ES2317874T3 - Composiciones en nanoparticulas que comprenden un farmaco y copolimeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo como estabilizadores superficiales. - Google Patents
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Abstract
Una composición de nanopartículas que comprende un fármaco que tiene al menos un copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo adsorbido sobre su superficie como un estabilizador de la superficie en un a cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas medio eficaz de menos de 2000 nm, en la que el copolímero de vinilpirrolidona y acetato de vinilo tiene de 40% a 99,9% de vinil-pirrolidona y de 0,1% a 60% de acetato de vinilo, con la condición de que la composición no comprende dioctil-sulfosuccinato de sodio.
Description
Composiciones en nanopartículas que comprenden
un fármaco y copolímeros de vinilpirrolidona y acetato de vinilo
como estabilizadores superficiales.
La presente invención se dirige a formulaciones
de nanopartículas de un fármaco que tiene al menos copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo adsorbido
sobre la superficie del fármaco como un estabilizador de la
superficie, y métodos para preparar y usar estas composiciones.
Las composiciones de nanopartículas, descritas
por primera vez en la patente de EE.UU. nº 5.145.684 (la patente
'684) son partículas que consisten en un agente terapéutico o de
diagnóstico adsorbidas sobre su superficie de un estabilizador de la
superficie no reticulado. La patente '684 describe en uso de una
diversidad de estabilizadores de la superficie para composiciones de
nanopartículas. El uso de copolímeros de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo como un
estabilizador de la superficie para composiciones de nanopartículas,
o cualquier otro componente de estas composiciones, no es descrito
en la patente '684.
La patente '684 describe un método para
seleccionar fármacos para identificar estabilizadores de la
superficie útiles que hagan posible la producción de una composición
de nanopartículas. No todos los estabilizadores de la superficie
funcionarán para producir una composición de nanopartículas no
aglomeradas y estable para todos los fármacos. Además de ello, los
estabilizadores de superficies conocidos pueden ser incapaces de
producir una composición de nanopartículas no aglomeradas y estable
para ciertos fármacos. Por tanto, hay una necesidad en la técnica de
identificar nuevos estabilidades de superficies útiles para preparar
composiciones de nanopartículas. Adicionalmente, estos nuevos
estabilizadores de superficies pueden tener propiedades superiores
sobre los estabilizadores de superficies conocidos anteriores.
Hay una necesidad en la técnica de nuevos
estabilizadores de superficies para composiciones de nanopartículas
de fármacos escasamente solubles. Además, hay una necesidad en la
técnica de estabilizadores de superficies útiles para preparar
composiciones de nanopartículas de fármacos, en los que los
estabilizadores de superficies conocidos anteriores son ineficaces.
La presente invención satisface estas necesidades.
La presente invención se dirige a composiciones
de nanopartículas que comprenden un fármaco que tiene al menos un
copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo
adsorbido sobre su superficie como un estabilizador de la superficie
en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de
partículas eficaz de menos de 2000 nm, en el que el copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo tiene de 40%
hasta 99,9% de vinil-pirrolidona y 0,1% a 60% de
acetato de vinilo, con la condición de que la composición no
comprende dioctil-sulfosuccionato de sodio.
Otro aspecto de la invención se dirige a
composiciones farmacéuticas que comprenden una composición de
nanopartículas de la invención. La composición farmacéutica
comprende preferentemente un fármaco que tiene al menos un
copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo
adsorbido sobre su superficie como un estabilizador de la superficie
en una cantidad suficiente para mantener un tamaño medio de
partículas eficaz de menos de 2000 nm, en la que el copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo tiene de 40% a
99,9% de vinil-pirrolidona y 0,1 a 60% de acetato de
vinilo, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, así como
cualesquiera excipientes deseados, con la condición de que la
composición no comprende dioctil-sulfosuccinato de
sodio.
Esta invención describe adicionalmente un método
para preparar una composición de nanopartículas que comprende un
fármaco orgánico que tiene al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo como un
estabilizador de la superficie adsorbido sobre su superficie, en la
que el tamaño medio de partículas eficaz es menor que 2000 nm. Este
método comprende poner en contacto dicho fármaco con al menos un
copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo,
en el que el copolímero de vinil-pirrolidona y
acetato de vinilo tiene de 40% a 99,9% de
vinil-pirrolidona y 0,1% a 60% de acetato de vinilo,
durante un período de tiempo y bajo condiciones suficientes para
proporcionar una composición de nanopartículas/copolímero, con la
condición de que la composición no comprenda
dioctil-sulfosuccinato de sodio. Se pueden poner en
contacto estabilizadores de la superficie de copolímeros con el
fármaco antes, durante o después de la reducción de tamaño del
fármaco.
La presente invención se dirige adicionalmente
al uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de una composición de
nanopartículas de fármaco/copolímero según la invención como un
medicamento.
Tanto la descripción general que antecede como
la siguiente descripción detallada tienen carácter ilustrativo y de
explicación y están destinadas a proporcionar una explicación
adicional de la invención como se reivindica. Otros objetos,
ventajas y nuevas características serán fácilmente evidentes para
los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción
detallada de la invención.
La presente invención se dirige a una
composición que comprende un fármaco de nanopartículas que tiene al
menos un copolímero de vinil-pirrolidona y acetato
de vinilo como un estabilizador adsorbido sobre su superficie, y
métodos para preparar y usar estas composiciones de
nanopartículas.
Las composiciones de la invención comprenden un
fármaco en nanopartículas y al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo como un
estabilizador de la superficie adsorbido a la superficie del
fármaco. Los estabilizadores de superficies útiles en la presente
invención se adhieren físicamente a la superficie del fármaco en
nanopartículas, pero no reaccionan químicamente con el fármaco o
consigo mismos. Las moléculas individualmente adsorbidas al
estabilizador de la superficie están esencialmente exentas de
reticulaciones intermoleculares.
La presente invención incluye también
composiciones en nanopartículas que tienen al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo como un
estabilizador de la superficie adsorbidos sobre su superficie,
formuladas en forma de composiciones junto con uno o más
excipientes, adyuvantes o vehículos no tóxicos fisiológicamente
aceptables, colectivamente denominados vehículos. Las composiciones
pueden ser formuladas para una inyección parenteral, administración
oral en forma sólida o líquida, administración rectal o tópica.
Las nanopartículas de la invención comprenden un
agente terapéutico o de diagnóstico, colectivamente denominado un
"fármaco". Un agente terapéutico puede ser un agente
farmacéutico, que incluye productos biológicos como proteínas,
péptidos y nucleótidos, o un agente de diagnóstico, como un agente
de contraste, incluidos agentes de contraste de rayos X. El fármaco
existe como una fase discreta, fase cristalina o una fase amorfa. La
fase cristalina difiere de una fase no cristalina o amorfa que
resulta de técnicas de precipitación, como se describen en la
patente europea nº 275.796.
La invención se puede poner en práctica en una
diversidad de fármacos. El fármaco está presente preferentemente en
una forma esencialmente pura, es escasamente soluble y es
dispersable en al menos un medio líquido. Por "escasamente
soluble" se quiere indicar que el fármaco tiene una solubilidad
en el medio de dispersión líquido de menos de aproximadamente 10
mg/ml y, preferentemente, menos de aproximadamente 1 mg/ml.
El fármaco puede ser seleccionado entre una
diversidad de clases conocidas de fármacos que incluyen, por
ejemplo, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos
anti-obesidad, nutracéuticos, corticoesteroides,
inhibidores de elastasa, analgésicos, anti-fúngicos,
terapias de oncología, antieméticos, analgésicos, agentes
cardiovasculares, agentes antiinflamatorios, antihelmínticos,
agentes anti-arrítmicos, antibióticos (incluidas
penicilinas), anticoagulantes, antidepresivos, agentes
antidiabéticos, antiepilépticos, antihistamínicos, agentes
antihipertensores, agentes antimuscarínicos, agentes
antimicobacterianos, agentes antineoplásticos, inmunosupresores,
agentes antitiroidales, agentes antivirales, sedantes ansiolíticos
(hipnóticos y neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores
beta-adrenoceptores, productos y sustitutos
sanguíneos, agentes inotrópicos cardíacos, medios de contraste,
corticoesteroides, supresores de la tos (expectorantes y
mucolíticos), agentes de diagnóstico, agentes de formación de
imágenes de diagnóstico, diuréticos, dopaminérgicos (agentes
antiparkinsoninanos), hemostáticos, agentes inmunológicos, agentes
reguladores de lípidos, relajantes musculares, parasimpatomiméticos,
calcitonina paratiroidal y bifosfonatos, prostaglandinas, productos
radio-farmacéuticos, hormonas sexuales (incluidos
esteroides), agentes anti-alérgicos, estimulantes y
anoréticos, simpatomiméticos, agentes tiroidales, vasodilatadores y
xantinas.
Los fármacos están disponibles en el comercio
y/o pueden ser preparados mediante técnicas conocidas en el estado
de la técnica.
Los copolímeros disponibles en el comercio de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo son Plasdone®
S630 (ISP) y Kollidon® VA64 (BASF), que contienen
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo en una
relación de 60:40. Pueden ser usados también otros copolímeros de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo en la
invención. El copolímero contiene al menos 40% de
vinil-pirrolidona. Otros copolímeros útiles
contienen vinil-pirrolidona y acetato de vinilo en
relaciones, por ejemplo, de 90:10, 80:20, 70:30 y 50:50. La cantidad
de vinil-pirrolidona puede variar en el intervalo de
aproximadamente 40% hasta aproximadamente 99,9%, y la cantidad de
acetato de vinilo puede variar en el intervalo de aproximadamente
0,1% hasta aproximadamente 60%.
Pueden ser usados dos o más estabilizadores de
superficies en combinación.
Las composiciones de la invención pueden incluir
también uno o más estabilizadores de superficies auxiliares además
de al menos un copolímeros de vinil-pirrolidona y
acetato de vinilo. Los estabilizadores de superficies auxiliares
adecuados se pueden seleccionar preferentemente entre excipientes
farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Estos excipientes
incluyen diversos polímeros, oligómeros de bajo peso molecular,
productos naturales y tensioactivos. Los estabilizadores de de
superficies preferidos incluyen tensioactivos no iónicos e iónicos.
Pueden ser usados dos o más estabilizadores auxiliares de
superficies en combinación.
Ejemplos representativos de estabilizadores de
superficies auxiliares incluyen cloruro de
cetil-piridinio, gelatina, caseína, lecitina
(fosfátidos), dextrano, glicerol, goma arábiga, colesterol,
tragacanto, ácido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de
calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearílico, cera
emulsionante de cetomacrogol, ésteres de sorbitán,
polioxietileno-alquil-éteres (por ejemplo,
macrogol-éteres como cetomacrogol 1000), derivados de
polioxietileno-aceite de ricino, ésteres de ácidos
grasos y polioxietileno-sorbitán (por ejemplo, los
Tweens® disponibles en el comercio como, por ejemplo, Tween® 20 y
Tween® 80 (ICI Specialty Chemicals)), bromuro de
dodecil-trimetil-amonio, estearatos
de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos,
dodecilsulfato de sodio, carboximetilcelulosa de calcio,
hidroxipropil-celulosas (por ejemplo, HPC,
HPC-SL y HPC-L),
hidroxipropil-metil-celulosa (HPMC),
carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa,
ftalato de hidroxipropilmetil-celulosa, celulosa
nanocristalina, silicato de magnesio-aluminio,
trietanolamina, poli(alcohol vinílico (PVA),
polivinilpirrolidona (PVP), polímero de
4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol
con óxido de etileno y formaldehído (también conocido como
tiloxapol, superiona y triton), poloxámeros (por ejemplo, Pluronics
F68® y F108®, que son copolímeros de bloques de óxido de etileno y
óxido de propileno); poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®,
también conocido como Poloxamine 908®, que es un copolímero de
bloques tetrafuncional derivado de la adición secuencial de óxido de
propileno y óxido de etileno a etilendiamina (BASF Wyandotte
Corporation, Parsippany, N.J.)); un fosfolípido con carga como
dioctilsulfosuccinato de
miristoil-fosfatidil-glicerol
(DOSS), Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte
Corporation), ésteres dialquílicos de sodio de ácido sulfosuccínico
(Cytec Industries, West Paterson, NJ)); Duponol P®, que es un
lauril-sulfato de sodio (DuPont); Triton
X-200®, que es un
alquil-aril-poliéter-sulfonato
(Union Carbide); Crodestas F-110®, que es una
mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda
Inc.); p-isononilfenoxipoli(glicidol),
también conocido como Olin-10G® o Surfactant
10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas
SL-40® (Croda, Inc.);
decanoil-N-metilglucamida;
n-decil-\beta-D-glucopiranósido;
n-dodecil-\beta-D-maltopiranósido;
n-dodecil-\beta-D-maltósido;
heptanoil-N-metilglucamida;
n-heptil-\beta-D-glucopiranósido;
n-heptil-\beta-D-tioglucósido;
N-hexil-\beta-D-glucopiranósido;
nonanoil-N-metilglucamida;
n-nonil-\beta-D-glucopiranósido;
octanoil-N-metilglucamida;
n-octil-\beta-D-glucopiranósido
y
octil-\beta-D-tioglucopiranósido.
La mayoría de estos estabilizadores son
excipientes farmacéuticos conocidos y se describen en detalle en el
manual Handbook of Pharmaceutical Excipients, pubicado
conjuntamente por las entidades American Pharmaceutical Association
y The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical
Press, 2000), específicamente incorporado como referencia. Los
estabilizadores de superficies están disponibles en el comercio y/o
pueden ser preparados mediante técnicas conocidas en el estado de la
técnica.
Las composiciones de la invención contienen
nanopartículas que tienen un tamaño de partículas eficaz de menos de
aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 micrómetros), más
preferentemente menos de aproximadamente 1500 nm, menos de
aproximadamente 1000 nm, menos de aproximadamente 800 nm, menos de
aproximadamente 600 nm, menos de aproximadamente 400 nm, menos de
aproximadamente 300 nm, menos de aproximadamente 250 nm, menos de
aproximadamente 100 nm o menos de aproximadamente 50 nm, medido
mediante métodos de dispersión de la luz, u otros métodos
apropiados. Mediante "una tamaño medio de partículas eficaz de
menos de aproximadamente 2000 nm" se quiere indicar que al menos
un 50% de las partículas de fármaco tienen un tamaño de de
partículas de menos de aproximadamente 2000 nm medido mediante
técnicas de dispersión de la luz. Preferentemente, al menos un 70%
de las partículas de fármaco tienen un tamaño de partículas de menos
de aproximadamente 2000 nm, más preferentemente al menos un 90% de
las partículas de fármaco tienen un tamaño de partículas de menos de
aproximadamente 2000 nm e incluso más preferentemente al menos
aproximadamente un 95% de las partículas tienen un tamaño de
partículas de menos de aproximadamente 2000 nm.
La cantidad relativa de fármaco y uno o más
estabilizadores de superficies puede variar ampliamente. La cantidad
óptima de estabilizadores de superficies puede depender, por
ejemplo, el agente activo particular seleccionado, del balance
hidrófilo-lipófilo (HLB), punto de fusión y
solubilidad en agua del copolímero y de la tensión superficial de
las soluciones en agua del estabilizador, etc.
La concentración del único o más estabilizadores
puede variar desde aproximadamente 0,001 a aproximadamente 90%, de
aproximadamente 1 a aproximadamente 75%, de aproximadamente 10 a
aproximadamente 60% y de aproximadamente 10 a aproximadamente 55% en
peso, basado en el peso total combinado de la sustancia de fármaco y
estabilizador de la superficie, sin incluir otros excipientes.
La concentración del fármaco puede variar de
aproximadamente 99,9% a aproximadamente 0,1%, de aproximadamente 80%
a aproximadamente, 5,0% o de aproximadamente 50% a aproximadamente
10% por peso, basado en el peso total combinado de la sustancia de
fármaco y estabilizador de la superficie, sin incluir otros
excipientes.
Las composiciones de fármacos en nanopartículas
se pueden preparar, por ejemplo, usando técnicas de trituración o
precipitación. Ejemplos de métodos para preparar composiciones en
nanopartículas se describen en la patente '684. Se describen también
métodos para preparar composiciones en nanopartículas en la patente
de EE.UU. nº 5.518.187 sobre "Método para triturar sustancias
farmacéuticas"; patente de EE.UU. nº 5.718.388 sobre "Método
continuo para triturar sustancias farmacéuticas"; patente de
EE.UU. nº 5.862.999 sobre "Método para triturar sustancias
farmacéuticas"; patente de EE.UU. nº 5.665.331 sobre
"Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en
nanopartículas con modificadores del crecimiento de cristales";
patente de EE.UU. nº 5.662.882 sobre
"Co-microprecipitación de agentes farmacéuticos en
nanopartículas con modificadores del crecimiento de cristales";
patente de EE.UU. nº 5.560.932 sobre "Microprecipitación de
agentes farmacéuticos en nanopartículas"; patente de EE.UU. nº
5.543.133 sobre "Procedimiento para preparar composiciones de
contraste por rayos X que contienen nanopartículas"; patente de
EE.UU. nº 5.534.270 sobre "Procedimiento para preparar
nanopartículas de fármacos estables"; patente de EE.UU. nº
5.510.118 sobre "Procedimiento para preparar composiciones
terapéuticas que contienen nanopartículas" y patente de EE.UU. nº
5.470.583 sobre "Método para preparar composiciones de
nanopartículas que contienen fosfolípidos con cargas para reducir la
agregación".
La trituración de un fármaco acuoso para obtener
una dispersión de nanopartículas comprende dispersar partículas de
fármaco en un medio de dispersión líquido en el que el fármaco es
escasamente soluble, seguido de aplicar medios mecánicos en
presencia de medios de trituración para reducir el tamaño de
partículas del fármaco hasta el tamaño de partículas medio eficaz
deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite
de oliva, etanol, t-butanol, glicerina,
polietilenglicol (PEG), hexano o glicol.
Las partículas pueden ser reducidas en su tamaño
en presencia de al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y un estabilizador de la
superficie de acetato de vinilo. Alternativamente, las partículas se
pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de
superficies después de una atrición. Pueden ser añadidos otros
compuestos, como un diluyente, a la composición de
fármaco/estabilizador de la superficie durante el procedimiento de
reducción del tamaño. Las dispersiones pueden ser elaboradas
continuamente o de un modo discontinuo. La dispersión de fármaco en
nanopartículas resultante puede ser utilizada en formulaciones de
dosificaciones sólidas o líquidas.
Otro método para formar la composición de
nanopartículas deseada es mediante microprecipitación. Este es un
método para preparar dispersiones estables de fármacos escasamente
solubles en presencia de u no o más estabilizadores de superficies y
uno o más agentes tensioactivos mejoradores de la estabilidad
coloidal exentos de cualesquiera disolventes tóxicos residuales o
impurezas de metales pesados solubilizadas. Este método comprende,
por ejemplo: (1) disolver el fármaco escasamente soluble en un
disolvente adecuado; (2) añadir la formulación de la etapa (1) a
una solución que comprenda al menos un estabilizadora de la
superficie del copolímero para formar una solución transparente; y
(3) precipitar la formulación de la etapa (2) usando un no
disolvente apropiado. El método puede estar seguido de la separación
de cualquier sal formada, si está presente, mediante diálisis y
diafiltración y concentración de la dispersión por medios
convencionales. La dispersión de fármaco en nanopartículas
resultante puede ser utilizada en formulaciones de dosificaciones
sólidas o líquidas.
Las composiciones de nanopartículas de la
presente invención pueden ser administradas a seres humanos y
animales a través de cualesquiera medios convencionales, que
incluyen las vías oral, rectal, parenteral (intravenosa,
intramuscular o subcutánea), intracisternal, pulmonar, intravaginal,
intraperitoneal, local (polvos, ungüentos o gotas) o en forma de una
pulverización bucal o nasal.
Las composiciones adecuadas para una inyección
parenteral pueden comprender soluciones, dispersiones, suspensiones
o emulsiones acuosas o no acuosas estériles y fisiológicamente
aceptables y polvos esterilizados para ser reconstituidos en forma
de soluciones o dispersiones inyectables esterilizadas. Ejemplos de
excipientes, diluyentes, disolventes o vehículos acuosos y no
acuosos adecuados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol,
polietilenglicol, glicerol y similares), sus mezclas adecuadas,
aceites vegetales (como aceite de oliva) y ésteres orgánicos
inyectables como oleato de etilo. La fluidez apropiada puede ser
mantenida, por ejemplo, mediante el uso de un revestimiento como
lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partículas
necesario en el caso de dispersiones y mediante el uso de
tensioactivos.
Las composiciones de nanopartículas pueden
contener también adyuvantes como agentes conservantes, humectantes,
emulsionantes y dispersantes. La prevención del crecimiento de
microorganismos se puede asegurar mediante diversos agentes
antibacterianos y antifúngicos, como parabenes, clorobutanol, fenol
y ácido sórbico. Puede ser deseable también incluir agentes
isotónicos, como azúcares y cloruro de sodio. La absorción
prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede llevar a
cabo mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, como
monoestearato de aluminio y gelatina.
Las formas de dosificación sólidas para una
administración oral incluyen cápsulas, comprimidos, píldoras, polvos
y gránulos. En estas formas de dosificación sólidas, el compuesto
activo es mezclado con al menos uno de los siguientes: (a) uno o más
excipientes (o vehículos) inertes, como citrato de sodio o fosfato
de dicalcio; (b) materiales de carga o diluyentes como almidones,
lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y ácido silícico; (c)
aglutinantes, como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina,
polivinilpirrolidona, sacarosa y goma arábiga; (d) humectantes como
glicerol; (e) agentes disgregantes, como agar-agar,
carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico,
ciertos silicatos complejos y carbonato de sodio; (f) retardantes de
la solución como parafina; (g) aceleradores de la absorción, como
compuesto de amonio cuaternario; (h) agente humectantes como alcohol
cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes como caolín y
bentonina; y (j) lubricantes como talco, estearato de calcio,
estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos,
lauril-sulfato de sodio o sus mezclas. Para
cápsulas, comprimidos y píldoras, las formas de dosificación pueden
comprender también agentes tamponantes.
Las formas de dosificación líquidas para una
administración oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones,
jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de los
compuestos activos, las formas de dosificación líquidas pueden
comprender diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, como
agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes.
Ejemplos de emulsionantes incluyen alcohol etílico, alcohol
isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol
bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol,
1,3-butilenglicol, dimetilformamida, aceites como
aceite de semilla de algodón, aceite de nuez triturada, aceite de
germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino y aceite de
sésamo, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles,
ésteres de ácidos grasos y sorbitán o mezclas de estas
sustancias.
Aparte de los diluyentes inertes, la composición
puede incluir también adyuvantes, como agentes humectantes, agentes
emulsionantes y suspensores, agentes edulcorantes, para dar sabor y
de perfumes.
Los niveles reales de dosificación de los
ingredientes activos en las composiciones de nanopartículas de la
invención se pueden hacer variar para obtener una cantidad de
ingrediente activo que sea eficaz para obtener una respuesta
terapéutica deseada para una composición particular y un método de
administración. Por lo tanto, el nivel de dosificación seleccionado
depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la
potencia del fármaco administrado, la duración deseada del
tratamiento y otros factores.
La dosis diaria total de los compuestos de esta
invención administrada a un hospedante en dosis única o divididas
puede estar en cantidades de, por ejemplo, aproximadamente 1 nanomol
a aproximadamente 50 micromoles por kilogramo de peso corporal. Las
composiciones de dosificación unitaria pueden contener cantidades
tales de estos submúltiplos de las mismas que puedan ser usadas para
constituir la dosis diaria. Sin embargo, debe entenderse que el
nivel de la dosis específica para cualquier paciente particular
dependerá de una diversidad de factores que incluyen el peso
corporal, salud general, sexo, dieta, tiempo y vía de
administración, potencia del fármaco administrado, velocidades de
absorción y excreción, combinación con otros fármacos y la gravedad
de la enfermedad particular que esté siendo tratada.
Los siguientes ejemplos se proporcionan para
ilustrar la presente invención.
\vskip1.000000\baselineskip
La finalidad de este ejemplo fue preparar una
dispersión de nanopartículas de una composición de naproxeno que
comprende un copolímero de vinil-pirrolidona y
acetato de vinilo. El naproxeno es un fármaco antiinflamatorio no
esteroidal (NSAID) usado en el tratamiento de estados
reumatoides.
Se trituraron 5% (p/p) de naproxeno y 1% de
Plasdone® S-630 (60% de
vinil-pirrolidona, 40% de acetato de vinilo) (ISP
Technologies, Inc.) usando un triturador Dyno® (tipo: KDL;
Fabricante: Willy A. Bachofen AG, Basilea, Suiza) equipado con una
cámara por tandas de 150 cm^{3} usando un medio de trituración de
500 \mum (PolyMill® 500, Dow Chemical) durante 2 horas a
aproximadamente 10ºC.
A continuación de la trituración, la dispersión
de naproxeno en nanopartículas tenía un tamaño medio de partículas
de 96 nm, teniendo un 90% de las partículas un tamaño de menos de
141 nm.
\vskip1.000000\baselineskip
La finalidad de este ejemplo era preparar una
dispersión de nanopartícuolas de una composición de nifedipina que
comprendía un copolímero de vinil-pirrolidona y
acetato de vinilo. La nifedipina es un agente bloqueador de canales
de calcio escasamente soluble en agua. El fármaco efectúa el
movimiento de calcio en las células del corazón y los vasos
sanguíneos y provoca un efecto relajante de los músculos para
permitir que fluya una cantidad aumentada de sangre en el corazón.
La nifedipina es útil para tratar la angina de pecho (dolor en el
pecho) y para ayudar a reducir la presión sanguínea
(antihipertensor).
Se preparó una solución acuosa de 0,1% de
Plasdone® S-630 (60% de
vinil-pirrolidona i 40% de acetato de vinilo (ISP
Technologies, Inc.) y 0,05% de lauril-sulfato de
sodio (SLS) (Spectrum) disolviendo 0,85 g de polímero y 4,59 g de
una solución al 1% de SLS en 75,66 g de agua desionizada. La
solución estabilizadora se mezcló con 4,25 g de nifedipina (5% p/p)
y se introdujo en la cámara de un triturador de medios DYNO®-Mill
Type KDL (Willy Bachofen AG, Basilea, Suiza) junto con medios
polímeros de 500 micrómetros (PolyMill® 500; Dow Chemical). El
triturador se hizo funcionar durante 2 horas y produjo una
dispersión coloidal estable de sustancia de fármaco que tenía un
tamaño medio de partículas de 132 nm, en la que un 90% de las
partículas tenía un tamaño de menos de 193 nm.
\global\parskip0.900000\baselineskip
La finalidad de este ejemplo era preparar una
dispersión de nanopartículas de una composición de cetoprofeno que
comprendía un copolímero de vinil-pirrolidona y
acetato de vinilo. El cetoprofeno es un fármaco antiinflamatorio no
esteroidal (NSAID) eficaz para tratar fiebre, dolor y
antiinflamación en el cuerpo.
Se preparó una solución acuosa de 1% de
Plasdone® S-630 (60% de
vinil-pirrolidona y 40% de acetato de vinilo) (ISP
Technologies, Inc.) y lauril-sulfato de sodio (SLS)
(Spectrum) disolviendo 0,85 g de polímero y 42,6 g de una solución
al 1% de SLS en 75,51 g de agua desionizada. La solución de
estabilizador se mezcló con 4,25 g de cetoprofeno (Wyckoff, 5% p/p)
y se introdujo en un triturador de medios DYNO®-Mill Type KDL (Willy
Bachofen AG, Basilea, Suiza) junto con medios polímeros de 500
micrómetros (PolyMill® 500; Dow Chemical). El triturador se hizo
funcionar durante 1 hora y produjo una dispersión coloidal estable
de sustancia de fármaco que tenía un tamaño medio de partículas de
256 nm, en la que un 90% de las partículas tenía un tamaño menor que
355 nm.
La finalidad de este ejemplo era preparar una
dispersión de nanopartículas de una composición de
triamcinolona-acetónido que comprendía un copolímero
de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo. El
triamcinolona-acetónido es un corticoesteroide usado
como un agente antialérgico.
Se preparó una solución acuosa de Plasdone®
S-630 al 1% (60% de
vinil-pirrolidona y 40% de acetato de vinilo (ISP
Technologies, Inc.) y 0,05% de lauril-sulfato de
sodio (SLS) (Spectrum) disolviendo 0,85 g de polímero y
4,30 g de una solución al 1% de SLS en 76,10 g de agua desionizada. La solución estabilizadora se mezcló con
4,26 g de triamcinolona-acetónido (5% p/p) y se introdujo en la cámara de un triturador de medios DYNO®-Mill Type KDL (Willy Bachofen AG, Basilea, Suiza) junto con medios polímeros de 500 micrómetros (PolyMill® 500; Dow Chemical). El triturador se hizo funcionar durante 2 horas y produjo una dispersión coloidal de sustancia de fármaco que tenía un tamaño medio de partículas de 121 nm, en la que un 90% de las partículas tenía un tamaño de menos de 194 nm.
4,30 g de una solución al 1% de SLS en 76,10 g de agua desionizada. La solución estabilizadora se mezcló con
4,26 g de triamcinolona-acetónido (5% p/p) y se introdujo en la cámara de un triturador de medios DYNO®-Mill Type KDL (Willy Bachofen AG, Basilea, Suiza) junto con medios polímeros de 500 micrómetros (PolyMill® 500; Dow Chemical). El triturador se hizo funcionar durante 2 horas y produjo una dispersión coloidal de sustancia de fármaco que tenía un tamaño medio de partículas de 121 nm, en la que un 90% de las partículas tenía un tamaño de menos de 194 nm.
La finalidad de este ejemplo era preparar una
dispersión de nanopartículas de un agente de formación de imágenes
de diagnóstico en nanopartículas, composición de ácido benzoico,
éster de
3,5-bis(acetilamino)-2,4,6-triyodo-4-(etil-3-etoxi-2-butenoato)
(WIN 68209) que comprendía un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo.
Se preparó una solución acuosa de 1% de un
copolímero de 80% de vinil-pirrolidona y 20% de
acetato de vinilo (Polysciences Inc., Warrington, PA) disolviendo
0,85 g de polímero en 79,91 g de agua desionizada. La solución
estabilizadora se mezcló con 4,26 g de WIN 68209 (fármaco al 5%) y
se introdujo en la cámara de un triturador de medios DYNO®-Mill Type
KDL (Willy Bachofen AG, Basilea, Suiza) junto con medios polímeros
de 500 micrómetros (PolyMill® 500; Dow Chemical). El triturador se
hizo funcionar durante 1 hora y produjo una dispersión coloidal
estable de WIN 68209 que tenía un tamaño medio de partículas de 242
nm, en la que un 90% de las partículas tenía un tamaño de menos de
374 nm.
La finalidad de este ejemplo era preparar una
dispersión en nanopartículas de un agente de diagnóstico en
nanopartículas, WIN 68209, composición que comprendía un copolímero
de vinil-pirrolidona acetato de vinilo.
Se preparó una solución acuosa de 1% de un
copolímero de 80% de vinil-pirrolidona y 20% de
acetato de vinilo (Polysciences Inc., Warrington, PA) y 1% de SLS
disolviendo 0,85 g de polímero y 4,25 g de una solución al 1% de SLS
en 75,67 g de agua desionizada. La solución estabilizadora se mezcló
con 4,26 g de WIN 68209 (fármaco al 5%) y se introdujo en la cámara
de un triturador de medios DYNO®-Mill Type KDL (Willy Bachofen AG,
Basilea, Suiza) junto con medios polímeros de 500 micrómetros
(PolyMill® 500; Dow Chemical). El triturador se hizo funcionar
durante 1 hora y produjo una dispersión coloidal estable de WIN
68209 que tenía un tamaño medio de partículas de 188 nm, en la que
un 90% de las partículas tenía un tamaño de menos de 208 nm.
La finalidad de este ejemplo era preparar una
dispersión en nanopartículas de un agente de formación de imágenes
de diagnóstico en nanopartículas, WIN 68209, composición que
comprendía un copolímero de vinil-pirrolidona y
acetato de vinilo.
Se preparó una solución acuosa de 1% de un
copolímero de 50% de vinil-pirrolidona y 50% de
acetato de vinilo (Polysciences Inc., Warrington, PA) y 0,05% de SLS
(Spectrum) disolviendo 0,85 g de polímero y 0,043 g de SLS en 79,86
g de agua desionizada. La solución estabilizadora se mezcló con 4,25
g de WIN 68209 (fármaco al 5%) y se introdujo en la cámara de un
triturador de medios DYNO®-Mill Type KDL (Willy Bachofen AG,
Basilea, Suiza) junto con medios polímeros de 500 micrómetros
(PolyMill® 500; Dow Chemical). El triturador se hizo funcionar
durante 2 horas y produjo una dispersión coloidal de WIN 68209 que
tenía un tamaño medio de partículas de 96 nm, en la que un 90% de
las partículas tenía un tamaño de menos de 143 nm.
Claims (24)
1. Una composición de nanopartículas que
comprende un fármaco que tiene al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo adsorbido
sobre su superficie como un estabilizador de la superficie en un a
cantidad suficiente para mantener un tamaño de partículas medio
eficaz de menos de 2000 nm, en la que el copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo tiene de 40% a
99,9% de vinil-pirrolidona y de 0,1% a 60% de
acetato de vinilo, con la condición de que la composición no
comprende dioctil-sulfosuccinato de sodio.
2. Un método para preparar una composición de
nanopartículas que comprende un fármaco orgánico que tiene al menos
un copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de
vinilo como un estabilizador de la superficie adsorbido sobre su
superficie, en el que el tamaño medio de partículas eficaz es menor
que 2000 nm, comprendiendo dicho método poner en contacto dicho
fármaco con al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo, en el que el
copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo
tiene de 40% a 99,9% de vinil-pirrolidona y de 0,1%
a 60% de acetato de vinilo, con la condición de que la composición
no contienen dioctil-sulfosuccinato de sodio.
3. Un método según la reivindicación 2, en el
que la etapa de contacto comprende:
(a) disolver el fármaco en un disolvente;
(b) añadir el fármaco solubilizado a una
solución que comprende al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo para formar
una solución transparente; y
(c) precipitar el fármaco solubilizado que tiene
un copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de
vinilo como un estabilizador de la superficie usando un no
disolvente.
4. Una composición según la reivindicación 1 o
un método según la reivindicación 2 ó 3, en la que el copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo tiene de 50% a
99,9% de vinil-pirrolidona y de 0,1% a 50% de
acetato de vinilo.
5. Una composición según las reivindicaciones 1
a 4 o un método según una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 4,
en los que el copolímero de vinil-pirrolidona y
acetato de vinilo tiene 60% de vinil-pirrolidona y
40% de acetato de vinilo.
6. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1, 4 y 5 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 5, en los que el copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo tiene 80% de
vinil-pirrolidona y 20% de acetato de vinilo.
7. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 6, o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 6, en los que el fármaco está presente en una
cantidad seleccionada de 99,9% a 0,1%, de 80% a 5,0% y de 50% a 10%
en peso, basado en el peso combinado total de la sustancia de
fármaco y el estabilizador de la superficie, sin incluir otros
excipientes.
8. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 7, o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 7, en los que está presente al menos un
copolímero de vinil-pirrolidona y acetato de vinilo
en una cantidad seleccionada de 0,1 a 90%, de 1% a 75%, de 10 a 60%
y de 10 a 55% en peso basado en el peso combinado total de la
sustancia de fármaco y el estabilizador de la superficie, sin
incluir otros excipientes.
9. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 8 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 8, en los que el fármaco se selecciona entre el
grupo que consiste en un fármaco de fase cristalina y un fármaco de
fase amorfa.
10. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 9 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2 a 9, que comprende adicionalmente al menos un
estabilizador de la superficie auxiliar además del copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo.
11. Una composición según la reivindicación 10,
cuando es dependiente de una cualquiera de las reivindicaciones 1 y
4 a 9, o un método según la reivindicación 10 cuando es dependiente
de una cualquiera de las reivindicaciones 2 a 9, que comprende
adicionalmente al menos un estabilizador de la superficie auxiliar
además de al menos un copolímero de
vinil-pirrolidona y acetato de vinilo.
12. Una composición o un método según la
reivindicación 11, en los que el estabilizador de la superficie
auxiliar comprende lauril-sulfato.
13. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 12 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-12, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 1500 nm.
14. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 13 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-13, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 1000 nm.
15. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 14 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-14, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 800 nm.
16. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 15 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-15, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 600 nm.
17. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 16 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-16, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 400 nm.
18. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 17 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-17, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 300 nm.
19. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 18 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-18, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 200 nm.
20. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 19 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-19, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 100 nm.
21. Una composición según una cualquiera de las
reivindicaciones 1 y 4 a 20 o un método según una cualquiera de las
reivindicaciones 2-20, en los que el tamaño medio de
partículas eficaz de la nanopartícula es menor que 50 nm.
22. Una composición según la reivindicación 1 o
una cualquiera de las reivindicaciones 4 a 21 cuando son
dependientes de la misma, para ser usada como un medicamento.
23. Una composición según la reivindicación 21,
para ser usada como un medicamento, en la que el fármaco es un
fármaco orgánico.
24. Una composición farmacéutica, que comprende
una composición de nanopartículas según la reivindicación 1 o una
cualquiera de las reivindicaciones 4 a 21 y un vehículo
farmacéuticamente aceptable.
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| CA2611506A1 (en) * | 2005-05-23 | 2006-11-23 | Elan Pharma International Limited | Nanoparticulate and controlled release compositions comprising a platelet aggregation inhibitor |
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| WO2008002485A2 (en) * | 2006-06-23 | 2008-01-03 | Alza Corporation | Increased amorphous stability of poorly water soluble drugs by nanosizing |
| IN2014MN00380A (es) * | 2006-06-30 | 2015-06-19 | Iceutica Pty Ltd | |
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| US20090311335A1 (en) * | 2008-06-12 | 2009-12-17 | Scott Jenkins | Combination of a triptan and an nsaid |
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| MX2013003522A (es) * | 2010-10-01 | 2013-05-22 | Cipla Ltd | Composicion farmaceutica. |
| WO2013125232A1 (ja) * | 2012-02-23 | 2013-08-29 | キヤノン株式会社 | 光音響造影剤用色素含有ナノ粒子 |
| US9526734B2 (en) | 2014-06-09 | 2016-12-27 | Iceutica Pty Ltd. | Formulation of meloxicam |
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| CN109475662A (zh) * | 2016-03-24 | 2019-03-15 | 定位治疗有限公司 | 支架材料、方法和用途 |
| GB201810925D0 (en) * | 2018-07-03 | 2018-08-15 | Blueberry Therapeutics Ltd | Compositions and methods of treatment |
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Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2608988B1 (fr) * | 1986-12-31 | 1991-01-11 | Centre Nat Rech Scient | Procede de preparation de systemes colloidaux dispersibles d'une substance, sous forme de nanoparticules |
| GB9200607D0 (en) * | 1992-01-13 | 1992-03-11 | Ethical Pharma Ltd | Pharmaceutical compositions containing nifedipine and process for the preparation thereof |
| FR2698560B1 (fr) * | 1992-11-30 | 1995-02-03 | Virbac Laboratoires | Principes actifs pulvérulents stabilisés, compositions les contenant, leur procédé d'obtention et leurs applications. |
| US5336507A (en) * | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
| US5326552A (en) * | 1992-12-17 | 1994-07-05 | Sterling Winthrop Inc. | Formulations for nanoparticulate x-ray blood pool contrast agents using high molecular weight nonionic surfactants |
| ES2188883T3 (es) * | 1996-07-08 | 2003-07-01 | Ciba Sc Holding Ag | Derivados de triazina como filtro uv en productos antisolares. |
| IL128632A (en) * | 1996-08-22 | 2003-03-12 | Rtp Pharma Corp | Compositions comprising microparticles of water-insoluble substances and method for preparing same |
| US6045829A (en) * | 1997-02-13 | 2000-04-04 | Elan Pharma International Limited | Nanocrystalline formulations of human immunodeficiency virus (HIV) protease inhibitors using cellulosic surface stabilizers |
| EP1117384A1 (en) * | 1998-10-01 | 2001-07-25 | Elan Pharma International Limited | Controlled release nanoparticulate compositions |
| US6375986B1 (en) * | 2000-09-21 | 2002-04-23 | Elan Pharma International Ltd. | Solid dose nanoparticulate compositions comprising a synergistic combination of a polymeric surface stabilizer and dioctyl sodium sulfosuccinate |
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