JP2008534594A - クラミジア感染に対するワクチン - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本発明は、一般にクラミジア感染の治療又は予防に関する。特に、本発明は、クラミジア抗原及びその組み合わせを含むポリペプチドの組成物、クラミジア抗原及びその組み合わせをコードするポリヌクレオチドの組成物、並びにクラミジア感染の予防及び治療的処置のためのかかる組成物の使用に関する。
クラミジア(Chlamydiae)は、多岐にわたる重要なヒト及び動物の感染症の原因となる細胞内の細菌性病原体である。
Brunham, RCら. J. Nat. Rev. Immunol. 2005 5:149-161 Global Prevalence and Incidence of Selected Curable Sexually Transmitted Infections, 世界保健機構, Geneva, 2001 Brunham, RCら, J. Nat. Rev. Immunol. 2005 5:149-161 Igietseme, JUら, Expert Rev. Vaccines 2003 2(1):129-146 West, SK Prog. Ret. Eye Res. 2004 23:381-401 Mabey, DCWら. The Lancet 2003 362:223-229 de la Maza, LMら. Curr. Opin. Investig. Drugs 2002 3(7):980-986
本発明は、クラミジアの細菌性病原体の抗原を含む組成物に関する。かかる細菌性病原体には、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)、オウム病クラミジア(Chlamydia psitacci)、クラミジア・ニューモニエ(Chlamydia pneumonia)、及びクラミジア・ムリダルム(Chlamydia muridarum)が含まれる。クラミジア抗原は、クラミジア種に属する任意の数の血清型に由来しうる。
本発明は、クラミジア感染の診断、予防及び治療に有用な抗原の組み合わせを含む組成物、かかる抗原をコードするポリヌクレオチド、及びそれらの使用方法に関する。本発明の抗原は、クラミジア抗原のポリペプチド及びその免疫原性フラグメントである。
1. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-089、Swib
1'. PmpDpd、Ct-858、Ct-089、Swib
2. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-089、Swib
3. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622、Ct-089
4. Ct-858、Ct-875、Ct-622、Ct-089
5. Ct-858、Ct-875、Ct-089
5'.PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Ct-089
6. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd、Ct-089
上記組み合わせの全てには、Ct-089及びCt-858が含まれる。
1a. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd及びCt-089の5個全て
1'a. PmpDpd、Ct-858、Ct-089、Swibのうち3個
2a. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-089及びSwibのうち5個
3a. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622及びCt-089のうち5個
4a. Ct-858、Ct-875、Ct-622及びCt-089のうち3個
5a. Ct-858、Ct-875及びCt-089のうち2個
5'a. PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Ct-089のうち3個
6a. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd及びCt-089のうち4個
又はあるいは、
1a”. Swib、Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd及びCt-089のうち5個
本発明の組成物の他の例は、クラミジアポリペプチド又はその免疫原性フラグメントの以下の組み合わせのうち1つを含み得る:
1b. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Swib、Ct-089
1b'. PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Swib、Ct-089
2b. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-875、Swib、Ct-089
3b. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622、Ct-875、Ct-089
4b. Ct-858、Ct-875
5b. Momp、Ct-858、Ct-875、Ct-089
5b'. Momp、Ct-858、Ct-875
6b. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd、Ct-875、Ct-089
上記組み合わせは全て、Ct-875及びCt-858を含む。
1c. Swib、Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd及びCt-875のうち5個
1c'. PmpDpd、Ct-858、Ct-0875、Swibのうち3個
2c. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-875及びSwibのうち5個
3c. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622及びCt-875のうち5個
4c. Ct-858、Ct-875、Ct-622及びCt-089のうち3個
5c'. PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Ct-089のうち3個
6c. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd及びCt-875のうち4個
本発明の組成物は、2以上のクラミジアタンパク質又はその免疫原性フラグメント、例えば3、4、5、6、7、8、9若しくは10個のタンパク質又は免疫原性フラグメントを含む。番号1〜6、1a〜6a、1b〜6b及び1c〜6c(例えば、1〜6及び1a〜6a)として上記に列挙したそれぞれの組み合わせを含む組成物では、該組み合わせは、さらなるクラミジア抗原、例えば1つのさらなるクラミジア抗原を含み得るか、或いは列挙したもの以外のクラミジア抗原は含み得ない。例えば、組成物1a”は、列挙したそれらのクラミジア抗原の組み合わせである5個の抗原のみを含み、他の抗原を含まず、又は組成物1a”は列挙したクラミジア抗原のうち5個の組み合わせ(例えば、列挙した6個の抗原全て、又は列挙した6個の抗原のうち5個に他のクラミジア抗原1つを加えたもの)、またその他組成物2〜6、2a〜6a、1b〜6b及び1c〜6c(例えば、2〜6及び2a〜6a)を含み得る。
配列番号:1 クラミジア・トラコマチスLGVII血清型(LGVII血清型はLII血清型とも表される)由来のSwibとしても知られるCt-460のcDNA配列である。
配列番号:65 クラミジア・ムリダルム由来のSwibとしても知られるCt-460のcDNA配列である。
(i)本発明の組成物のCt-089及びCt-858成分は、配列番号16のポリペプチド(C. トラコマチスE血清型)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又は配列番号6のポリペプチド(C. トラコマチスE血清型)と少なくとも95%の相同性をそれぞれ有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント又はこれらをコードするポリヌクレオチドであり得る。他に、本発明の組成物のCt-089及びCt-858成分は、本明細書に記載の他のC.トラコマチス血清型由来のCt-089及びCt-858ポリペプチド及びポリヌクレオチド配列のうち任意の1つと、少なくとも95%の相同性を示し得る。
「融合ポリペプチド」又は「融合タンパク質」は、直接的に又はアミノ酸リンカーを介して共有結合した少なくとも2つのクラミジアポリペプチド(これらは同一であっても、又は異なっていてもよい)を有するタンパク質を意味する。融合タンパク質を形成するポリペプチドでは、C末端をC末端に、N末端をN末端に、又はN末端をC末端にも連結できるが、通常はC末端をN末端に連結する。融合タンパク質のポリペプチドは、任意の順序をとり得る。この用語は、融合タンパク質を構成する抗原の保存的に改変された変異体、多型変異体、対立遺伝子、突然変異体、サブ配列、異種間相同体、及び免疫原性フラグメントも意味する。本発明の融合タンパク質は、追加の成分抗原のコピー又はその免疫原性フラグメントも含み得る。
1) アラニン(A)、グリシン(G);
2) アスパラギン酸(D)、グルタミン酸(E);
3) アスパラギン(N)、グルタミン(Q);
4) アルギニン(R)、リジン(K);
5) イソロイシン(I)、ロイシン(L)、メチオニン(M)、バリン(V);
6) ファニルアラニン(F)、チロシン(Y)、トリプトファン(W);
7) セリン(S)、スレオニン(T);及び
8) システイン(C)、メチオニン(M)
(例えば、Creighton, Proteins (1984)を参照されたい)。
M62スコアリングマトリックスを用いる(Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)を参照されたい)。
本明細書で用いられる場合、「DNAセグメント」及び「ポリヌクレオチド」という用語は、特定の種の全ゲノムDNAを含まない単離されたDNA分子を示す。したがって、ポリペプチドをコードするDNAセグメントは、1以上のコード配列を含むが、実質的にはDNAセグメントを得た種の全ゲノムDNAから単離されたか、該全ゲノムDNAを含まないDNAセグメントを意味する。「DNAセグメント」及び「ポリヌクレオチド」という用語には、DNAセグメント及びかかるセグメントのより小さいフラグメントが含まれ、さらに、例えばプラスミド、コスミド、ファージミド、ファージ、ウイルス等を含む組換えベクターも含まれる。
ポリヌクレオチドは、様々な十分に確立された技術のうち任意のものを用いて、同定、調製及び/又は処理することができる。例えば、ポリヌクレオチドは以下に詳述するとおり、cDNAのマイクロアレイをスクリーニングすることにより同定できる。かかるスクリーニングは、例えばSynteni microarray (Palo Alto, CA)を用いて、製造業者の指示書に従い(さらに、本質的にはSchenaら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10614-10619 (1996)、及びHellerら, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:2150-2155 (1997)による記載のとおり)実施することができる。あるいは、ポリヌクレオチドは、本明細書に記載のタンパク質を発現する細胞、例えばC.トラコマチス細胞から調製したcDNAから増幅することができる。かかるポリヌクレオチドは、ポリメラーゼ連鎖反応(PCR)を介して増幅し得る。前記アプローチでは、配列-特異的なプライマーが本明細書に規定の配列に基づいて設計され得るか、又は購入若しくは合成され得る。
本発明の他の実施形態では、本発明のポリペプチドをコードするポリヌクレオチド配列若しくはそのフラグメント、又はそれらの融合タンパク質若しくはその機能性等価物を使用することにより、適切な宿主細胞内でポリペプチド発現を導くことができる。固有の遺伝コードの縮重により、実質的に同一又は機能的に等価なアミノ酸配列をコードする他のDNA配列を作製することができ、これらの配列を所与のポリペプチドをクローニング及び発現するのに利用できる。
あるいは、所望のポリヌクレオチド配列を含み、該ポリペプチドを発現する宿主細胞は、当業者に公知の多様な方法で同定できる。これらの方法にはDNA-DNA又はDNA-RNAハイブリダイゼーション、及びタンパク質バイオアッセイ又はイムノアッセイ法、例えば核酸若しくはタンパク質の検出及び/又は定量のための膜、溶液若しくはチップに基づく方法が含まれるが、これらに限定されない。
さらなる実施形態では、本発明のポリヌクレオチドの組成物を含む遺伝子構築物を、in vivoで細胞に導入する。これは、任意の様々な周知アプローチを用いて実施し得、そのうち幾つかの方法を説明の目的で下記に概説する。
1以上の核酸配列のin vivo送達の好ましい方法の1つは、アデノウイルス発現ベクターの使用を含む。「アデノウイルス発現ベクター」には、(a)構築物のパッケージングを補助し、かつ(b)センス又はアンチセンスの配向でその中にクローニングされているポリヌクレオチドを発現させるのに十分なアデノウイルス配列を含有するそれらの構築物が含まれることが意図される。勿論、アンチセンス構築物では、遺伝子産物が合成されることを要しない。
レトロウイルスとは、感染した細胞中でそのRNAを逆転写プロセスにより二本鎖DNAに転換する能力を特徴とする一連の一本鎖RNAウイルスである(Coffin, 1990)。したがって、得られたDNAはプロウイルスとして細胞染色体に安定に取り込まれ、ウイルスタンパク質の合成を指令する。該取り込みの結果、レシピエント細胞中でウイルスの遺伝子配列及びその子孫が保持される。レトロウイルスのゲノムは、3つの遺伝子gag、pol、及びenvを含み、それぞれがキャプシドタンパク質、ポリメラーゼ酵素、及びエンベロープ成分をコードする。gag遺伝子より上流にある配列には、ゲノムをビリオンにパッケージングするシグナルが含まれる。2つの長末端反復(LTR)配列が、ウイルスゲノムの5’末端及び3’末端に存在する。該配列は強力なプロモーター配列及びエンハンサー配列を含み、宿主細胞ゲノム中への取り込みにも必要である(Coffin, 1990)。
AAV (Ridgeway, 1988; Hermonat & Muzycska, 1984)はパロウイルスであり、アデノウイルスストックの混在物として発見された。アデノ随伴ウイルスは、広範に存在するウイルスである(米国人口の85%に、抗体が存在する)が、いかなる疾患とも関係がない。アデノ随伴ウイルスは、アデノウイルスといったヘルパーウイルスの存在に依存して複製されるので、ディペンドウイルス属にも分類される。5種類の血清型が単離されており、そのうちAAV-2が最も特性付けられている。AAVは、キャプシドタンパク質VP1、VP2及びVP3に包膜される一本鎖線状DNAを有し、直径が20〜24 nmの正二十面体のビリオンを形成する(Muzyczka & McLaughlin, 1988)。
オリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド配列を宿主細胞に送達するための本発明の発現構築物として、他のウイルスベクターを使用できる。ワクシニアウイルス(Ridgeway, 1988; Couparら, 1988)、レンチウイルス、ポリオウイルス及びヘルペスウイルスのようなウイルス由来のベクターを使用できる。それらは、様々な哺乳動物細胞に対し、幾つかの魅力的な特徴を提供する(Friedmann, 1989; Ridgeway, 1988; Couparら, 1988; Horwichら, 1990)。
本発明のオリゴヌクレオチド又はポリヌクレオチド配列の効率的な発現のためには、該発現構築物を細胞に送達せねばならない。この送達は、細胞系を形質転換させる実験的方法としてin vitroで、又は特定の疾患状態の治療としてin vivo若しくはex vivoで実施することができる。上記のとおり、送達のための好ましいメカニズムの1つは、ウイルス感染を介するものであり、該メカニズムでは、発現構築物を感染性ウイルス粒子中に封入する。
本発明は、本明細書に記載のポリペプチド組成物を提供する。通常、本発明のポリペプチド組成物は、単離されたポリペプチド又はその免疫原性フラグメントの組み合わせである。あるいは、発明にかかる組成物のうち幾つか又は全てのポリペプチド抗原は、融合タンパク質内に含まれ得る。例えば、3つの抗原を含む発明にかかる組成物では:(i) 3つの単離されたポリペプチドの形態で抗原が提供され得る(ii) 3つのポリペプチド抗原の全てが、単一の融合タンパク質として提供され得る(iii) 抗原のうち2つの抗原が融合タンパク質として提供され、第3の抗原は単離された形態で提供され得る。該組み合わせのポリペプチドは、本明細書に開示の1若しくは複数のポリヌクレオチド配列により、或いは適度にストリンジェントな条件下で、本明細書に開示の1若しくは複数のポリヌクレオチド配列とハイブリダイズする1又は複数の配列により、コードされ得る。あるいは、ポリペプチドは、本明細書に開示のアミノ酸配列と連続するアミノ酸配列をそれぞれが含むポリペプチドとして、又は本明細書に開示のアミノ酸配列全体をそれぞれが含むポリペプチドとして、定義されるだろう。
免疫療法用組成物は、クラミジア抗原に対し特異的なT細胞も含み、又は代替として含むことがある。かかる細胞は通常、標準的実施手順を用いて、in vitro又はex vivoで調製し得る。例えば、T細胞は商業的に入手可能な細胞分離システム、例えばNexell Therapeutics, Inc.から購入可能なIsolexTM Systemを用いて、患者の骨髄、末梢血、又は骨髄若しくは末梢血分画から単離することができる(Irvine, CA;米国特許番号第5,240,856号;米国特許番号第5,215,926号;WO 89/06280;WO 91/16116及びWO 92/07243も参照されたい)。あるいは、T細胞は、関係する又は無関係のヒト、非ヒト哺乳類動物、細胞株又は培養物から得ることができる。
クラミジアによる個体の先の感染は、ELISAにより検出できることが多い。クラミジア特異抗体を保有する(「血清陽性の」)個体は、過去に感染した経験がある。しかしながら、過去にクラミジア感染した経験がある個体であっても、検査で血清陰性であると判断されること、すなわちクラミジア特異抗体が検出できないことは、珍しくはない。先の感染の結果として検査では血清陰性にも関わらず、かかる個体はクラミジア抗原、特に上述の様々なクラミジア抗原の組み合わせによる再刺激に対し(過去に感染した経験のない血清陰性の個体と比べ)、強力に反応する。
(i)個体からサンプルを入手すること;
(ii)該サンプルを、2以上のクラミジアタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント、又はそれらをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドの組み合わせと接触させること、ここで2以上のタンパク質又は免疫原性フラグメントはSwib、Momp、Ct-858、Ct-875、Ct-622、Ct-089、PmpGのパッセンジャードメイン(PmpGpd)及びPmpDのパッセンジャードメイン(PmpDpd)から選択され;
(iii)該サンプルの応答を定量すること
を含む、前記方法が提供される。
さらなる実施形態では、本発明は、本明細書に開示のポリヌクレオチド、ポリペプチド、T-細胞及び/又は抗体組成物を単独で、又は1以上の他の各種療法と組み合わせるかのいずれかで細胞や動物に投与するために、製薬上許容される溶液又は生理学的に許容される溶液中に製剤化することに関する。かかる組成物は、診断用途でも有用である。
ある適用では、本明細書に開示の医薬組成物は、経口投与により動物に送達され得る。そのような場合、当該組成物は挿入希釈剤と共に、又は同化可能な食用担体と共に製剤することができる。あるいは、それらは硬質-若しくは軟質-シェルゼラチンカプセル内に包含され得るか、又は錠剤に圧縮され得るか、又は食餌用食物に直接混入され得る。
ある状況下では、米国特許第5,543,158号;米国特許第5,641,515号及び米国特許第5,399,363号に記載のとおり(それぞれは、参照によりその全体が本明細書に特別に包含されているものとする)、本明細書に開示の医薬組成物を非経口投与、静脈内投与、筋肉内投与、又はさらに腹腔内投与により送達することが望ましいであろう。遊離塩基又は製薬上許容される塩としての活性化合物の溶液は、好適には、ヒドロキシプロピルセルロースのような界面活性剤と混合して水中で調製することができる。分散系製剤は、グリセロール、液状ポリエチレングリコール及びその混合液中において、並びに油中において調製することもできる。通常の保管及び使用条件下では、これらの調製物は、微生物の増殖を防ぐための保存剤を含む。
(i)鼻腔内送達
ある実施形態では、医薬組成物は、鼻腔内スプレー剤、吸入剤、及び/又は他のエアロゾル送達ビヒクルにより送達することができる。遺伝子、核酸、及びペプチド組成物を、鼻腔のエアロゾルスプレー剤を介して肺へ直接的に送達する方法は、例えば、米国特許第5,756,353号及び米国特許第5,804,212号に記載されている(それぞれは、参照によりその全体が本明細書に特別に包含されているものとする)。同様に、鼻腔内マイクロ粒子樹脂(Takenagaら, 1998)及びリソホスファチジル-グリセロール化合物(米国特許第5,725,871号、参照によりその全体が本明細書に特別に包含されているものとする)を用いた薬物送達も、医薬分野ではよく知られている。また同様に、ポリテトラフルオロエチレン支持体マトリックスの形態での経粘膜薬物送達は、米国特許第5,780,045号に記載されている(参照によりその全体が本明細書に特別に包含されているものとする)。
本発明の他の実施形態では、医薬組成物を膣内送達のために製剤化することができる。かかる製剤は、液体、半固体若しくは固体(例えば、クリーム、軟膏、ジェル等を含む)に調製することができ、又は膣坐剤、膣内スポンジ、膣リング若しくは膣フィルムのような物理的送達システム中に含ませることができる。
本発明のさらなる実施形態では、医薬組成物を眼への送達のために製剤化することができる。かかる製剤は、望ましくは透明かつ無色である。
ある実施形態では、本発明者らは、本発明の組成物を好適な宿主細胞に導入するために、リポソーム、ナノカプセル、マイクロ粒子、微粒子、脂質粒子、ベシクル等を使用することを意図する。特に、本発明の組成物は、脂質粒子、リポソーム、ベシクル、ナノ球体、又はナノ粒子等のいずれかの中に閉じ込めて送達するために、製剤化することができる。
本発明のある好ましい実施形態では、ワクチンが提供される。ワクチンは通常、1以上の医薬組成物、例えば上記のものを、免疫賦活剤と組み合わせて含有するであろう。免疫賦活剤は、外因性抗原に対する免疫応答(抗体及び/又は細胞-媒介性のものを含む)を増感又は増強する任意の物質であり得る。免疫賦活剤の例には、アジュバント、生分解性微粒子(例えば、ポリ酪酸ガラクタイド)及び(化合物が挿入される)リポソーム(例えば、Fullerton, 米国特許第4,235,877号を参照されたい)が含まれる。ワクチン調製物は一般に、例えば、Powell & Newman, eds., Vaccine Design (the subunit and adjuvant approach) (1995)に記載されている。本発明の範囲にある医薬組成物及びワクチンは、生物学的に活性又は不活性である他の化合物も含み得る。組成物又はワクチン中には、例えば、他の腫瘍抗原の1以上の免疫原性部分が、融合ポリペプチドに挿入されるか又は分離化合物として存在し得る。
目的のさらなるアジュバントは志賀毒素b鎖であり、例えばWO2005/112991に記載のとおり使用される。
ポリオキシエチレン-9-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-9-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-8-ステオリルエーテル、ポリオキシエチレン-4-ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン-35-ラウリルエーテル、及びポリオキシエチレン-23-ラウリルエーテル。ポリオキシエチレンラウリルエーテルのようなポリオキシエチレンエーテルは、Merck index(第12版:7717項目)に記載されている。これらのアジュバント分子は、WO 99/52549に記載されている。
本発明は、任意の上記診断方法において使用するためのキットをさらに提供する。かかるキットは、典型的には診断アッセイを実施するのに必要な2以上の成分を含む。成分は、化合物、試薬、容器及び/又は装置であり得る。例えば、キット内の1つの容器は、タンパク質に特異的に結合するモノクローナル抗体又はそのフラグメントを含み得る。かかる抗体又はフラグメントは、上記のように支持物質と結合させることができる。1以上の追加の容器に、部材、例えば試薬又は緩衝液を包含させることにより、アッセイで利用することができる。かかるキットはさらに又は他に、抗体結合の直接的又は間接的な検出に適したレポーター基を含む上記検出試薬を、含むことがある。
(i)被験体から適切な細胞サンプルを入手するための器具;
(ii)該細胞サンプルを、本発明のクラミジア抗原(若しくはその免疫原性フラグメント、又はかかる抗原をコードするDNA若しくはフラグメント)の組み合わせで刺激するための手段;
(iii)刺激に対する細胞応答を検出又は定量するための手段を含むであろう。
クラミジア・トラコマチス組換えタンパク質の発現及び精製
組換えタンパク質を発現及び精製するために、N末端に6×ヒスチジンタグを取り込んで、幾つかのクラミジア・トラコマチス遺伝子をプラスミド中にクローニングした。
クラミジア・トラコマチス抗原の5つの異なる組み合わせとアジュバントを含む製剤
下表の抗原の組み合わせを次のとおり準備した。5μgの各抗原を50μlのPBS中で混合した後、リポソームを含むコレステロールで製剤化した3D-MPL及びQS21を含むAS01Bアジュバント50μlと混合し、投与当たりの全容量を100μlにした。
マウスモデルにおけるクラミジア・トラコマチス抗原の組み合わせの試験-クラミジア生殖管感染に対する免疫方法
この実施例は、実施例2に記載のクラミジア抗原の組み合わせを用いた予防接種により、マウスにおいてクラミジア感染を顕著に防御できることを実証する。
AS01B 対 組み合わせ5 p<0.001
AS01B 対 組み合わせ5’ p<0.001
AS01B 対 組み合わせ1 p<0.001
AS01B 対 組み合わせ1’ p<0.05
Balb/cマウスにおける前述の確認実験と同様に、統計解析では抗原の組み合わせ間を区別できなかった。UGT中の細菌負荷量の統計解析では、UVEBで免疫した群の平均値のみが、AS01B対照群の平均値よりも、有意に低いことを確認した。
Ct-089、Ct-858及びCt-875の配列比較
方法
クラミジア・トラコマチスE血清型は、一般的な眼の血清型であり、他の配列と比較される対照として選択した。
図9は、Ct-089配列の比較結果を示す。図10は、Ct-858配列の比較結果を示す。図11は、Ct-875配列の比較結果を示す。
要約すると、3つのタンパク質Ct-089、Ct-858及びCt-875はそれぞれ、試験した全てのクラミジア・トラコマチス血清型において高度に保存された配列を有する。
D、E、J及びK血清型由来のクラミジア・トラコマチス基本小体の精製
精製した基本小体が、ワクチン試験被験体のチャレンジのために、及び後述の実施例で陽性対照ワクチンとして使用するUV照射基本小体(UVEB)の調製のために、必要であった。
それぞれのクラミジア・トラコマチス血清型由来のEBを調製した。簡単にいうと、全ての血清型をコンフルエントなMcCoy細胞単層中で別々に成長させ、その後、接種の直前に1μg/mlのシクロヘキシミドを補充したRPMI培地(75cm2培養フラスコ)で培養した。フラスコに、感染した細胞から得た精製していないライゼートであって106〜107感染形成単位(IFU)を含むものを、スクロースリン酸グルタミン酸(SPG)中で接種した。フラスコを、2000 rpmで1時間、卓上細胞培養物遠心分離機内で回転させ、その後、48又は72時間、37℃、CO2雰囲気下でインキュベートした。精製目的で準備される少なくとも20フラスコ分の高度に感染した(80%を超える細胞が感染した)細胞集団となるまで、このプロセスを繰り返した。クラミジア基本小体を、一連のHypaque勾配(30%、52%、44%及び40%)を介した超遠心分離法により、途中、SPG中で洗浄して精製した。
各クラミジア・トラコマチス血清型について精製したEBの力価を、クラミジア力価感染性アッセイ及び免疫蛍光顕微鏡法を用いて(FITCと結合した抗-C.トラコマチス抗体及びPBSに溶解したエバンスブルーを用いて)評価し、1 ml当たりのIFUの数を計算した。得られた精製EBの力価は、1.2×106〜2.6×109 IFU/mlの範囲にあることがわかった。
Ct-089、Ct-858及びCt-875タンパク質の発現及び精製
試験ワクチンを調製するために、後述の実施例で利用する精製したクラミジア・トラコマチスE血清型、Ct-089、Ct-858及びCt-875タンパク質のストックを、大腸菌中でそれらの遺伝子を発現させることにより作製した。
コンピテントな大腸菌株BL21 plys E、Tuner(DE3)及びBL21 plys Sを、それぞれCt-089、Ct-858及びCt-875発現プラスミドで形質転換し、適切な抗菌選択培地上で生育した。得られた発現クローンを小型誘導プロトコールで使用し、タンパク質収率をSDS-PAGEで分析した。この過程で細胞が十分に成長し、イソプロピル-β-D−チオガラクトピラノシド(IPTG)によってタンパク質が誘導され、クーマシーブルー染色SDSゲル上で検出するのに十分量となった場合には、該クローンを大規模誘導実験(IPTG, 1 mM)で使用した。
クラミジア・トラコマチスD、K及びJ血清型を用いたチャレンジに対し、クラミジア・トラコマチスE血清型由来のCt-089、Ct-858及びCt-875を含むワクチンによって誘導された防御の評価
クラミジア・トラコマチスE血清型抗原由来のCt-089、Ct-858及びCt-875を含むワクチンによってもたらされる防御を、異種(すなわち、非E血清型)のクラミジア・トラコマチス血清型由来のEBを用いた膣におけるチャレンジ実験で調べた。
本試験は、63匹の6週令の雌のC57Bl/6マウスを用いて実施した。これらのマウスを、21匹のマウスからなる3グループに分け、各グループを異なる血清型(クラミジア・トラコマチスD、K、又はJ血清型)でチャレンジした。そして、該グループをそれぞれ7匹のマウスからなるサブグループにさらに分けた。これらの3つのサブグループは、50μlの異なるワクチン調製物をそれぞれの前頸骨に筋肉内注射して免疫し、3週間後に再度免疫した(総量100μl)。マウスのサイクルを同調させるために、チャレンジの10日及び3日前に、プロゲステロン1.25 mg(容量100μl)の皮下注射によりマウスをさらに処置した。3つの試験調製物は次のとおりとした:
(i)アジュバント対照(AS01B)
利用したアジュバントは、3D-MPL、QS21及びコレステロールを含むリポソーム製剤をベースにした。アジュバント溶液の最終組成は次のとおりとした:
3D-MPL 100μg/ml
QS21 100μg/ml
DOPC 2 mg/ml
コレステロール0.5 mg/ml
リン酸緩衝生理食塩水は、9 mM Na2HPO4、48 mM KH2PO4及び100 mM NaCl(pH 6.1)から調製した。
10μgのUV処理したE血清型由来のクラミジア・トラコマチス基本小体(UVEB)とアジュバントを含む調製物(上記のとおり)。
クラミジア・トラコマチスE血清型由来のCt-089(5μg)、Ct-858(5μg)及びCt-875(5μg)を含有し、アジュバントを含む調製物(上記のとおり)。
n×10×190(対物レンズ10×を用いる)
n×10×283(対物レンズ20×を用いる)
n×10×1180(対物レンズ40×を用いる)
ここで、nは10個の無作為領域中でカウントした封入体の平均値であり、10は希釈倍率で、また190、283及び1180はそれぞれの焦点変換係数である。
s×10
ここで、sはウェル中でカウントした封入体の数であり、10は希釈倍率である。
図15〜17は、実施例7の結果を示す。
実施例7で行った実験は、クラミジア・トラコマチスE血清型由来の3つのタンパク質Ct-089、Ct-858及びCt-875の組み合わせが、実質的な防御応答を誘発できることを確認し、統計学的に有意であることを示している。この防御応答は、他の血清型によるチャレンジに対しても広い防御をもたらすことができる応答である。特に、E及びK血清型は、もっとも広く多様なクラミジア・トラコマチス血清型であり、当該2つのクラミジア・トラコマチス血清型間で観察される交差防御は、Ct-089、Ct-858及びCt-875抗原の組み合わせが、クラミジア感染の治療又は予防において広い用途を有することが期待できることを示唆する。
高感受性マウス系統C3H/HeNにおけるクラミジア・トラコマチスK及びJ血清型を用いたチャレンジに対し、クラミジア・トラコマチスE血清型由来のCt-089、Ct-858及びCt-875を含むワクチンによって誘導された防御の評価
Ct-089、Ct-858及びCt-875E血清型抗原を含むワクチンによってもたらされる防御を、異種(すなわち、非E血清型)のクラミジア・トラコマチスK及びJ血清型由来のEBを用いた膣におけるチャレンジ実験で調べた。
本試験は、41匹の15週令の雌のC3H/HeNマウス(クラミジア感染に対し高感受性であることが既知の系統)を用いて実施した。これらのマウスを2つのグループにわけ、1つはクラミジア・トラコマチスK血清型でチャレンジし、もう一方はJ血清型でチャレンジした。そして、該グループを3つのサブグループにさらに分け、当該サブグループは、50μlの異なるワクチン調製物をそれぞれの前頸骨に筋肉内注射して免疫し、4週間後に再度免疫した(総量100μl)。各サブグループは7匹のマウスを含み、アジュバント対照で免疫したものとK血清型でチャレンジした6匹のマウスを含むグループを確保する。マウスのサイクルを同調させるために、チャレンジの10日及び3日前に、プロゲステロン1.25 mg(容量100μl)の皮下注射によりマウスをさらに処置した。3つの試験調製物は次のとおりとした:
(i)アジュバント対照(AS01B)
利用したアジュバントは、3D-MPL、QS21及びコレステロールを含むリポソーム製剤をベースにした。アジュバント溶液の最終組成は次のとおりとした:
3D-MPL 100μg/ml
QS21 100μg/ml
DOPC 2 mg/ml
コレステロール0.5 mg/ml
アジュバントは、実施例7において上記したとおり調製した。
10μgのUV処理したE血清型由来のクラミジア・トラコマチス基本小体(UVEB)とアジュバントを含む調製物(上記のとおり)。
クラミジア・トラコマチスE血清型由来のCt-089(5μg)、Ct-858(5μg)及びCt-875(5μg)を含有し、アジュバントを含む調製物(上記のとおり)。
図18〜20は、実施例8の結果を示す。
実施例8で行った実験は、クラミジア・トラコマチスE血清型由来の3つのタンパク質Ct-089、Ct-858及びCt-875が、実質的な防御的免疫応答を誘発できることを確認するものであり、統計学的に有意であることを示す。該防御は、他の血清型によるチャレンジに対しても広い防御をもたらす応答である。
クラミジア抗原による刺激に対する血清陽性の個体の応答
多くのクラミジア抗原に対する血清陽性の被験体の応答を調べることにより、クラミジア・トラコマチス抗原が、クラミジア・トラコマチス感染に対するヒトの通常免疫応答において特に重要であるかどうかを調査した。
異なる場所から得た3つの被験体グループを、本試験で用いた:
(i)クラミジア・トラコマチスに対しIgG陽性である25人の妊娠女性(BRで表す)
(ii)クラミジア・トラコマチスに対しIgG又はPCR陽性である19人の女性(ANで表す)
(iii)混合した性別の16個体(CRで表す)-
(a)生殖器のクラミジア・トラコマチス感染症を治療した7名の親であって、リガーゼ連鎖反応及び血清力価により同定された者。
図21は、特異抗原に対する試験被験体のCD4応答を示し、この場合、BR及びANグループにおけるレスポンダーは、シグナル対ノイズ比が少なくとも2:1を示すものと定義する。CRグループにおけるレスポンダーは、S/N>10の増殖性及びドナー被験体から生じたT細胞由来の500μg/mlのIFN-γ応答と定義する。レスポンダーの割合は、試験される特定の抗原及び被験体グループの両方により変化が見られる。ANグループが通常、最も多いレスポンダー数(8例中5例)を示し、CRグループが通常、最も少ないレスポンダー数(8例中6例)を示すが、特異的な細胞応答については、別の技術基準で評価した。BR及びANグループの被験体はいずれも、Ct-875抗原に対し最大の応答を示す。図22では、BR及びANグループにおいて、シグナル対ノイズ比が少なくとも3:1である場合のCD4応答をプロットした。
レスポンダーの発生頻度は、おそらくサンプルサイズ又は集団の相違が原因で、3つの被験体グループ間で一貫しなかったが、3つのグループ全てにおいてCt-858及びCt-875でよく認識された。
Claims (68)
- 2以上のクラミジアタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドの組み合わせを含む組成物であって、該2以上のタンパク質又は免疫原性フラグメントはSwib、Momp、Ct-858、Ct-875、Ct-622、Ct-089、PmpGのパッセンジャードメイン(PmpGpd)及びPmpDのパッセンジャードメイン(PmpDpd)から選択される、前記組成物。
- クラミジアCt-089タンパク質若しくはその免疫原性フラグメント、及びクラミジアCt-858タンパク質若しくはその免疫原性フラグメント、又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項1に記載の組成物。
- 2、3、4、5又は6個のクラミジアタンパク質又は免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- クラミジアCt-875タンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項2又は請求項3に記載の組成物。
- クラミジアPmpDpdタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項2、3又は4のいずれか1項に記載の組成物。
- クラミジアSwibタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項5に記載の組成物。
- クラミジアMompタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項5又は請求項6に記載の組成物。
- クラミジアCt-622タンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項4又は請求項7に記載の組成物。
- クラミジアPmpGpdタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドをさらに含む、請求項7又は請求項8に記載の組成物。
- 製薬上許容される担体をさらに含む、請求項1〜9のいずれか1項に記載の組成物。
- アジュバントをさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の組成物。
- アジュバントがTh1応答の優先的刺激因子である、請求項11に記載の組成物。
- アジュバントが3D-MPL、QS21又は3D-MPLとQS21の組み合わせを含む、請求項12に記載の組成物。
- アジュバントが水中油型エマルジョンをさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- アジュバントがリポソームをさらに含む、請求項13に記載の組成物。
- 2以上のタンパク質若しくは免疫原性フラグメントが融合タンパク質を形成するように連結されているか、又は該タンパク質若しくは免疫原性フラグメントをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドが、2以上の該タンパク質若しくは免疫原性フラグメントの融合体をコードする、請求項1〜15のいずれか1項に記載の組成物。
- クラミジアポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドの以下の組み合わせ:
1. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-089、Swib
1’ PmpDpd、Ct-858、Ct-089、Swib
2. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-089、Swib
3. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622、Ct-089
4. Ct-858、Ct-875、Ct-622、Ct-089
5. Ct-858、Ct-875、Ct-089
5’ PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Ct-089
6. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd、Ct-089
1a. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd及びCt-089の5個全て
1'a. PmpDpd、Ct-858、Ct-089、Swibのうち3個
2a. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-089及びSwibのうち5個
3a. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622及びCt-089のうち5個
4a. Ct-858、Ct-875、Ct-622及びCt-089のうち3個
5a. Ct-858、Ct-875及びCt-089のうち2個
5'a. PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Ct-089のうち3個
6a. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd及びCt-089のうち4個
のうち1つを含む組成物であって、但し、組成物1a〜6aのすべての中に、Ct-089及びCt-858タンパク質又は免疫原性誘導体又はこれらをコードするポリヌクレオチドが存在する、前記組成物。 - クラミジアポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドの以下の組み合わせ:
1a”. Swib、Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd及びCt-089のうち5個
を含む組成物であって、但し、Ct-089及びCt-858タンパク質又は免疫原性誘導体又はこれらをコードするポリヌクレオチドが存在する、前記組成物。 - クラミジアポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドの以下の組み合わせのうち1つを含む組成物であって:
1b. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Swib、Ct-089
1b'. PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Swib、Ct-089
2b. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-875、Swib、Ct-089
3b. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622、Ct-875、Ct-089
4b. Ct-858、Ct-875
5b. Momp、Ct-858、Ct-875、Ct-089
5b'. Momp、Ct-858、Ct-875
6b. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd、Ct-875、Ct-089
1c. Swib Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd及びCt-875のうち5個
1c'. PmpDpd、Ct-858、Ct-0875、Swibのうち3個
2c. Momp、PmpDpd、Ct-858、Ct-622、Ct-875及びSwibのうち5個
3c. Momp、PmpDpd、Ct-858、PmpGpd、Ct-622及びCt-875のうち5個
4c. Ct-858、Ct-875、Ct-622及びCt-089のうち3個
5c'. PmpDpd、Ct-858、Ct-875、Ct-089のうち3個
6c. Momp、PmpD、Ct-858、PmpGpd及びCt-875のうち4個
組成物1b〜6cのすべての中に、Ct-875及びCt-858タンパク質又は免疫原性誘導体又はこれらをコードするポリヌクレオチドが存在するように提供される、前記組成物。 - Swib、Momp、Ct-858、Ct-875、Ct-622、Ct-089、PmpGのパッセンジャードメイン(PmpGpd)及びPmpDのパッセンジャードメイン(PmpDpd)、若しくはその免疫原性フラグメント、又はポリヌクレオチドが、組成物中に存在する場合に、
i)Ct-089−配列番号16のポリペプチド(E血清型由来のCt-089)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
ii)Ct-858−配列番号6のポリペプチド(E血清型由来のCt-858)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
iii)Ct-875−配列番号8のポリペプチド(E血清型由来のCt-875)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
iv)PmpDパッセンジャードメイン−配列番号14のポリペプチド(LII血清型由来のPmpD)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
v)Swib−配列番号2のポリペプチド(LII血清型由来のSwib)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
vi)Momp−配列番号4のポリペプチド(F血清型由来のMomp)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
vii)Ct-622−配列番号10のポリペプチド(E血清型由来のCt-622)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
viii)PmpGパッセンジャードメイン−配列番号12のポリペプチド(LII血清型由来のPmpG)と少なくとも95%の相同性を有するポリペプチド若しくはその免疫原性フラグメント、又はこれらをコードするポリヌクレオチド;
である、請求項1〜19のいずれか1項に記載の組成物。 - 組成物中の全てのクラミジアタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドが、クラミジア・トラコマチス(Chlamydia trachomatis)由来である、請求項1〜20のいずれか1項に記載の組成物。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物の医薬としての使用。
- クラミジア感染の治療又は予防のための医薬の製造における、請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物の使用。
- クラミジア感染がクラミジア・トラコマチス感染である、請求項23に記載の使用。
- 請求項1〜21のいずれか1項に記載の組成物の投与を含む、クラミジア感染の治療又は予防方法。
- クラミジア感染がクラミジア・トラコマチス感染である、請求項25に記載の方法。
- PmpDpd又はPmpGpdが、完全長のPmpD又はPmpG又はそれらのフラグメントの一部分として存在する、請求項1〜26のいずれか1項に記載の組成物、使用又は方法。
- Ct-089、Ct-858及びCt-875からなるリストから選択されかつ第1のクラミジア・トラコマチス血清型に由来する、1以上のクラミジアタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドの、、第2のクラミジア・トラコマチス血清型によるクラミジア感染の治療又は予防のためのワクチンの製造における使用。
- Ct-089、Ct-858及びCt-875からなるリストから選択されかつ第1のクラミジア・トラコマチス血清型に由来する、1以上のクラミジアタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含むワクチンの投与を含む、第2のクラミジア・トラコマチス血清型によるクラミジア感染の治療又は予防方法。
- ワクチンが、Ct-089、Ct-858及びCt-875からなるリストから選択された、1つのタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項28及び29のいずれかに記載の使用又は方法。
- ワクチンが、Ct-089、Ct-858及びCt-875からなるリストから選択された、2つのタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項28〜30のいずれかに1項に記載の使用又は方法。
- ワクチンがCt-089及びCt-858、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項31に記載の使用又は方法。
- ワクチンがCt-089及びCt-875、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項31に記載の使用又は方法。
- ワクチンがCt-858及びCt-875、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項31に記載の使用又は方法。
- ワクチンがCt-089、Ct-858及びCt-875、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドを含む、請求項28〜34のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 第1のクラミジア・トラコマチス血清型が、クラミジア・トラコマチス血清型A、B、Ba、C、D、Da、E、F、G、H、I、Ia、J、Ja、K 、L1、L2及びL3からなるリストから選択される、請求項28〜35のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- クラミジア・トラコマチス血清型が、クラミジア・トラコマチスの眼血清型から選択される、請求項28〜36のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 第1のクラミジア・トラコマチス血清型が、クラミジア・トラコマチスの眼血清型A、B、Ba及びCから選択される、請求項37に記載の使用又は方法。
- 第1のクラミジア・トラコマチス血清型が、クラミジア・トラコマチスの眼生殖器血清型から選択される、請求項28〜36に記載の使用又は方法。
- 第1のクラミジア・トラコマチス血清型が、クラミジア・トラコマチスの眼生殖器血清型D、Da、E、F、G、H、I、Ia、J、Ja及びKから選択される、請求項39に記載の使用又は方法。
- 第1のクラミジア・トラコマチス血清型が、クラミジア・トラコマチスLGV血清型から選択される、請求項28〜36のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 第1のクラミジア・トラコマチス血清型が、クラミジア・トラコマチスLGV血清型L1、L2及びL3から選択される、請求項41に記載の使用又は方法。
- 第1のクラミジア・トラコマチス血清型が、他のクラミジア・トラコマチス血清型の大部分と高いレベルの配列同一性を有するクラミジア・トラコマチス血清型であるように選択される、請求項28〜42のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- クラミジア・トラコマチス血清型が、一般的なクラミジア・トラコマチス血清型の大部分と高いレベルの配列同一性を有するクラミジア・トラコマチス血清型であるように選択される、請求項28〜42のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 第1及び第2のクラミジア・トラコマチス血清型が、同一の疾患状態と関連するクラミジア・トラコマチス血清型である、請求項28〜44のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 第1及び第2のクラミジア・トラコマチス血清型が、異なる疾患状態と関連するクラミジア・トラコマチス血清型である、請求項28〜44のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- ワクチンが1以上の追加の抗原を含む、請求項28〜46のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- 1以上の追加の抗原がクラミジア・トラコマチス抗原である、請求項47に記載の使用又は方法。
- 1以上の追加の抗原が、Momp、Ct-622、PmpGpd及びPmpDpdからなるリストから選択される、請求項47又は48のいずれかに記載の使用又は方法。
- ワクチンがアジュバントをさらに含む、請求項28〜49のいずれか1項に記載の使用又は方法。
- アジュバントがTh1応答の優先的刺激剤である、請求項50に記載の使用又は方法。
- アジュバントが3D-MPL、QS2、又は3D-MPLとQS21の組み合わせを含む、請求項51に記載の使用又は方法。
- アジュバントが水中油型エマルジョンをさらに含む、請求項52に記載の使用又は方法。
- アジュバントがリポソームをさらに含む、請求項52に記載の使用又は方法。
- 個体における先のクラミジア感染を測定する方法であって、以下:
(i)個体からサンプルを得ること;
(ii)該サンプルを、2以上のクラミジアタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドの組み合わせと接触させること、ここで2以上のタンパク質又は免疫原性フラグメントは、Swib、Momp、Ct-858、Ct-875、Ct-622、Ct-089、PmpGのパッセンジャードメイン(PmpGpd)及びPmpDのパッセンジャードメイン(PmpDpd)から選択される;
(iii)該サンプルの応答を定量すること;
を含む、前記方法。 - クラミジアタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドの組み合わせが、Ct-089、Ct-858及びCt-875からなるリストから選択される、1つのタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドである、請求項55に記載の方法。
- クラミジアタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドの組み合わせが、Ct-089、Ct-858及びCt-875からなるリストから選択される、2つのタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドである、請求項56に記載の方法。
- ワクチンである、2つのクラミジアタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドが、Ct-089及びCt-858である、請求項57に記載の方法。
- ワクチンである、2つのクラミジアタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドが、Ct-875及びCt-858である、請求項57に記載の方法。
- ワクチンである、2つのクラミジアタンパク質、その免疫原性フラグメント又はそれらをコードするポリヌクレオチドが、Ct-089及びCt-875である、請求項57に記載の方法。
- クラミジアタンパク質若しくはその免疫原性フラグメント又はそれらをコードする1若しくは複数のポリヌクレオチドの組み合わせが、Ct-089、Ct-858及びCt-875を含む、請求項57に記載の方法。
- サンプルが全血である、請求項55〜61のいずれか1項に記載の方法。
- サンプルが精製した細胞である、請求項55〜61のいずれか1項に記載の方法。
- 応答がリンパ球増殖をモニターすることによって定量される、請求項55〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 応答がサイトカインの産生をモニターすることによって定量される、請求項55〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 応答が特異抗体の産生をモニターすることによって定量される、請求項55〜63のいずれか1項に記載の方法。
- 個体が血清陰性である、請求項55〜66のいずれか1項に記載の方法。
- 個体が血清陽性である、請求項55〜66のいずれか1項に記載の方法。
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