JPH07165562A - 表面を修飾された抗癌性ナノ粒子 - Google Patents
表面を修飾された抗癌性ナノ粒子Info
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Abstract
組成物及び該粒子の使用方法を提供することを目的とす
る。 【構成】 実質的に、約1000nm未満の平均有効粒子径を
維持するのに充分な量で表面上に表面修飾剤を吸着せし
めた結晶状抗癌剤から成る分散可能な粒子を提供する。
該粒子を含んで成る抗癌性組成物は、毒性低減及び/又
は有効性増大を示し且つ注射投与可能である。
Description
子を含んで成る抗癌性組成物及び該粒子の使用方法に関
する。
与える際にどれほど選択的であるのかの指標であり、そ
して50%致死量対50%有効量の比、すなわち、(LD50/
ED50)と定義されうる( Goodman and Gilman, 治療の
薬理学的基準(The Pharmacological Basis of Therape
utics ),第8版,68〜69ページ参照)。
例えば、約 1.0未満を有する。例えば、毒性低減又は有
効性増大による治療係数の増加は、医師に対して、抗癌
剤を必要とする患者への抗癌剤の投与という彼らの職務
においてより広い許容範囲を提供するであろう。
を低減し及び/又は有効性を増大して該薬剤の治療係数
を増加する方法は、癌の治療において大いに価値があ
る。加えて、弱水溶性の薬剤、例えば、弱水溶性抗癌剤
は静脈内(IV) ボーラス注射で容易に注射可能ではな
い。弱可溶性薬剤の注射可能な形状への創造は、侮り難
い課題の代表である。弱可溶性薬剤、例えば、弱可溶性
抗癌剤をIVボーラス注射可能な形状で提供できるように
することが強く望まれている。
ナノ粒子の形で抗癌剤を含んで成る抗癌性組成物が、毒
性低減及び/又は有効性増大を示すことを発見した。よ
り詳細には、本発明に従って、実質的に、約1000nm未満
の平均有効粒子径を維持するのに充分な量で表面上に表
面修飾剤を吸着せしめた結晶状抗癌剤から成る粒子が提
供される。
性組成物を提供する。本発明の別の態様では、前記抗癌
性組成物を哺乳動物に投与することを含んで成る哺乳動
物の治療方法を提供する。本発明の更に別の態様では、
前記粒子の形で該薬剤を投与する段階を包含する抗癌剤
の有効性を増大する方法及び/又は毒性を低減する方法
を提供する。
本発明の有利な特徴である。抗癌性組成物が改良された
有効性を示すことは、本発明の別の有利な特徴である。
本発明のまた別の有利な特徴は、組成物が、IVボーラス
注射によって投与できる弱可溶性抗癌剤を特徴とするこ
とである。本発明の更に又別の有利な特徴は、組成物
が、IVボーラス注射後に血液プール中の循環延長を示す
弱可溶性抗癌剤を含有することである。
低減及び/又は有効性増大を示すという発見に部分的に
基づいている。本発明は、その好ましいクラスの薬剤、
すなわち、免疫抑制剤を包含する抗癌剤に関連して主に
本明細書に記載されているが、それはまた弱水溶性薬
剤、特に別のクラスの薬物由来の低治療係数を示すもの
に関しても有用である。
抗癌剤は、1つ以上の別個の結晶相に存在する。結晶相
は、非結晶相、すなわち、例えば、米国特許第 4,826,6
89号明細書に記載されるようなサブミクロンサイズ範囲
の粒子の製造する際の従来の溶剤沈殿技術により得られ
る非晶相とは異なる。
きる。しかしながら、抗癌剤は少なくとも1つの液状媒
体に弱可溶性であり且つ分散可能でなければならない。
「弱可溶性」とは、薬物の液状分散媒体、例えば、水へ
の溶解度が、処理温度、例えば、室温で、約 10mg/mL未
満、好ましくは1mg/mL 未満であることを意味する。好
ましい液状分散媒体は水である。しかしながら本発明
は、例えば、水性塩溶液、サフラワー油、並びに溶剤
類、例えば、エタノール、t−ブタノール、ヘキサン及
びグリコールを包含する、抗癌剤が分散可能である別の
液状分散媒体を用いて実施できる。水性分散媒体のpHは
当該技術分野で既知である技術によって調節できる。
謝拮抗物質類、天然物類、ホルモン類及び拮抗物質類並
びに種々雑多な薬剤類、例えば、放射線感受性増強物質
類より選ばれる。
クロロエチル)−アミン基を有するアルキル化剤、例え
ば、クロロメチン、クロラムブシル、メルファラン、ウ
ラムスチン、マンノムスチン、硫酸エキストラムスチ
ン、メクロレタミンオキシド、シクロホスファミド、イ
ホスファミド及びトリホスファミド;置換アジリジンを
有するアルキル化剤、例えば、トレタミン、チオテパ、
トリアジキノン及びマイトマイシン;アルキルスルホネ
ート型のアルキル化剤、例えば、ブスルファン、ピポス
ルファン及びピポスルファム;アルキル化N−アルキル
−N−ニトロソウレア誘導体、例えば、カルムスチン、
ロムスチン、セムスチンもしくはストレプトゾトシン;
並びにミトブロニトール、ダカルバジン及びプロカルバ
ジン型のアルキル化剤が挙げられる。
類、例えば、メトトレキサート;ピリミジン類似体類、
例えば、フルオロウラシル、フロクスウリジン、テガフ
ール、シタラビン、イドクスウリジン及びフルシトシ
ン;並びにプリン誘導体類、例えば、メルカプトプリ
ン、チオグアニン、アザチオプリン、チアミプリン、ビ
ダラビン、ペントスタチン及びピューロマイシンが挙げ
られる。
類、例えば、ビンブラスチン及びビンクリスチン;エピ
ポドフィロトキシン類、例えば、エトポシド及びテニポ
シド;抗生物質類、例えば、アドリアマイシン、ダウノ
マイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソ
ルビシン、ミスラマイシン、ブレオマイシン及びマイト
マイシン;酵素類、例えば、L−アスパラギナーゼ;生
体応答調節物質類、例えば、α−インターフェロン;カ
ンプトテシン;タキソル;並びにレチノイド類、例え
ば、レチノイン酸が挙げられる。
レノコルチコステロイド類、例えば、プレドニゾン;プ
ロゲスチン類、例えば、カプロン酸ヒドロキシプロゲス
テロン、酢酸メドロキシプロゲステロン及び酢酸メゲス
トロール;エストロゲン類、例えば、ジエチルスチルベ
ストロール及びエチニルエストラジオール;抗エストロ
ゲン類、例えば、タモキシフェン;アンドロゲン類、例
えば、プロピオン酸テストステロン及びフルオキシメス
テロン;抗アンドロゲン類、例えば、フルタミド;並び
にゴナドトロピン放出性ホルモン類似体類、例えば、ロ
イプロリドが挙げられる。
射線感受性増強物質類、例えば、 1,2,4−ベンゾトリア
ジン−3−アミン 1,4−ジオキシド(SR 4889)及び
1,2,4−ベンゾトリアジン−7−アミン 1,4−ジオキシ
ド(WIN 59075);白金配位錯体類、例えば、シスプラ
チン及びカルボプラチン;アントラセンジオン類、例え
ば、ミトキサントロン;置換尿素類、例えば、ヒドロキ
シウレア;並びに副腎皮質抑制剤類、例えば、マイトテ
イン及びアミノグルテチミドが挙げられる。
ロスポリン、アザチオプリン、スルファサラジン、メト
キサレン及びサリドマイドであってもよい。本発明の実
施に際して有用な抗癌剤は既知化合物であるか、及び/
又は当該技術分野で既知である技術によって製造でき
る。
組み合わせて使用できる。本発明の粒子は、それらの表
面上に表面修飾剤を吸着せしめた前記抗癌剤を含む。有
用な表面修飾剤は、抗癌剤の表面に物理的に付着するが
抗癌剤に対して化学的に結合しないものを包含すると信
じられている。
及び無機薬用賦形剤より選択できる。このような賦形剤
には、種々ポリマー類、低分子量オリゴマー類、天然物
類及び界面活性剤類が挙げられる。好ましい表面修飾剤
には、非イオン性及びアニオン性界面活性剤が挙げられ
る。賦形剤の代表例には、ゼラチン、カゼイン、レシチ
ン(ホスファチド類)、アラビアゴム、コレステロー
ル、トラガント、ステアリン酸、塩化ベンザルコニウ
ム、ステアリン酸カルシウム、モノステアリン酸グリセ
リン、セトステアリルアルコール、セトマクロゴール乳
化ワックス、ソルビタンエステル類、ポリオキシエチレ
ンアルキルエーテル類、例えば、マクロゴールエーテル
類、例えば、セトマクロゴール1000、ポリオキシエチレ
ンヒマシ油誘導体類、ポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステル類、例えば、市販のTween(商標) 類、ポリ
エチレングリコール類、ポリオキシエチレンステアレー
ト類、コロイドシリカ(二酸化珪素)、ホスフェート
類、ドデシル硫酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロ
ースカルシウム、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、
ヒドロキシプロピルセルロース、フタル酸ヒドロキシプ
ロピルメチルセルロース、非晶質セルロース、珪酸マグ
ネシウムアルミニウム、トリエタノールアミン、ポリビ
ニルアルコール(PVA)及びポリビニルピロリドン
(PVP)が挙げられる。これらの賦形剤のほとんど
が、薬用賦形剤のハンドブック(Handbook of Pharmace
utical Excipients ),American Pharmaceutical Asso
ciation 及びthe Pharmaceutical Societyof Great Bri
tain の共同出版,the Pharmaceutical Press, 1986,
に詳細に記載されている。表面修飾剤は、市販されてい
るものであるか、及び/又は当該技術分野で既知である
技術によって製造できる。2つ以上の表面修飾剤を合わ
せて使用できる。
ピロリドン、チロキサポール、ポロクサマー類、例え
ば、BASFより入手可能なエチレンオキシド及びプロピレ
ンオキシドのブロックコポリマーであるPluronic(商
標)F68, F108 及びF127 、並びにポロクサミン類、
例えば、BASFより入手可能なエチレンジアミンに対する
エチレンオキシド及びプロピレンオキシドの逐次付加に
よって誘導される四機能性ブロックコポリマーであるTe
tronic(商標)908 ( T908 )、デキストラン、レシチ
ン、スルホコハク酸ナトリウムのジオクチルエステルで
あるAerosol OT(商標) (AOT),American Cyanamid 市
販、ラウリル硫酸ナトリウムであるDuponol(商標)P,
Dupont市販、アルキルアリールポリエーテルスルホネー
トであるTriton(商標)X−200 ,Rohm and Haas 市
販、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであ
るTween 20,40,60及び80,ICI Speciality Chemicals市
販、脂肪酸のソルビタンエステルであるSpan 20,40,60
及び80、脂肪酸のソルビタンエステルであるArlacel 2
0,40,60及び80,Hercules,Inc. 市販、ポリエチレング
リコールであるCarbowax(商標)3550及び934 ,Union
Carbide 市販、ステアリン酸スクロース及びジステアリ
ン酸スクロースの混合物であるCrodesta(商標)F−11
0 ,Croda Inc.市販、Crodesta SL−40,Croda Inc.
市販、ヘキシルデシルトリメチルアンモニウムクロリド
(CTAC)、ウシ血清アルブミン、並びにC18H37CH2(CON
(CH3)CH2(CHOH)4CH2OH)2 であるSA90HCOが挙げら
れる。特に有用であることが認められた表面修飾剤に
は、ポリビニルピロリドン、PluronicF−108 、ポリビ
ニルアルコール及びアラビアゴムが挙げられる。
子径を維持するのに充分な量で抗癌剤の表面に吸着せし
められる。表面修飾剤は抗癌剤又はそれ自身と化学的に
反応しない。更に、別個に吸着せしめた表面修飾剤の分
子は、実質的に分子間架橋がない。
に周知である伝統的な粒子径測定方法、例えば、沈降フ
ィールドフローフラクショネーション、フォトンコレク
ション分光法又はディスク遠心法によって測定される数
平均粒子径を称する。「約1000nm未満の有効平均粒子
径」とは、前記方法によって測定したときに、少なくと
も90%の粒子が約1000nm未満の数平均粒子径を有するこ
とを意味する。本発明の特に好ましい態様では、有効平
均粒子径は約 400nm未満である。本発明の幾つかの態様
では、有効平均粒子径は約 300nm未満である。有効平均
粒子径に関連して、少なくとも95%、そしてより好まし
くは少なくとも99%の粒子が、有効平均、例えば、1000
nmより小さい粒子径を有することが好ましい。特に好ま
しい態様では、実質的にすべての粒子が1000nm未満の粒
子径を有する。
書は、固形薬剤が水溶性高分子物質の水性溶液中で微粉
砕でき、そしてこのような湿式粉砕によって、薬剤は直
径 0.5μm 〜5μm 未満の範囲内の微細粒子に形成され
ることを開示する。しかしながら、約1μm 未満の平均
粒子径を有する粒子を得ることができるという示唆はど
こにもない。Motoyama他により記載された湿式粉砕方法
を再現することを試みたが、1μm を遙に上回る平均粒
子径を有する粒子が得られた。
分散せしめる工程、並びに粉砕媒体の存在下で機械的手
段によって抗癌剤の粒子径を約1000nm未満の有効平均粒
子径まで低減せしめる工程を含んで成る方法により製造
できる。粒子は表面修飾剤の存在下でサイズを低減でき
る。あるいは、磨砕後に粒子を表面修飾剤と接触せしめ
ることができる。
示す。選ばれた抗癌剤は、市販のものであるか及び/又
は当該技術分野で既知である方法により製造された通常
粗状態のものである。必須ではないが、粗抗癌剤の粒子
径が、篩分けにより測定されたものとして約 100μm 未
満であるように選ばれることが好ましい。抗癌剤の粗粒
子径が約 100μm を越える場合には、抗癌剤の粒子を常
用の微粉砕方法、例えば、エアジェット又は破砕ミルを
用いて 100μm より小さいサイズに低減せしめることが
好ましい。
に不溶性である液状媒体に添加してプレミックスを生成
できる。液状媒体中の抗癌剤の濃度は、約 0.1〜60%ま
で変化でき、そして好ましくは5〜30%(w/w)である。
必須ではないが、表面修飾剤がプレミックス中に存在す
ることが好ましい。表面修飾剤の濃度は、薬物及び表面
修飾剤の両者を合わせた総重量に基づいて、約 0.1〜約
90重量%まで変化でき、そして好ましくは1〜75重量
%、より好ましくは20〜60重量%である。好ましくはプ
レミックス懸濁液の見掛粘度が約1000センチポアズ未満
である。
て分散体中の平均粒子径を1000nm未満に低減させること
によって直接使用できる。ボールミルが磨砕に用いられ
る場合には、プレミックスを直接使用することが好まし
い。あるいは、抗癌剤及び任意の表面修飾剤は、肉眼で
目視可能な大きな塊が全く存在しない均質な分散体が認
められるまで、適当な攪拌方法、例えば、ローラーミル
又はCowles型ミキサーを用いて液状媒体に分散せしめる
ことができる。再循環性媒体ミルが磨砕に用いられる場
合には、プレミックスをこのような予備微粉砕分散工程
にかけることが好ましい。
る機械的手段は、分散ミルの形式を取ることができる。
適する分散ミルには、ボールミル、磨砕ミル、振動ミ
ル、遊星形ミル、媒体ミル、例えば、サンドミル及びビ
ーズミルが挙げられる。意図した結果、すなわち所望の
粒子径低減を提供するのに必要とされる微粉砕時間が比
較的短いので媒体ミルが好ましい。媒体ミルに関して
は、好ましくはプレミックスの見掛密度が約 100〜約10
00センチポアズである。ボールミルに関しては、好まし
くはプレミックスの見掛密度が約1〜約 100センチポア
ズである。このような範囲は、有効粒子破砕及び媒体浸
蝕間に最適なバランスを与えやすい。
mm未満、そしてより好ましくは約1mm未満の平均径を有
するもので好ましくは球状又は粒状の硬質媒体より選択
できる。望ましくはこのような媒体が、より短い処理時
間で本発明の粒子を提供でき且つ微粉砕装置に低磨耗性
を与える。粉砕媒体に用いる材料の選択は、臨界的であ
るとは信じられていない。しかしながら、酸化ジルコニ
ウム、例えば、マグネシアで安定化された95%ZrO 、珪
酸ジルコニウム、及びガラス粉砕媒体は、薬用組成物の
製造に許容されると信じられる汚染レベルの粒子を提供
する。更に別の媒体、例えば、ステンレススチール、チ
タニア、アルミナ及びイットリウムで安定化された95%
ZrO は有用であると予測される。好ましい媒体は約 2.5
g/cm3 を越える濃度を有する。
択された特定の機械的手段及び処理条件に依存する。ボ
ールミルに関しては、5日間まで又はそれ以上の処理時
間を必要とするかもしれない。一方1日間未満の処理時
間(1分間から数時間までの滞留時間)で、高剪断媒体
ミルを用いて所望の結果が得られる。
でサイズを低減せねばならない。約30〜40℃より低い処
理温度が通常好ましい。所望であれば、処理装置は従来
の冷却装置で冷却できる。該方法は、周囲温度の条件
下、及び安全且つ微粉砕処理に有効である処理圧力で都
合良く実施できる。例えば、周囲処理圧力は、ボールミ
ル、磨砕ミル及び振動ミルに典型的に用いられる圧力で
ある。約20プサイ( 1.4kg/cm2)までの処理圧力が媒体
ミルに典型的に用いられる。
合には、磨砕後に先にプレミックスについて記載した量
の表面修飾剤を分散体に添加しなければならない。その
後、例えば、激しく振盪することによって分散体を混合
できる。任意に、例えば、超音波力の供給によるような
超音波処理工程に分散体をかけることができる。例え
ば、分散体に約1〜 120秒間20〜80 kHzの周波数の超音
波エネルギーをかけることができる。
化でき、表面修飾剤の最適量は、例えば、選択された特
定の抗癌剤及び表面修飾剤、表面修飾剤がミセルを形成
するのであればその臨界ミセル濃度、抗癌剤の表面領域
などに依存できる。好ましくは表面修飾剤は、抗癌剤の
表面領域1平方メートル当たり約 0.1〜10mgの量で存在
する。表面修飾剤は、乾燥粒子の総重量に基づいて、
0.1〜90重量%、好ましくは 0.5〜80重量%、そしてよ
り好ましくは1〜60重量%の量で存在できる。
り、それによって比較可能な表面修飾剤及び抗癌剤から
所望の粒子の安定な分散体を提供するものを選択でき
る。最初に抗癌剤の粗粒子を、抗癌剤が実質的に不溶性
である液体、例えば、水に2%(w/v) で分散せしめそし
て 120時間ローラーミル中で以下の微粉砕条件下で微粉
砕した。 粉砕用容器:8oz. ( 250mL) ガラスジャー 粉砕用容器の許容容量: 250mL 媒体容量: 120mL 媒体タイプ: 1.0mmの予備洗浄済酸化ジルコニウムビー
ズ(Zircoa, Inc.市販) 微粉砕時間: 120時間 スラリー容量:60mL RPM:92 室温
を流しだすことにより又はピペットを用いて微粉砕媒体
からスラリーを分離した。次いで分離したスラリーをア
リコートに分け、そして抗癌剤及び表面修飾剤を合わせ
た総重量に基づいて2〜50重量%間の濃度で表面修飾剤
を添加した。次いで分散体を超音波処理(1分間,20kH
z)するか、又は1分間多管式ボルテックスを用いて攪
拌して塊を分散し、粒子径分析、例えば、フォトンコレ
クション分光法(PCS)及び/又は光学顕微鏡法(倍率10
00×)での検査にかけた。安定な分散体が認められた
ら、特定の抗癌剤と表面修飾剤の組み合わせの製造方法
が前記技術に従って最適化できたことになる。安定と
は、好ましくは1000×の倍率で光学顕微鏡を用いて製造
後少なくとも15分間、好ましくは少なくとも2日間以上
観察したときに、分散体が肉眼で目視可能な凝集もしく
は粒状の塊を全く示さないことを意味する。更に、好ま
しい粒子は、 0.1N HCl 及び/又はリン酸緩衝溶液,pH
7.4 (PBS)又はラットの血漿に分散した場合に、凝集も
しくは塊を全く示さなかった。
媒体及び前記粒子から成るものであった。表面を修飾さ
れた抗癌剤のナノ粒子の分散体は、当該技術分野で周知
である技術によって流動層スプレー塗布機で糖球体上又
は薬用賦形剤上にスプレー塗布できる。
子及びそれらの薬剤的に許容される賦形剤を含む。適す
る薬剤的に許容される賦形剤は当業者らに周知である。
これらには、非経口的注射用、固形剤もしくは液剤状態
での経口投与用、直腸投与用、鼻腔内投与用、筋肉内投
与用並びに皮下投与用などの非毒性の生理学的に許容さ
れる賦形剤類、添加剤類もしくはビヒクル類が挙げられ
る。
を必要とする哺乳動物に有効量の前記抗癌性組成物を投
与する段階を含んで成る。選択された薬用量レベルの治
療用抗癌剤は、特定の組成物及び投与方法についての所
望の治療応答を得るのに有効である。選択された薬用量
は当業者によって容易に決定でき、且つ特定の抗癌剤、
所望の治療効果、投与経路、所望の治療期間及び別の要
因に依存する。
体的に示されるように毒性低減及び/又は有効性増大を
示すことは、特に有利な特徴である。更に、本発明の粒
子は血液プール中における循環の延長を示す。
できないが、本発明に従うナノ粒子として製造された場
合及び抗癌性組成物状に形成された場合、それは注射、
例えば、静脈内ボーラス注射によって実際上投与でき
る。
のである。実施例1〜4 ピポスルファンのナノ粒子 実施例1 ピポスルファン(Eastman Kodak より購入)を、0.33%
ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート,Tween
80,(ICI Americas, Inc., Wilmington, DE)及び0.67
%ソルビタンモノオレアート、Span 80 ,(ICI) の混合
物中、1mm酸化ジルコニウムビーズを用いて約96時間微
粉砕して直径およそ 240nmの粒子を生成した。懸濁液中
の最終ピポスルファン濃度は 10mg/mlであった。粒子は
ラット血漿中凝集/凝結に対して安定であった。
を、1mmの予備洗浄した酸化ジルコニウムビーズ(Zirc
oa Inc., Solon, OH)60ml及び1%Tween 80/Span 80
(比1対2)の溶液30mLで予め満たした4oz. (120ml)
アンバーボトル(色付きボトル)に薬剤 300mgを添加す
ることによって製造した。界面活性剤溶液を、メスフラ
スコ中でTween 80 333mg及びSpan 80 667mgを正確に測
定し、続いて注射用滅菌水を添加して界面活性剤を溶解
/分散せしめることにより調整した。最終容量100mLと
するのに充分な量の水を添加した。酸化ジルコニウムビ
ーズを初めに1N硫酸で処理し、続いてイオン交換水で
数回処理してきれいにした。媒体を真空オーブン中約 1
00℃で一晩乾燥した。
える第二パッドアルミニウム収納器に充填した。それを
ローラーミル(US Stoneware, Mawah, NJ)を用いて 144
RPMで約96時間微粉砕した。微粉砕期間の終了時にスラ
リーを媒体から分離し、そして粒子径を PCSデバイスを
用いて測定した。これらの粒子のラット血漿に対する安
定性を、倍率1000×の光学顕微鏡により評価した。製剤
の最終pHは6であった。
40mgを含有する粗懸濁液を、3%エタノール及び1%Tw
een 80の存在する水に分散せしめた。この懸濁液はIV注
射できなかった。
植して0日目の雌マウス(平均重量22g)における有効
性調査について評価した。製剤を1日目から始めて数日
間注射した。腫瘍重量をモニターし、そしてそれを対照
の動物と比較することにより抗腫瘍活性を評価した。結
果を以下に示す。
量 78mg/kgの注射後に急性毒性は全く認められなかっ
た。
対照の動物の腫瘍の重量、パーセント値として報告。よ
り低い値はより大きな有効性を示し、0%は治癒を意味
する。<10%は高活性であると見なされ、10〜42%は中
程度の活性製剤である。>42%は不活性であると見なさ
れる。
こでTは治療した動物の腫瘍が中央値1000mgの大きさに
到達するまでの日数であり、Cは対照の動物の腫瘍が中
央値1000mgの大きさに到達するまでの日数であり、そし
てTdは腫瘍の容量かける日数である。治癒(腫瘍を有
しない動物)は(T−C)計算から排除した。
明の組成物が毒性低減及び有効性増大を示し、そしてIV
ボーラス注射によって投与できることを具体的に示して
いる。
て、実施例1に記載された微粉砕方法を繰り返した。得
られた平均粒子径は 297nmであった。Tween 80対Span 8
0 の比が1:1であったことを除いて、実施例1に記載
された微粉砕方法を繰り返した。得られた平均粒子径は
380nmであった。表面修飾剤のTween 60対Span 60 の比
が1:1であったことを除いて、実施例1に記載された
微粉砕方法を繰り返した。得られた平均粒子径は 301nm
であった。また表面修飾剤としてウシ血清アルブミンを
用いて安定なピポスルファンナノ粒子を製造した。
mLを 120mL広口丸底アンバーボトルにいれた。それにTe
tronic 908(BASF) 0.35gを添加し、続いてカンプトテ
シン(Sigma Chemicals ,純度95%)0.35gを添加し
た。前記混合物に注射用水(Abbott) 35mLを添加した。
ボトルに封をしてローラーミルにかけた。100 RPMで7
日間ボトルを回転せしめることによって微粉砕を行っ
た。微粉砕の終了時に、アリコート( 100μL)につい
てMalvern Zetasizer を用いて粒子径のチェックをし
た。粒子を測定すると平均粒子径 240nmであった。
に置き換えたことを除いて実施例5を繰り返した。最終
粒子径は 256nmであった。
実施例5を繰り返した。最終粒子径は 298nmであった。
腫瘍モデル、すなわち、乳房腺癌#16/C及び膵管腺癌#
03における有効性について評価した。抗腫瘍活性を、実
験及び対照動物由来の腫瘍重量をモニターすることによ
り評価した。
een 20中1%粗カンプトテシンから成るものであった。
対照Bは皮下投与のみ可能であり、そして最低SC用量(1
8mg/kg) でさえも不活性であった。対照Bは試験した動
物の1/5に対して毒性であった。対照的に、本発明の
ナノカンプトテシン製剤を24〜93mg/kg の範囲内の用量
で静脈内注射(IV)すると、安全且つ有効であることを
示した。
における有効性調査
飾剤の1%水性溶液から成るものであった。対照Bを皮
下注射すると、それは試験したすべての用量で毒性であ
った。本発明のナノカンプトテシンを有効な用量で静脈
内投与した。 ** 対照動物についての%T/Cは生存動物より求め
た,N=2。
乳房腺癌#16/Cのネズミの腫瘍モデルにおける血液クリ
アランス及び腫瘍分布を求めることで調査した。腫瘍保
持マウスに、実施例5及び6に記載のように製剤された
カンプトテシン10mg/ml並びに 0.1N NaOH の添加によ
り溶解せしめたカンプトテシン5mg/mlの対照を尾静脈
に注射した。注射後多様な時間、すなわち、5分間、30
分間、60分間、2時間、8時間、16時間、24時間及び48
時間後に動物を安楽死させ、そして血液サンプルを採取
しそして腫瘍を摘出した。薬剤サンプルの濃度をHPLCを
用いて定量した。結果は、本発明の組成物が血液の循環
プール及び腫瘍由来の薬剤のクリアランスに影響を及ぼ
すことを示した。
のカンプトテシンの消失半減期及び滞留時間が著しく延
長した。それは、カンプトテシンのナノ粒子製剤の薬物
動態パラメーターが薬物挙動の改良に直接関与するとい
う結論に達する。
時間を14日間にしたことを除いて実施例5を繰り返し
た。最終粒子径は 310nmであった。粒子は酸及び血漿中
で安定であった。
て実施例8を繰り返した。最終粒子径は 312nmであっ
た。粒子は酸及び血漿中で安定であった。
粉砕したスラリーの1:1混合物を2%Pluronic F127
溶液で調整した。混合物を攪拌した後に粒子径を測定し
た。最終サイズは 277nmであった。スラリーは疑似胃
液、PBS(pH 7.4)及びラット血漿中で安定であっ
た。
ける2つの別個の有効性調査で評価した。対照Cは、Ph
ysicians' Desk Reference,第46版, 741〜743 ページ
に記載される処方を用いて調整した2%非水性エトポシ
ド溶液であった。上述のように、実験及び対照動物由来
の腫瘍重量をモニターすることによって抗腫瘍活性を評
価した。これらの調査は、本発明のエトポシド組成物が
厳密な毒性反応で実証することなく高用量の薬剤を排出
するための手段を提供することを具体的に示している。
けるナノエトポシドについての有効性調査
を30mLアンバージャーに添加した。それにタキソル (Si
gma Chemicals) 240mg及びTween 20 180mgを添加した。
最後に、注射用水12mLをジャーに添加し、それを封じそ
してローラーミルに11日間かけた。最終粒子径は 327nm
であった。PBS(pH 7.4)及びラット血漿に暴露した
ときに、製剤は安定であった。
いて実施例11を繰り返した。最終粒子径は 365nmであ
った。
房腺癌#16/Cにおける有効性調査で評価した。タキソル
治療動物の腫瘍重量を未治療動物の腫瘍重量と比較する
ことにより、抗腫瘍活性を評価した。エンド・ポイント
として死亡及び重量喪失による用量範囲調査によって毒
性を評価した。すべてのサンプルをIV注射した。
ではない。しかしながら、Cremophore EL で製剤された
一回量のタキソルは、総用量 25mg/kgで即死状態を引き
起こした。しかしながら、本発明の組成物に処方された
タキソルは、全く明らかな悪影響を示すことなく 88mg/
kgの用量で注射できる。
ソル懸濁液を、それぞれ数種の表面修飾剤で処理した。
新しい表面修飾剤の添加後、混合物を攪拌しそして粒子
径及び流体安定性について評価した。すべての懸濁液が
1%タキソル及び0.75%Tween 20を含有した。結果は以
下のとおりである。
を4oz( 120ml)アンバージャーに移した。それに続い
てWIN 59075 1.5g及び注射用水28.5mLを添加した。ジ
ャーに封をし、ローラーミルに置き、そして95 RPMで48
時間瀑落せしめた。PCS分析で粒子径を求めると 322
nmであったが、しかしながら巨大粒子が認められた。微
粉砕を更に5日間続けた。
6%表面修飾剤溶液 0.5mLと混合せしめることにより実
験を行った。薬剤の最終濃度は 2.5%であり、そして表
面修飾剤の最終濃度は3%であった。次いでWIN 59075
の表面修飾剤安定化ナノ懸濁液をPBS(pH 7.0)又は
0.1N HCl (pH 1)のどちらかで処理した。光学顕微鏡
観察を行って流体安定性を測定した。結果は以下のとお
りであった。
という結論に達した。実施例19〜22 SR 4889 のナノ粒子 SR 4889 18.75g及び水3.75mLと共に、予備洗浄した酸
化ジルコニウム媒体(1mm) 7.5mLを15mLアンバージャ
ーに移した。11日間微粉砕後、ナノ懸濁液を媒体から分
離した。各懸濁液のアリコート 100μLに界面活性剤溶
液(2%) 100μLを添加して最終濃度0.25%薬剤及び
1%界面活性剤とした。混合物を攪拌しそして粒子径に
ついて分析した。懸濁液10μLをラット血漿90μLと混
合せしめることにより流体安定性を顕微鏡で評価した。
結果は以下のとおりであった。
ジャーに移した。それにトランスレチノイン酸(Sigma)
1g、チロキサポール 470mg及び水15mLを添加した。混
合物をローラーミルで15日間微粉砕した。最終粒子径は
140nmであった。ナノ懸濁液は、ラット血漿及び疑似胃
液のどちらかに暴露したときは安定であった。
/又は有効性増大を示し且つ注射投与可能である。
Claims (12)
- 【請求項1】 実質的に、約1000nm未満の平均有効粒子
径を維持するのに充分な量で表面上に表面修飾剤を吸着
せしめた結晶状抗癌剤から成る粒子。 - 【請求項2】 400 nm未満の平均有効粒子径を有する請
求項1の粒子。 - 【請求項3】 300 nm未満の平均有効粒子径を有する請
求項1の粒子。 - 【請求項4】 前記表面修飾剤が 0.1から90重量%の量
で存在する請求項1の粒子。 - 【請求項5】 前記抗癌剤が、ピポスルファン、ピポス
ルファム、カンプトテシン、エトポシド、タキソル、
1,2,4−ベンゾトリアジン−3−アミン 1,4−ジオキシ
ド、 1,2,4−ベンゾトリアジン−7−アミン 1,4−ジオ
キシド及びレチノイン酸からなる群より選ばれる請求項
1の粒子。 - 【請求項6】 前記表面修飾剤が、ポリビニルアルコー
ル、エチレンオキシド及びプロピレンオキシドのエチレ
ンジアミンへの逐次付加によって誘導される四機能性ブ
ロックコポリマー、アラビアゴム、エチレンオキシド及
びプロピレンオキシドのブロックコポリマー、ポリオキ
シエチレンソルビタン脂肪酸エステル並びに脂肪酸のソ
ルビタンエステルからなる群より選ばれる請求項1の粒
子。 - 【請求項7】 前記抗癌剤がピポスルファンであり、且
つ前記表面修飾剤がポリオキシエチレンソルビタン脂肪
酸エステル及び脂肪酸のソルビタンエステルを組み合わ
せて含んで成る請求項1の粒子。 - 【請求項8】 a)前記抗癌剤がカンプトテシンであ
り、且つ前記表面修飾剤がポリビニルアルコールであ
る; b)前記抗癌剤がカンプトテシンであり、且つ前記表面
修飾剤がエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのエ
チレンジアミンへの逐次付加によって誘導される四機能
性ブロックコポリマーである; c)前記抗癌剤がカンプトテシンであり、且つ前記表面
修飾剤がアラビアゴムである; d)前記抗癌剤がエトポシドであり、且つ前記表面修飾
剤がポリビニルアルコールである; e)前記抗癌剤がエトポシドであり、且つ前記表面修飾
剤がエチレンオキシド及びプロピレンオキシドのブロッ
クコポリマーである; f)前記抗癌剤がエトポシドであり、且つ前記表面修飾
剤がアラビアゴムである; g)前記抗癌剤がタキソルであり、且つ前記表面修飾剤
がポリビニルアルコールである; h)前記抗癌剤がタキソルであり、且つ前記表面修飾剤
がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルであ
る; i)前記抗癌剤がタキソルであり、且つ前記表面修飾剤
がポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステルを含ん
で成る; j)前記抗癌剤が 1,2,4−ベンゾトリアジン−3−アミ
ン 1,4−ジオキシドであり、且つ前記表面修飾剤がポリ
ビニルピロリドンである; k)前記抗癌剤が 1,2,4−ベンゾトリアジン−7−アミ
ン 1,4−ジオキシドであり、且つ前記表面修飾剤がアラ
ビアゴムである; l)前記抗癌剤が 1,2,4−ベンゾトリアジン−7−アミ
ン 1,4−ジオキシドであり、且つ前記表面修飾剤がポリ
ビニルピロリドンである; m)前記抗癌剤が 1,2,4−ベンゾトリアジン−7−アミ
ン 1,4−ジオキシドであり、且つ前記表面修飾剤がエチ
レンオキシド及びプロピレンオキシドのエチレンジアミ
ンへの逐次付加によって誘導される四機能性ブロックコ
ポリマーである; n)前記抗癌剤がレチノイン酸であり、且つ前記表面修
飾剤がチロキサポールである; o)前記抗癌剤がピポスルファンであり、且つ前記表面
修飾剤がポリビニルアルコールである; p)前記抗癌剤がピポスルファンであり、且つ前記表面
修飾剤がアラビアゴムである; 請求項1の粒子。 - 【請求項9】 請求項1から8のいずれかの粒子を含ん
で成る抗癌性組成物。 - 【請求項10】 請求項9の抗癌性組成物の有効量を哺
乳動物に投与することを含んで成る哺乳動物の治療方
法。 - 【請求項11】 請求項1から8のいずれかの粒子の形
で前記抗癌剤を投与することにより前記抗癌剤の有効性
が増大されるように改良された、抗癌剤の有効量を哺乳
動物に投与することを含んで成る哺乳動物の治療方法。 - 【請求項12】 請求項1から8のいずれかの粒子の形
で前記抗癌剤を投与することにより前記抗癌剤の毒性が
低減されるように改良された、抗癌剤の有効量を哺乳動
物に投与することを含んで成る哺乳動物の治療方法。
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