ES2252780T3 - Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion. - Google Patents

Composiciones que comprenden microparticulas de sustancias insolubles en agua y metodo para su preparacion.

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Abstract

PARTICULAS DE TAMAÑO SUBMICRONICO DE PRODUCTOS FARMACEUTICOS U OTRAS SUBSTANCIAS INSOLUBLES EN AGUA O POBREMENTE INSOLUBLES EN AGUA SE PREPARAN UTILIZANDO UNA COMBINACION DE UNO O MAS MODIFICADORES/SURFACTANTES SUPERFICIALES TALES COMO POLAXOMEROS, POLAXAMINOS, ESTERES DEL ACIDO GRASO DE POLIOXIETILENO SORBITAN Y SIMILARES JUNTO CON FOSFOLIPIDOS NATURALES O SINTETICOS. LAS PARTICULAS ASI PRODUCIDAS TIENEN UN TAMAÑO MEDIO DE PARTICULA, PONDERADO EN FUNCION DEL VOLUMEN, QUE ES AL MENOS LA MITAD DE PEQUEÑO DEL QUE SE OBTIENE UTILIZANDO UN FOSFOLIPIDO SOLO. LAS COMPOSICIONES ASI PREPARADAS SON RESISTENTES AL CRECIMIENTO DEL TAMAÑO DE LA PARTICULA DURANTE SU ALMACENAMIENTO.

Description

Composiciones que comprenden micropartículas de sustancias insolubles en agua y método para su preparación.
Esta invención se refiere a composiciones y procedimientos que proporcionan partículas estables de tamaño sub-micrométrico y micrométrico de fármacos insolubles o pobremente solubles en agua o de otros compuestos insolubles útiles industrialmente. Las composiciones de esta invención incluyen combinaciones de fosfolípidos naturales o sintéticos y uno o más surfactantes no iónicos, aniónicos o catiónicos revestidos o adheridos sobre la superficies de las partículas del compuesto insoluble en agua. La combinación de fosfolípidos y surfactantes permite la formación y estabilización de las partículas del compuesto de tamaño sub-micrométrico y micrométrico por medio de interacciones hidrófilas, lipófilas y electrostáticas y, por tanto, evita que estas partículas se agreguen o floculen.
Antecedentes de la invención
Existe una necesidad crítica en la industria farmacéutica y en otras industrias de base biológica para formular sustancias insolubles o pobremente solubles en agua en formulaciones para su administración por las vías oral, inyectable, inhalación y oftálmica. Los compuestos insolubles en agua son aquellos que tienen una pobre solubilidad en agua, es decir < 5 mg/ml a pH fisiológico (6,5-7,4). Con preferencia, su solubilidad en agua es < 1 mg/ml, más preferentemente < 0,1 mg/ml. Es deseable que el fármaco sea estable en agua como una dispersión; de otro modo, puede ser conveniente una forma sólida liofilizada o secada por aspersión.
Tal y como aquí se emplea, el término "micro" se refiere a una partícula que tiene un diámetro que va desde nanómetros a micrómetros. Las micropartículas, tal y como aquí se emplean, se refieren a partículas sólidas de configuración irregular, no esférica o esférica. Las formulaciones que contienen estas micropartículas proporcionan ciertas ventajas específicas con respecto a las partículas de fármaco no micronizadas, sin formular, cuyas ventajas incluyen una biodisponibilidad oral mejorada de los fármacos que son pobremente absorbidos desde el tracto GI, el desarrollo de formulaciones inyectables que en la actualidad sólo son disponibles en una forma de dosificación oral, formulaciones inyectables menos tóxicas que en la actualidad se preparan con disolventes orgánicos, la liberación sostenida de fármacos inyectables intramuscularmente que en la actualidad se administran a través de una inyección diaria o una infusión constante, y la preparación de una formulación oftálmica para inhalación de fármacos que de otro modo no podrían ser formulados para uso nasal u ocular.
La tecnología actual para la administración de fármacos insolubles, como se describe en las Patentes US 5.091.188; 5.091.187 y 4.725.442, se centra (a) en el revestimiento de pequeñas partículas de fármaco con fosfolípidos naturales o sintéticos o (b) en la disolución del fármaco en un vehículo lipófilo adecuado y formación de una solución estabilizada con fosfolípidos naturales o semisintéticos. Uno de los inconvenientes de estas formulaciones es que ciertas partículas de fármaco en suspensión tienden a crecer en el transcurso del tiempo debido a los fenómenos de disolución y reprecipitación conocidos como la "maduración de Oswald".
Descripción de la invención
La presente invención está dirigida a la preparación de partículas de tamaño submicrométrico empleando una combinación de uno o más modificadores de la superficie con un fosfolípido y a como el crecimiento del tamaño de partícula, y por tanto la estabilidad en almacenamiento, es controlado por la adición a la formulación de una combinación de uno o más modificadores de la superficie con un fosfolípido.
El uso de un modificador de la superficie o de una combinación de tales modificadores, además de un fosfolípido, se caracteriza por su capacidad para dar lugar a valores de tamaño de partícula medio ponderado en volumen que son (i) al menos 50% y con preferencia alrededor de 50-90% más pequeños que aquellos que pueden ser logrados empleando el fosfolípido por sí sólo sin el uso de un surfactante con el mismo aporte de energía, y (ii) proporcionan composiciones resistentes en almacenamiento al crecimiento del tamaño de partícula. Si bien la resistencia al crecimiento del tamaño de partícula en almacenamiento, constituyó un objetivo de esta invención, esta entidad solicitante se sorprendió al observar una reducción importante del tamaño de partícula por la adición del surfactante. Con el fin de conseguir las ventajas de la presente invención es necesario que el fosfolípido y el surfactante estén ambos presentes en el momento de la reducción del tamaño de partícula o de la precipitación.
Sin que ello suponga limitación alguna a una teoría en particular, parece ser que dichos modificadores de la superficie, es decir fosfolípidos y uno o más surfactantes, se adsorben generalmente en las superficies de las partículas de fármaco y (a) convierten superficies lipófilas a hidrófilas con mayor impedimento estérico/estabilidad y (b) modifican posiblemente el potencial zeta de las superficies con una mayor estabilización a la repulsión de cargas. Las concentraciones de los modificadores de la superficie empleados en el procedimiento aquí descrito, se encuentran normalmente por encima de sus concentraciones micelares críticas (CMC) y, por tanto, facilitan la formación de partículas sub-micrométricas a través de la estabilización de las partículas.
El fosfolípido y el modificador o modificadores de la superficie se adsorben sobre las superficies de las partículas de fármaco en una cantidad suficiente para retardar el crecimiento de las partículas de fármaco, reducen el tamaño medio de partícula de fármaco desde 5 a 100 \mum a partículas de tamaño sub-micrométrico y micrométrico mediante uno o una combinación de métodos conocidos en la técnica, tales como sonicación, homogenización, molienda, microfluidificación, precipitación o recristalización o precipitación en fluidos supercríticos, y mantienen las partículas de tamaño sub-micrométrico y micrométrico, tras el posterior almacenamiento, como una forma de dosificación en suspensión o sólida.
La concentración de fosfolípido o modificador de la superficie en la forma de dosificación en suspensión o sólida puede ser de 0,1 a 50%, con preferencia de 0,2 a 20% y más preferentemente de 0,5 a 10%.
Las formulaciones preparadas mediante esta invención pueden ser liofilizadas a polvos, los cuales pueden ser resuspendidos o introducidos en cápsulas o convertidos en gránulos o comprimidos por la adición de ligantes y otros excipientes conocidos en la técnica de producción de comprimidos.
Por compuestos insolubles o pobremente solubles, útiles industrialmente, se incluyen compuestos biológicamente útiles, agentes para la formación de imágenes, compuestos farmacéuticamente útiles y, en particular, fármacos para medicina humana y veterinaria. Los compuestos insolubles en agua son aquellos que tienen una pobre solubilidad en agua, es decir menos de 5 mg/ml a un pH fisiológico de 6,5 a 7,4, aunque la solubilidad en agua puede ser menor de
1 mg/ml e incluso menor de 0,1 mg/ml.
Ejemplos de algunos fármacos insolubles en agua preferidos incluyen agentes inmunosupresivos e inmunoactivos, agentes antivíricos y antifúngicos, agentes antineoplásticos, agentes analgésicos y anti-inflamatorios, antibióticos, anti-epilépticos, anestésicos, hipnóticos, sedantes, agentes anti-psicóticos, agentes neurolépticos, antidepresivos, ansiolíticos, agentes anticonvulsivos, antagonistas, agentes bloqueantes de neuronas, agentes anticolinérgicos y colinomiméticos, agentes antimuscarínicos y muscarínicos, antiadrenérgicos y antiarrítmicos, agentes hipertensivos, agentes antineoplásticos, hormonas y nutrientes. Una descripción detallada de éstos y otros fármacos adecuados puede encontrarse en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª edición, 1990, Mack Publishing Co. Philadelphia, PA.
El fosfolípido puede ser cualquier fosfolípido natural o sintético, por ejemplo, fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina, fosfatidilserina, fosfatidilinositol, fosfatidilglicerol, ácido fosfatídico, lisofosfolípidos, fosfolípido de huevo o soja o una combinación de los anteriores. El fosfolípido puede estar salificado o desalificado, hidrogenado o parcialmente hidrogenado o puede ser natural, semisintético o sintético.
Ejemplos de algunos segundos modificadores de la superficie adecuados incluyen: (a) surfactantes naturales tales como caseína, gelatina, tragacanto, ceras, resinas entéricas, parafina, acacia, gelatina, ésteres de colesterol y triglicéridos, (b) surfactantes no iónicos tales como éteres de polioxietileno y alcoholes grasos, ésteres de sorbitán y ácidos grasos, ésteres de polioxietileno y ácidos grasos, ésteres de sorbitán, monoestearato de glicerol, polietilenglicoles, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, poloxámeros, polaxaminas, metilcelulosa, hidroxicelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, celulosa no cristalina, alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona y fosfolípidos sintéticos, (c) surfactantes aniónicos tales como laurato potásico, estearato de trietanolamina, laurilsulfato sódico, polioxietilensulfatos de alquilo, alginato sódico, dioctilsulfosuccinato sódico, fosfolípidos cargados negativamente (fosfatidilglicerol, fosfatidilinosita, fosfatidilserina, ácido fosfatídico y sus sales) y ésteres de glicerilo cargados negativamente, carboximetilcelulosa sódica y carboximetilcelulosa cálcica, (d) surfactantes catiónicos tales como compuestos de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, quitosanos y cloruro de laurildimetilbencilamonio, (e) arcillas coloidales tales como bentonita y veegum. Una descripción detallada de estos surfactantes puede encontrase en Remington's Pharmaceutical Sciences, and Theory and Practice of Industrial Pharmacy, Lachman et al, 1986.
Más concretamente, ejemplos de segundos modificadores de la superficie adecuados incluyen uno o una combinación de los siguientes; polaxómeros, tales como Pluronic^{TM} F68, F108 y F127, los cuales son copolímeros en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, suministrados por BASF, y poloxaminas, tal como Tetronic^{TM} 908 (T908), el cual es un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, suministrado por BASF, Triton^{TM} X-200, el cual es un alquilarilpoliéter sulfonato, suministrado por Rohm and Haas. Tween 20, 40, 60 y 80), los cuales son ésteres de polioxietilensorbitán y ácidos grasos, suministrados por ICI Speciality Chemicals, Carbowax^{TM} 3550 y 934, los cuales son polietilenglicoles suministrados por Union Carbide, hidroxipropilmetilcelulosa, sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, dodecilsulfato sódico, deoxicolato sódico y bromuro de cetiltrimetilamonio.
Se cree que algunas de las funciones del segundo o segundos modificadores de la superficie a las que se refiere esta invención son las de suprimir el proceso de maduración de Oswald y, por tanto, mantener el tamaño de partícula, aumentar la estabilidad en almacenamiento, reducir al mínimo la sedimentación y disminuir el crecimiento de partículas durante la liofilización y reconstitución; adherirse o revestirse firmemente sobre las superficies de las partículas de fármaco insolubles en agua y, por tanto, modificar las interfases entre las partículas y el líquido en las formulaciones resultantes; aumentar la compatibilidad en la interfase entre la partículas de fármaco insolubles en agua y el líquido; y posiblemente orientarse preferencialmente por sí mismas con la porción hidrófila adherida en la solución acuosa y con la porción lipófila adsorbida fuertemente en las superficies de las partículas de fármaco insolubles
en agua.
Cabrán esperar variaciones considerables en cuanto a las identidades y tipos de fosfolípido y especialmente en cuanto al agente o agentes de superficie activa, dependiendo del fármaco o agente activo seleccionado, ya que las propiedades de la superficie de estas pequeñas partículas son diferentes. El agente de superficie activa más ventajoso para el fármaco insoluble se pondrá de manifiesto a través de ensayos empíricos para identificar el surfactante o sistema/combinación surfactante que se traduzca en el tamaño de partícula requerido y en la estabilidad necesaria del tamaño de partícula durante el tiempo de almacenamiento.
Se pueden emplear varios procedimientos para producir estas partículas de tamaño sub-micrométrico y micrométrico, estables, incluyendo la mezcla de las sustancia insoluble con el fosfolípido y la precipitación en una mezcla disuelta de la sustancia, fosfolípido y surfactante empleando otros surfactantes, seguido por sonicación, molienda, homogenización, microfluidificación y precipitación en antidisolvente y disolvente. Se puede añadir manitol y otros agentes para ajustar la isotonicidad de la formulación final, así como para facilitar la estabilización durante
el secado.
Salvo que se diga otra cosa, todas las partes y porcentajes que aquí se indican son en peso por unidad de volumen (p/v), en donde el volumen en el denominador representa el volumen total del sistema. Los diámetros o dimensiones se ofrecen en milímetros (mm = 10^{-3} metros), micrómetros (\mum = 10^{-6} metros), nanómetros (nm = 10^{-9} metros o unidades Angstrom (= 0,1 nm). Los volúmenes se ofrecen en litros (l), milímetros (ml = 10^{-3} l) y microlitros
(\mul = 10^{-6} l). Las diluciones son en volumen. Todas las temperaturas se ofrecen en grados Celsius. Las composiciones de la invención pueden comprender, consistir esencialmente en o consistir en los materiales indicados y el procedimiento o método puede comprender, consistir esencialmente en o consistir en las etapas indicadas con dichos materiales.
Los siguiente ejemplos explican e ilustran adicionalmente la invención:
Ejemplo 1
Se preparó como sigue ciclosporina en micropartículas, un fármaco inmunosupresivo. A continuación se ofrecen la composición y concentración de excipientes de la formulación de ciclosporina en micropartículas:
Ciclosporina 50 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 100 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 20 ml
La ciclosporina con un tamaño medio de partícula de 5-100 mm y el manitol se adquirieron en Sigma, la fosfatidilcolina de huevo fue producida por Pfanstiehl, y el Tween 80 se adquirió en ICI.
Los componentes anteriores fueron colocados en un vaso de precipitados de 30 ml y pre-mezclados con un biohomogenizador manual (Honeywell DR 4200 modelo GP) durante 1-5 minutos. Durante la homogenización, se añadió NaOH diluido a la pre-mezcla para ajustar el pH en un valor de 3,1 a 7 \pm 0,5. La pre-mezcla se colocó en un recipiente encamisado con agua (50 ml de capacidad) a través del cual se hizo circular agua termostada a 4ºC para controlar la temperatura de la formulación. La pre-mezcla se sometió a elevado esfuerzo cortante en un sonicador de sonda (Fisher, modelo 550 Sonic Dismembrator) con una sonda de 0,5 pulgadas de diámetro. Se utilizaron impulsos sónicos de 10 segundos a intervalos de 10 segundos con la potencia ajustada en 5. Durante la sonicación, la temperatura de la formulación fue de 18 \pm 2ºC. El pH durante la sonicación se ajustó a 7 \pm 0,5 con NaOH diluido. El tiempo de sonicación total empleado para preparar la ciclosporina en micropartículas fue normalmente de 10,5 horas o menos. La formulación de ciclosporina en micropartículas se colocó en viales de 20 ml y se guardó a 4 y 25ºC para realizar otros estudios sobre la estabilidad.
La distribución del tamaño de partícula de la suspensión fue analizada con un Analizador del Tamaño de Partícula NICOMP modelo 370. Este instrumento utiliza espectroscopia de correlación fotónica para la distribución del tamaño de partícula en la región submicrométrica. Se diluyó un pequeño volumen de la suspensión con agua y se colocó en la cuba del analizador del tamaño de partícula. La determinación del tamaño de partícula, tomando como base la determinación del tamaño de partícula ponderado en volumen y ponderado en número de la suspensión, representada por una distribución Gaussiana por el software NICOMP 370, proporcionó los valores medios del tamaño de partícula que se indican a continuación en la Tabla I.
TABLA I Estabilidad del Tamaño de Partícula Ponderado en Volumen y en Número de Ciclosporina en Micropartículas
Tiempo de Almacenamiento a 4ºC Almacenamiento a 25ºC
almacenamiento
Tamaño Medio de Partícula (nm) Tamaño Medio de Partícula (nm)
Días Ponderado en Ponderado en Ponderado en Ponderado en
Volumen Número Volumen Número
0 361 63 361 63
7 337 69 423 67
51 358 76 455 66 
\vskip1.000000\baselineskip
Se colocaron aproximadamente 20 \mul de la suspensión recientemente preparada en una platina limpia, con un cubreobjetos limpio, y se examinó en un microscopio Olympus BH2 con un aumento de 1000X. Se utilizó un ocular equipado con un retículo para estimar el tamaño de partícula. La mayoría de las partículas de la suspensión fueron de 0,3-0,5 \mum. Además, el examen microscópico de la suspensión confirmó la presencia de partículas de fármaco de tamaño micrométrico y sub-micrométrico, no aglomeradas o floculadas, que exhiben movimiento Browniano.
Ejemplo 2
Con fines comparativos (al margen de la invención) empleando sólo un fosfolípido, se preparó también ciclosporina en micropartículas con lecitina únicamente (sin el segundo modificador de la superficie, Tween 80) empleando el mismo procedimiento del Ejemplo 1. La suspensión se guardó en viales de vidrio de 20 ml para realizar estudios sobre la estabilidad en almacenamiento. A continuación se indican los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión guardada a 4 y 25ºC. Los resultados de la Tabla II ilustran que la presencia de lecitina únicamente (sin la presencia de Tween 80) no aporta la reducción del tamaño de partícula y la mejora de la estabilidad en almacenamiento como se ha descrito en el Ejemplo 1.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA II Estabilidad del Tamaño de Partícula Ponderado en Volumen de Ciclosporina en Micropartículas
Tiempo de Almacenamiento a 4ºC Almacenamiento a 25ºC
almacenamiento
Tamaño Medio de Partícula (nm) Tamaño Medio de Partícula (nm)
Días Ponderado en Ponderado en Ponderado en Ponderado en
Volumen Número Volumen Número
0 704 91 704 91
1 1472 503 2230 755
6 1740 416 2290 874 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3
Con fines comparativos (al margen de la invención) y empleando sólo un modificador de la superficie, se preparó también ciclosporina en micropartículas con Tween 80 únicamente (sin un fosfolípido, fosfatidilcolina de huevo) empleando el mismo procedimiento del Ejemplo 1. La suspensión se guardó en viales de vidrio de 20 ml. Los resultados de la Tabla III ilustran que la presencia de Tween 80 únicamente (sin la presencia de fosfolípido) no aporta la reducción del tamaño de partícula como en el Ejemplo 1.
TABLA III Estabilidad del Tamaño de Partícula Ponderado en Volumen y en Número de Ciclosporina en Micropartículas
Tamaño Medio de Partículas (nm)
Día Ponderado en Volumen Ponderado en Número
0 521 67 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 4
Se prepararon las siguientes formulaciones de Docosanol en micropartículas mediante el procedimiento de la invención empleando, como modificadores de la superficie, Tween 80, Tween 20, fosfatidilcolina de huevo y/o Phospholipon 90H. El Docosanol es suministrado por Sigma. Las formulaciones fueron preparadas de acuerdo con los procedimientos del Ejemplo 1. A continuación se ofrecen las composiciones y concentración de excipientes de las formulaciones en micropartículas:
\vskip1.000000\baselineskip
Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.1, Comparativo)
Docosanol 20 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 20 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.2)
Docosanol 20 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 20 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.3)
Docosanol 20 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 20 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 20 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.4)
Docosanol 20 mg/ml
Phospholipon 90H 30 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 20 ml
Docosanol en Micropartículas (Ejemplo 4.5, Comparativo)
Docosanol 20 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 20 ml 
\vskip1.000000\baselineskip
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
286 nm y 98 nm, respectivamente.
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen de la suspensión anterior guardada a 4ºC, se indican a continuación en la Tabla IV.
\vskip1.000000\baselineskip
TABLA IV Estabilidad del Tamaño de Partícula Ponderado en Volumen y Ponderado en Número de Docosanol en Micropartículas guardado a 4ºC
Tiempo de (Ejemplo 4.1) (Ejemplo 4.2)
almacenamiento
Tamaño Medio de Partícula (nm) Tamaño Medio de Partícula (nm)
Días Ponderado en Ponderado en Ponderado en Ponderado en
Volumen Número Volumen Número
0 688 - 112 55
30 ND ND 156 81
Tiempo de (Ejemplo 4.3) (Ejemplo 4.4)
almacenamiento
Tamaño Medio de Partícula (nm) Tamaño Medio de Partícula (nm)
Días Ponderado en Ponderado en Ponderado en Ponderado en
Volumen Número Volumen Número
0 129 61 90 35
30 184 99 127 38
ND = No determinado. 
\vskip1.000000\baselineskip
Los datos anteriores ilustran las partículas mucho más pequeñas producidas por la presente invención con la presencia de un surfactante además del fosfolípido y que dichas partículas retienen su tamaño de partícula en el transcurso del tiempo sin un incremento importante del tamaño.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 5
Se prepararon las siguientes siete formulaciones de RTP-4055 en micropartículas (un fármaco antivírico) con combinaciones de Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, fosfatidilcolina de huevo y/o Phospholipon 90H como modificadores de la superficie. Los detalles del método de sonicación son similares a los expuestos en el Ejemplo 1. A continuación se ofrecen las composiciones y concentración de excipientes de las formulaciones de micro-
partículas:
\newpage
RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.1, Comparativo)
RTP-4055 50 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 25 ml
El tamaño medio de partícula ponderado en volumen de la suspensión fue de 3195 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.2)
RTP-4055 50 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Pluronic F-68 5 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 25 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
672 nm y 76 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.3)
RTP-4055 50 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 50 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tetronic 908 5 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 25 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
436 nm y 59 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.4, Comparativo)
RTP-4055 50 mg/ml
Phospholipon 90H 30 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 25 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
1117 nm y 108 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.5)
RTP-4055 50 mg/ml
Phospholipon 90H 30 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Dimiristoilfosfatidilcolina (DMPG) 3 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 25 ml
El tamaño medio de partícula ponderado en volumen de la suspensión fue de 236 nm. El tamaño de partícula de la suspensión guardada a 4ºC durante una semana y durante un mes es de 328 y 397 nm, respectivamente, lo cual indica la estabilidad de la suspensión.
RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.6)
RTP-4055 50 mg/ml
Phospholipon 90H 30 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 25 ml
El tamaño medio de partícula ponderado en volumen y en número de la suspensión fueron de 382 nm y 59 nm, respectivamente. Dentro de los límites de error, no existió variación alguna en el tamaño medio de partícula después de una semana de almacenamiento a 4ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
RTP-4055 en Micropartículas (Ejemplo 5.7, Comparativo)
RTP-4055 50 mg/ml
Manitol 55 mg/ml
Tween 80 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100%
Volumen total 25 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderado en volumen y en número de la suspensión fueron de 545 nm y 75 nm, respectivamente; dentro de los límites de error, no existió variación alguna en el tamaño medio de partícula después de una semana de almacenamiento a 4ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 6
Se prepararon las siguientes seis formulaciones de Piroxicam en micropartículas con la combinación de Tween 80, Tetronic 908, Pluronic F-68, y/o fosfatidilcolina de huevo como modificadores de la superficie. El Piroxicam fue adquirido en Cipla. Los detalles del método de sonicación son similares a los expuestos en el Ejemplo 1. A continuación se ofrecen las composiciones y concentración de excipientes de las formulaciones en micropartículas:
\vskip1.000000\baselineskip
Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.1)
Piroxicam 67 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml
Manitol 67 mg/ml
Tween 80 5 mg/ml
Tetronic 908 5 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100% (p/v)
Volumen total 15 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
674 nm y 72 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.2)
Piroxicam 67 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml
Manitol 67 mg/ml
Tetronic 908 5 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100% (p/v)
Volumen total 15 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
455 nm y 58 nm, respectivamente.
Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.3)
Piroxicam 67 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml
Manitol 67 mg/ml
Pluronic F-68 5 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100% (p/v)
Volumen total 15 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
564 nm y 68 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.4)
Piroxicam 67 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml
Manitol 67 mg/ml
Twenn 80 5 mg/ml
Bromuro de cetiltrimetilamonio 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100% (p/v)
Volumen total 15 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
479 nm y 80 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.5)
Piroxicam 67 mg/ml
Fosfatidilcolina de huevo 67 mg/ml
Manitol 67 mg/ml
Bromuro de cetiltrimetilamonio 10 mg/ml
Agua destilada qs hasta 100% (p/v)
Volumen total 15 ml
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
670 nm y 128 nm, respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Piroxicam en Micropartículas (Ejemplo 6.6, Comparativo) 
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 Piroxicam \+ 67 mg/ml\cr  Manitol \+ 67 mg/ml\cr  Tween 80 \+ 5
mg/ml\cr  Tetronic 908 \+ 5 mg/ml\cr  Agua destilada \+ qs hasta
100%\cr  Volumen total \+ 25
ml\cr}
Los valores medios del tamaño de partícula ponderados en volumen y en número de la suspensión fueron de
1184 nm y 385 nm, respectivamente.

Claims (42)

1. Composición que comprende micropartículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, útil industrialmente, que tienen superficies a las cuales se han absorbido o adherido un fosfolípido y un surfactante, producidas por aplicación de un aporte de energía a una mezcla de partículas del compuesto, del fosfolípido y del surfactante, de manera que el tamaño medio de partícula ponderado en volumen de las micropartículas es al menos 50% más pequeño que las partículas del compuesto producidas sin la presencia del surfactante y por aplicación del mismo aporte de energía.
2. Composición según la reivindicación 1, cuya composición es una composición farmacéutica.
3. Composición farmacéutica según la reivindicación 2, en donde la composición está formulada para administración oral, inhalación, ocular, nasal o inyectable.
4. Composición según la reivindicación 2 o 3, en donde la composición está formulada en forma inyectable para administración intravenosa, intra-arterial, intramuscular, intradérmica, subcutánea, intra-articular, cerebroespinal, epidural, intracostal, intreperitoneal, intra-tumor, intra-vegiga, intra-lesión o subconjuntival.
5. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición se encuentra en forma de una suspensión seca que puede ser resuspendida en medios acuosos o no acuosos.
6. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde la composición está formulada como una suspensión, polvo secado por aspersión, gránulo en polvo liofilizado o comprimido.
7. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el compuesto insoluble o pobremente soluble en agua es un compuesto biológicamente útil o un agente para la formación de imágenes.
8. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el surfactante es un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, un alquilarilpoliéter sulfonato, polietilenglicol, dodecilsulfato sódico, deoxicolato sódico, bromuro de cetiltrimetilamonio o una combinación de cualesquiera de los anteriores.
9. Composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde el fosfolípido es de huevo o de origen vegetal, semisintético o sintético.
10. Procedimiento para la preparación de micropartículas estables de tamaño sub-micrométrico y micrométrico de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, útil industrialmente, que tienen superficies a las cuales se absorben o adhieren un fosfolípido y un surfactante, cuyo procedimiento comprende reducir el tamaño de partícula de las partículas del compuesto por sonicación, homogenización, molienda, microfluidificación, precipitación o recristalización, en presencia de un fosfolípido y un surfactante.
11. Procedimiento para la preparación de micropartículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, útil industrialmente, que tienen superficies a las cuales se absorben o adhieren un fosfolípido y un surfactante, cuyo procedimiento comprende:
(1) mezclar partículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, útil industrialmente, con un fosfolípido y un surfactante; y
(2) aplicar energía a la mezcla suficiente para producir micropartículas del compuesto que tienen un tamaño medio de partícula ponderado en volumen que es al menos 50% más pequeño que las partículas producidas sin la presencia del surfactante y aplicando el mismo aporte de energía.
12. Procedimiento según la reivindicación 10 u 11, en donde el fosfolípido es de huevo o de origen vegetal, semisintético o sintético.
13. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde el surfactante es un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, un alquilarilpoliéter sulfonato, polietilenglicol, dodecilsulfato sódico, deoxicolato sódico, bromuro de cetiltrimetilamonio o una combinación de cualesquiera de los anteriores.
14. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 13, en donde el surfactante está presente en una concentración por encima de la concentración micelar crítica.
15. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde el compuesto es un compuesto biológicamente útil o un agente para la formación de imágenes.
16. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, que comprende formular las partículas para preparar una composición.
17. Composición según la reivindicación 7, en donde le compuesto biológicamente útil se elige del grupo consistente en un agente inmunosupresivo, un agente inmunoactivo, un agente antivírico, un agente antifúngico, un agente antineoplástico, un agente analgésico, un agente antiinflamatorio, un antibiótico, un agente anti-epiléptico, un anestésico, un hipnótico, un sedante, un agente antipsicótico, un agente neuroléptico, un antidepresivo, un ansiolítico, un agente anticonvulsivo, un antagonista, un agente bloqueador de neuronas, un agente anticolinérgico, un agente colinomimético, un agente antimuscarínico, un agente muscarínico, un antiadrenérgico, un antiarítmico, un agente antihipertensivo, una hormona, un nutriente y combinaciones de cualesquiera de los anteriores.
18. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el fosfolípido está parcial o totalmente hidrogenado.
19. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 18, en donde el fosfolípido se encuentra en forma desalificada o de sal.
20. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 9, 18 y 19, en donde el fosfolípido es una fosfatidilcolina, fosfolípido de soja, sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, una fosfatidiletanolamina, una fosfatidilserina, un ácido fosfatídico, un lisofosfolípido, un fosfotidilinositol o una combinación de cualesquiera de los anteriores.
21. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, 9 y 17 a 20, en donde el surfactante es un éster de colesterol, un éster graso de sorbitán, un éster de sorbitán, monoestearato de glicerol, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, un éster de polioxietileno y ácido graso, un alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, laurato potásico, estearato de trietanolamina, un polioxietilen sulfato de alquilo, dioctilsulfosuccinato sódico, un éster de glicerilo cargado negativamente, un surfactante catiónico de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, un quitosano, cloruro de laurildimetilbencilamonio o cualquiera combinaciones de los anteriores.
22. Procedimiento según la reivindicación 12, en donde el fosfolípido está parcial o totalmente hidrogenado.
23. Procedimiento según la reivindicación 12 o 22, en donde el fosfolípido se encuentra en una forma desalificada o en forma de sal.
24. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 12, 22 y 23, en donde el fosfolípido se elige del grupo consistente en una fosfatidilcolina, fosfolípido de soja, sal sódica de dimiristoilfosfatidilglicerol, una fosfatidiletanolamina, una fosfatidilserina, un ácido fosfatídico, un lisofosfolípido, un fosfotidilinositol o una combinación de cualesquiera de los anteriores.
25. Procedimiento según la reivindicación 15, en donde el compuesto biológicamente útil es un agente inmunosupresivo, un agente inmunoactivo, un agente antivírico, un agente antifúngico, un agente antineoplástico, un agente analgésico, un agente antiinflamatorio, un antibiótico, un agente anti-epiléptico, un anestésico, un hipnótico, un sedante, un agente antipsicótico, un agente neuroléptico, un antidepresivo, un ansiolítico, un agente anticonvulsivo, un antagonista, un agente bloqueador de neuronas, un agente anticolinérgico, un agente colinomimético, un agente antimuscarínico, un agente muscarínico, un antiadrenérgico, un antiarítmico, un agente antihipertensivo, una hormona, un nutriente y combinaciones de cualesquiera de los anteriores.
26. Procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 14 a 16 y 22 a 25, en donde el surfactante es un éster de colesterol, un éster graso de sorbitán, un éster de sorbitán, monoestearato de glicerol, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, un éster de polioxietileno y ácido graso, un alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, laurato potásico, estearato de trietanolamina, un polioxietilen sulfato de alquilo, dioctilsulfosuccinato sódico, un éster de glicerilo cargado negativamente, un surfactante catiónico de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, un quitosano, cloruro de laurildimetilbencilamonio o cualquiera combinaciones de los anteriores.
27. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende reducir el tamaño de las partículas del compuesto mediante precipitación en antidisolvente/disolvente.
28. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende reducir el tamaño de las partículas del compuesto por precipitación en fluidos supercríticos.
29. Procedimiento según la reivindicación 10, que comprende la precipitación y microfluidificación del compuesto en presencia de fosfolípido y surfactante.
30. Procedimiento según la reivindicación 29, que comprende la precipitar las partículas del compuesto en presencia del fosfolípido y del surfactante, seguido por microfluidificación de las partículas precipitadas, fosfolípido y surfactante.
31. Procedimiento según la reivindicación 30, en donde el compuesto insoluble o pobremente soluble en agua es una agente antifúngico.
32. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y 17 a 21, en donde la composición comprende una combinación de fosfolípidos.
33. Micropartículas sólidas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua que tienen superficies a las cuales se absorben o adhieren un fosfolípido y un surfactante, en donde las micropartículas se producen por aplicación de un aporte de energía a una mezcla de partículas del compuesto, del fosfolípido y del surfactante, de manera que el tamaño medio de partícula ponderado en volumen de las micropartículas es al menos 50% más pequeño que las partículas del compuesto producidas sin la presencia del surfactante y por aplicación del mismo aporte de energía.
34. Composición que comprende las micropartículas de la reivindicación 33.
35. Composición según la reivindicación 34, en donde las micropartículas no están agregadas.
36. Composición según la reivindicación 34 o 35, en donde las micropartículas no están floculadas.
37. Composición según cualquiera de las reivindicaciones 34 a 36, en donde la composición es una composición farmacéuticamente aceptable y el compuesto insoluble o pobremente soluble en agua es un agente antifúngico.
38. Composición que comprende micropartículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, útil industrialmente, que tienen superficies a las cuales se han absorbido o adherido un fosfolípido y un surfactante, cuyas micropartículas son producidas por aplicación de un aporte de energía a una mezcla de partículas del compuesto, del fosfolípido y del surfactante, de manera que el tamaño medio de partícula ponderado en volumen de las micropartículas es al menos 50% más pequeño que las partículas del compuesto producidas sin la presencia del surfactante y por aplicación del mismo aporte de energía;
en donde el surfactante se elige del grupo consistente en un éster de sorbitán, éster graso de sorbitán, un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, un alquilarilpoliéter sulfonato, polietilenglicol, dodecilsulfato sódico, deoxicolato sódico, un éster colesterol, monoestearato de glicerol, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, un éster de polioxietileno y ácido graso, un alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, laurato potásico, estearato de trietanolamina, un polioxietilen sulfato de alquilo, dioctilsulfosuccinato sódico, un éster de glicerilo cargado negativamente, un surfactante catiónico de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, un quitosano, cloruro de laurildimetilbencilamonio o cualquiera combinaciones de los anteriores.
39. Composición según la reivindicación 38, en donde la composición es una composición farmacéuticamente aceptable y el compuesto insoluble o pobremente soluble en agua es un agente inmunosupresivo, un agente inmunoactivo, un agente antivírico, un agente antifúngico, un agente antineoplástico, un agente analgésico, un agente antiinflamatorio, un antibiótico, un agente anti-epiléptico, un anestésico, un hipnótico, un sedante, un agente antipsicótico, un agente neuroléptico, un antidepresivo, un ansiolítico, un agente anticonvulsivo, un antagonista, un agente bloqueador de neuronas, un agente anticolinérgico, un agente colinomimético, un agente antimuscarínico, un agente muscarínico, un antiadrenérgico, un antiarítmico, un agente antihipertensivo, una hormona, un nutriente y combinaciones de cualesquiera de los anteriores.
40. Procedimiento para la preparación de micropartículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, útil industrialmente, que tienen superficies a las cuales se absorben o adhieren un fosfolípido y un surfactante, cuyo procedimiento comprende:
(1) mezclar partículas de un compuesto insoluble o pobremente soluble en agua, útil industrialmente, con un fosfolípido y un surfactante; y
(2) aplicar energía a la mezcla suficiente para producir micropartículas del compuesto que tienen un tamaño medio de partícula ponderado en volumen que es al menos 50% más pequeño que las partículas producidas sin la presencia del surfactante y aplicando el mismo aporte de energía,
en donde el surfactante se elige del grupo consistente en un éster de sorbitán, éster graso de sorbitán, un éster de polioxietilensorbitán y ácido graso, un copolímero en bloque de óxido de etileno y óxido de propileno, un copolímero en bloque tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de etileno y óxido de propileno a etilendiamina, un alquilarilpoliéter sulfonato, polietilenglicol, dodecilsulfato sódico, deoxicolato sódico, un éster colesterol, monoestearato de glicerol, alcohol cetílico, alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, un éster de polioxietileno y ácido graso, un alcohol polivinílico, polivinilpirrolidona, laurato potásico, estearato de trietanolamina, un polioxietilen sulfato de alquilo, dioctilsulfosuccinato sódico, un éster de glicerilo cargado negativamente, un surfactante catiónico de amonio cuaternario, cloruro de benzalconio, bromuro de cetiltrimetilamonio, un quitosano, cloruro de laurildimetilbencilamonio o cualquiera combinaciones de los anteriores.
41. Procedimiento según la reivindicación 40, que comprende reducir el tamaño de partícula de las partículas del compuesto por sonicación, homogenización, molienda, microfluidificación, precipitación o recristalización en presencia del fosfolípido y del surfactante.
42. Procedimiento según la reivindicación 41, en donde el compuesto insoluble o pobremente soluble en agua es un agente inmunosupresivo, un agente inmunoactivo, un agente antivírico, un agente antifúngico, un agente antineoplástico, un agente analgésico, un agente antiinflamatorio, un antibiótico, un agente anti-epiléptico, un anestésico, un hipnótico, un sedante, un agente antipsicótico, un agente neuroléptico, un antidepresivo, un ansiolítico, un agente anticonvulsivo, un antagonista, un agente bloqueador de neuronas, un agente anticolinérgico, un agente colinomimético, un agente antimuscarínico, un agente muscarínico, un antiadrenérgico, un antiarítmico, un agente antihipertensivo, una hormona, un nutriente y combinaciones de cualesquiera de los anteriores.
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