JP2010280687A - ナノ微粒子形態への製剤化による活性剤の安定化 - Google Patents

ナノ微粒子形態への製剤化による活性剤の安定化 Download PDF

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Abstract

【課題】１つ以上の環境条件下で不安定な少なくとも１種の活性剤をナノ微粒子組成物へと製剤化することを含む、活性剤（特に薬剤）を安定化する方法を提供する。
【解決手段】（ａ）１つ以上の環境条件下で不安定な少なくとも１種の活性剤を同定及び選択し（ここで、該活性剤は少なくとも１種の液体媒体への溶解性に乏しい）；そして、（ｂ）（１）１つ以上の環境条件下で不安定な活性剤粒子；と、（２）少なくとも１種の架橋していない表面安定剤；とを合わせる（ここで、前記合わせた後に、該少なくとも１種の架橋していない表面安定剤は該活性剤粒子の表面に吸着して、該活性剤粒子が約２ミクロン未満の有効平均粒径である組成物を生成する）ことを含む方法によって、活性剤の粒子を安定なナノ微粒子組成物に製剤化する方法。
【選択図】なし

Description

本発明の技術分野
本発明は、１つ以上の環境条件下で不安定な少なくとも１種の活性剤をナノ微粒子組成物へと製剤化することを含む、活性剤（特に薬剤）を安定化する方法に関する。ナノ微粒子活性剤は、その剤をナノ微粒子組成物へと製剤化する前は活性剤が不安定であった同じ環境条件下で安定である。ナノ微粒子組成物は、活性剤及び、活性剤の表面に付着された１種以上の表面安定剤を含む。
発明の背景
A. 活性剤の不安定性及び／又は減成の概要
活性剤は崩壊を受けやすい。そのような分解又は崩壊は、加水分解、酸化、異性化、エピマー化又は光分解によるものであり得る。崩壊又は分解の速度は、活性剤の構造、物理的及び化学的性質にかなり依存して変化する。分解の速度はまたしばしば、温度、光、放射線、酵素もしくは他の触媒、溶液のpH及びイオン強度、溶媒のタイプ及び緩衝剤の種類を含む多くの環境的要因によってかなり影響される。
崩壊又は分解による化学的な不安定性は、幾つかの理由で非常に望ましくない。例えば、化合物が薬剤であるとき、分解はその効力を低下させ、その有効な寿命を短縮する。その上、製薬調製物中の活性成分の含量の低下は、有効な投与量の計算を予測できない、困難なものにする。さらには、分解した化学剤は、非常に望ましくないか、又はひどく毒性ですらある副作用を有し得る。
化学的安定性は、医薬組成物及び投与形態の設計及び製造ならびに規制の検討及び承認に不可欠な面であるので、近年、広範囲かつ体系的な研究が、薬剤の分解のメカニズム及び動態について行なわれた。概略については、Alfred Martin, Physical Pharmacy: Physical Chemical Principles in the Pharmaceutical Sciences, 4th Edition, pp.305-312（Lee & Febiger, Philadelphia, 1993）参照。
B. 製薬上許容される製剤において化合物の安定性を増すための従来法
化合物の改善された化学的安定性を達成するために、環境パラメータ、例えば緩衝剤のタイプ、pH、貯蔵温度の変更、及びキレート剤を用いた触媒的イオン又は酵素活性に必要なイオンの除去を含む種々の方法が考案された。
他の方法としては、薬剤をより安定なプロドラッグ（これは生理学的条件下で処理されて化合物の生物学的に活性な形態になる）に転化することを含む。
薬剤の化学的安定性を改善するための別の方法は、新規な投与形態設計を採用する。薬剤の化学的安定性を改善する投与形態設計は、例えば乳化重合中に薬剤をリポソーム又はポリマー中に装填することを含む。しかしながらそのような技術は問題及び限界を有する。例えば、脂質可溶性の薬剤がしばしば、適当なリポソームを製造するために必要とされる。さらには、許容できないほど大量のリポソーム又はポリマーが、単位薬剤投与量を調製するために必要とされることがある。さらに、そのような薬剤組成物を製造するための技術は複雑である傾向がある。最後に、乳化重合製造工程の最後での汚染物質、例えば潜在的に毒性の未反応モノマー又は開始剤の除去は、困難で高価である。
投与された剤の安定性を増すために使用できる投与形態の別の例はモノリシック装置(monolithic device)であり、これは、その中に薬剤が溶解又は分散される速度制御ポリマーマトリックスである。そのような投与形態のさらに別の例はリザーバー装置(reservoir device)であり、これは、速度制御膜内に含まれる薬剤を有する殻のような投与形態である。
典型的なリザーバー投与形態は、米国特許 No. 4,725,442に記載されており、これは、有機液体中に可溶化され、リン脂質のマイクロカプセル中に組み込まれた、水不溶性の薬剤物質に関する。この投与形態の１つの不都合は、可溶化させている有機液体の毒性効果である。薬剤のマイクロカプセルのリザーバー投与形態を形成する他の方法は、薬剤及び糖もしくは糖アルコールの混合物を適当な賦形剤もしくは希釈剤と一緒に高速撹拌又は衝撃伝達することによって、少し可溶性の薬剤を微粉にすることを含む。EP 411,629A参照。この方法の１つの不利な点は、得られる薬剤粒子が、粉砕で得られるものより大きいことである。リザーバー投与形態を形成するさらに別の方法は、活性薬剤物質及び界面活性剤の存在下でモノマーを重合して小さい粒子のマイクロカプセルを生じることに関する(International Journal of Pharmaceutics, 52:101-108(1989))。しかしながらこの方法は、汚染物質、例えば毒性のモノマーを含む組成物を生じ、これは除去するのが困難である。そのようなモノマーの完全な除去は、工業的規模で行なわれるときには特に、高価である。リザーバー投与形態はまた、炭水化物ポリマーの液滴と共に水中に薬剤又は製薬剤を共分散させることによって形成することができる（例えば米国特許 No.4,713,249及びWO 84/00294参照）。この手順の主な不利な点は、多くの場合に、可溶化有機補助溶媒がカプセル化の手順のために必要とされることである。痕跡量のそのような有害な補助溶媒の除去は、結果として高価な製造プロセスを生じることになる。
C. ナノ微粒子組成物に関係する背景
最初に米国特許No.5,145,684（「’684特許」）に記載されたナノ微粒子組成物は、架橋されていない表面安定剤がその表面に吸着された、溶解性に乏しい活性剤からなる粒子である。’684特許はまた、そのようなナノ微粒子組成物を製造する方法を記載する。’684特許は、粒径が減少し、その結果表面積が増加すると、組成物は優れた生物学的利用能を示し得るので、ナノ微粒子組成物が望ましいと教示する。
ナノ微粒子組成物を製造する方法は、例えば米国特許 No.5,518,187及び5,862,999（両方とも「医薬物質を粉砕する方法」について）、米国特許No.5,718,388（「医薬物質を粉砕する連続方法」について）ならびに米国特許No.5,510,118（「ナノ微粒子を含む治療組成物の製造方法」について）に記載されている。
ナノ微粒子組成物はまた、例えば米国特許 No.5,298,262（「滅菌中の粒子の凝集を防ぐためのイオン曇り点変更剤の使用」について）、5,302,401（「凍結乾燥中の粒径成長を減じるための方法」について）、5,318,767（「医用画像化において有用なX-線造影組成物」について）、5,326,552（「高分子量非イオン界面活性剤を用いたナノ微粒子X-線血液プール造影剤のための新規な製剤」について）、5,328,404（「ヨウ素化した芳香族プロパンジオエートを用いたX-線画像化の方法」について）、5,336,507（「ナノ粒子の凝集を減らすための荷電リン脂質の使用」について）、5,340,564（「粒子の凝集を防ぎ、安定性を増すためのOlin 10Gを含む製剤」について）、5,346,702（「滅菌中のナノ粒子の凝集を最小にするための非イオン曇り点変更剤の使用」について）、5,349,957（「非常に小さい磁性-デキストラン粒子の製造及び磁気特性」について）、5,352,459（「滅菌中の粒子の凝集を防ぐための精製表面変性剤の使用」について）、5,399,363及び5,494,683（両方「表面変性した抗癌ナノ粒子」について）、5,401,492（「磁気共鳴向上剤としての水不溶性の非-磁性のマンガン粒子」について）、5,429,824（「ナノ粒子状安定剤としてのチロキサポル(Tyloxapol)の使用」について）、5,447,710（「高分子量非イオン界面活性剤を用いたナノ粒子状X-線血液プール造影剤を製造する方法」について）、5,451,393（「医用画像化において有用なX-線造影組成物」について）、5,466,440（「製薬上許容されるクレーと組合せた経口胃腸診断用X-線造影剤の製剤」について）、5,470,583（「凝集を減らすための荷電リン脂質を含むナノ粒子組成物の製造方法」について）、5,472,683（「血液プール及びリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノ粒子状診断用混合無水カルバミン酸」について）、5,500,204（「血液プール及びリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノ粒子状診断用二量体」について）、5,518,738（「ナノ粒子状NSAID製剤」について）、5,521,218（「X-線造影剤として使用するためのナノ粒子状ヨードジパミド誘導体」について）、5,525,328（「血液プール及びリンパ系の画像化のためのナノ粒子状診断用ジアトリゾキシエステルX-線造影剤」について）、5,543,133（「ナノ粒子を含むX-線造影組成物の製造方法」について）、5,552,160（「表面変性したNSAIDナノ粒子」について）、5,560,931（「消化性の油又は脂肪酸におけるナノ粒子状分散物としての化合物の製剤」について）、5,565,188（「ナノ粒子のための表面変性剤としてのポリアルキレンブロックコポリマー」について）、5,569,448（「ナノ粒子組成物のための安定剤コーティングとしての硫酸化非イオンブロックコポリマー界面活性剤」について）、5,571,536（「消化性の油又は脂肪酸におけるナノ粒子状分散物としての化合物の製剤」について）、5,573,749（「血液プール及びリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノ粒子状診断用混合無水カルボン酸」について）、5,573,750（「診断用画像化X-線造影剤」について）、5,573,783（「保護オーバーコートを有する再分散可能なナノ粒子状フィルムマトリックス」について）、5,580,579（「高分子量の線状ポリ（エチレンオキシド）ポリマーにより安定化されたナノ粒子を用いたGI管内の部位特異的接着」について）、5,585,108（「製薬上許容されるクレーと組合せた経口胃腸治療剤の製剤」について）、5,587,143（「ナノ粒子組成物のための安定剤コーティングとしてのブチレンオキシド-エチレンオキシドブロックコポリマー界面活性剤」について）、5,591,456（「分散安定剤としてのヒドロキシプロピルセルロースとの混合ナプロキセン」について）、5,593,657（「非イオン性及びアニオン性の安定剤により安定化された新規なバリウム塩製剤」について）、5,622,938（「ナノ結晶のための糖に基づく界面活性剤」について）、5,628,981（「経口胃腸診断用X-線造影剤及び経口胃腸治療剤の改善された製剤」について）、5,643,552（「血液プール及びリンパ系の画像化のためのX-線造影剤としてのナノ粒子状診断用混合無水カルボン酸」について）、5,718,388（「医薬物質を粉砕する連続方法」について）、5,718,919（「イブプロフェンのR(-)鏡像体を含むナノ粒子」について）、5,747,001（「ベクロメタゾンナノ粒子分散物を含むエアゾール」について）、5,834,025（「静脈内投与したナノ粒子製剤が引き起こした反生理学的反応の低減」について）、6,045,829（「セルロース表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウィルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤」について）、6,068,858（「セルロース表面安定剤を用いたヒト免疫不全ウィルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤の製造方法」について）、6,153,225（「ナノ粒子状ナプロキセンの注射可能な製剤」について）、6,165,506（「ナノ粒子状ナプロキセンの新規な固体投与形態」について）、6,221,400（「ヒト免疫不全ウィルス(HIV)プロテアーゼ阻害剤のナノ結晶製剤を用いた哺乳動物の治療方法」について）、6,264,922（「ナノ粒子分散物を含む霧状エアゾール」について）、6,267,989（「ナノ粒子組成物における結晶成長及び粒子凝集を防ぐ方法」について）、6,270,806（「ナノ粒子組成物のための表面安定剤としてのPEG-誘導脂質の使用」について）、6,316,029（「急速崩壊する固体経口投与形態」について）、6,375,986（「ポリマー表面安定剤及びスルホコハク酸ジオクチルナトリウムの相乗作用的組合せを含む固体投与ナノ粒子組成物」について）、6,428,814（「カチオン表面安定剤を有する生物接着性ナノ粒子組成物」について）ならびに、6,432,381（「上方及び／又は下方の胃腸管への標的薬剤放出方法」について）に記載されており、そのすべてが、引用することによって本明細書に明確に組み入れられる。さらには、「徐放性ナノ粒子組成物」についての、2002年１月31に日に公開された米国特許 Application No. 20020012675 A1はナノ粒子組成物を記載し、引用することにより本明細書に明確に組み入れられる。
無定形の小さい粒子組成物が、例えば米国特許No.4,783,484（「粒子組成物及び抗菌剤としてのその使用」について）、4,826,689（「水不溶性の有機化合物から均一の大きさの粒子を製造する方法」について）、4,997,454（「不溶性化合物から均一の大きさの粒子を製造する方法」について）、5,741,522（「内に気泡を捕捉するための極小の凝集していない均質な大きさの多孔性粒子及び方法」について）ならびに、5,776,496（「超音波後方散乱を増大させるための極小多孔性粒子」について）に記載されている。
特に、米国特許No.5,399,363及び5,494,683（両方、「表面変性された抗癌ナノ粒子」について）は、またパクリタキセルとして公知であるタキソールを含む抗癌剤のナノ粒子組成物に関する。しかしながら、これらの特許は、活性剤、例えばパクリタキセルの塩基性pHでの化学的不安定性を克服する手段に取り組んでいない。詳細には、２つの特許は、7.4のpHで安定であるナノ粒子状パクリタキセル組成物を製造する方法を教示する。しかしながら、これは、ナノ粒子状パクリタキセル組成物が、上昇したpH、例えば塩基性のpH9で安定であることを教示又は示唆しない。
これらの参考文献は、溶解性に乏しい活性剤の生物学的利用能を増加する方法を記載し、ここでは、包含される種類の「活性剤」は、活性剤の溶解性によってのみ限定される。それに対して、本発明は、１つ以上の環境条件下で不安定である溶解性に乏しい種類の活性剤に関する。すべての溶解性に乏しい活性剤が１つ以上の環境条件下で不安定であるわけではないので、２種類の活性剤は同じではない。
pHが胃腸管(GIT)に沿って変化するとき、これは重要である。癌が塩基性のpHを有するGITの領域に局在化するなら、パクリタキセルの慣用の形態は無効であるか又は効力が乏しい。というのは、この薬剤は、高pHで分解するからである。この問題は、高pHで安定なパクリタキセルのナノ粒子形態によって取り組むことができる。
Nagiによる、「経口投与のためのラパマイシン製剤」についての米国特許 No.5,989,591は、ラパマイシンがナノ粒子の粒径を有し得るラパマイシンの固体投与組成物に言及する。Nagiの第６欄、50-55行参照。しかしながら、Nagiは、ナノ粒子状ラパマイシン組成物が、水性環境に暴露されたときに安定であることを教示しない。事実、Nagiは、ナノ粒子状ラパマイシン組成物が錠剤投与形態へと製剤化され、ここでは、ラパマイシンは固体コア上の糖衣中に存在することを教示する。要約及び第３欄、45-52行参照。
これは、ラパマイシンの不安定形態、すなわち水性環境に暴露されたラパマイシンを、この薬剤をナノ粒子組成物に製剤化することによって、選択できること、及び、その同じ環境下で安定にすることができることを教示又は示唆しない。これは、錠剤投与形態が液体又はIV投与形態と比べて長い活性の開始を有するので、重要である。その上、多くの幼児及び年配の患者は、錠剤投与形態を飲み下すことができない。
有効で、費用効果的な、潜在的に毒性の溶媒の添加を必要としない、活性剤を安定化する方法についての必要性が、当技術分野においてある。
発明の概要
本発明は、１つ以上の環境条件下で不安定な活性剤がナノ微粒子組成物へと製剤化されたときに、その同じ環境条件下で安定であるという発見に関する。そのような環境条件は、例えば長期の貯蔵期間、上昇した温度、生理学的でないpH、光、放射線、光分解を生じる照射、酵素又は他の触媒、水、溶媒分子、酸化剤、フリーラジカル及び凍結-解凍温度サイクルのような条件への暴露であり得る。
本発明の１つの態様は、活性剤、特に薬剤を安定化する方法であって、１つ以上の環境条件下で不安定な活性剤をナノ微粒子組成物に製剤化することを含み、そして活性剤がその同じ環境条件下で安定である方法に関する。ナノ微粒子組成物は、溶解性に乏しい活性剤、例えば薬剤粒子、及び活性剤の表面に吸着された１種以上の架橋されていない表面安定剤を含む。ナノ微粒子組成物は、約２ミクロン未満の有効平均粒径を有する。
本発明はさらに、水にさらされたときに不安定であるラパマイシンを安定化させる方法であって、薬剤表面に吸着された１種以上の架橋されていない表面安定剤を有するラパマイシンのナノ微粒子製剤を形成することを含む方法に関する。得られるナノ微粒子ラパマイシン組成物は、水にさらされたときに、劇的に優れた安定性を示す。この医薬組成物は好ましくは、製薬上許容される担体ならびに任意の所望の賦形剤を含む。
本発明のさらに別の態様は、塩基性pHにさらされたときに不安定であるパクリタキセルを安定化させる方法であって、薬剤表面に吸着された１種以上の架橋されていない表面安定剤を有するパクリタキセルのナノ微粒子組成物を形成することを含む方法を包含する。得られるナノ微粒子パクリタキセル組成物は、塩基性pHにさらされたときに、劇的に優れた安定性を示す。この医薬組成物は好ましくは、製薬上許容される担体ならびに任意の所望の賦形剤を含む。
前述の一般的な説明及び後述の詳細な説明の両方が、典型的かつ説明的なものであり、特許請求された本発明のさらなる説明を提供することを意図する。他の目的、利点及び新規な特徴は、以下の発明の詳細な説明から当業者に容易に明らかであろう。
図１：パクリタキセルのナノ微粒子製剤の分解速度と比べた、パクリタキセルの分解速度への0.005N NaOH（塩基性pH濃度）の効果を示す。
発明の詳細な説明
本発明は、１つ以上の環境条件下で不安定な活性剤(active agent)、特に薬剤を安定化する方法であって、活性剤をナノ微粒子組成物に製剤化することを含む方法に関する。ナノ微粒子活性剤は、ナノ微粒子組成物へ製剤化される前に活性剤が不安定であったその同じ１つ以上の環境条件下で安定である。活性剤に分解をもたらし得るそのような１つ以上の環境条件としては、限定されることはないが、長期の貯蔵期間、上昇した温度、生理学的でないpH、光、放射線、光分解を生じる照射、酵素又は他の触媒、水、溶媒分子、酸化剤、フリーラジカル及び凍結-解凍温度サイクルが含まれる。
本発明の方法は、１つ以上の環境条件下で不安定な活性剤をまず同定し、選択すること、その後、活性剤の粒子を安定なナノ微粒子組成物へ製剤化することを含む。製剤化の工程は、活性剤粒子及び少なくとも１種の架橋されていない表面安定剤を合わせることを含み、合わせた後、その少なくとも１種の架橋されていない表面安定剤は活性剤粒子の表面に吸着して、活性剤粒子が約２ミクロン未満の有効平均粒径を有するナノ微粒子組成物を生じる。
特許請求された方法は、従来のナノ微粒子組成物を製造する方法と異なる。というのは、従来の方法は、１つ以上の環境条件下で不安定な活性剤を、その活性剤をナノ微粒子組成物へ製剤化することによってその同じ条件下で安定にすることができることを教示しなかったからである。それよりも、従来のナノ微粒子組成物を製造する方法は、成分の活性剤の生物学的利用能を増すことができるので、ナノ微粒子組成物が望ましいということを教示する。例えば米国特許 No.5,145,684参照。
本発明は、本発明以前に限られた条件下でのみ有用であった多くの活性剤の使用を広げることができるので、この差異は重大である。例えば、あるpH条件下でのみ安定な活性剤、例えばパクリタキセルを、任意の所望のpH濃度で投与するために製剤化することができる。pHはヒトの胃腸管に沿って変化するので、これは望ましい。同様に、上昇した温度にさらされたときに不安定な活性剤を、ナノ微粒子組成物に製剤化したときに、分解することなく加熱滅菌することができる。これは、活性剤を非常に若い患者もしくは免疫障害のある患者に投与するのに有用であり得る。その上、水にさらされたときに不安定な（すなわち、加水分解）活性剤、例えばラパマイシンを、液体形態で投与するために製剤化することができる。錠剤投与形態は液体又はIV投与形態に比べて長い活性剤の開始を有するので、これは有益であり得る。さらには、多くの幼児及び年配の患者は錠剤投与形態を飲み下すことができない。
A. ナノ微粒子組成物へ製剤化された活性剤は、成分活性剤の増加された安定性を示す。
分解による化学的不安定性は通常、加水分解、酸化、異性化、エピマー化又は光分解の結果である。活性剤の構造的、物理的及び化学的性質に加えて、分解の速度はしばしば、温度、光、放射線、酵素又は他の触媒、溶液のpH及びイオン強度、溶媒のタイプ又は緩衝剤の種類を含む多くの環境要因によって決定される。
理論に束縛されることを意図しないが、１つの可能性は、表面安定剤の分子は活性剤を保護し、それによって活性剤の潜在的に不安定な化学基を潜在的に都合の悪い環境から保護することである。別の可能性は、結晶の活性剤粒子については、ナノ微粒子の大きさの製剤中の結晶構造が、より大きい活性剤の安定性を生じることである。
例えば、ラパマイシンは水性環境にさらされたときに急速に分解する。ラパマイシンの主要な分解スキームは、エステル結合の加水分解によりマクロ環状ラクトン環が開裂してセコ酸(secoacid)(SECO)を形成することである。セコ酸はさらに脱水し、異性化してジケトモルホリン類似体を形成する。
しかしながら、以下の実施例で説明するように、ラパマイシンがナノ微粒子組成物へ製剤化されるときには、水性媒体に長くさらされた後でさえ、ラパマイシンの最小の分解しか観察されないか、又は分解が全く観察されない。
ある環境条件下で不安定であるが、その同じ環境条件下でナノ微粒子組成物で安定である活性剤の別の例はパクリタキセルである。塩基性pH（すなわち約９のpH）にさらされるとパクリタキセルは急速に分解する。Ringelら、J. Pharmac. Exp. Ther., 242:692-698 (1987)。しかしながら、パクリタキセルがナノ微粒子組成物へ製剤化されたときには、組成物を塩基性pHにさらしたときでさえパクリタキセルの最小の分解しか観察されないか、又は分解が全く観察されない。
B. ナノ微粒子組成物の製造方法
1.活性剤及び表面安定剤成分
本発明の活性剤を安定化させる方法は、活性剤をナノ微粒子製剤へ製剤化することを含む。ナノ微粒子活性剤製剤は、少なくとも１種の活性剤及び活性剤の表面に吸着された１種以上の表面安定剤を含む。
a.活性剤粒子
本発明のナノ微粒子は、１つ以上の不安定基を有するか、又はある環境条件、例えば長期の貯蔵期間、上昇した温度、生理学的でないpH、光、放射線、光分解を生じる照射、酵素又は他の触媒、水（加水分解を引き起こし得る）、溶媒分子、酸化剤、フリーラジカル及び凍結-解凍温度サイクルにさらされたときに化学的不安定性を示す活性剤、例えば治療剤又は診断剤を含む。さらには、例えば化粧、診断又は生物工学の用途を有する活性剤は、本発明のために適当であると推定される。
活性剤は実質的に、１つの光学的に純粋な鏡像体の形態で、又は鏡像体の混合物、ラセミ体もしくはそうでないものとして存在し得る。
治療剤は、生物製剤、例えばタンパク質及びペプチドを含む医薬であることができ、診断剤は典型的には、造影剤、例えばX-線造影剤又は任意の他のタイプの診断物質である。活性剤粒子は、別個の結晶相、無定形相、半結晶相(semi-crystalline phase)、半無定形相(semi-amorphous phase)又はそれらの組合せとして存在する。結晶相は、非結晶又は無定形相とは異なり、これは沈殿技術、例えばEP Patent No. 275,796に記載されているものから生じる。
活性剤は好ましくは、本質的に純粋な形態で存在し、溶解性に乏しく、少なくとも１種の液体媒体中に分散性である。「溶解性に乏しい」とは、活性剤が液体分散媒体中に約30mg/mL未満、約10mg/mL未満又は約１mg/mL未満の溶解性を有することを意味する。分散媒体は、例えば水、サフラワーオイル、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン又はグリコールであり得る。
活性剤は、例えばCOX-2阻害剤、レチノイド、NSAIDS、タンパク質、ペプチド、ヌクレオチド、肥満防止薬、機能性食品(nutraceutical)、食事補助剤、カロチノイド、コルチコステロイド、エラスターゼ阻害剤、抗菌剤、腫瘍治療剤、抗嘔吐薬、鎮痛薬、心臓血管剤、抗炎症剤、駆虫剤、抗不整脈剤、抗生物質（ペニシリンを含む）、抗凝血薬、抗鬱薬、抗糖尿病薬、抗癲癇薬、抗ヒスタミン薬、抗高血圧薬、抗ムスカリン薬、抗ミコバクテリア薬、抗腫瘍薬、免疫抑制剤、抗甲状腺薬、抗ウィルス剤、不安緩解剤、鎮静剤（催眠薬及び神経弛緩薬）、収斂剤、ベータ-アドレノセプターブロッキング剤、血液製品及び代用物、強心薬、造影媒質、コルチコステロイド、咳抑制剤（去痰薬及び粘液溶解剤）、診断剤、診断画像化剤、利尿剤、ドパミン作用剤（抗パーキンソン薬）、止血剤、免疫学的な剤、脂質調節剤、筋弛緩薬、副交感神経作用薬、甲状腺傍カルシトニン及びビホスホネート、プロスタグランジン、放射性-医薬、性ホルモン（ステロイドを含む）、抗アレルギー薬、興奮薬及び食欲抑制薬、交感神経作用薬、甲状腺製剤、血管拡張薬、キサンチン、アルファ-ヒドロキシ製剤、嚢胞性線維症治療薬、喘息治療薬、気腫治療薬、呼吸窮迫症候群治療薬、慢性気管支炎治療薬、慢性閉塞性肺疾患治療薬、器官移植拒否治療薬、結核及び他の肺の感染症のための治療薬ならびに、後天性免疫不全症候群に関連する呼吸疾患治療薬を含む種々の公知の種類の薬剤から選択することができる。
典型的な機能性食品及び食事補助品は、例えばRobertsら、Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and Healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001)に開示されており、これは引用することによって本明細書に明確に組み入れられる。植物化学物質(phytochemical)又は機能性食品としても知られている機能性食品又は食事補助品は一般に、身体に医学的又は医薬的効果を有する、食事補助品、ビタミン、無機質、ハーブ又は癒し用(healing)食物の任意の１つの種類である。典型的な機能性食品又は食事補助品としては、限定されることはないが、ルテイン、葉酸、脂肪酸（例えばDHA及びARA）、果物及び植物抽出物、ビタミン及び無機補助食品、ホスファチジルセリン、リポ酸、メラトニン、グルコサミン／コンドロイチン、アロエベラ(Aloe Vera)、ググル(Guggul)、グルタミン、アミノ酸（例えばイソロイシン、ロイシン、リシン、メチオニン、フェニルアニン、スレオニン、トリプトファン及びバリン）、緑茶、リコピン、全体食品、食物添加物、ハーブ、植物栄養分、酸化防止剤、果物のフラボノイド構成成分、マツヨイグサ油、亜麻仁油、魚油及び海洋動物の油ならびに前生物物質(probiotic)が包含される。機能性食品及び食事補助品はまた、「ファーマフード(pharmafood)」としてまた知られている、所望の特性を有するように遺伝子工学で作られた、生物工学食物を包含する。
これらの種類の活性剤の説明及び各種類内の種の一覧は、Martindale, The Extra Pharmacopoeia, 第29版（The Pharmaceutical Press, London, 1989）において見出すことができ、引用することによって本明細書に明確に組み入れられる。活性剤は市販されていて入手可能であるか、及び／又は当技術分野で公知の技術によって製造することができる。
b.表面安定剤
典型的な有用な表面安定剤としては、限定されることはないが、公知の有機及び無機製薬用賦形剤が含まれる。そのような賦形剤としては、種々のポリマー、低分子量オリゴマー、天然産物及び界面活性剤が包含される。好ましい表面安定剤には、非イオン性、カチオン性及びイオン性界面活性剤が含まれる。１種より多くの表面安定剤の組合せを本発明において使用することができる。表面安定剤は、活性剤粒子と化学的に相互作用せず、表面安定剤の個別に吸着された分子は本質的に分子間架橋を含まない。
表面安定剤の典型的な例としては、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、ビニルピロリドン及び酢酸ビニルのランダムコポリマー、ラウリル硫酸ナトリウム、スルホコハク酸ジオクチル、ゼラチン、カゼイン、レシチン（ホスファチド）、デキストラン、アラビアゴム、コレステロール、トラガカントゴム、ステアリン酸、ベンズアルコニウムクロリド、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセロール、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳化蝋(cetomacrogol emulsifying wax)、ソルビタンエステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル（例えばマクロゴールエーテル、例えばセトマクロゴール1000）、ポリオキシエチレンひまし油誘導体、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル（例えば市販の入手可能なTween（商標）、例えばTween20（商標）及びTween80（商標）（ICI Speciality Chemicals））；ポリエチレングリコール（例えばCarbowaxs 3550（商標）及び934（商標）(Union Carbide)）、ポリオキシエチレンステアレート、コロイド状二酸化ケイ素、ホスフェート、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、非結晶セルロース、ケイ酸マグネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビニルアルコール(PVA)、エチレンオキシド及びホルムアルデヒドとの4-(1,1,3,3-テトラメチルブチル)-フェノールポリマー（またチロキサポール、スペリオン及びトリトンとして公知）、ポロキサマー（例えばPluronics F68（商標）及びF108（商標）、これらは、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロックコポリマーである）、ポロキサミン（例えばTetronic 908（商標）、またPoloxamine 908（商標）として公知、これは、プロピレンオキシド及びエチレンオキシドのエチレンジアミンへの逐次付加から誘導される４官能性ブロックコポリマーである（BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, NJ））；Tetronic 1508（商標）(T-1508) （BASF Wyandotte Corporation）、Tritons X-200（商標）（アルキルアリールポリエーテルスルホネートである）（Rohm and Haas）；Crodestas F-110（商標）（ショ糖ステアレート及びショ糖ジステアレートの混合物）(Croda Inc.)；p-イソノニルフェノキシポリ-（グリシドール）（またOlin-1OG（商標）又はSurfactant 10-G（商標）として公知）(Olin Chemicals, Stamford, CT)；Crodestas SL-40（商標）(Croda Inc.)；及びSA9OHCO（C18H37CH2C(O)N(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2）(Eastman Kodak Co.)；デカノイル-N-メチルグルカミド；n-デシルβ-D-グルコピラノシド；n-デシルβ-D-マルトピラノシド；n-ドデシルβ-D-グルコピラノシド；n-ドデシルβ-D-マルトシド；ヘプタノイル-N-メチルグルカミド；n-ヘプチル-β-D-グルコピラノシド；n-ヘプチル-β-D-チオグルコシド；n-ヘキシルβ-D-グルコピラノシド；ノナノイル-N-メチルグルカミド；n-ノイルβ-D-グルコピラノシド；オクタノイル-N-メチルグルカミド；n-オクチルβ-D-グルコピラノシド；オクチルβ-D-チオグルコピラノシド；PEG-リン脂質、PEG-コレステロール、PEG-コレステロール誘導体、PEG-ビタミンA、PEG-ビタミンE、リソチーム等が包含される。
有用なカチオン性表面安定剤の例としては、限定されることはないが、ポリマー、バイオポリマー、多糖類、セルロース誘導体、アルギネート、リン脂質及び非ポリマー化合物、例えば両性イオン安定剤、ポリ-n-メチルピリジニウム、アンスリウルピリジニウムクロリド、カチオンリン脂質、キトサン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、ポリブレン、ポリメチルメタクリレート トリメチルアンモニウムブロミド ブロミド(PMMTMABr)、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムブロミド(HDMAB)及びポリビニルピロリドン-2-ジメチルアミノエチルメタクリレートジメチルサルフェートが包含される。
他の有用なカチオン性安定剤としては、限定されることはないが、カチオン脂質、スルホニウム、ホスホニウム及び４級アンモニウム化合物、例えばステアリルトリメチルアンモニウムクロリド、ベンジル-ジ(2-クロロエチル)エチルアンモニウムブロミド、ココナツトリメチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナツメチルジヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、デシルトリエチルアンモニウムクロリド、デシルジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、C12-15ジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ココナツジメチルヒドロキシエチルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ミリスチルトリメチルアンモニウムメチルサルフェート、ラウリルジメチルベンジルアンモニウムクロリドもしくはブロミド、ラウリルジメチル（エテノキシ）4アンモニウムクロリドもしくはブロミド、N-アルキル(C12-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-アルキル(C14-18)ジメチルベンジルアンモニウムクロリド、N-テトラデシリドメチルベンジルアンモニウムクロリド１水和物、ジメチルジデシルアンモニウムクロリド、N-アルキル及び(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド、トリメチルアンモニウムハライド、アルキル-トリメチルアンモニウム塩及びジアルキル-ジメチルアンモニウム塩、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、エトキシル化アルキルアミドアルキルジアルキルアンモニウム塩及び／又はエトキシル化トリアルキルアンモニウム塩、ジアルキルベンゼンジアルキルアンモニウムクロリド、N-ジデシルジメチルアンモニウムクロリド、N-テトラデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド１水和物、N-アルキル(C12-14)ジメチル1-ナフチルメチルアンモニウムクロリド及びドデシルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ジアルキルベンゼンアルキルアンモニウムクロリド、ラウリルトリメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルメチルアンモニウムクロリド、アルキルベンジルジメチルアンモニウムブロミド、C12,C15,C17トリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルベンジルトリエチルアンモニウムクロリド、ポリ-ジアリルジメチルアンモニウムクロリド(DADMAC)、ジメチルアンモニウムクロリド、アルキルジメチルアンモニウムハロゲニド、トリセチルメチルアンモニウムクロリド、デシルトリメチルアンモニウムブロミド、ドデシルトリエチルアンモニウムブロミド、テトラデシルトリメチルアンモニウムブロミド、メチルトリオクチルアンモニウムクロリド(ALIQUAT 336（商標）)、POLYQUAT 10（商標）、テトラブチルアンモニウムブロミド、ベンジルトリメチルアンモニウムブロミド、コリンエステル（例えば脂肪酸のコリンエステル）、ベンズアルコニウムクロリド、ステアラルコニウムクロリド化合物（例えばステアリルトリモニウムクロリド及びジ-ステアリルジモニウムクロリド）、セチルピリジニウムブロミドもしくはクロリド、４級化したポリオキシエチルアルキルアミンのハライド塩、MIRAPOL（商標）及びALKAQUAT（商標）（Alkaril Chemical Company）、アルキルピリジニウム塩；アミン、例えばアルキルアミン、ジアルキルアミン、アルカノールアミン、ポリエチレンポリアミン、N,N-ジアルキルアミノアルキルアクリレート及びビニルピリジン、アミン塩、例えばラウリルアミン酢酸塩、ステアリルアミン酢酸塩、アルキルピリジニウム塩及びアルキルイミダゾリウム塩及びアミンオキシド；イミドアゾリニウム塩；プロトン化した４級アクリルアミド；メチル化した４級ポリマー、例えばポリ[ジアリルジメチルアンモニウムクロリド]及びポリ-[N-メチルビニルピリジニウムクロリド]；ならびにカチオングアールが包含される。
そのような典型的なカチオン性表面安定剤及び他の有用なカチオン性表面安定剤は、J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Marcel Dekker, 1994)；P. and D. Rubingh（編集者）、Cationic Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991)；及びJ. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry (Marcel Dekker, 1990)に記載されている。
特に好ましい非ポリマーの主要な安定剤は、任意の非ポリマー化合物、例えばベンズアルコニウムクロリド、カルボニウム化合物、ホスホニウム化合物、オキソニウム化合物、ハロニウム化合物、カチオン有機金属化合物、４級リン化合物、ピリジニウム化合物、アニリニウム化合物、アンモニウム化合物、ヒドロキシルアンモニウム化合物、１級アンモニウム化合物、２級アンモニウム化合物、３級アンモニウム化合物及び、式NR1R2R3R4 (+)の４級アンモニウム化合物である。式NR1R2R3R4 (+)の化合物については：
(i)R1〜R4のいずれもCH3ではない；
(ii)R1〜R4のうちの１つはCH3である；
(iii)R1〜R4のうちの３つはCH3である；
(iv)R1〜R4の全てがCH3である；
(v)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの１つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの１つは７個以下の炭素原子のアルキル鎖である；
(vi)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの１つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの１つは19個以上の炭素原子のアルキル鎖である；
(vii)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの１つは基C6H5 (CH2)nであり、ここでn>1である；
(viii)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの１つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの１つは少なくとも１個のヘテロ原子を含む；
(ix)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの１つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの１つは少なくとも１個のハロゲンを含む；
(x)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの１つはC6H5CH2であり、R1〜R4のうちの１つは少なくとも１個の環状断片(cyclic fragment)を含む；
(xi)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの１つはフェニル環である；又は
(xii)R1〜R4のうちの２つはCH3であり、R1〜R4のうちの２つは純粋に脂肪族の断片である。
そのような化合物としては、限定されることはないが、ベヘンアルコニウムクロリド（behenalkonium chloride）、ベンズエトニウムクロリド（benzethonium chloride）、セチルピリジニウムクロリド（cetylpyridinium chloride）、ベヘントリモニウムクロリド（behentrimonium chloride）、ラウルアルコニウムクロリド（lauralkonium chloride）、セトアルコニウムクロリド（cetalkonium chloride）、セトリモニウムブロミド（cetrimonium bromide）、セトリモニウムクロリド（cetrimonium chloride）、セチルアミンヒドロフルオリド（cethylamine hydrofluoride）、クロルアリルメテンアミンクロリド(Quaternium-15；chlorallylmethenamine chloride)、ジステアリルジモニウムクロリド(Quaternium-5；distearyldimonium chloride)、ドデシルジメチルエチルベンジルアンモニウムクロリド(Quaternium-14；dodecyl dimethyl ethylbenzyl ammonium chloride)、Quaternium-22、Quaternium-26、Quaternium-18ヘクトライト（Quaternium-18 hectorite）、ジメチルアミノエチルクロリド塩酸塩、システイン塩酸塩、ジエタノールアンモニウムPOE(10)オレチルエーテルホスフェート（diethanolammonium POE (10) oletyl ether phosphate）、ジエタノールアンモニウムPOE(3)オレイルエーテルホスフェート（diethanolammonium POE (3)oleyl ether phosphate）、タロウアルコニウムクロリド（tallow alkonium chloride）、ジメチルジオクタデシルアンモニウムベントナイト（dimethyl dioctadecylammoniumbentonite）、ステアルアルコニウムクロリド（stearalkonium chloride）、ドミフェンブロミド（domiphen bromide）、デナトニウムベンゾエート（denatonium benzoate）、ミリストアルコニウムクロリド（myristalkonium chloride）、ラウルトリモニウムクロリド（laurtrimonium chloride）、エチレンジアミン２塩酸塩、グアニジン塩酸塩、ピリドキシンHCl（pyridoxine HCl）、イオフェタミン塩酸塩（iofetamine hydrochloride）、メグルミン塩酸塩（meglumine hydrochloride）、メチルベンズエトニウムクロリド（methylbenzethonium chloride）、ミリトリモニウムブロミド（myrtrimonium bromide）、オレイルトリモニウムクロリド（oleyltrimonium chloride）、ポリクオーターニウム-1（polyquaternium-1）、プロカイン塩酸塩、ココベタイン（cocobetaine）、ステアルアルコニウムベントナイト（stearalkonium bentonite）、ステアルアルコニウムヘクトナイト（stearalkoniumhectonite）、ステアリルトリヒドロキシエチルプロピレンジアミン２フッ化水素酸塩、タロウトリモニウムクロリド（tallowtrimonium chloride）及びヘキサデシルトリメチルアンモニウムブロミドが包含される。
これらの表面安定剤のほとんどは、公知の製薬用賦形剤であり、Handbook of Pharmaceutical Excipients（American Pharmaceutical Association 及び The Pharmaceutical Society of Great Britainにより共同で発行(The Pharmaceutical Press, 2000)（引用することにより、本明細書に明確に組み入れられる））に詳細に記載されている。表面安定剤は市販されていて入手可能であるか、及び／又は当技術分野で公知の技術により製造することができる。
c.ナノ微粒子活性剤／表面安定剤の粒径
本発明の組成物は、光散乱法、顕微鏡又は他の適当な方法によって測定した、約２ミクロン未満、約１ミクロン未満、約600nm未満、約500nm未満、約400nm未満、約300nm未満、約200nm未満、約100nm未満、又は約50nm未満の有効平均粒径を有するナノ微粒子活性剤粒子を含む。
「約２ミクロン未満の有効平均粒径」とは、少なくとも50％の活性剤粒子が光散乱法、顕微鏡又は他の適当な方法によって測定されたときに、約２ミクロン未満の重量平均粒径（weight average particle size）を有することを意味する。好ましくは少なくとも70％の活性剤粒子が約２ミクロン未満の平均粒径を有し、より好ましくは少なくとも90％の活性剤粒子が約２ミクロン未満の平均粒径を有し、なおさらに好ましくは少なくとも95％の粒子が約２ミクロン未満の重量平均粒径を有する。
d.ナノ微粒子活性剤及び表面安定剤の濃度
活性剤及び１種以上の表面安定剤の相対的な量は広く変化し得る。１種以上の表面安定剤の最適量は、例えば選択される特定の活性剤、親水性親油性バランス(HLB)、融点及び表面安定剤の水溶解性ならびに表面安定剤の水溶液の表面張力等に依存し得る。
少なくとも１種の活性剤の濃度は、少なくとも１種の活性剤及び少なくとも１種の表面安定剤を合わせた合計重量（他の賦形剤は含まない）に基づいて約99.5〜約0.001重量％、約95〜約0.1重量％又は約90〜約0.5重量％で変化し得る。
少なくとも１種の表面安定剤の濃度は、少なくとも１種の活性剤及び少なくとも１種の表面安定剤を合わせた合計重量（他の賦形剤は含まない）に基づいて約0.001〜約99.5重量％、約0.1〜約95重量％、及び約0.5〜約90重量％で変化し得る。
2.ナノ微粒子製剤の製造方法
ナノ微粒子活性剤組成物は、当技術分野で公知の方法、例えば粉砕(milling)、均質化（homogenization）及び沈殿の技術を用いて作ることができる。ナノ微粒子組成物を製造する典型的な方法は、米国特許 No. 5,145,684に記載されている。ナノ微粒子組成物の製造方法はまた、米国特許 No.5,518,187；5,718,388；5,862,999；5,665,331；5,662,883；5,560,932；5,543,133；5,534,270；5,510,118及び5,470,583に記載されており、これらはすべて本発明の背景に引用される。
1.ナノ微粒子活性剤分散物を得るための粉砕
ナノ微粒子組成物を得るために活性剤を粉砕することは、活性剤粒子を、活性剤が溶解性に乏しい液体分散媒体中に分散させ、その後、粉砕媒体の存在下で機械的手段を施用して、活性剤粒子の粒径を所望の有効平均粒径に減らすことを含む。分散媒体は、例えば水、サフラワーオイル、エタノール、t-ブタノール、グリセリン、ポリエチレングリコール(PEG)、ヘキサン又はグリコールであることができる。
活性剤粒子は、少なくとも１種の表面安定剤の存在下で大きさを減じられることができる。あるいは活性剤粒子は、摩滅後、少なくとも１種の表面安定剤と接触させることができる。他の化合物、例えば希釈剤を、粉砕プロセス中に活性剤／表面安定剤組成物に添加することができる。分散物は、連続的に、又はバッチ式で製造することができる。得られたナノ微粒子活性剤分散物は、固体又は液体の投与製剤、例えば徐放性の製剤、固体投与の急速溶融製剤、エアゾール製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、カプセル、固体ロゼンジ、粉末等で使用することができる。
2.ナノ微粒子活性剤組成物を得るための沈殿
所望のナノ微粒子活性剤組成物を形成する別の方法はミクロ沈殿(microprecipitation)による。これは、いかなる痕跡量の毒性溶媒又は溶解された重金属不純物をも含まない、１種以上の表面安定剤及び１種以上のコロイド安定性を促進する界面活性剤の存在下で、溶解性に乏しい活性剤の安定な分散物を製造する方法である。そのような方法は、例えば：(1)活性剤を適当な溶媒に溶かすこと；(2)工程(1)からの製剤を、少なくとも１種の表面安定剤を含む溶液に添加すること；及び(3)適当な非溶媒を用いて、工程(2)からの製剤を沈殿させることを含む。この方法の次（存在するならば）には、形成された塩が透析又はろ過(diafiltration)によって除去され、慣用の手段により分散物が濃縮され得る。得られたナノ微粒子活性剤分散物は、固体又は液体の投与製剤、例えば徐放性の製剤、固体投与の急速溶融製剤、エアゾール製剤、凍結乾燥製剤、錠剤、固体ロゼンジ、粉末、カプセル等で使用することができる。
3.活性剤ナノ微粒子組成物を得るための均質化
活性剤ナノ微粒子組成物を製造する典型的な均質化方法は、「ナノ微粒子を含む治療組成物の製造方法」についての米国特許 No.5,510,118に記載されている。
C.ナノ微粒子活性剤製剤を用いる方法
本発明のナノ微粒子組成物は、ヒト及び動物に、経口的に、直腸的に、非経口的に（静脈内、筋肉内又は皮下に）、槽内に、膣内に、腹膜内に、局所的に（粉末、軟膏又はドロップで）、又は口内若しくは鼻のスプレーとして投与することができる。
非経口的注射のために適当な組成物は、生理学的に許容される滅菌水性もしくは非水性溶液、分散物、懸濁物又はエマルジョン及び、滅菌の注射可能な溶液もしくは分散液へ再構成するための滅菌粉末を含み得る。適当な水性及び非水性担体、希釈剤、溶媒又は賦形剤の例としては、水、エタノール、ポリオール（プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセロール等）、それらの適当な混合物、植物油（例えばオリーブ油）及び、注射可能な有機エステル、例えばオレイン酸エチルが包含される。
例えば、コーティング、例えばレシチンの使用によって、分散物の場合には必要とされる粒径の維持によって、及び、界面活性剤の使用によって、適当な流動性を維持することができる。ナノ微粒子組成物はまた、補助薬、例えば防腐剤、湿潤剤、乳化剤及び投薬剤を含むことができる。微生物の増殖の防止は、種々の抗菌剤及び抗真菌剤、例えばパラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等によって保証される。等張剤、例えば糖、塩化ナトリウム等を含むことも望ましい。注射可能な製薬形態の長期の吸収は、吸収を遅らせる剤、例えばモノステアリン酸アルミニウム及びゼラチンの使用によって成し遂げることができる。
経口投与のための固体投与形態としては、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒が含まれる。そのような固体投与形態においては、活性化合物は、少なくとも１つの以下のものと混合される：(a)１種以上の不活性賦形剤（又は担体）、例えばクエン酸ナトリウム又はリン酸２カルシウム；(b)充填剤又は増量剤、例えばデンプン、ラクトース、シュクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸；(c)バインダー、例えばカルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、シュクロース及びアラビアゴム；(d)湿潤剤(humectant)、例えばグリセロール；(e)崩壊剤、例えば寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、ある種の複合シリケート及び炭酸ナトリウム；(f)溶解抑制剤、例えばパラフィン；(g)吸収促進剤、例えば４級アンモニウム化合物；(h)湿潤剤(wetting agent)、例えばセチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール；(i)吸着剤、例えばカオリン及びベントナイト；ならびに(j)滑剤、例えばタルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム又はそれらの混合物。カプセル、錠剤及び丸薬のためには、投与形態はまた、緩衝剤を含むことができる。
経口投与のための液体投与形態は、製薬上許容されるエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップ及びエリキシルを包含する。活性化合物のほかに、液体投与形態は、当技術分野で一般に使用される不活性な希釈剤、例えば水又は他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤を含むことができる。典型的な乳化剤は、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3-ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油、例えば綿実油、グランドナッツ油(groundnut oil)、トウモロコシ胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル又はこれらの物質の混合物等である。
そのような不活性希釈剤のほかに、組成物はまた、補助薬、例えば湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、甘味料、調味剤及び香料剤を含むことができる。
本発明のナノ微粒子組成物中の活性剤の実際の投与濃度は、特定の組成及び投与方法のために所望の治療応答を得るのに有効である活性剤の量を得るように変化し得る。したがって選択される投与濃度は、所望の治療効果、投与の経路、治療の所望の持続時間及び他の要因に依存する。
単一投与又は分割投与でホストに投与される本発明の化合物の合計の毎日の投与量は、例えば体重１キログラム当たり約１ナノモル〜約５マイクロモルの量であり得る。投与単位組成物は、毎日の投与量を構成するのに使用され得る、そのような量のそのようなその約数を含むことができる。しかしながら、任意の特定の患者のために特異的な投与濃度は、体重、一般的な健康状態、性別、飲食物、投与の時間及び経路、吸収及び排泄の速度、他の活性剤との組合せ、ならびに治療される特定の疾患の重篤度を含む種々の要因に依存することが理解される。
以下の実施例は、本発明を説明するために与えられる。しかしながら、本発明はこれらの実施例において記載された特定の条件又は詳細に限定されるべきではないことを理解すべきである。明細書全体を通して、公に入手可能な文書に対する全ての言及はどのようなものも引用することによって本明細書に明確に組み入れられる。
実施例１
この実施例の目的は、薬剤がナノ微粒子組成物へと製剤化されたときに、塩基性pHでのパクリタキセルの安定性への効果を測定することであった。
パクリタキセルは、抗癌剤として大きな可能性を証明された天然に生じるジテルペノイドである。パクリタキセルは、セイヨウイチイ(western yew)、Taxus brevifoliaの樹皮から分離することができ、また幾つかの他のイチイ種、例えばT. baccata及びT.cuspidataにおいても見出される。塩基性pH（すなわち約９のpH）にさらされると、この薬剤は急速に分解する。Ringelら、J. Pharmac. Exp. Ther., 242:692-698 (1987)。
パクリタキセルの２種の製剤：パクリタキセルの可溶化された製剤及びパクリタキセルのナノ微粒子製剤を製造した。そこで、両方の製剤についてパクリタキセルの分解を比較した。製剤Iについては、パクリタキセル（(Biolyse；Quebec, Canada）が、1％メタノール及び99％H2O中に可溶化して、2％パクリタキセル溶液を製造した。製剤IIは、2％パクリタキセル溶液を1％Plurionic F108（商標）(BASF)と共に、U.S.ストーンウェア ローラー ミル(U.S. Stoneware Roller Mill)にて72時間、7.5mlの0.5mmイットリア-ドープされたジルコニア媒質を含む0.5オンスの琥珀びん中で粉砕することによって製造した。得られた粉砕パクリタキセル組成物は、コールター カウンター(Coulter Counter)(Coulter Electronics Inc.)により測定したとき約220nmの有効平均粒径を有していた。
可溶化されたパクリタキセル（製剤I）及びナノ微粒子パクリタキセル（製剤II）の両方を、0.005N NaOH溶液（塩基性溶液）と共にインキュベートした。インキュベーション期間の最後に、インキュベーション溶液にその1/100の体積の1N HClを添加することによって、パクリタキセルの塩基分解を止めた。次にパクリタキセルの回収をHPLCにより種々の時点で測定した。
図１に示したように、可溶化されたパクリタキセルは20分間のインキュベーション時間後、約20％のパクリタキセルしか回収可能でなかったので、塩基性pH条件にさらされたときに急速に分解した。それに対して、ナノ微粒子パクリタキセルは、同じインキュベーション時間後に90％より多くの薬剤が回収可能であったので、塩基性条件下で本質的に安定であった。
実施例２
この実施例の目的は、薬剤がナノ微粒子組成物へと製剤化されたときに、ラパマイシンの安定性を測定することであった。
ラパマイシンは、免疫抑制剤として及び抗菌抗生物質として有用であり、その使用は、例えば米国特許 No. 3,929,992、3,993,749及び4,316,885ならびに、Belgian Pat.No. 877,700に記載されている。この化合物は、わずかに水に可溶であるだけ（すなわち1mL当たり20マイクログラム）であるが、水にさらされると急速に加水分解する。ラパマイシンは水性媒体にさらされたときに非常に不安定であるので、患者への投与のために特別な注射可能な製剤、例えばEuropean Patent No. EP 041,795に記載されているものが開発された。そのような製剤はしばしば望ましくない。というのは、非水性可溶化剤はよく毒性の副作用を示すからである。丸
ラパマイシンの２つの異なる製剤を製造し、異なる環境条件に暴露した。そこで製剤のそれぞれについてラパマイシンの分解を比較した。２つの製剤は以下のようにして製造した：
(1)製剤I、5％ラパマイシン及び2.5％Plurionic F68（商標）(BASF)の混合物を含む水性媒体；及び
(2)製剤II、5％ラパマイシン及び1.25％Plurionic F108（商標）(BASF)の混合物を含む水性媒体。
２つの製剤のそれぞれを、U.S.ストーンウェア ミルにて、0.4mmのイットリアビーズ(Performance Ceramics Media)を含む0.5オンスの瓶中で72時間粉砕した。得られたナノ微粒子組成物の粒径は、コールター カウンター(Model No. N4MD)によって測定した。粉砕後、製剤I及びIIは、それぞれ162nm及び171nmの有効平均粒径を有していた。
次に試料を、ウォーター フォー インジェクション(Water For Injection)(WFI)で約2％ラパマイシンに希釈し、瓶に詰めた後、粉砕が完了したら室温か又は凍結で貯蔵し、その後、室温で解凍し、貯蔵した。室温で10日間貯蔵した後、製剤I及びIIは、それぞれ194nm及び199nmの有効平均粒径を有していた。
製剤中のラパマイシンの濃度(strength)をHPLCによって測定し、その結果を以下の表Iに示す。
Figure 2010280687
 この結果は、ナノ微粒子ラパマイシン製剤が、長期貯蔵期間後に、又は凍結及び解凍の環境条件に暴露した後に、最小のラパマイシン分解を示したことを示す。
実施例３
この実施例の目的は、オートクレーブ処理後にナノ微粒子製剤中のラパマイシンの化学的安定性へのラパマイシン濃度の影響を測定することであった。
３つのラパマイシン製剤を、U.S.ストーンウェア ローラー ミルにて72時間、125mlの0.4mmイットリア-ドープされたジルコニア媒質を含む250mlのPyrex（商標）瓶中で、以下の３つのスラリーを粉砕することによって製造した：
(a)5％ラパマイシン／1.25％Plurionic F68（商標）
(b)5％ラパマイシン／2.5％Plurionic F68（商標）
(c)5％ラパマイシン／5％Plurionic F68（商標）。
次に３つの分散物のそれぞれを水で希釈して、以下のようにラパマイシン濃度4.4％、2.2％、1.1％及び0.5％を有する製剤を調製した：
(1)製剤１：4.4％ラパマイシン及び希釈前1.25％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(2)製剤２：4.4％ラパマイシン及び希釈前2.5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(3)製剤３：4.4％ラパマイシン及び希釈前5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(4)製剤４：2.2％ラパマイシン及び希釈前1.25％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(5)製剤5：2.2％ラパマイシン及び希釈前2.5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(6)製剤６：2.2％ラパマイシン及び希釈前5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(7)製剤7：1.1％ラパマイシン及び希釈前1.25％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(8)製剤8：1.1％ラパマイシン及び希釈前2.5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(9)製剤9：1.1％ラパマイシン及び希釈前5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(10)製剤10：0.55％ラパマイシン及び希釈前1.25％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(11)製剤11：0.55％ラパマイシン及び希釈前2.5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
(12)製剤12：0.55％ラパマイシン及び希釈前5％Plurionic F68（商標）の混合物を含む水性媒体；
12個のナノ微粒子製剤のすべてを、121℃で25分間オートクレーブ処理した。次に製剤を、4℃で61日間貯蔵した後、ラパマイシン分解について試験した。SECO分解生成物のパーセントで測定したとき、製剤のいずれにも分解は検出されなかった。
実施例４
この実施例の目的は、室温で長期間貯蔵後のナノ微粒子ラパマイシン製剤の化学的安定性を測定することであった。
水性媒体中の20％ラパマイシン及び10％Plurionic F68（商標）の混合物を、室温でU.S.ストーンウェア ミルにて72時間、0.4mmのYTZ媒質(Performance Ceramic Co.)を用いて粉砕した。最終のナノ微粒子組成物は、コールター寸法決定(Coulter sizing)によって測定したとき、180〜230nmの平均粒径を有していた。
室温で２週間貯蔵後、いずれのナノ微粒子調製物においてもSECO分解生成物は検出されず、貯蔵されたナノ微粒子製剤試料中のラパマイシンの分解が最小であったか、又はなかったことを示す。
実施例５
この実施例の目的は、ナノ微粒子組成物中のラパマイシンの化学的安定性への長期間貯蔵の影響を測定することであった。
３つの異なるナノ微粒子ラパマイシン製剤が以下のようにして製造された：製剤1、ラパマイシン濃度182.8mg/mLを有する；製剤2、ラパマイシン濃度191.4mg/mLを有する；及び製剤3、ラパマイシン濃度192.7mg/mLを有する。
以下の３種のスラリーを、U.S.ストーンウェア ローラー ミルにて72時間、7.5mlの0.8mmイットリア-ドープされたジルコニア媒質を含む0.5 オンスの琥珀瓶中で粉砕することによって、製剤を製造した：
(1)20％ラパマイシン／10％Plurionic F68
(2)20％ラパマイシン／5％Plurionic F68
(3)20％ラパマイシン／2.5％Plurionic F68。
2.5ヶ月間蔵後、いずれの試料においてもSECO分解生成物は検出されなかった。これらの結果は、種々の投与強度のラパマイシンを、薬剤の増加された化学的安定性へどのような影響もなしに、ナノ微粒子組成物で使用できることを示す。
本発明の意図及び範囲からはずれることなく、本発明の方法及び組成物に種々の変形及び変更をなすことができることが、当業者に明らかであろう。かくして、添付された請求の範囲及びその等価物内にあれば、本発明は、本発明の変形及び変更を包含することが意図される。

Claims (19)

  1. 活性剤を化学的に安定化する方法であって、
    （ａ）１つ以上の環境条件下で不安定な少なくとも１種の活性剤を同定及び選択し（ここで、該活性剤は少なくとも１種の液体媒体への溶解性に乏しい）；そして、
    （ｂ）（１）１つ以上の環境条件下で不安定な活性剤粒子；と、
    （２）少なくとも１種の架橋していない表面安定剤；
    とを合わせる（ここで、前記合わせた後に、該少なくとも１種の架橋していない表
    面安定剤は該活性剤粒子の表面に吸着して、該活性剤粒子が約２ミクロン未満の有
    効平均粒径である組成物を生成する）
    ことを含む方法によって、活性剤の粒子を安定なナノ微粒子組成物に製剤化する；
    （ここで、得られたナノ微粒子活性剤組成物は、活性剤がナノ微粒子組成物へと製剤化される前は不安定であった該１つ以上の環境条件下において安定である。）
    ことを含む前記方法。
  2. 少なくとも１種の活性剤が、少なくとも１種の活性剤及び少なくとも１種の表面安定剤を合わせた合計重量（他の賦形剤は含まない）に基づいて約99.5〜約0.001重量％、約95〜約0.1重量％及び約90〜約0.5重量％からなる群より選択される量で存在する請求項１記載の方法。
  3. 少なくとも１種の表面安定剤が、少なくとも１種の活性剤及び少なくとも１種の表面安定剤を合わせた合計重量（他の賦形剤は含まない）に基づいて約0.001〜約99.5重量％、約0.1〜約95重量％、及び約0.5〜約90重量％からなる群より選択される量で存在する請求項１又は２記載の方法。
  4. 工程(b)の後、活性剤が、約1ミクロン未満の有効平均粒径を有する請求項１〜３のいずれか１項記載の方法。
  5. 工程(b)の後、活性剤が、約600nm未満の有効平均粒径を有する請求項１〜４のいずれか１項記載の方法。
  6. 工程(b)の後、活性剤が、約500nm未満の有効平均粒径を有する請求項１〜５のいずれか１項記載の方法。
  7. 工程(b)の後、活性剤が、約400nm未満の有効平均粒径を有する請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。
  8. 工程(b)の後、活性剤が、約300nm未満の有効平均粒径を有する請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。
  9. 工程(b)の後、活性剤が、約200nm未満の有効平均粒径を有する請求項１〜８のいずれか１項記載の方法。
  10. 工程(b)の後、活性剤が、約100nm未満の有効平均粒径を有する請求項１〜９のいずれか１項記載の方法。
  11. 工程(b)の後、活性剤が、約50nm未満の有効平均粒径を有する請求項１〜１０のいずれか１項記載の方法。
  12. 得られる組成物が注射可能な製剤である請求項１〜１１のいずれか１項記載の方法。
  13. １種以上の環境条件が、長期の貯蔵期間への暴露、上昇した温度への暴露、光への暴露、放射線への暴露、光分解を生じる照射への暴露、生理学的でないpHへの暴露、酵素又は他の触媒への暴露、水又は他の溶媒分子への暴露、酸化剤又は他のフリーラジカルへの暴露及び、凍結-解凍温度サイクルへの暴露からなる群より選択される請求項１〜１２のいずれか１項記載の方法。
  14. 活性剤がラパマイシンである請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
  15. 該ラパマイシンが、加水分解条件に暴露の後で安定である請求項１４記載の方法。
  16. 活性剤がパクリタキセルである請求項１〜１３のいずれか１項記載の方法。
  17. 該パクリタキセルが、塩基性pH条件に暴露の後で安定である請求項１６記載の方法。
  18. 活性剤粒子が、結晶相、無定形相、半結晶相、半無定形相又はそれらの組合せである請求項１〜１７のいずれか１項記載の方法。
  19. 表面安定剤が、アニオン性、イオン性及びカチオン性の化合物からなる群より選択される請求項１〜１８のいずれか１項記載の方法。
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