogenizacji, mielenia, mikrofluidyzacji, strącania, rekrystalizacji z roztworów nadkrytycznych, albo wytrącania z roztworów nadkrytycznych; przy czym
c) wytwarza się mikrocząstki związku mające wielkość, wyrażoną przez wartość objętościowo ważonej średniej, o 50% do 90% mniejszą od wielkości mikrocząstek związku wytworzonych
PL 192 560 B1 (i) w nieobecności środka powierzchniowo czynnego w(a) i (ii) przy zastosowaniu takiego samego procesu zmniejszenia wielkości cząstek w (b).
Korzystnie jako fosfolipid stosuje się fosfolipid pochodzący z jaja, roślinny, półsyntetyczny, półsyntetyczny w formie częściowo uwodornionej, półsyntetyczny w formie całkowicie uwodornionej, syntetyczny, syntetyczny w formie częściowo uwodornionej, syntetyczny w formie całkowicie uwodornionej, w formie soli, w formie, która nie jest solą, fosfatydylocholina, sól sodowa dimirystoilofosfatydyloglicerolu, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloseryna, kwas fosfatydylowy, lizofosfolipid lub ich kombinacje.
Korzystnie jako środek powierzchniowo czynny stosuje się ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, kopolimer blokowy tlenku etylenu z tlenkiem propylenu, cztero-funkcyjny kopolimer blokowy otrzymany przez kolejną addycję tlenku etylenu i tlenku propylenu do etylenodiaminy, polieterosulfonian alkilowo-arylowy, glikol polietylenowy, hydroksypropylometylocelulozę, dodecylosiarczan sodu, deoksycholan sodu, bromek cetylotrimetyloamoniowy lub ich kombinacje.
Jako środek powierzchniowo czynny można też korzystnie stosować kazeinę, żelatynę, tragakantę, wosk, żywice stosowane do powłoczek dojelitowych, parafinę, gumę akacjową, estry cholesterolu, triglicerydy, etery polioksyetylenu i alkoholu tłuszczowego, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, etery polioksyetylenu i kwasu tłuszczowego, estry sorbitanu, monostearynian glicerolu, glikol polietylenowy, alkohol cetylowy, alkohol cetostearylowy, alkohol stearylowy, metylocelulozę, hydroksycelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksy-propylometylocelulozę, niekrystaliczną celulozę, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, fosfolipidy syntetyczne, laurynian potasu, stearynian trietanoloaminy, laurylosiarczan sodu, siarczan alkilopolioksyetylenowy, alginian sodu, sól sodową sulfobursztynianu dioktylu, fosfatydyloglicerol, fosfatydyloinozyt, fosfatydyloserynę, kwas fosfatydylowy lub jego sole, obarczone ładunkami ujemnymi estry glicerolu, sól sodową karboksymetylocelulozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy, czwartorzędowe związki amoniowe, chlorek benzalkonium, bromek cetylotrimetyloamoniowy, chitozan, chlorek laurylodimetylobenzyloamoniowy lub glinkę koloidalną.
Korzystnie jako nierozpuszczalny lub trudno rozpuszczalny w wodzie związek stosuje się lek, w szczególności cyklosporynę.
Korzystnie lek wybiera się z grupy obejmującej środki immunosupresyjne, środki aktywne immunologicznie, środki przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, przeciwnowotworowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe, znieczulające, nasenne, uspokajające, antypsychotyczne, neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, leki o mechanizmie antagonistów, leki blokujące neurony, środki antycholinergiczne, cholinomimetyczne, przeciwmuskarynowe, muskarynowe, środki adrenergiczne, leki znoszące arytmię serca, przeciwnadciśnieniowe, hormony, odżywki i ich kombinacje.
Jako nierozpuszczalny lub trudno rozpuszczalny w wodzie związek można też stosować środek obrazujący lub też środek przeciwgrzybiczy.
Korzystnie w etapie a) stosuje się środek powierzchniowo czynny w stężeniu 0,1 do 50%.
Kompozycja według wynalazku obejmująca mikrocząstki nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie związku, na powierzchni których jest zaadsorbowany lub przylega do niej fosfolipid i co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, przy czym rozpuszczalność w wodzie tego związku jest niższa od 5 mg/ml przy fizjologicznych wartościach pH (6,5-7,4), charakteryzuje się tym, że zawiera mikrocząstki dające się wytworzyć sposobem określonym w zastrz. 1, a ich wielkość określona przez wartość objętościowo ważonej średniej wynosi 1 mm lub mniej, co stanowi o 50% do 90% mniej niż wielkość cząstek związku wytworzonego przy za stosowaniu takiego samego procesu zmniejszenia wielkości cząstek w nieobecności środka powierzchniowo czynnego.
Korzystnie kompozycją według wynalazku jest kompozycja farmaceutyczna.
Kompozycja według wynalazku korzystnie ma postać użytkową odpowiednią do stosowania doustnego, donosowego, inhalacyjnego, do oczu, albo do stosowania w formie iniekcji, w szczególności iniekcji dożylnej, dotętniczej, domięśniowej, śródskórnej, podskórnej, dostawowej, nadtwardówkowej, podżebrowej, dootrzewnowej, podspojówkowej, do płynu mózgowo-rdzeniowego, do guza nowotworowego, do pęcherza moczowego lub do miejsca uszkodzenia.
Korzystnie kompozycja według wynalazku ma postać zawiesiny, ewentualnie wysuszonej zawiesiny, która może być powtórnie zawieszona w ośrodku wodnym lub niewodnym, proszku wysuszonego rozpyłowo, proszku liofilizowanego, granulatu albo tabletek.
Stosowane w opisie wyrażenie „mikro odnosi się do cząstek o średnicy w zakresie od nanometrów do mikrometrów. Termin „mikrocząstki odnosi się do stałych cząstek o kształtach nieregularnych,
PL 192 560 B1 niekulistych bądź kulistych. Preparaty zawierające takie mikrocząstki posiadają pewne szczególne zalety w stosunku do nieprzetworzonych, niemikronizowanych cząstek leku. Do takich zalet należy polepszona bio-dostępność po podaniu doustnym leków, które słabo absorbują się z przewodu pokarmowego, możliwość opracowania form iniekcyjnych tych leków, które obecnie są dostępne tylko w formie doustnej, możliwość opracowania mniej toksycznych form iniekcyjnych, które obecnie są wytwarzane z użyciem rozpuszczalników organicznych, opracowania domięśniowych form iniekcyjnych o przedłużonym uwalnianiu tych leków, które obecnie są stosowane jako codzienne iniekcje albo stałe wlewy dożylne, a także daje możliwość wytwarzania form inhalacyjnych i oftalmiczych takich leków, które w inny sposób nie mogły być stosowane jako preparaty donosowe i oczne.
Jak przedstawiono powyżej, niniejszy wynalazek skupia się na wytwarzaniu cząstek o wielkości submikronowej z użyciem kombinacji środka (środków) modyfikujących powierzchnię i fosfolipidu oraz kontrolowaniu wielkości cząstek, a zatem i ich trwałości podczas przechowywania przez dodanie do preparatu kombinacji środka (środków) modyfikujących powierzchnię i fosfolipidu.
Użycie środka modyfikującego powierzchnię albo kombinacji środków modyfikujących powierzchnię dodatkowo do fosfolipidu charakteryzuje się tym, że uzyskuje się wpływ na wartości objętościowo ważonej średniej wielkości cząstek, które to wartości:
(i) są o około 50-90% mniejsze od tych, jakie można uzyskać stosując sam fosfolipid, bez użycia środka powierzchniowo czynnego, przy tym samym nakładzie energii i (ii) pozwalają na otrzymanie kompozycji odpornych na wzrost wielkości cząstek podczas przechowywania.
Jakkolwiek celem niniejszego wynalazku było uzyskanie odporności na wzrost wielkości cząstek podczas przechowywania, nieoczekiwanie zaobserwowano znaczące obniżenie wielkości cząstek po dodaniu środka powierzchniowo czynnego. Dla wykorzystania zalet wynalazku, konieczne jest, aby zarówno fosfolipid jak i środek powierzchniowo czynny były obecne w czasie procesu zmniejszania wielkości cząstek lub strącania.
Nie wdając się w szczegółowe rozważania teoretyczne, wydaje się, że te modyfikatory powierzchni ogółem, to znaczy, fosfolipidy i jeden lub większa ilość środków powierzchniowo czynnych, adsorbują się na powierzchni cząstek leku i (a) przekształcają powierzchnie lipofilowe w powierzchnie hydrofilowe ze zwiększoną przeszkodą przestrzenną/zwiększoną stabilnością i (b) prawdopodobnie modyfikują potencjał zeta powierzchni, dając większą stabilizację pod względem odpychania się ładunków. Stężenia modyfikatorów powierzchni użytych w powyższym procesie przewyższają ich krytyczne stężenia micelarne (CMC), dlatego też ułatwiają po wstawanie cząstek submikronowych przez stabilizację tych cząstek.
Fosfolipid i środek (środki) modyfikujące powierzchnię adsorbują się na powierzchni cząstek leku w ilości wystarczającej do opóźniania wzrostu cząstek, obniżają średnią wielkość cząstek leku z zakresu 5 -100 m m do wielkości submikronowej i mikronowej przy stosowaniu jednej lub kilku znanych technik rozdrabniania, takich jak sonikacja, homogenizacja, mielenie, mikrofluidyzacja, strącanie albo rekrystalizacja lub wytrącanie z roztworów nadkrytycznych i utrzymują submikronowe i mikronowe wielkości cząstek podczas następnego przechowywania formy leku występującej jako zawiesina albo stała forma dawkowania.
Stężenie fosfolipidu albo modyfikatora powierzchni w zawiesinie albo w stałej formie dawkowania może wynosić od 0,1% do 50%, korzystnie od 0,2 do 20% a jeszcze korzystniej od 0,5 do 10%.
Preparaty wytwarzane sposobem według wynalazku mogą być liofilizowane do postaci proszków, z których może być przygotowywana zawiesina albo którymi mogą być napełniane kapsułki, bądź proszki te mogą być przerabiane na granulat lub tabletki po dodaniu środków wiążących i innych substancji pomocniczych powszechnie stosowanych do produkcji tabletek.
Pojęciem użytecznych w przemyśle związków nierozpuszczalnych lub słabo rozpuszczalnych objęte są w niniejszym opisie, jak wskazano powyżej, związki użyteczne biologicznie, środki obrazujące, związki użyteczne w przemyśle farmaceutycznym a zwłaszcza leki, przeznaczone do stosowania w medycynie i w weterynarii. Związkami nierozpuszczalnymi w wodzie są związki o słabej rozpuszczalności w wodzie, niższej od 5 mg/ml w środowisku o pH fizjologicznym od 6,5 do 7,4, jakkolwiek ta rozpuszczalność w wodzie może być niższa od 1 mg/ml, a nawet niższa od 0,1 mg/ml.
Przykłady korzystnych leków nierozpuszczalnych w wodzie wymieniono powyżej. Szczegółowy opis tych i innych odpowiednich leków można znaleźć w encyklopedii: Remington's Pharmaceutical Sciences, wyd. XVIII (1990), Mack Publishing Co. Filadelfia, PA.
PL 192 560 B1
Użytym fosfolipidem może być dowolny fosfolipid naturalny, półsyntetyczny lub syntetyczny, np. fosfatydyloinozytol, fosfatydyloglicerol albo fosfolipid sojowy bądź ich kombinacja. Fosfolipid może być w formie soli albo w formie, która nie jest solą, może być uwodorniony albo częściowo uwodorniony.
Przykłady niektórych drugich modyfikatorów powierzchni, odpowiednich do celów wynalazku, obejmują wymienione powyżej : (a) naturalne środki powierzchniowo czynne, takie jak kazeina i triglicerydy, (b) niejonowe środki powierzchniowo czynne, takie jak etery polioksyetylenu i alkoholu tłuszczowego, poloksamery, polaksaminy i fosfolipidy syntetyczne i inne (c) anionowe środki powierzchniowo czynne, takie jak laurynian potasu, wymienione powyżej fosfolipidy z ładunkami ujemnymi czy obarczone ładunkami ujemnymi estry glicerolu (d) kationowe środki powierzchniowo czynne, takie jak czwartorzędowe związki amoniowe i inne wymienione powyżej (e) glinki koloidalne, takie jak bentonit i veegum. Szczegółowy opis tych środków powierzchniowo czynnych znajduje się w encyklopedii: Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman i wsp. (1986).
Bardziej konkretnie, przykłady odpowiednich drugich modyfikatorów powierzchni obejmują jedną substancję albo połączenia następujących substancji: poloksamery, takie jak produkt o nazwie handlowej Pluronic™ F68, F108 i F127, będące kopolimerami blokowymi tlenku etylenu i tlenku propylenu, dostarczanymi przez firmę BASF, poloksaminy, takie jak produkt o nazwie handlowej Tetronic™ 908 (T908) będący czterofunkcyjnym kopolimerem blokowym otrzymywanym przez kolejną addycję tlenku etylenu i tlenku propylenu do etylenodiaminy, dostarczanym przez firmę BASF, produkt o nazwie Triton™ X-200, będący polieterosulfonianem alkilowo-arylowym, dostępnym z firmy Rohm and Haas, produkty o nazwach handlowych Tween 20, 40, 60 i 80, będące estrami polioksyetylenosorbitanu i kwasu tłuszczowego, dostarczane przez ICI Speciality Chemicals, produkty Carbowax™ 3550 i 934, będące glikolami polietylenowymi dostarczanymi przez Union Carbide, hydroksypropylometyloceluloza, sól sodowa dimirystoilo-fosfatydylo-glicerolu, dodecylosiarczan sodu, dezoksycholan sodu i bromek cetylotrimetyloamoniowy.
Sądzi się, że pewne funkcje drugiego modyfikatora powierzchni (modyfikatorów powierzchni) w kontekście niniejszego wynalazku polegają na hamowaniu procesu dojrzewania Oswalda, utrzymywaniu przez to wielkości cząstek na stałym poziomie, a dzięki temu, zwiększaniu stabilności podczas przechowywania, zmniejszaniu do minimum sedymentacji i zmniejszaniu wzrostu cząstek podczas liofilizacji i rekonstytucji; na przyleganiu lub na ścisłym powlekaniu powierzchni cząstek nierozpuszczalnego w wodzie leku i przez to na modyfikowaniu powierzchni międzyfazowej między cząstkami i cieczą w wytworzonych preparatach; na zwiększaniu zgodności międzyfazowej pomiędzy cząstkami nierozpuszczalnego w wodzie leku a cieczą; i prawdopodobnie na zdolności preferencyjnego orientowania się w ten sposób, aby część hydrofilowa była skierowana do roztworu wodnego, a część lipofilowa była silnie zaadsorbowana na powierzchni cząstek leku nierozpuszczalnego w wodzie.
Bierze się pod uwagę stosowanie różnych typów fosfolipidów, a zwłaszcza środka lub środków powierzchniowo czynnych, zależnie od rodzaju leku albo składnika aktywnego, gdyż właściwości powierzchniowe tych małych cząstek są różne. Najkorzystniejszy środek powierzchniowo czynny dla leku nierozpuszczalnego będzie dobrany po wykonaniu badań doświadczalnych dla określenia środka powierzchniowo czynnego albo kombinacji układu środków powierzchniowo czynnych, pozwalających na otrzymanie odpowiedniej wielkości cząstek i stałości wielkości cząstek w czasie przechowywania.
Do wytwarzania cząstek o wielkościach submikronowych i mikronowych można stosować różne procedury, w tym mieszanie nierozpuszczalnej substancji z fosfolipidem i wytrącanie z rozpuszczonej mieszaniny tej substancji, fosfolipidu i środka powierzchniowo czynnego, stosując inne środki powierzchniowo czynne i następnie sonikację, mielenie, homogenizację, mikrofluidyzację lub strącanie w układzie przeciw-rozpuszczalnik/rozpuszczalnik. Można dodać mannitol i inne środki tego typu, dla nadania izotoniczności gotowej formie leku, a także środek stabilizujący podczas suszenia.
O ile nie podano inaczej, wszystkie podane w niniejszym opisie części i procenty wyrażone są jako ciężar na jednostkę objętości (ciężar/objętość), przy czym objętość w mianowniku oznacza całkowitą objętość danego układu. Średnice wymiarów są podane w milimetrach (mm = 10-3 metra), mikrometrach mm = 10-6 metra), nanometrach (nm = 10-9 metra) lub w angstremach ( = 0,1 nm). Objętości są podane w litrach (l), mililitrach (ml = 10-3 litra) i mikrolitrach ml = 10-6 litra). Rozcieńczenia są podane w jednostkach objętości. Wszystkie temperatury są podane w stopniach Celsjusza. Kompozycje według wynalazku mogą zawierać, składać się zasadniczo albo składać się z substancji podanych powyżej, a sposób lub proces może obejmować, składać się zasadniczo albo składać się z etapów podanych w odniesieniu do tych substancji.
PL 192 560 B1
Wynalazek jest wyjaśniony i zilustrowany w następujących przykładach.
P r z y k ł a d 1
Mikrocząstki cyklosporyny, leku immunosupresyjnego, przygotowano następująco. Skład i stężenia składników preparatu mikrocząstek cyklosporyny są podane poniżej:
| Cyklosporyna | 50 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 100 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 80 | 10 mg /ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 20 ml |
Cyklosporynę o średniej wielkości cząstek w zakresie 5-100 mm i mannitol nabyto z firmy Sigma, fosfatydylocholina zjaja pochodziła z firmy Pfanstiehl, Tween 80 nabyto z firmy ICI.
Powyższe składniki umieszczono w zlewce o pojemności 30 ml i wstępnie wymieszano za pomocą ręcznego biohomogenizatora (Honeywell, model DR 4200 GP) w czasie 1,5 minuty. Podczas homogenizacji, do mieszanki dodano rozcieńczony NaOH w celu nastawienia pH z wartości 3,1 na wartość 7 ± 0,5. Tę wstępną mieszankę umieszczono w naczyniu (o pojemności 50 ml) z płaszczem wodnym, przez który przepływała termostatowana woda o temperaturze 4°C, w celu regulowania temperatury tej mieszanki. Mieszankę tę poddano sonikacji przy użyciu sonikatora o wysokiej sile ścinania (Fisher, model 550 Sonic Dismembrator) z sondą o średnicy 1,27 cm. Stosowano impulsy dźwiękowe 10 sekundowe, odstępy 10-sekundowe i moc ustawioną na położenie 5. Podczas sonikacji utrzymywano temperaturę mieszanki w zakresie 18 ± 2°C, a wartość pH utrzymywano w zakresie 7 ± 0,5 przez dodawanie rozcieńczonego roztworu NaOH. Całkowity czas sonikacji stosowanej do wytworzenia mikrocząstek cyklosporyny wynosił na ogół 10,5 godziny lub był krótszy. Preparat mikrocząstek cyklosporyny umieszczano w fiolkach o pojemności 20 ml i przechowywano w temperaturze 4°C i 25°C i poddano dalszym badaniom stabilności.
Rozkład wielkości cząstek zawiesiny analizowano w analizatorze do pomiaru wielkości cząstek, model NICOMP 370. W aparacie tym, do sortowania cząstek w obszarze submikronowym zastosowana jest spektroskopia korelacji fotonów. Małą objętość zawiesiny rozcieńczano wodą i umieszczano w komorze analizatora wielkości cząstek. W wyniku oznaczenia wielkości cząstek opartego na oznaczeniu objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie, przedstawionego w oprogramowaniu NICOMP 370 jako rozkład Gaussa, uzyskano średnie wartości wielkości cząstek, podane w tabeli I.
T ab el a I
Stabilność mikrocząstek cyklosporyny wyrażona poprzez wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek
| Czas przechowywania | Przechowywanie w temperaturze 4°C | Przechowywanie w temperaturze 25°C | ||
| Średnia wielkość cząstek (nm) | Średnia wielkość cząstek (nm) | |||
| Dni | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo |
| 0 | 361 | 63 | 361 | 63 |
| 7 | 337 | 69 | 423 | 67 |
| 51 | 358 | 76 | 455 | 66 |
Próbkę około 20 ml świeżo przygotowanej zawiesiny umieszczono na czystym szkiełku przedmiotowym, nakryto szkiełkiem przykrywkowym i badano w mikroskopie Olympus BH2 w powiększeniu 1000-krotnym. Do oceny wielkości cząstek użyto okular wyposażony w siatkę podziałki. Większość cząstek w zawiesinie miała wielkość 0,3 - 0,5 mm. Poza tym, badanie mikroskopowe potwierdziło brak aglomeracji bądź flokulacji cząstek leku o wielkości mikronowej i submikroskopowej, które to cząstki wykazywały ruchy Browna.
PL 192 560 B1
Przykład 2
Dla celów porównawczych (nie objętych wynalazkiem), stosując tylko fosfolipid, sporządzono preparat mikrocząstek cyklosporyny z dodatkiem samej lecytyny (bez drugiego środka modyfikującego powierzchnię, Tween'u 80), stosując tę samą procedurę, jaka jest opisana w przykładzie 1. Do badań stabilności, zawiesinę tę przechowywano w szklanych fiolkach o pojemności 20 ml. Wartości objętościowo i liczbowo ważonych średnich wielkości cząstek w zawiesinie przechowywanej w temperaturze 4°C i 25°C są podane poniżej. Wyniki podane w tabeli II dowodzą, że obecność samej lecytyny (bez dodatku Tween'u 80) nie zapewnia obniżenia wielkości cząstek i zwiększenia stabilności podczas przechowywania, jakie wykazano w przykładzie 1.
Tabela II
Stabilność mikrocząstek cyklosporyny wyrażona poprzez wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek
| Czas przechowywania | Przechowywanie w temperaturze 4°C | Przechowywanie w temperaturze 25°C | ||
| Średnia wielkość cząstek (nm) | Średnia wielkość cząstek (nm) | |||
| Dni | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo |
| 0 | 704 | 91 | 704 | 91 |
| 1 | 1472 | 503 | 2230 | 755 |
| 6 | 1740 | 416 | 2290 | 874 |
Przykład 3
Dla celów porównawczych (nie objętych wynalazkiem), stosując tylko środek modyfikujący powierzchnię, sporządzono preparat mikrocząstek cyklosporyny z dodatkiem tylko Tween'u 80 (bez fosfolipidu, fosfatydylocholiny z jaja), stosując tę samą procedurę, jaka jest opisana w przykładzie 1. Zawiesinę przechowywano w szklanych fiolkach o pojemności 20 ml. Wyniki podane w tabeli III dowodzą, że obecność samego Tween'u 80 (bez dodatku fosfolipidu) nie zapewnia obniżenia wielkości cząstek jakie wykazano w przykładzie 1.
Tabela III
Stabilność mikrocząstek cyklosporyny wyrażona poprzez wartość objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek
| Średnia wielkość cząstek (nm) | ||
| Dzień | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo |
| 0 | 521 | 67 |
Przykład 4
Sposobem według wynalazku sporządzono podane poniżej preparaty mikrocząstek Docosanolu, stosując Tween 80, Tweed 20, fosfatydylocholinę z jaja i/lub produkt o nazwie handlowej Phospholipon 90H jako modyfikatory powierzchni. Docosanol pochodził z firmy Sigma. Preparaty te przygotowano postępując według procedury podanej w przykładzie 1. Składy i stężenia substancji pomocniczych w tych preparatach mikrocząsteczek są podane poniżej:
Preparat mikrocząstek Docosanolu (przykład 4.1 - porównawczy)
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 20 ml |
PL 192 560 B1
Preparat mikrocząstek Docosanolu (przykład 4.2)
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 80 | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 20 ml |
Preparat mikrocząstek Docosanolu (przykład 4.3)
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 20 | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 20 ml |
Preparat mikrocząstek Docosanolu (przykład 4.4)
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Phospholipon 90H | 30 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 80 | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 20 ml |
Preparat mikrocząstek Docosanolu (przykład 4.5)
| Docosanol | 20 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 80 | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 20 ml |
Wartości objętościowo ważonej średniej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 286 nm i 98 nm.
Wartości objętościowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie przechowywanej w temperaturze 4°C są podane poniżej, w tabeliIV.
Tabel a IV
Stabilność mikrocząstek Docosanolu w preparacie przechowywanym w temperaturze 4°C wyrażona przez wartości objętościowo ważonej średniej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek
| Czas przechowywania | (Przykład 4.1) | (Przykład 4.2) | ||
| Średnia wielkość cząstek (nm) | Średnia wielkość cząstek (nm) | |||
| Dni | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo |
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| 0 | 688 | - | 112 | 55 |
| 30 | ND | ND | 156 | 81 |
PL 192 560 B1
| Czas przechowywania | (Przykład 4.3) | (Przykład 4.4) | ||
| Średnia wielkość cząstek (nm) | Średnia wielkość cząstek (nm) | |||
| Dni | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo | Średnia ważona objętościowo | Średnia ważona liczbowo |
| 0 | 129 | 61 | 90 | 35 |
| 30 | 184 | 99 | 127 | 39 |
ND = nie oznaczono
Powyższe dane świadczą o tym, że w obecności środka powierzchniowo czynnego jako środka dodatkowego do fosfolipidy powstają znacznie mniejsze cząstki i że te cząstki zachowują swą wielkość podczas przechowywania bez znaczącego wzrostu rozmiarów.
P r zyk ł a d 5
Sporządzono siedem opisanych poniżej mikrocząsteczkowych preparatów związku RTP-4055 (lek o działaniu przeciwwirusowym), stosując jako modyfikatory powierzchni kombinacje Tween'u 80, produktów o nazwach handlowych Tetronic 908, Pluronic F-68, fosfatydylocholiny z jaja i/lub produktu Phospholipon 90H. Sonikację prowadzono w warunkach podobnych do opisanych w przykładzie 1. Składy i stężenia substancji pomocniczych w tych preparatach mikrocząstek są podane poniżej:
Preparat mikrocząstek związku RTP-4055 (przykład 5.1 - porównawczy)
| RTP-4055 | 50 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 50 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Objętościowo ważona średnia wielkość cząstek w zawiesinie wynosiła 3195 nm.
Preparat mikrocząstek związku RTP-4055 (przykład 5.2)
| RTP-4055 | 50 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Pluronic F-68 | 5 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 672 nm i 76 nm.
Preparat mikrocząstek związku RTP-4055 (przykład 5.3)
| RTP-4055 | 50 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 436 nm i 59 nm.
PL 192 560 B1
Preparat mikrocząstek związku RTP-4055 (przykład 5.4 - porównawczy)
| RTP-4055 | 50 mg/ml |
| Phospholipon 90H | 30 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 1117 nm i 108 nm.
Preparat mikrocząstek związku RTP-4055 (przykład 5.5)
| RTP-4055 | 50 mg/ml |
| Phospholipon 90H | 30 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Dimirystoilofosfatydylocholina (DMPG) | 3 mg/ml |
| Tween 80 | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Objętościowo ważona średnia wielkość cząstek w zawiesinie wynosiła 236 nm. Wielkość cząstek zawiesiny przechowywanej w temperaturze 4°C przez tydzień i przez miesiąc wynosiła odpowiednio 328 nm i 397 nm, co wskazuje na trwałość zawiesiny.
Preparat mikrocząstek związku RTP-4055 (przykład 5.6)
| RTP-4055 | 50 mg/ml |
| Phospholipon 90H | 30 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg /ml |
| Tween 80 | 10 mg /ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 382 nm i 59 nm. W granicach błędu, nie było zmian w średniej wielkości cząstek po tygodniu przechowywania w temperaturze 4°C.
Preparat mikrocząstek związku RTP-4055 (przykład 5.7 - porównawczy)
| RTP-4055 | 50 mg/ml |
| Mannitol | 55 mg/ml |
| Tween 80 | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 545 nm i 75 nm. W granicach błędu, nie było zmian w średniej wielkości cząstek po tygodniu przechowywania w temperaturze 4°C.
PL 192 560 B1
P r zyk ł a d 6
Sporządzono sześć podanych poniżej preparatów mikrocząstek leku piroxicam, stosując jako modyfikatory powierzchni kombinację Tween'u 80, produktów o nazwach handlowych Tetronic 908, Pluronic F-68 i/lub fosfatydylocholiny z jaja. Piroxicam pochodził z firmy Cipla. Sonikację prowadzono w warunkach podobnych do opisanych w przykładzie 1. Składy i stężenia substancji pomocniczych w tych preparatach mikrocząsteczek są podane poniżej:
Preparat: mikrocząstek piroxicam'u (przykład 6.1).
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Tween 80 | 5 mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% (wag.obj.) |
| Objętość całkowita | 15 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 674 nm i 72 nm.
Preparat mikrocząstek piroxicam'u (przykład 6.2)
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% (wag./obj.) |
| Objętość całkowita | 15 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 455 nmi 58 nm.
Preparat mikrocząstek piroxicam'u (przykład 6.3)
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 67 mg /ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Pluronic F-68 | 5 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% (wag./obj.) |
| Objętość całkowita | 15 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 564 nm i 68 nm.
Preparat mikrocząstek piroxicam'u (przykład 6.4)
| 1 | 2 |
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
PL 192 560 B1 cd. tabeli
| 1 | 2 |
| Tween 80 | 5 mg/ml |
| Bromek cetylotrójmetyloamoniowy | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% (wag./obj.) |
| Objętość całkowita | 15 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 479 nm i 80 nm.
Preparat mikrocząstek piroxicam'u (przykład 6.5)
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Fosfatydylocholina z jaja | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Bromek cetylotrójmetyloamoniowy | 10 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% (wag./obj.) |
| Objętość całkowita | 15 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 670 nm i 128 nm.
Preparat mikrocząstek piroxicam'u (przykład 6.6 - porównawczy)
| Piroxicam | 67 mg/ml |
| Mannitol | 67 mg/ml |
| Tween 80 | 5 mg/ml |
| Tetronic 908 | 5 mg/ml |
| Woda destylowana | do 100% (wag.obj.) |
| Objętość całkowita | 25 ml |
Wartości objętościowo ważonej i liczbowo ważonej średniej wielkości cząstek w zawiesinie wynosiły odpowiednio 1184 nm i 385 nm.
Claims (17)
1. Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie związku, na powierzchni których jest zaadsorbowany lub przylega do niej co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, znamienny tym, że (a) miesza się cząstki nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie związku z kombinacją fosfolipidu i co najmniej jednego niejonowego, anionowego albo kationowego środka powierzchniowo czynnego, z wytworzeniem mieszaniny, przy czym fosfolipid i środek powierzchniowo czynny są obecne w mieszaninie w ilości skutecznej do zmniejszenia wielkości cząstek; oraz (b) poddaje się wytworzoną mieszaninę procesowi zmniejszenia wielkości cząstek jedną lub więcej spośród następujących technik: sonikacji, homogenizacji, mielenia, mikrofluidyzacji, strącania, rekrystalizacji z roztworów nadkrytycznych, albo wytrącania z roztworów nadkrytycznych; przy czym
c) wytwarza się mikrocząstki związku mające wielkość, wyrażoną przez wartość objętościowo ważonej średniej o 50% do 90%mniejsząod wielkości mikrocząstek związku wytworzonych (i) w nieobecności środka powierzchniowo czynnego w (a) i (ii) przy zastosowaniu takiego samego procesu zmniejszenia wielkości cząstek w (b).
PL 192 560 B1
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako fosfolipid stosuje się fosfolipid pochodzący z jaja, roślinny, półsyntetyczny, półsyntetyczny w formie częściowo uwodornionej, półsyntetyczny w formie całkowicie uwodornionej, syntetyczny, syntetyczny w formie częściowo uwodornionej, syntetyczny w formie całkowicie uwodornionej, w formie soli, w formie, która nie jest solą, fosfatydylocholina, sól sodowa dimirystoilofosfatydyloglicerolu, fosfatydyloetanoloamina, fosfatydyloseryna, kwas fosfatydylowy, lizofosfolipid lub ich kombinacje.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się ester polioksyetylenosorbitanu z kwasem tłuszczowym, kopolimer blokowy tlenku etylenu z tlenkiem propylenu, czterofunkcyjny kopolimer blokowy otrzymany przez kolejną addycję tlenku etylenu i tlenku propylenu do etylenodiaminy, polieterosulfonian alkilowo-arylowy, glikol polietylenowy, hydroksypropylometylocelulozę, dodecylosiarczan sodu, deoksycholan sodu, bromek cetylotrimetyloamoniowy lub ich kombinacje.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako środek powierzchniowo czynny stosuje się kazeinę, żelatynę, tragakantę, wosk, żywice stosowane do powłoczek dojelitowych, parafinę, gumę akacjową, estry cholesterolu, triglicerydy, etery polioksyetylenu i alkoholu tłuszczowego, estry sorbitanu i kwasów tłuszczowych, etery polioksyetylenu i kwasu tłuszczowego, estry sorbitanu, monostearynian glicerolu, glikol polietylenowy, alkohol cetylowy, alkohol cetostearylowy, alkohol stearylowy, metylocelulozę, hydroksycelulozę, hydroksypropylocelulozę, hydroksypropylometylocelulozę, niekrystaliczną celulozę, alkohol poliwinylowy, poliwinylopirolidon, fosfolipidy syntetyczne, laurynian potasu, stearynian trietanoloaminy, laurylosiarczan sodu, alkilopolioksyetylenowy siarczan, alginian sodu, sól sodową sulfobursztynianu dioktylu, fosfatydyloglicerol, fosfatydyloinozyt, fosfatydyloserynę, kwas fosfatydylowy lub jego sole, obarczone ładunkami ujemnymi estry glicerolu, sól sodową karboksymetylocelulozy, sól wapniową karboksymetylocelulozy, czwartorzędowe związki amoniowe, chlorek benzalkonium, bromek cetylotrimetyloamoniowy, chitozan, chlorek laurylodimetylobenzyloamoniowy lub glinkę koloidalną.
5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalny lub trudno rozpuszczalny w wodzie związek stosuje się lek.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalny lub trudno rozpuszczalny w wodzie związek stosuje się cyklosporynę.
7. Sposób według zastrz. 5, znamienny tym, lek wybiera się z grupy obejmującej środki immunosupresyjne, środki aktywne immunologicznie, środki przeciwwirusowe, przeciwgrzybicze, przeciwnowotworowe, przeciwbólowe, przeciwzapalne, antybiotyki, leki przeciwpadaczkowe, znieczulające, nasenne, uspokajające, antypsychotyczne, neuroleptyczne, przeciwdepresyjne, przeciwlękowe, przeciwdrgawkowe, leki o mechanizmie antagonistów, leki blokujące neurony, środki antycholinergiczne, cholinomimetyczne, przeciwmuskarynowe, muskarynowe, środki adrenergiczne, leki znoszące arytmię serca, przeciwnadciśnieniowe, hormony, odżywki i ich kombinacje.
8. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalny lub trudno rozpuszczalny w wodzie związek stosuje się środek obrazujący.
9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako nierozpuszczalny lub trudno rozpuszczalny w wodzie związek stosuje się środek przeciwgrzybiczy.
10. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w etapie a) stosuje się środek powierzchniowo czynny w stężeniu 0,1 do 50%.
11. Kompozycja obejmująca mikrocząstki nierozpuszczalnego lub trudno rozpuszczalnego w wodzie związku, na powierzchni których jest zaadsorbowany lub przylega do niej fosfolipid i co najmniej jeden środek powierzchniowo czynny, przy czym rozpuszczalność w wodzie tego związku jest niższa od 5 mg/ml przy fizjologicznych wartościach pH (6,5-7,4), znamienna tym, że zawiera mikrocząstki dające się wytworzyć sposobem określonym w zastrz. 1, których wielkość określona przez wartość objętościowo ważonej średniej wynosi 1 mm lub mniej, co stanowi 50% do 90% mniej niż wielkość cząstek związku wytworzonych przy zastosowaniu takiego samego procesu zmniejszenia wielkości cząstek w nieobecności środka powierzchniowo czynnego.
12. Kompozycja według zastrz. 11, znamienna tym, że stanowi ją kompozycja farmaceutyczna.
13. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że ma postać użytkową odpowiednią do stosowania doustnego, donosowego, inhalacyjnego, do oczu, albo do stosowania w formie iniekcji.
14. Kompozycja według zastrz. 13, znamienna tym, że jest w formie odpowiedniej do iniekcji do podawania dożylnego, dotętniczego, domięśniowego, śródskórnego, podskórnego, dostawowego,
PL 192 560 B1 do płynu mózgowo-rdzeniowego, nadtwardówkowego, podżebrowego, dootrzewnowego, do guza nowotworowego, do pęcherza moczowego, do miejsca uszkodzenia lub podspojówkowo.
15. Kompozycja według zastrz. 14, znamienna tym, że ma postać wysuszonej zawiesiny.
16. Kompozycja według zastrz. 15, znamienna tym, że może być powtórnie zawieszona w ośrodku wodnym lub niewodnym.
17. Kompozycja według zastrz. 12, znamienna tym, że ma postać zawiesiny, proszku suszonego rozpyłowo, proszku liofilizowanego, granulatu albo tabletek.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US70148396A | 1996-08-22 | 1996-08-22 | |
| PCT/US1997/004695 WO1998007414A1 (en) | 1996-08-22 | 1997-03-28 | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL331715A1 PL331715A1 (en) | 1999-08-02 |
| PL192560B1 true PL192560B1 (pl) | 2006-11-30 |
Family
ID=24817566
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL331715A PL192560B1 (pl) | 1996-08-22 | 1997-03-28 | Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstki |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US5922355A (pl) |
| EP (1) | EP0925061B1 (pl) |
| JP (1) | JP2000516244A (pl) |
| KR (1) | KR100542816B1 (pl) |
| CN (1) | CN1303985C (pl) |
| AT (1) | ATE314055T1 (pl) |
| AU (1) | AU719085B2 (pl) |
| CA (1) | CA2263102C (pl) |
| CZ (1) | CZ299790B6 (pl) |
| DE (1) | DE69734988T2 (pl) |
| ES (1) | ES2252780T3 (pl) |
| HK (1) | HK1021140A1 (pl) |
| HU (1) | HU226608B1 (pl) |
| IL (1) | IL128632A (pl) |
| NO (1) | NO325197B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ333844A (pl) |
| PL (1) | PL192560B1 (pl) |
| RO (1) | RO120603B1 (pl) |
| RU (1) | RU2186562C2 (pl) |
| WO (1) | WO1998007414A1 (pl) |
Families Citing this family (168)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE274341T1 (de) * | 1995-02-24 | 2004-09-15 | Elan Pharma Int Ltd | Nanopartikel-dispersionen enthaltende aerosole |
| US6143211A (en) * | 1995-07-21 | 2000-11-07 | Brown University Foundation | Process for preparing microparticles through phase inversion phenomena |
| AU709262B2 (en) * | 1995-10-17 | 1999-08-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Insoluble drug delivery |
| US5858401A (en) | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| US6465016B2 (en) * | 1996-08-22 | 2002-10-15 | Research Triangle Pharmaceuticals | Cyclosporiine particles |
| US7255877B2 (en) * | 1996-08-22 | 2007-08-14 | Jagotec Ag | Fenofibrate microparticles |
| US20060165606A1 (en) | 1997-09-29 | 2006-07-27 | Nektar Therapeutics | Pulmonary delivery particles comprising water insoluble or crystalline active agents |
| US6337092B1 (en) | 1998-03-30 | 2002-01-08 | Rtp Pharma Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| AU761205B2 (en) * | 1998-03-30 | 2003-05-29 | Skyepharma Canada Inc. | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances |
| ES2216517T3 (es) | 1998-05-29 | 2004-10-16 | Skyepharma Canada Inc. | Composiciones de microcapsulas termoprotegidas y procedimiento para su esterilizacion terminal con vapor. |
| AU755993C (en) | 1998-06-19 | 2003-10-30 | Skyepharma Canada Inc. | Processes to generate submicron particles of water-insoluble compounds |
| US6551613B1 (en) * | 1998-09-08 | 2003-04-22 | Alza Corporation | Dosage form comprising therapeutic formulation |
| US20040013613A1 (en) * | 2001-05-18 | 2004-01-22 | Jain Rajeev A | Rapidly disintegrating solid oral dosage form |
| US8236352B2 (en) * | 1998-10-01 | 2012-08-07 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Glipizide compositions |
| WO2000018374A1 (en) * | 1998-10-01 | 2000-04-06 | Elan Pharma International, Ltd. | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US20090297602A1 (en) * | 1998-11-02 | 2009-12-03 | Devane John G | Modified Release Loxoprofen Compositions |
| US7459283B2 (en) | 2002-02-04 | 2008-12-02 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate compositions having lysozyme as a surface stabilizer |
| US6428814B1 (en) | 1999-10-08 | 2002-08-06 | Elan Pharma International Ltd. | Bioadhesive nanoparticulate compositions having cationic surface stabilizers |
| US6969529B2 (en) | 2000-09-21 | 2005-11-29 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising copolymers of vinyl pyrrolidone and vinyl acetate as surface stabilizers |
| US7521068B2 (en) * | 1998-11-12 | 2009-04-21 | Elan Pharma International Ltd. | Dry powder aerosols of nanoparticulate drugs |
| EP1133281A1 (en) | 1998-11-20 | 2001-09-19 | RTP Pharma Inc. | Dispersible phospholipid stabilized microparticles |
| CN1213733C (zh) * | 1998-11-20 | 2005-08-10 | 斯凯伊药品加拿大公司 | 制备稳定的不溶性微粒的悬浮液的方法 |
| US6251886B1 (en) | 1998-12-07 | 2001-06-26 | Schering Corporation | Methods of using temozolomide in the treatment of cancers |
| CA2356080C (en) | 1998-12-23 | 2009-05-12 | Idea Ag | Improved formulation for transportation of corticosteroid through pores of a barrier |
| US7374779B2 (en) * | 1999-02-26 | 2008-05-20 | Lipocine, Inc. | Pharmaceutical formulations and systems for improved absorption and multistage release of active agents |
| US20030236236A1 (en) * | 1999-06-30 | 2003-12-25 | Feng-Jing Chen | Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs |
| DE19932157A1 (de) * | 1999-07-13 | 2001-01-18 | Pharmasol Gmbh | Verfahren zur schonenden Herstellung von hochfeinen Mikropartikeln und Nanopartikeln |
| US6656504B1 (en) * | 1999-09-09 | 2003-12-02 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising amorphous cyclosporine and methods of making and using such compositions |
| KR100801588B1 (ko) * | 1999-09-21 | 2008-02-05 | 스키에파마 캐나다 인코포레이티드 | 생물학적 유효 물질의 표면 변형된 미립자 조성물 |
| US7732404B2 (en) * | 1999-12-30 | 2010-06-08 | Dexcel Ltd | Pro-nanodispersion for the delivery of cyclosporin |
| AU2001257115B2 (en) | 2000-04-20 | 2005-01-27 | Rtp Pharma Inc. | Improved water-insoluble drug particle process |
| US7871598B1 (en) | 2000-05-10 | 2011-01-18 | Novartis Ag | Stable metal ion-lipid powdered pharmaceutical compositions for drug delivery and methods of use |
| WO2001085345A1 (en) | 2000-05-10 | 2001-11-15 | Rtp Pharma Inc. | Media milling |
| AU8847101A (en) | 2000-08-31 | 2002-03-13 | Rtp Pharma Inc | Milled particles |
| US8586094B2 (en) | 2000-09-20 | 2013-11-19 | Jagotec Ag | Coated tablets |
| NZ525306A (en) * | 2000-09-20 | 2004-11-26 | Skyepharma Canada Inc | Spray drying process and compositions of fenofibrate |
| WO2002024193A1 (en) * | 2000-09-20 | 2002-03-28 | Skyepharma Canada Inc. | Stabilised fibrate microparticles |
| US7998507B2 (en) | 2000-09-21 | 2011-08-16 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of mitogen-activated protein (MAP) kinase inhibitors |
| US7198795B2 (en) | 2000-09-21 | 2007-04-03 | Elan Pharma International Ltd. | In vitro methods for evaluating the in vivo effectiveness of dosage forms of microparticulate of nanoparticulate active agent compositions |
| WO2002094215A2 (en) * | 2000-11-20 | 2002-11-28 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions comprising a drug and copolymers of vinyl pyrrolidone and vimyl acetate as surface stabilizers |
| EP1216713A1 (en) * | 2000-12-20 | 2002-06-26 | Schering Aktiengesellschaft | Compositions of estrogen-cyclodextrin complexes |
| US7037528B2 (en) * | 2000-12-22 | 2006-05-02 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US6884436B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-04-26 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particle suspensions |
| US8067032B2 (en) | 2000-12-22 | 2011-11-29 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron particles of antineoplastic agents |
| US6977085B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-12-20 | Baxter International Inc. | Method for preparing submicron suspensions with polymorph control |
| US6951656B2 (en) * | 2000-12-22 | 2005-10-04 | Baxter International Inc. | Microprecipitation method for preparing submicron suspensions |
| US20050048126A1 (en) * | 2000-12-22 | 2005-03-03 | Barrett Rabinow | Formulation to render an antimicrobial drug potent against organisms normally considered to be resistant to the drug |
| US20040256749A1 (en) * | 2000-12-22 | 2004-12-23 | Mahesh Chaubal | Process for production of essentially solvent-free small particles |
| US20030096013A1 (en) * | 2000-12-22 | 2003-05-22 | Jane Werling | Preparation of submicron sized particles with polymorph control |
| US9700866B2 (en) | 2000-12-22 | 2017-07-11 | Baxter International Inc. | Surfactant systems for delivery of organic compounds |
| US7193084B2 (en) * | 2000-12-22 | 2007-03-20 | Baxter International Inc. | Polymorphic form of itraconazole |
| AU2001259099B2 (en) * | 2001-02-22 | 2005-12-22 | Skyepharma Canada Inc. | Fibrate-statin combinations with reduced fed-fasted effects |
| US6984395B2 (en) * | 2001-04-11 | 2006-01-10 | Qlt, Inc. | Drug delivery system for hydrophobic drugs |
| EA200301223A1 (ru) * | 2001-05-18 | 2004-08-26 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Лекарственные формы окскарбазепина |
| GB0208742D0 (en) | 2002-04-17 | 2002-05-29 | Bradford Particle Design Ltd | Particulate materials |
| US6746635B2 (en) * | 2001-08-08 | 2004-06-08 | Brown University Research Foundation | Methods for micronization of hydrophobic drugs |
| US20030054042A1 (en) * | 2001-09-14 | 2003-03-20 | Elaine Liversidge | Stabilization of chemical compounds using nanoparticulate formulations |
| EP1429749A2 (en) | 2001-09-26 | 2004-06-23 | Baxter International Inc. | Preparation of submicron sized nanoparticles via dispersion and solvent or liquid phase removal |
| US20060003012A9 (en) | 2001-09-26 | 2006-01-05 | Sean Brynjelsen | Preparation of submicron solid particle suspensions by sonication of multiphase systems |
| US20050227911A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-13 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of macromolecules |
| US6878693B2 (en) * | 2001-09-28 | 2005-04-12 | Solubest Ltd. | Hydrophilic complexes of lipophilic materials and an apparatus and method for their production |
| US20050233003A1 (en) * | 2001-09-28 | 2005-10-20 | Solubest Ltd. | Hydrophilic dispersions of nanoparticles of inclusion complexes of salicylic acid |
| US8663687B2 (en) * | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
| US7112340B2 (en) * | 2001-10-19 | 2006-09-26 | Baxter International Inc. | Compositions of and method for preparing stable particles in a frozen aqueous matrix |
| PL211461B1 (pl) | 2001-10-30 | 2012-05-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Zastosowanie pochodnych staurosporyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej do leczenia lub zapobiegania białaczkom i zespołom mielodysplastycznym, preparat farmaceutyczny do leczenia białaczek i zestaw farmaceutyczny |
| US20040013717A1 (en) * | 2001-11-02 | 2004-01-22 | Allen Theresa Mary | PEG-lipid containing formulations |
| US7700851B2 (en) * | 2001-11-13 | 2010-04-20 | U.S. Smokeless Tobacco Company | Tobacco nicotine demethylase genomic clone and uses thereof |
| GB0127832D0 (en) * | 2001-11-20 | 2002-01-09 | Jagotec Ag | Method for the preparation of pharmaceutical nanosuspensions |
| ATE508735T1 (de) | 2001-12-19 | 2011-05-15 | Novartis Ag | Pulmonale verabreichung von aminoglykosiden |
| US20030129242A1 (en) * | 2002-01-04 | 2003-07-10 | Bosch H. William | Sterile filtered nanoparticulate formulations of budesonide and beclomethasone having tyloxapol as a surface stabilizer |
| US20060280761A1 (en) * | 2002-03-11 | 2006-12-14 | Health Plus International, Inc. | Nanofluidized B-12 composition and process for treating pernicious anemia |
| US6861066B2 (en) * | 2002-03-11 | 2005-03-01 | Health Plus International Inc. | Method for the delivery of a biologically active agent |
| US20080220075A1 (en) * | 2002-03-20 | 2008-09-11 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| AU2003230691A1 (en) * | 2002-03-20 | 2003-10-08 | Elan Pharma International Ltd. | Nanoparticulate compositions of angiogenesis inhibitors |
| US7862751B2 (en) * | 2002-04-15 | 2011-01-04 | Map Pharmaceuticals, Inc. | Formulation of fine particles using liquefield or dense gases |
| US7582284B2 (en) * | 2002-04-17 | 2009-09-01 | Nektar Therapeutics | Particulate materials |
| AU2003241477A1 (en) * | 2002-06-10 | 2003-12-22 | Elan Pharma International, Ltd. | Nanoparticulate polycosanol formulations and novel polycosanol combinations |
| US6998051B2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-02-14 | Ferro Corporation | Particles from supercritical fluid extraction of emulsion |
| JP4776229B2 (ja) * | 2002-07-16 | 2011-09-21 | エラン ファーマ インターナショナル，リミティド | 安定なナノ粒子活性物質の液体投与組成物 |
| WO2004024123A1 (en) * | 2002-09-16 | 2004-03-25 | Vasogen Ireland Limited | Accelerating recovery from trauma |
| CA2500908A1 (en) * | 2002-10-04 | 2004-04-22 | Elan Pharma International Limited | Gamma irradiation of solid nanoparticulate active agents |
| US6966990B2 (en) | 2002-10-11 | 2005-11-22 | Ferro Corporation | Composite particles and method for preparing |
| CN1243538C (zh) * | 2002-11-21 | 2006-03-01 | 武汉利元亨药物技术有限公司 | 熊果酸豆磷脂纳米粒冻干粉针及制备方法 |
| EP2557787B1 (en) * | 2002-11-29 | 2016-02-24 | Sony Corporation | Encoding apparatus and the method |
| TW200420287A (en) * | 2002-12-06 | 2004-10-16 | Otsuka Pharma Co Ltd | Propofol-containing fat emulsions |
| GB0302673D0 (en) | 2003-02-06 | 2003-03-12 | Astrazeneca Ab | Pharmaceutical formulations |
| US7083748B2 (en) * | 2003-02-07 | 2006-08-01 | Ferro Corporation | Method and apparatus for continuous particle production using supercritical fluid |
| US6931888B2 (en) | 2003-02-07 | 2005-08-23 | Ferro Corporation | Lyophilization method and apparatus for producing particles |
| JP2004323444A (ja) * | 2003-04-25 | 2004-11-18 | Hamamatsu Kagaku Gijutsu Kenkyu Shinkokai | 凍結乾燥微粒子製剤およびその製法 |
| US20060008531A1 (en) * | 2003-05-08 | 2006-01-12 | Ferro Corporation | Method for producing solid-lipid composite drug particles |
| JP2007501683A (ja) * | 2003-05-22 | 2007-02-01 | エラン ファーマ インターナショナル リミテッド | γ線照射によるナノ粒子活性物質分散体の滅菌法 |
| GB0319797D0 (en) * | 2003-08-26 | 2003-09-24 | Leuven K U Res & Dev | Particle size reduction of poorly soluble drugs |
| PT1701698E (pt) * | 2004-01-08 | 2008-03-27 | Wyeth Corp | Composição farmacêutica para a administração oral de cci-779 |
| WO2005070465A2 (en) * | 2004-01-14 | 2005-08-04 | Gilead Sciences, Inc. | Lipid-based dispersions useful for drug delivery |
| US20050170063A1 (en) * | 2004-01-29 | 2005-08-04 | Lalit Chordia | Production of powder and viscous material |
| EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
| US8216610B2 (en) * | 2004-05-28 | 2012-07-10 | Imaginot Pty Ltd. | Oral paracetamol formulations |
| US20080287456A1 (en) * | 2004-05-28 | 2008-11-20 | Imaginot Pty Ltd | Oral Therapeutic Compound Delivery System |
| WO2006026592A2 (en) * | 2004-08-27 | 2006-03-09 | Spherics, Inc. | Oral administration of poorly absorbed drugs, methods and compositions related thereto |
| US20070281007A1 (en) * | 2004-08-27 | 2007-12-06 | Jacob Jules S | Mucoadhesive Oral Formulations of High Permeability, High Solubility Drugs |
| WO2006034147A2 (en) * | 2004-09-16 | 2006-03-30 | Abraxis Bioscience, Inc. | Compositions and methods for the preparation and administration of poorly water soluble drugs |
| AU2006214021A1 (en) * | 2005-02-15 | 2006-08-24 | Wyeth | Orally bioavailable CCI-779 tablet formulations |
| EP1868574B1 (de) * | 2005-04-13 | 2010-01-06 | Abbott GmbH & Co. KG | Verfahren zur schonenden herstellung hochfeiner partikelsuspensionen und hochfeiner partikel sowie deren verwendung |
| MX2007015183A (es) * | 2005-06-14 | 2008-02-19 | Baxter Int | Formulaciones farmaceuticas para minimizar las interacciones farmaco-farmaco. |
| US20060280787A1 (en) * | 2005-06-14 | 2006-12-14 | Baxter International Inc. | Pharmaceutical formulation of the tubulin inhibitor indibulin for oral administration with improved pharmacokinetic properties, and process for the manufacture thereof |
| KR20080080119A (ko) * | 2005-11-15 | 2008-09-02 | 백스터 인터내셔널 인코포레이티드 | 리폭시게나제 억제제의 조성물 |
| EP1954298A4 (en) | 2005-11-28 | 2012-10-31 | Imaginot Pty Ltd | DISPENSING SYSTEM FOR ORAL THERAPEUTIC CONNECTION |
| US7703698B2 (en) * | 2006-09-08 | 2010-04-27 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment chamber and continuous flow mixing system |
| US7810743B2 (en) | 2006-01-23 | 2010-10-12 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid delivery device |
| KR100919731B1 (ko) * | 2006-05-11 | 2009-09-29 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 안정제로서 폴리에테르를 함유한 백신전달용 키토산미립자 |
| US8034286B2 (en) * | 2006-09-08 | 2011-10-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment system for separating compounds from aqueous effluent |
| US9283188B2 (en) * | 2006-09-08 | 2016-03-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US20100068251A1 (en) * | 2006-10-10 | 2010-03-18 | Jina Pharmaceuticals, Inc. | Aqueous Systems For The Preparation Of Lipid Based Pharmaceutical Compounds; Compositions, Methods, And Uses Thereof |
| WO2008080047A2 (en) * | 2006-12-23 | 2008-07-03 | Baxter International Inc. | Magnetic separation of fine particles from compositions |
| US7712353B2 (en) | 2006-12-28 | 2010-05-11 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| US7673516B2 (en) * | 2006-12-28 | 2010-03-09 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic liquid treatment system |
| HUE026884T2 (en) | 2007-02-11 | 2016-08-29 | Map Pharmaceuticals Inc | DHE is a therapeutic method of administration for the rapid relief of migraine while minimizing side effects |
| US8309138B2 (en) | 2007-02-16 | 2012-11-13 | Aska Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical composition comprising microparticle oily suspension |
| US20080293814A1 (en) * | 2007-05-22 | 2008-11-27 | Deepak Tiwari | Concentrate esmolol |
| US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
| US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
| US7947184B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-05-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Treatment chamber for separating compounds from aqueous effluent |
| US7785674B2 (en) * | 2007-07-12 | 2010-08-31 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Delivery systems for delivering functional compounds to substrates and processes of using the same |
| US7998322B2 (en) * | 2007-07-12 | 2011-08-16 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber having electrode properties |
| US8454889B2 (en) | 2007-12-21 | 2013-06-04 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Gas treatment system |
| US8858892B2 (en) | 2007-12-21 | 2014-10-14 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Liquid treatment system |
| US8632613B2 (en) | 2007-12-27 | 2014-01-21 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Process for applying one or more treatment agents to a textile web |
| US8215822B2 (en) * | 2007-12-28 | 2012-07-10 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing antimicrobial formulations |
| US8206024B2 (en) | 2007-12-28 | 2012-06-26 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for particle dispersion into formulations |
| US20090166177A1 (en) | 2007-12-28 | 2009-07-02 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| US8057573B2 (en) | 2007-12-28 | 2011-11-15 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for increasing the shelf life of formulations |
| US9421504B2 (en) | 2007-12-28 | 2016-08-23 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Ultrasonic treatment chamber for preparing emulsions |
| GB0803969D0 (en) * | 2008-03-04 | 2008-04-09 | Britannia Pharmaceuticals Ltd | Improved phospholipid and method for its production |
| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
| GB0818403D0 (en) * | 2008-10-08 | 2008-11-12 | Univ Leuven Kath | Aqueous electrophoretic deposition |
| WO2010040648A2 (en) * | 2008-10-06 | 2010-04-15 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U.Leuven R&D | Functional layers of biomolecules and living cells, and a novel system to produce such |
| US8163388B2 (en) | 2008-12-15 | 2012-04-24 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Compositions comprising metal-modified silica nanoparticles |
| US8685178B2 (en) | 2008-12-15 | 2014-04-01 | Kimberly-Clark Worldwide, Inc. | Methods of preparing metal-modified silica nanoparticles |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| EP2266546A1 (en) | 2009-06-08 | 2010-12-29 | Advancell Advanced in Vitro Cell Technologies,S.A. | Process for the preparation of colloidal systems for the delivery of active compounds |
| IT1398857B1 (it) | 2009-06-10 | 2013-03-21 | Univ Padova | Coniugati polimerici fosfolipidi |
| FR2949063B1 (fr) * | 2009-08-11 | 2011-09-30 | Pf Medicament | Composition pharmaceutique comprenant un ester de dha destinee a etre administree par voie parenterale |
| US9023886B2 (en) * | 2009-11-10 | 2015-05-05 | Celgene Corporation | Nanosuspension of a poorly soluble drug via microfluidization process |
| EA022700B1 (ru) * | 2009-12-10 | 2016-02-29 | Мерк Патент Гмбх | Фармацевтическая композиция, содержащая олигопептиды |
| KR102148357B1 (ko) * | 2010-04-16 | 2020-08-26 | 산에이겐 에후.에후. 아이. 가부시키가이샤 | 쿠르쿠민 풍미의 마스킹 방법 |
| CN103228266B (zh) * | 2010-10-29 | 2017-11-14 | 健康科学西部大学 | 三元混合物制剂 |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| RS65237B1 (sr) | 2011-03-18 | 2024-03-29 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Farmaceutske kompozicije koje sadrže sorbitan estre |
| WO2013066735A1 (en) * | 2011-10-31 | 2013-05-10 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Nano-suspension process |
| CA2867137C (en) | 2012-03-19 | 2020-12-08 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol |
| ES2764383T3 (es) * | 2012-03-19 | 2020-06-03 | Alkermes Pharma Ireland Ltd | Composiciones farmacéuticas que comprenden ésteres de glicerol |
| US10004807B2 (en) | 2012-03-19 | 2018-06-26 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions comprising fatty acid esters |
| EP2897592B1 (en) | 2012-09-19 | 2020-02-19 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Pharmaceutical compositions having improved storage stability |
| WO2015068684A1 (ja) * | 2013-11-07 | 2015-05-14 | ユニ・チャーム株式会社 | 吸収性物品用複合化材料及びその製造方法 |
| EP3119399A4 (en) | 2014-03-20 | 2017-09-27 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole formulations having increased injection speeds |
| US9498485B2 (en) | 2014-08-28 | 2016-11-22 | Lipocine Inc. | Bioavailable solid state (17-β)-hydroxy-4-androsten-3-one esters |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| TW201613888A (en) | 2014-09-26 | 2016-04-16 | Helsinn Healthcare Sa | Crystalline forms of an NK-1 antagonist |
| US10525012B2 (en) | 2015-08-11 | 2020-01-07 | Eyesiu Medicines B.V. | Pegylated lipid nanoparticle with bioactive lipophilic compound |
| US20170320862A1 (en) * | 2016-05-03 | 2017-11-09 | Cadila Healthcare Limited | Process for the preparation of brexpiprazole and intermediates thereof |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| CN107875436B (zh) * | 2017-11-10 | 2020-02-18 | 杭州华微医疗科技有限公司 | 一种负载碳酸氢钠粉末的液体栓塞剂组合物及其应用 |
| US11273158B2 (en) | 2018-03-05 | 2022-03-15 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Aripiprazole dosing strategy |
| CN109091451B (zh) * | 2018-09-10 | 2021-08-13 | 武汉百纳礼康生物制药有限公司 | 亲水性药物的油相液晶凝胶前体制剂及其制备方法 |
| EP4056038A1 (en) * | 2021-03-10 | 2022-09-14 | Basf Se | Microparticles containing active substances |
Family Cites Families (24)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS56152739A (en) * | 1980-04-25 | 1981-11-26 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | Production of microcapsule |
| US4725442A (en) | 1983-06-17 | 1988-02-16 | Haynes Duncan H | Microdroplets of water-insoluble drugs and injectable formulations containing same |
| US4963367A (en) * | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| DE3421468A1 (de) | 1984-06-08 | 1985-12-19 | Dr. Rentschler Arzneimittel Gmbh & Co, 7958 Laupheim | Lipidnanopellets als traegersystem fuer arzneimittel zur peroralen anwendung |
| FR2617047B1 (fr) | 1987-06-23 | 1991-05-10 | Sanofi Sa | Composition de gelatine resistant au tannage, capsules a base de cette composition et leur application pharmaceutique, notamment au fenofibrate |
| AU609242B2 (en) | 1988-01-29 | 1991-04-26 | Novartis Ag | Cyclosporin compositions |
| FR2627696B1 (fr) | 1988-02-26 | 1991-09-13 | Fournier Innovation Synergie | Nouvelle forme galenique du fenofibrate |
| AU614465B2 (en) * | 1989-04-05 | 1991-08-29 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Medicinal emulsions |
| US5389377A (en) * | 1989-12-22 | 1995-02-14 | Molecular Bioquest, Inc. | Solid care therapeutic compositions and methods for making same |
| US5091188A (en) | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| US5091187A (en) * | 1990-04-26 | 1992-02-25 | Haynes Duncan H | Phospholipid-coated microcrystals: injectable formulations of water-insoluble drugs |
| EP0570829B1 (de) | 1992-05-18 | 2001-04-25 | CicloMulsion AG | Cyclosporin(e) enthaltende pharmazeutische Zubereitung zur intravenösen Applikation sowie Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| CA2091152C (en) * | 1993-03-05 | 2005-05-03 | Kirsten Westesen | Solid lipid particles, particles of bioactive agents and methods for the manfuacture and use thereof |
| US5576016A (en) * | 1993-05-18 | 1996-11-19 | Pharmos Corporation | Solid fat nanoemulsions as drug delivery vehicles |
| US5639474A (en) | 1993-07-01 | 1997-06-17 | Hanmi Pharm. Ind., Ltd. | Cyclosporin soft capsule composition |
| US5364633A (en) * | 1994-03-14 | 1994-11-15 | Dow Corning Corporation | Silicone vesicles and entrapment |
| US5603951A (en) | 1994-11-09 | 1997-02-18 | Hanmi Pharm. Ind. Co., Ltd. | Cyclosporin-containing soft capsule compositions |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| US5545628A (en) | 1995-01-10 | 1996-08-13 | Galephar P.R. Inc. | Pharmaceutical composition containing fenofibrate |
| FR2730231B1 (fr) | 1995-02-02 | 1997-04-04 | Fournier Sca Lab | Association de fenofibrate et de vitamine e, utilisation en therapeutique |
| FR2737121B1 (fr) | 1995-07-27 | 1997-10-03 | Cl Pharma | Nouvelles formulations galeniques du fenofibrate et leurs applications |
| AU709262B2 (en) * | 1995-10-17 | 1999-08-26 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Insoluble drug delivery |
-
1997
- 1997-03-28 AU AU25871/97A patent/AU719085B2/en not_active Ceased
- 1997-03-28 CN CNB971973652A patent/CN1303985C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 EP EP97917593A patent/EP0925061B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 HU HU9903537A patent/HU226608B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 IL IL12863297A patent/IL128632A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 DE DE69734988T patent/DE69734988T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 RO RO99-00195A patent/RO120603B1/ro unknown
- 1997-03-28 KR KR1019997001435A patent/KR100542816B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 ES ES97917593T patent/ES2252780T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-03-28 NZ NZ333844A patent/NZ333844A/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 AT AT97917593T patent/ATE314055T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 PL PL331715A patent/PL192560B1/pl unknown
- 1997-03-28 WO PCT/US1997/004695 patent/WO1998007414A1/en active IP Right Grant
- 1997-03-28 JP JP10510706A patent/JP2000516244A/ja active Pending
- 1997-03-28 CZ CZ0059699A patent/CZ299790B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-03-28 CA CA002263102A patent/CA2263102C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-03-28 RU RU99105851/14A patent/RU2186562C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-29 US US08/939,699 patent/US5922355A/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-12-22 US US09/218,080 patent/US6228399B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1999
- 1999-02-19 NO NO19990790A patent/NO325197B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-01-07 HK HK00100131A patent/HK1021140A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ATE314055T1 (de) | 2006-01-15 |
| NO325197B1 (no) | 2008-02-18 |
| AU2587197A (en) | 1998-03-06 |
| ES2252780T3 (es) | 2006-05-16 |
| NO990790L (no) | 1999-04-19 |
| WO1998007414A1 (en) | 1998-02-26 |
| CN1228021A (zh) | 1999-09-08 |
| US5922355A (en) | 1999-07-13 |
| KR100542816B1 (ko) | 2006-01-11 |
| IL128632A0 (en) | 2000-01-31 |
| CA2263102C (en) | 2006-08-15 |
| RO120603B1 (ro) | 2006-05-30 |
| CN1303985C (zh) | 2007-03-14 |
| NO990790D0 (no) | 1999-02-19 |
| EP0925061B1 (en) | 2005-12-28 |
| DE69734988D1 (de) | 2006-02-02 |
| JP2000516244A (ja) | 2000-12-05 |
| HU226608B1 (hu) | 2009-04-28 |
| HK1021140A1 (en) | 2000-06-02 |
| CZ59699A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ299790B6 (cs) | 2008-11-26 |
| HUP9903537A2 (hu) | 2000-02-28 |
| DE69734988T2 (de) | 2006-09-21 |
| IL128632A (en) | 2003-03-12 |
| EP0925061A1 (en) | 1999-06-30 |
| RU2186562C2 (ru) | 2002-08-10 |
| KR20000035808A (ko) | 2000-06-26 |
| HUP9903537A3 (en) | 2000-05-29 |
| NZ333844A (en) | 2000-10-27 |
| AU719085B2 (en) | 2000-05-04 |
| US6228399B1 (en) | 2001-05-08 |
| CA2263102A1 (en) | 1998-02-26 |
| PL331715A1 (en) | 1999-08-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PL192560B1 (pl) | Sposób zmniejszania wielkości mikrocząstek i kompozycja zawierająca mikrocząstki | |
| US6387409B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US6337092B1 (en) | Composition and method of preparing microparticles of water-insoluble substances | |
| US8206746B2 (en) | Microparticles of water-insoluble substances | |
| CA2349203C (en) | Dispersible phospholipid stabilized microparticles | |
| JP5627039B2 (ja) | 薬物のナノ分散体およびその調製のための方法 | |
| EP1079808B1 (en) | Thermoprotected microparticle compositions and process for terminal steam sterilization thereof | |
| AU743917B2 (en) | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances | |
| MXPA99001691A (es) | Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua, y metodo para su preparacion |