KR20070121814A - 클라미디아 감염에 대비한 백신 - Google Patents

클라미디아 감염에 대비한 백신 Download PDF

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KR20070121814A
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chlamydia trachomatis
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momp
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브렌다 바쓰
아제이 바티아
마크 앨더슨
쟝-프랑코즈 엘. 메종네우베
이브스 로베트
플로렌스 베르나데트 노자이
마틴 말첸드
파스칼 멧텐즈
야시르 에이. 스케키
페터 프로비스트
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글락소스미스클라인 바이오로지칼즈 에스.에이.
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Abstract

본원발명은 클라미디아 종의 단백질 또는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 조성물, 바람직하게는, 상기 클라미디아 종의 단백질들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들의 조합물, 클라미디아 감염의 치료, 예방 및 진단에 있어서의 상기 클라미디아 종의 단백질들 또는 폴리뉴클레오티드들의 용도에 관한 방법과 관련이 있다.
클라미디어, 감염, 백신, 혈청형

Description

클라미디아 감염에 대비한 백신{VACCINES AGAINST CHLAMYDIAL INFECTION}
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 클라미디아 감염의 치료 또는 예방과 관련이 있다. 특히, 본 발명은 클라미디아 항원을 포함하는 폴리펩티드들 및 이들의 조합물의 조성물, 및 클라미디아 항원을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들 및 이들의 조합물의 조성물, 및 클라미디아 감염의 예방 또는 치료하기 위한 상기 조성물들의 용도와 관련이 있다.
발명의 배경기술
클라미디아(Chlamydiae)는 매우 다양한 사람과 동물의 중요한 감염에 관여하는 세포내 박테리아성 병원체이다.
클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)는 사회적 또는 성적 접촉을 통해 인간들 사이에 전염된다. 수많은 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 존재하며, 비록 혈청형의 동정 및 분류가 지속적으로 향상되고 있으나, 현재까지 보고된 것은 18종 이상이다. 혈청형 A 내지 C는 주로 눈의 크라코마(ocular trachoma)와 관련이 있으며, 혈청형 D 내지 K는 여성생식기 질병(oculogenital disease) 및 혈청형 L1 내지 L3은 성병성 임파육아종(lymphogranuloma venereum, LGV)과 관련이 있다(Brunham, RC et al. J. Nat. Rev. Immunol. 20055:149-161 ).
클라미디아 트라코마티스는 성행위에 의해 전염되는 질환들의 가장 흔한 원인중 하나이며, 난관 폐쇄 및 불임을 초래하는 골반염증 질환(PID)을 일으킬 수 있다. 클라미디아 트라코마티스는 또한 남성 불임에도 관련이 있다. 1990년에 미국에서 PID를 치료하는데 드는 비용이 40억 달러로 추산되었다. 세계보건기구는 1999년에 성행위로 클라미디아 트라코마티스에 전염된 신규 환자들이 전세계적으로 9천만명에 달하는 것으로 추산하였다(Global Prevalence and Incidence of Selected Curable Sexually Transmitted Infections, World Health Organisation, Geneva, 2001). 더욱이, 클라미디아 트라코마티스 감염과 같이 성행위로 전염되는 궤양성 질병은 HIV 감염의 주요한 위험 인자가 된다(Brunham, RC et al. J. Nat. Rev. Immunol. 2005 5:149-161 ; Igietseme, JU et al. Expert Rev. Vaccines 2003 2(1 ):129-146).
클라미디아 트라코마티스에 의한 눈 감염(ocular infection)으로 인한, 트라코마(trachoma)는 전세계적으로 예방 가능한 실명의 주 원인이며, 3억 내지 5억 명의 사람들이 상기 질환을 앓고 있는 것으로 추정되고 있다(West, SK Prog. Ret. Eye Res. 2004 23:381-401). 현재의 치료법은 테트라사이클린(4 내지 6주 동안, 매일투여) 또는 아지트로마이신(단일 투여제)와 같은 항생제의 사용을 포함한다. 감염을 치료하는데 효과적이기는 하나, 상기 감염의 유행병적 특성으로 인해 일반적으로 재감염이 발생한다. 수년간의 반복된 감염은 눈꺼풀의 상처, 암검연(lid margin)의 왜곡 및 각막에 대한 속눈썹의 마찰(첩모난색증, trichiasis)을 일으킨 다. 각막의 지속적인 트라코마는 고통스러울 뿐만 아니라 각막혼탁 및 실명을 유발한다(Mabey, DCW et al. The Lancet 2003 362:223-229).
클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumoniae)는 사람의 급성 호흡 기도 감염증의 주요 원인이며, 이는 아테롬성 동맥경화증, 특히 관상(동맥) 심장 질환의 중요한 역할을 하는 것으로 여겨지고 있다. 클라미디아 뉴모니애에 대하여 고 역가의 항체를 보유하고 있는 개체는 혈청반응 음성인 개체에 비해 관상 심장 질환을 앓을 가능성이 2배 이상인 것으로 나타났다.
클라미디아 감염은, 생식기 감염의 최초 증상으로 극심하고 때로는 돌이킬수 없는 합병증이 나타날 정도로, 흔히 무증후성이고 무증상적이다. 생식기 클라미디아 감염을 지닌 어머니로부터 태어난 유아들은 폐렴을 앓을 수 있으며 클라미디아 트라코마티스는 생애 최초 6개월 동안의 폐렴의 가장 일반적인 원인체인 것으로 여겨지고 있다(de la Maza, LM et al. Curr. Opin. Investig. Drugs 2002 3(7):980-986).
따라서 클라미디아 감염은 선진국 및 개발도산국 모두에 있어서 중요한 보건 문제로 대두된다. 공중 보건의 중요성과, 현재 치료법에 따른 비용은 많은 개발도산국에는 과도한 부담을 안겨 준다는 사실에 비추어, 클라미디아 종에 대한 백신 개발이 중요한 연구 목표가 되어 왔다. 클라미디아 트라코마티스의 게놈 구성이 비교적 안정할지라도, 동물 감염원(reservoirs)의 존재는 무시할만한 정도이므로, 심지어 효능이 제한적인 백신이라고 할지라도 감염의 유행에 상당한 영향을 미칠수 있다.
따라서 클라미디아 감염의 예방 및 치료를 위한 개선된 백신 및 약제 조성물에 대한 요구는 본 발명이 속하는 기술분야에 여전히 존재한다. 또한 소정 범위의 혈청형에 대하여 효과적인, 클라미디아 트라코마티스 감염의 예방 및 치료를 위한 다가(multivalent) 백신에 대한 요구가 본 발명이 속하는 기술분야에 여전히 존재한다. 본 발명은 상기 요구를 충족시키고 더 나아가 다른 관련 이점을 제공하기 위한 것이다.
발명의 요약
본 발명은 박테리아성 병원균인 클라미디아의 항원을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 상기 박테리아성 병원균은 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis), 클라미디아 피스타치(Chlamydia psitacci), 클라미디아 뉴모니애(Chlamydia pneumonia), 및 클라미디아 무리다룸(Chlamydia muridarum)을 포함한다. 상기 클라미디아 항원은 클라미디아 종에 속하는 임의의 수의 혈청형들로부터 유래할 수 있다.
클라미디아 무리다룸은 이전에 클라미디아 트라코마티스 생쥐 간질성 폐렴종(mouse pneumonitis strain, MoPn)으로 알려진 바 있으며, 비록 상기 명칭들이 동일한 박테리아를 의미하는 것이라 할지라도, 상기 두 명칭이 아직까지 일반적으로 사용되고 있다는데 주목하여야 한다. 일관성을 기하기 위해, 본원에서는 클라미디아 무리다룸이라는 명칭만을 사용한다.
부분적으로, 본 발명은 클라미디아 폴리펩티드를 예방 백신으로 투여할 때 이들이 면역원성 및 항원성 특성을 지니며 클라미디아 감염에 대한 보호를 제공할 수 있다는 본 발명자들의 발견에 기초하고 있다. 소정 레벨의 교차 반응성이 상이한 혈청형 및 종들의 항원들 사이에서 관찰될 수 있으며, 그러므로 클라미디아 항원은 상기 항원이 획득되는 당해 종 또는 혈청형 이외에 다수의 종들 또는 혈청형들에 대한 방어적인 면역반응을 제공할 것으로 예상된다.
보다 구체적으로, 본 발명자들은 클라미디아 폴리펩티드들의 특정 조합물(combinations)이 우수한 면역반응을 제공한다는 것을 발견하였다. 클라미디아 폴리펩티드들의 특정 조합물은 생쥐 모델에서 클라미디아 감염에 대한 방어를 제공하는 것으로 나타났다.
특정 구체예에서, 분리 또는 정제된 본 발명의 클라미디아 폴리펩티드들은 클라미디아 감염의 예방 및/또는 치료시에 피검체에게 투여를 위한 약제 조성물로서 제형화될 수 있다. 애쥬번트를 함유시켜 상기 단백질 조성물의 면역원성을 증강시킬 수 있다.
특정 구체예에서, 분리 또는 정제된 클라미디아 폴리펩티드들은 개개 항원들의 조합물로서 투여될 수 있으며, 선택적으로 애쥬번트가 함께 투여될 수 있다. 대안으로, 상기 클라미디아 폴리펩티드들은 융합 단백질 형태로 투여될 수 있으며, 선택적으로 애쥬번트와 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 또 다른 양상에서, 분리 또는 정제된 폴리뉴클레오티드는 시험관조건에서(in vitro) 재조합 폴리펩티드 항원들을 생산하기 위해 사용된다. 대안으로, 상기 폴리뉴클레오티드들은 피검체에서의 항원 발현, 및 항-클라미디아 면역 반응의 연이은 유도를 유발하기 위한 폴리뉴클레오티드 백신으로서 피검체에 투여 될 수 있다.
본 발명의 추가적인 양상에서, 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터 나온, 본 발명에 따른 클라미디아 폴리펩티드, 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드의 특정 조합물이 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형에서 기인하는 클라미디아 감염의 치료 또는 예방을 위해 피검체에 투여될 수 있다.
또한 본 발명의 목적 중 하나는 감염 진단 또는 질병 진행 모티터링과 관련하여 클라미디아에 대한 체액성 항체 또는 세포-매개성 면역을 검출하기 위한 시험관조건에서의 분석에 상기 폴리펩티드들을 사용하는 것이다. 대안으로, 상기 폴리펩티드들을 사람이 아닌 동물에서 항-클라미디아 항체들을 생성시키기 위한 면역원으로 사용할 수 있다. 생체내조건 및 시험관조건에서 표적 항원들을 검출하는데 상기 항체들을 사용할 수 있다.
도 1은 Balb/c 생쥐에서의 7일째 박테리아 세딩 데이터(bacterial shedding data)를 보여주고 있는데, 상기 데이터는 AS01B 중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 5마리로 구성된 Balb/c 생쥐 그룹을 대상으로 수행된 3회의 실험으로부터 획득한 것이다. 그래프는 AS01B 애쥬번트중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 5마리로 구성된 Balb/c 생쥐 그룹을 대상으로 수행된 3회의 실험으로부터 획득한 데이터를 나타낸다. AS01B와 함께 제형화된 혈청형 E로부터의 UVEB을 보호에 대한 양성 대조군으로 설정하였고, AS01B 샴(sham)으로 면역화시킨 생쥐를 감염에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 프로게스테론을 처리한 생쥐들을 5x105 IFU의 혈청형 K를 질내투여(intra-vaginal dose)하여 공격하였다. 감염 후 7일째에 스웝(swabs)을 취하고 McCoy 세포를 사용하여 IFU를 측정하여 박테리아 세딩을 정량하였다. 연속된 실험으로부터 획득한 데이터를 취합하였다.
도 2는 항원 조합물들로 면역화시킨 Balb/c 생쥐를 UGT중의 클라미디아 혈청형 K로 공격한 후의 LGT중의 클라미디아 세딩 및 클라미디아 로드(load)를 그래프로 도시한 것이다. 그래프들은 AS01B 애쥬번트중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 8마리로 구성된 balb/c 생쥐 그룹을 대상으로 수행된 연속 실험들로부터 획득한 데이터를 나타낸다. AS01B과 함께 제형화된 혈청형 E로부터의 UVEB을 예방에 대한 양성 대조군으로 설정하였고, AS01B 샴으로 면역화시킨 생쥐를 감염에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 프로게스테론을 처리한 생쥐들을 5x105 IFU의 혈청형 K를 질내투여하여 공격하였다. 감염 후 7일째에 스웝을 취하고 McCoy 세포를 사용하여 IFU를 측정하여 박테리아 세딩을 정량하였다. UGT의 절반을 균질화하고 McCoy 세포를 사용하여 IFU를 측정함으로써 상부 생식관(upper genital tract)내의 클라미디아 로드를 측정하기 위하여 감염후 10일째에 생쥐를 절명시켰다. 상기 두 플롯들(plots)과 관련하여 검출한계가 10이었음을 주목하여야 한다.
도 3은 AS01B중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 C57BI/6 생쥐에서의 7일째 박테리아 세딩 데이터를 그래프로 도시한 것이다. 그래프들은 AS01B중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 8마리로 구성된 C57BI/6 생쥐 그룹을 대상으로 수행한 연속 실험들로부터 획득한 데이터를 나타낸다. AS01B와 함께 제형화된 혈청형 E로부터의 UVEB을 보호에 대한 양성 대조군으로 설정하였고, AS01B 샴으로 면역화시킨 생쥐를 감염에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 프로게스테론-처리된 생쥐들을 5x105 IFU의 혈청형 K를 질내투여하여 공격하였다. 공격 후 7일째에 스웝을 취하고 McCoy 세포를 사용하여 IFU를 측정하여 박테리아 세딩을 정량하였다.
도 4는 AS01B중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 Balb/c 생쥐에서의 7일째 박테리아 세딩 데이터를 그래프로 도시한 것이다. 그래프들은 AS01B중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 5-8마리로 구성된 Balb/c 생쥐 그룹을 대상으로 수행한 5회의 실험들로부터 취합한 데이터에 해당한다. AS01B와 함께 제형화된 혈청형 E로부터의 UVEB을 예방에 대한 양성 대조군으로 설정하였고, AS01B 샴으로 면역화시킨 생쥐를 감염에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 프로게스테론-처리된 생쥐들을 5x105 IFU의 혈청형 K를 질내투여하여 공격하였다. 공격 후 7일째에 스웝을 취하고 McCoy 세포를 사용하여 IFU를 측정하여 박테리아 세딩을 정량하였다.
도 5는 AS01B중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 C57BI/6 생쥐에서의 7일째 박테리아 세딩 데이터를 그래프로 도시한 것이다. 그래프들은 AS01B중의 표기된 항원들의 조합물로 면역화시킨 5-8마리로 구성된 C57BI/6 생쥐 그룹을 대상으로 수행한 3회의 실험들로부터 취합한 데이터를 나타낸다. AS01B와 함께 제형화된 혈청형 E로부터의 UVEB을 예방에 대한 양성 대조군으로 설정하였고, AS01B 샴으로 면역화시킨 생쥐를 감염에 대한 양성 대조군으로 사용하였다. 프로게스테론-처리된 생쥐들을 5 x 105 IFU의 혈청형 K를 질내투여하여 공격하였다. 공격 후 7일째에 스웝을 취하고 McCoy 세포를 사용하여 IFU를 측정하여 박테리아 세딩을 정량하였다.
도 6은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-089와 소정 범위의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들로부터 유래한 Ct-089의 아미노산 서열 정렬을 도시한 것이다.
도 7a 및 7b는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-858와 소정 범위의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들로부터 유래한 Ct-858의 아미노산 서열 정렬을 도시한 것이다.
도 8a 및 8b는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-875와 소정 범위의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들로부터 유래한 Ct-875의 아미노산 서열 정렬을 도시한 것이다.
도 9는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-089와 소정 범위의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들로부터 유래한 Ct-089의 아미노산서열 동일성 비교 결과를 도시한 것이다.
도 10은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-858과 소정 범위의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들로부터 유래한 Ct-858의 아미노산 서열 동일성 비교 결과를 도시한 것이다.
도 11은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-875와 소정 범위의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들로부터 유래한 Ct-875의 아미노산 서열 동일성 비교 결과를 도시한 것이다.
도 12는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-089과 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들 및 클라미디아 종들로부터 유래한 균등 단백질(equivalent proteins)의 아미노산 서열 정렬을 도시한 것이다.
도 13은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-858과 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들 및 클라미디아 종들로부터 유래한 균등 단백질의 아미노산 서열 정렬을 도시한 것이다.
도 14는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터 유래한 Ct-875와 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들 및 클라미디아 종들로부터 유래한 균등 단백질의 아미노산 서열 정렬을 도시한 것이다.
도 15는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 D, K 또는 J로 공격한 후 4일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화시킨 생쥐로부터 획득한 스웝 결과를 도시한 것이다. 각 경우의 UV EB는 공격을 위해 사용한 동일한 혈청형(즉, J, D 및 K, 각각)에서 기인한다. UV EB 및 조합 치료 둘 모두를 애쥬번트(즉, AS01B)의 존재하에 수행한다.
도 16은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 D, K 또는 J로 공격한 후 7일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화시킨 생쥐로부터 획득한 스웝 결과를 나타낸다. 각 경우의 UV EB는 공격을 위해 사용한 동일 한 혈청형(즉, J, D 및 K, 각각)에서 기인한다. UV EB 및 조합 치료 둘 모두를 애쥬번트(즉, AS01B)의 존재하에 수행한다.
도 17은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 D, K 또는 J로 공격후 10일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화시킨 생쥐로부터 유래한 UGT의 콜로니형성(colonisation)을 보여준다. 각 경우의 UV EB는 공격을 위해 사용한 동일한 혈청형(즉, J, D 및 K, 각각)에서 기인한다. UV EB 및 조합 치료 둘 모두를 애쥬번트(즉, AS01B)의 존재하에 수행한다.
도 18은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 또는 J로 공격한 후 4일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화시킨 생쥐로부터 획득한 스웝 결과를 나타낸다. 각 경우의 UV EB는 공격을 위해 사용한 동일한 혈청형(즉, J, D 및 K, 각각)으로부터 기인한다. UV EB 및 조합 치료 둘 모두를 애쥬번트(즉, AS01B)의 존재하에 수행한다.
도 19는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 또는 J로 공격한 후 7일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화시킨 생쥐로부터 획득한 스웝 결과를 나타낸다. 각 경우의 UV EB는 공격을 위해 사용한 동일한 혈청형(즉, J, D 및 K, 각각)으로부터 기인한다. UV EB 및 조합 치료 둘 모두를 애쥬번트(즉, AS01B)의 존재하에 수행한다.
도 20은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 또는 J로 공격후 10일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화시킨 생쥐로부터 유래한 UGT의 콜로니형성(colonisation)을 보여준다. 각 경우의 UV EB는 공격을 위해 사용한 동일한 혈청형(즉, J, D 및 K 각각)으로부터 기인한다. UV EB 및 조합 치료 둘 모두를 애쥬번트(즉, AS01B)의 존재하에 수행한다.
도 21은 수많은 혈청반응 양성 피검체 그룹에서의 소정 범위의 항원들을 이용한 자극에 대한 CD4 대응체(responders)(신호대 잡음비 S/N 컷오프가 적어도 2:1인 경우)의 비율을 도시한 것이다.
도 22는 수많은 혈청반응 양성 피검체 그룹에서의 소정 범위의 항원들을 이용한 자극에 대한 CD4 대응체(신호대 잡음비 컷오프가 적어도 3:1인 경우)의 비율을 도시한 것이다.
도 23은 수많은 혈청반응 양성 피검체 그룹에서의 소정 범위의 항원들 및 이들의 조합물을 사용한 자극에 대한 CD4 대응체(신호대 잡음비 컷오프가 적어도 2:1인 경우)의 비율을 도시한 것이다.
특정 구체예들에 대한 설명
본 발명은 클라미디아 감염의 진단, 예방 및 치료를에 유용한 항원들의 조합물을 포함하는 조성물, 상기 항원들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들, 및 이들의 용도에 관한 방법과 관련이 있다. 본 발명의 항원들은 클라미디아 항원들의 폴리펩티드들 및 이들의 면역원성 단편들이다.
특히, 본 발명의 조성물들은 둘 이상의 클라미디아 단백질들 또는 이들의 면역원성 단편들을 포함할 수 있다. 상기 단백질들은 Swib(Ct-460로도 알려져 있음), Momp(주 외막 단백질, Ct-681로도 알려져 있음), Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089(CopN로도 알려져 있음), PmpG의 패신저 도메인(PmpGpd, Ct-871로도 알려져 있음) 및 PmpD의 패신저 도메인(PmpDpd, Ct-812로도 알려져 있음) 중에서 선택될 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물들은 Ct-089 및 Ct-858 또는 이들의 면역원성 단편들을 포함할 수 있으며, 선택적으로 예컨대, Momp, Ct-875, Ct-622, PmpGpd 및 PmpDpd 중에서 선택될 수 있는 항원들을 더 포함할 수 있다. 추가적인 일예에서, 본 발명의 조성물은 Ct-875 및 Ct-858 또는 이들의 면역원성 단편들을 포함할 수 있으며, 선택적으로 예컨대, Momp, Ct-622, Ct-089, PmpGpd 및 PmpDpd 중에서 선택될 수 있는 항원들을 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 조성물은 클라미디아 폴리펩티드들 또는 이들의 면역원성 단편들의 하기 조합물들 중 어느 하나를 포함할 수 있다:
1. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib
1'. PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib
2. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089, Swib
3. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-089
4. Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089
5. Ct-858, Ct-875, Ct-089
5'. PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089
6. Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd, Ct-089.
상기 조합물들 모두는 Ct-089 및 Ct-858을 포함한다.
추가적인 예들의 세트에서, 본 발명의 조성물은 하기 조합물들중 어느 하나를 포함하는데, 상기 조합물들 모두가 Ct-089 및 Ct-858를 포함하는 것을 전제조건으로 한다:
1a. 다음 5개 모두: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-089
1'a. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib
2a. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089 및 Swib
3a. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 및 Ct-089
4a. 다음 4개중 3개: Ct-858, Ct-875, Ct-622 및 Ct-089
5a. 다음 3개중 2개: Ct-858, Ct-875 및 Ct-089
5'a. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089
6a. 다음 5개중 4개: Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-089
또는 대안으로
1a". 다음 6개중 5개: Swib, Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-089.
본 발명의 다른 조성물들의 일예는 하기 클라미디아 폴리펩티드들 또는 이들의 면역원성 단편들의 조합물들중 어느 하나를 포함할 수 있다:
1b. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089
1b'. PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089
2b. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875, Swib, Ct-089
3b. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-875, Ct-089
4b. Ct-858, Ct-875
5b. Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-089
5b'. Momp, Ct-858, Ct-875
6b. Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd, Ct-875, Ct-089.
상기 모든 조합물들은 Ct-875 및 Ct-858을 포함한다.
추가적인 예들의 세트에서, 본 발명의 조성물은 하기 조합물들중 어느 하나를 포함하는데, 상기 조합물들 모두가 Ct-875 및 Ct-858를 포함하는 것을 전제조건으로 한다:
1c. 다음 6개중 5개: Swib, Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-875
1c'. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-0875, Swib
2c. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875 및 Swib
3c. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 및 Ct-875
4c. 다음 4개중 3개: Ct-858, Ct-875, Ct-622 및 Ct-089
5c'. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089
6c. 다음 5개중 4개: Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-875.
본 발명에 따른 조성물들은 둘 이상의 클라미디아 단백질들 또는 면역원성 단편들, 예를 들어 단백질 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10 또는 면역원성 단편들을 포함할 수 있다. 번호 1-6, 1a-6a, 1b-6b 및 1c-6c(예를 들어, 1-6 및 1a-6a)로 위에 나열된 각각의 조합물들을 포함하는 조성물에 있어서, 상기 조성물을 클라미디아 항원들을 더 포함할 수 있는데, 예를 들어, 클라미디아 항원을 하나 더 포함하거나, 상기 나열된 클라미디아 항원들 이외에 다른 항원들을 포함하지 아니할 수 있다. 예를 들어, 조성물 1a"은다른 항원들은 없이 상기 나열된 것과 같은 클라미디아 항원들이 조합된 단지 5개의 항원들을 포함하거나, 조성물 1a"은 상기 나열된 것과 같은 클라미디아 항원들중 5개의 조합을 포함할 수 있으며(예컨대, 나열된 6개의 항원들 모두, 또는 나열된 6개의 항원들중 5개와 더불어 하나의 다른 클라미디아 항원과 같이), 조성물 2-6, 2a-6a, 1b-6b 및 1c-6c(예컨대, 2-6 및 2a-6a) 등등의 경우도 마찬가지이다.
PmpD 및 PmpG의 패신저 도메인의 경우, 상기 도메인들이 PmpD 또는 PmpG 항원 또는 폴리뉴클레오티드의 서열목록(context)내의 거대한 일부분, 예를 들어, 전장길이 PmpD 또는 PmpG 또는 이의 단편으로 존재할 수 있음(단,상기 단편은 패신저 도메인을 포함한다)은 명백할 것이다.
단백질 Momp 및 Swib 또는 면역원성 단편들은, 예를 들어, 클라미디아 트라코마티스에서 유래하거나, 그들은 다른 클라미디아 종들로부터 유래할 수 있다. 상기 "Ct" 로 표기된 항원들은 클라미디아 트라코마티스 단백질들 또는 면역원성 단편들일 수 있으며, 가능하다면, 상기 항원들은 상이한 클라미디아 종들(즉, 클라미디아 트라코마티스 이외의 다른 클라미디아 종들)로부터 유래한 균등 단백질일 수 있다. 일예에서, 본 발명에 따른 조성물의 모든 항원들은 클라미디아 트라코마티스로부터 유래한다.
대안으로 본 발명의 조성물들은 Swib(Ct-460로도 알려져 있음), Momp(주 외막 단백질, Ct- 681로도 알려져 있음), Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089(CopN로도 알려져 있음), PmpG의 패신저 도메인(PmpGpd, Ct-871로도 알려져 있음) 및 PmpD의 패신저 도메인(PmpDpd, Ct-812로도 알려져 있음) 중에서 선택될 수 있는 둘 이상의 클라미디아 단백질들 또는 면역원성 단편들의 조합물을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함할 수 있는데, 상기 조합물들의 예로서 상기 나열한 1-6, 1a-6a, 1b-6b 및 1c-6c(예, 1-6)와 같은 항원들의 조합물을 들 수 있다. 본 발명에 따른 폴리뉴클레오티드 조성물들은 본원에 기술된 바와 같은 본 발명에 따른 항원들의 조합물(예를 들어, Ct-858 및 Ct-875)을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함할 수 있다. 상이한 항원들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들은 별개의 핵산으로 존재하거나 상기 폴리뉴클레오티드들은 단일 핵산, 또는 별개의 핵산 및 결합된 핵산들의 조합으로 함께 존재할 수 있다.
하기는, 위에 나열되어 있는 것이며, 본 발명의 조성물에 사용될 수 있는, 일부 항원들에 대한 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 서열들을 제공한다.
서열 식별자들에 대한 간단한 설명
서열번호:1은 혈청형 LGVII인(혈청형 LGVII은 혈청형 LII로도 칭해짐), 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Swib로도 알려져 있는, Ct-460의 cDNA 서열이다.
서열번호:2는 혈청형 LGVII인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는, Ct-460의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:1에 의해 엔코딩된다.
서열번호:3은 혈청형 F인, 클라미디아 트라코마티스로부터 유래한 주 외막 단백질(Momp)로 알려져 있는, 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:4는 혈청형 F인, 클라미디아 트라코마티스로부터 유래한 주 외막 단백질(Momp)로 알려져 있는, 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:3에 의해 엔코딩된다.
서열번호:5는 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:6은 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:5에 의해 엔코딩된다.
서열번호:7은 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:8은 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:7에 의해 엔코딩된다.
서열번호:9는 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-622의 cDNA 서열이다.
서열번호:10은 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-622의 단백질이며, 상기 단백질은 서열번호:9에 의해 엔코딩된다.
서열번호:11은 혈청형 LGVII인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-871로도 알려져 있는, PmpG 패신저 도메인의 cDNA 서열이다.
서열번호:12는 혈청형 LGVII인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-871로도 알려져 있는, PmpG 패신저 도메인의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:11에 의해 엔코딩된다.
서열번호:13은 혈청형 LGVII인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD 패신저 도메인의 cDNA 서열이다.
서열번호:14는 혈청형 LGVII인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD 패신저 도메인의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:13에 의해 엔코딩된다.
서열번호:15는 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:16은 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089으 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:15에 의해 엔코딩된다.
서열번호:17은 클라미디아 프시타치에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:18은 클라미디아 프시타치에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:17에 의해 엔코딩된다.
서열번호:19는 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 단백질(Momp)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:20은 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 단백질(Momp)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:19에 의해 엔코딩된다.
서열번호:21은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:22는 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:21에 의해 엔코딩된다.
서열번호:23은 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:24는 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:23에 의해 엔코딩된다.
서열번호:25는 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:26은 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:25에 의해 엔코딩된다.
서열번호:27은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-871로도 알려져 있는 PmpG의 cDNA 서열이다.
서열번호:28은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-871로도 알려져 있는 PmpG의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:27에 의해 엔코딩된다.
서열번호:29는 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-871로도 알려져 있는 PmpG의 cDNA 서열이다.
서열번호:30은 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-871로도 알려져 있는, PmpG의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:29에 의해 엔코딩된다.
서열번호:31은 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-871로도 알려져 있는, PmpG의 cDNA 서열이다.
서열번호:32는 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-871로도 알려져 있는, PmpG의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:31에 의해 엔코딩된다.
서열번호:33은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858 의 cDNA 서열이다.
서열번호:34는 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858 의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:33에 의해 엔코딩된다.
서열번호:35는 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:36은 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:35에 의해 엔코딩된다.
서열번호:37은 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:38은 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:37에 의해 엔코딩된다.
서열번호:39는 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:40은 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:39에 의해 엔코딩된다.
서열번호:41은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD의 cDNA 서열이다.
서열번호:42는 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:41에 의해 엔코딩된다. 상기 패신저 도메인은 아미노산 위치 31 내지 1203에 걸쳐서 위치하고 있다.
서열번호:43은 클라미디아 무리다룸에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD의 cDNA 서열이다.
서열번호:44는 클라미디아 무리다룸에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:43에 의해 엔코딩된다.
서열번호:45는 클라미디아 프시타치에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD의 cDNA 서열이다.
서열번호:46은 클라미디아 프시타치에서 유래한, Ct-812로도 알려져 있는, PmpD의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:45에 의해 엔코딩된다.
서열번호:47은 혈청형 LGVII인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:48은 혈청형 LGVII인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:47에 의해 엔코딩된다.
서열번호:49는 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:50은 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:49에 의해 엔코딩된다.
서열번호:51은 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:52는 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:51에 의해 엔코딩된다.
서열번호:53은 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:54는 혈청형 E인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:53에 의해 엔코딩된다.
서열번호:55는 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 cDNA 서열이다.
서열번호:56은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 주 외막 단백질(Momp)(CT-681로도 알려져 있음)로 알려져 있는 클라미디아 항원의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:55에 의해 엔코딩된다.
서열번호:57은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-622의 cDNA 서열이다.
서열번호:58은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-622의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:57에 의해 엔코딩된다.
서열번호:59는 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-622의 cDNA 서열이다.
서열번호:60은 클라미디아 프시타치에서 유래한Ct-622의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:59에 의해 엔코딩된다.
서열번호:61은 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Ct-622의 cDNA 서열이다.
서열번호:62는 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Ct-622의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:61에 의해 엔코딩된다.
서열번호:63은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 cDNA 서열이다.
서열번호:64는 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:63에 의해 엔코딩된다.
서열번호:65는 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 cDNA 서열이다.
서열번호:66은 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:65에 의해 엔코딩된다.
서열번호:67은 클라미디아 프시타치에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 cDNA 서열이다.
서열번호:68은 클라미디아 프시타치에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:67에 의해 엔코딩된다.
서열번호:69는 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 cDNA 서열이다.
서열번호:70은 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Swib으로도 알려져 있는 Ct-460의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:69에 의해 엔코딩된다.
서열번호:71은 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:72는 혈청형 D인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:71에 의해 엔코딩된다.
서열번호:73은 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:74는 클라미디아 무리다룸에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:73에 의해 엔코딩된다.
서열번호:75는 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:76은 클라미디아 프시타치에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:75에 의해 엔코딩된다.
서열번호:77은 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:78은 클라미디아 뉴모니애에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:77에 의해 엔코딩된다.
서열번호:79는 혈청형 A인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:80은 혈청형 A인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:79에 의해 엔코딩된다.
서열번호:81은 혈청형 B인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:82는 혈청형 B인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:81에 의해 엔코딩된다.
서열번호:83은 혈청형 G인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:84는 혈청형 G인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:83에 의해 엔코딩된다.
서열번호:85는 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:86은 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:85에 의해 엔코딩된다.
서열번호:87은 혈청형 I인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:88은 혈청형 I인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:87에 의해 엔코딩된다.
서열번호:89는 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:90은 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:89에 의해 엔코딩된다.
서열번호:91은 혈청형 K인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:92는 혈청형 K인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:91에 의해 엔코딩된다.
서열번호:93은 혈청형 L2인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 cDNA 서열이다.
서열번호:94는 혈청형 L2인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-089의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:93에 의해 엔코딩된다.
서열번호:95는 혈청형 A인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:96은 혈청형 A인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:95에 의해 엔코딩된다.
서열번호:97은 혈청형 B인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:98은 혈청형 B인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:97에 의해 엔코딩된다.
서열번호:99는 혈청형 G인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:100은 혈청형 G인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:99에 의해 엔코딩된다.
서열번호:101은 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:102는 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:101에 의해 엔코딩된다.
서열번호:103은 혈청형 I인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:104는 혈청형 I인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:103에 의해 엔코딩된다.
서열번호:105는 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:106은 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:105에 의해 엔코딩된다.
서열번호:107은 혈청형 K인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:108은 혈청형 K인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:107에 의해 엔코딩된다.
서열번호:109는 혈청형 L2인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 cDNA 서열이다.
서열번호:110은 혈청형 L2인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-858의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:109에 의해 엔코딩된다.
서열번호:111은 혈청형 A인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:112는 혈청형 A인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:111에 의해 엔코딩된다.
서열번호:113은 혈청형 B인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:114는 혈청형 B인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:113에 의해 엔코딩된다.
서열번호:115는 혈청형 G인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다. cDNA 서열이다.
서열번호:116은 혈청형 G인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:115에 의해 엔코딩된다.
서열번호:117은 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:118은 혈청형 H인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:117에 의해 엔코딩된다.
서열번호:119는 혈청형 I인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:120은 혈청형 I인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:119에 의해 엔코딩된다.
서열번호:121은 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:122는 혈청형 J인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:119에 의해 엔코딩된다.
서열번호:123은 혈청형 K인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:124는 혈청형 K인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:123에 의해 엔코딩된다.
서열번호:125는 혈청형 L2인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 cDNA 서열이다.
서열번호:126은 혈청형 L2인, 클라미디아 트라코마티스에서 유래한 Ct-875의 단백질 서열인데, 상기 단백질은 서열번호:125에 의해 엔코딩된다.
수많은 혈청형으로부터 유래한 상기 특정 서열들 및 다른 관련 클라미디아 펩티드들 및 폴리뉴클레오티드들이 본 발명이 속하는 기술분야에 공지되어 있으며 또한 가용하다. 더 나아가서 관련 서열들은 미국 특허 제 6,447,779호, 제 6,166,177호, 제 6,565,856호, 제 6,555,115호, 제 6,432,916호, 및 제 6,448,234호에서 찾아볼 수 있으며, 또한 미국 특허출원 제 10/197,220호, 제 10/762,058호 및 제 10/872,155호에 개시되어 있고, 상기 각각은 본원의 참고문헌으로써 여기에 통합된다.
항원으로써 혈청형 D에서 유래한 Ct-089의 서열 및 상기 단백질의 잠재적인 용도(application)가 공지된 바 있는데, 예를 들어, PCT 국제공개공보 제 WO02/08267호(Corixa Corporation)에서 찾아 볼 수 있다. 혈청형 L2로부터 유래한 Ct-089 서열은 PCT 국제공개공보 제 WO99/28475호(Genset)에 개시되어 있다. 타입 III 단백질 분비 시스템의 추정되는 운반 조절자(exported regulator)로서 CopN(Ct-089로도 알려져 있음)의 역할이 다음 참고문헌에서 논의된 바 있다: Fields, KA and Hackstadt, T Mol. Microbiol. 2000 38(5): 1048-1060).
혈청형 D에서 유래한 Ct-858 및 Ct-875의 서열들은 스위스-프로트(Swiss-Prot) 데이터베이스를 통해 이용할 수 있는데, 각각의 1차 접근 번호는 084866 및 084883이다. 추가적인 정보에 대해서는 다음 참고문헌을 참조하라: Stephens, RS et al. Science 1998 282:754-759.
항원으로의 Ct-858의 용도가 개시된 바 있는데, 예를 들어, PCT 국제공개공보 제 WO02/08267호(Corixa Corporation)에서 찾아 볼 수 있다.
혈청형 E(His-태그가 통합됨)에서 유래한 Ct-875 서열 및 항원으로서의 그의 용도가 개시된 바 있는데, 예를 들어, 미국 공개 특허 제 20040137007호에서 찾아 볼 수 있다. 그러나, 상기 특허문헌은 서열 139가 Ct-875에 존재하는 것으로 부정확하게 설명하고 있는데, 사실상 서열 140이 거기에 존재한다.
이전 감염이 발생한 이후로 경과된 시간에 따라 보호 정도가 달라질 수는 있을 지라도, 클라미디아 트라코마티스에 노출된 경험이 있는 개체들은 적어도 동일 혈청형의 경우에는(Katz, BP et al. Sex Transm. Dis. 1987 14:160-164), 재감염에 대한 소정의 자연 면역(력)을 갖추는 것으로 밝혀졌다. 감염의 지속과 관련하여 나이가 또한 중요한 것으로 입증된 바 있는데, 나이가 많은 개체들은 눈 클라미디아 트라코마티스에 의한 감염이 더 짧은 기간동안 지속된다는 증거가 있으며(Bailey, R et al. Epidemiol. Infect. 1999 123:479- 486), 이는 재차 적응 면역 보호(daptive immunological protection)의 존재를 시사한다. 항생제를 사용하는 것은 사실상 클라미디아 트라코마티스에 대한 자연 면역 획득에 해로울 수 있다고 제안된 바 있다(Brunham, RC et al. J. Nat. Rev. Immunol. 2005 5:149-161).
주 외막 단백질(Momp)은 박테리아 외막 단백질 량의 대략 60%를 차지하며 혈청형 특이성 결정에 중요한 것으로 여겨지고 있다. 아미노산 서열은 4개 지역을 포함하는데, 상기 지역은 외부로 노출되어 있으며, 서열 변이(variations)의 대부분이 발생한다. Momp 서열내의 약(ca.) 400개 아미노산 중, 70개 까지의 아미노산들이 다른 혈청형들에서 유래한 Momp들 간에 다르게 나타난다. 아미노산 서열 동일성에 근거하여 그룹화된 혈청형이 질병 상태에 근거한 혈청형(즉, 눈, 눈점막 및 LGV)과 일치하지 아니한다는 발견은 특히 놀랍다(Stothard, DR et al. Infect. Immun. 1998 66(8):3618-3625). 유사하게, Momp을 엔코딩하는 ompA 유전자에 대한 뉴클레오티드 서열 동일성 비교 결과가 질병 상태에 근거한 것과 부합하지 아니한다(Meijer, A et al. J. Bateriol. 1999 181 (15):4469-4475; Lysen, M et al. J. Clin. Microbiol. 2004 42(4):1641-1647). Momp에 대한 단일클론항체가 배양물 및 일부 동물 모델에서는 효과적이지만, 그러나, 보호가 제한될 수 있으며 일반적으로 혈청형 특이적이다.
엑소글리코리피드(exoglycolipid) 항원에 대한 단일클론 항-개별특이성(anti-idiotypic) 항체를 이용하여 피하 또는 경구투여로 면역화시킨 생쥐는, 비록 혈청형 K로 공격해야 감수성을 지속적으로 나타내기는 하지만, 혈청형 C에 대한 보호 반응을 나타내었다(Whittum-Hudson, JA et al. Nat. Med. 1996 2(10):1116- 1121).
현재 공지되어 있으며 상이한 혈청형들 간에 높은 수준의 서열 상동성을 보여주는 임의의 단백질, 즉 I형 액세서블(accessible) 단백질-1(Cap1, 또는 Ct-529로 일컬어짐)인, 상기 단백질은 하나 이상의 혈청형에 대한 보호를 자극하는 백신 개발에 있어서 잠재적 용도를 지닌다(Fling, SP et al. PNAS 2001 98(3):1160-1165). 그러나, 혈청형들 간의 높은 수준의 서열 상동성과 관련한 구비조건 이외에, 백신용 단백질은 또한 충분한 면역 반응을 유도하여야 한다.
놀랍게도, 특히 클라미디아 트라코마티스 단백질 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875이 항원성이 뛰어나며 상이한 클라미디아 트라코마티스 혈청형들 전반에 걸쳐 고도의 서열 동일성을 가진다는 것을 발견하였다. 예상되는 에피토프 지역에서의 보존이 두드러지게 높다. 이러한 발견에 비추어, 광범위한 클라미디아 트라코마티스 혈청형들에 대비하여 효과적인(즉, 교차-방어용(cross-protection)으로 사용할 수 있는) 클라미디아 백신 개발의 가능성이 존재한다.
본 발명의 상기 양상에 따라, 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형에 의한 클라미디아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 백신 제조에 있어서, 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터 유래하며, Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택되는, 하나 이상의 클라미디아 단백질들, 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들의 용도가 제공된다.
본 발명의 추가 양상에서, 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형에 의한 클라미디아 감염을 치료 또는 예방하기 위한 방법이 제공되는데, 상기 방법은 , 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터 유래하며, Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택되는, 하나 이상의 클라미디아 단백질들, 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 함유하는 백신을 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 교차-방어 백신은 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택되는, 하나 이상의 클라미디아 단백질들, 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함한다. Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택되는, 단 하나의 클라미디아 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함하는 백신들은 하나 이상의 클라미디아 항원들(예를 들어, 한개 또는 두개의 추가 항원들)을 적당히 더 포함할 것이다.
본 발명의 두번째 구체예에서, 상기 교차-방어 백신은 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택되는, 두개의 클라미디아 단백질들, 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함한다. 예를 들어, 다음과 같다: Ct-089 및 Ct-858; Ct-089 및 Ct- 875; 또는 Ct-858 및 Ct-875.
본 발명의 세번째 구체예에서, 상기 교차-방어 백신은 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875, 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함한다.
상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 임의의 클라미디아 트라코마티스 혈청형일 수 있다. 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 임의의 클라미디아 트라코마티스 혈청형일 수 있는데, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형의 혈청형은 제외된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, Ba, C, D, Da, E, F, G, H, I, Ia, J, Ja, K , L1 , L2 및 L3로 구성된 목록에서 선택된다. 본 발명의 두번째 구체예에서, 상기 제 1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 눈 혈청형들(예를 들어, A, B, Ba 및 C) 중에서 선택된다. 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 여성생식기 혈청형들(예를 들어, D, Da, E, F, G, H, I, Ia, J, Ja 및 K) 중에서 선택된다. 본 발명의 추가 구체예에서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 LGV 혈청형들(예를 들어, L1, L2 및 L3) 중에서 선택된다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, Ba, C, D, Da, E, F, G, H, I, Ia, J, Ja, K , L1 , L2 및 L3로 구성된 목록에서 선택된다. 본 발명의 두번째 구체예에서, 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 눈 혈청형들(예를 들어, A, B, Ba 및 C) 중에서 선택된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 여성생식기 혈청형들(예를 들어, D, Da, E, F, G, H, I, Ia, J, Ja 및 K) 중에서 선택된다. 본 발명의 추가 구체예에서, 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 LGV 혈청형들(예를 들어 L1, L2 및 L3) 중에서 선택된다.
본 발명의 방법 및 용도의 활용 범위를 최대화하기 위해, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 대다수의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들(예를 들어, 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형들에 대해 50% 이상, 특히 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상)과 높은 수준의 서열 동일성(예를 들어, 90% 이상, 특히 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더 바람직하게는 99% 이상의 서열 동일성)을 갖는 그러한 혈청형들 중에서 선택된다.
본 발명의 방법 및 용도의 실제적인 응용을 극대화하기 위해, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 일반적인 클라미디아 트라코마티스 혈청형들(예컨대, 일반적인 눈 혈청형들, 일반적인 여성생식기 혈청형들, 일반적인 LGV 혈청형들, 또는 상기 혈청형 그룹들 중 임의의 두 그룹의 조합(예를 들어, 상기 일반적인 눈 혈청형 및 여성생식기 혈청형))의 대다수(예를 들어, 50% 이상, 특히 70% 이상, 바람직하게는 80% 이상, 더 바람직하게는 90% 이상)와 높은 수준의 서열 동일성(예를 들어, 90% 이상, 특히 95% 이상, 바람직하게는 98% 이상, 더 바람직하게는 99% 이상의 서열 동일성)을 갖는 그러한 혈청형들 중에서 선택된다. 일반적인 클라미디아 트라코마티스 눈 혈청형들은 A 및 B를 포함한다. 일반적인 클라미디아 트라코마티스 여성생식기 혈청형들은 D, E, F 및 I를 포함한다(Lan, J et al. J. CHn. Microbiol. 1995 33(12):3194-3197; Singh, V et al. J. CHn. Microbiol. 2003 41(6):2700-2702). 일반적인 클라미디아 트라코마티스 LGV 혈청형들은 L2를 포함한다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E이다. 본 발명의 두번째 구체예에서, 상기 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K이다.
본 발명의 일 구체예에서, 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 D, J 및 K(예를 들어, 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 또는 J) 중에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E이고, 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 D, J 및 K(예를 들어, 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 또는 J) 중에서 선택된다.
본 발명의 일예에서, 백신이 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E에서 유래한, Ct-089, 이의 면역원성 단편 또는 이를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 경우, 상기 백신을 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, D, G, H, I, J, K 또는 L2; 바람직하게는 A, B, D, G, H, I 또는 K; 특히 A 또는 B로 인해 야기되는 감염을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 두번째 일예에서, 상기 백신이 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E에서 유래한, Ct-858, 이의 면역원성 단편 또는 이를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 경우, 상기 백신을 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, D, G, H, I, J, K 또는 L2; 바람직하게는 J 또는 L2로 인해 야기되는 감염을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
본 발명의 추가적인 일예에서, 상기 백신이 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E에서 유래한, Ct-875, 이의 면역원성 단편 또는 이를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함할 경우, 상기 백신을 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, D, G, H, I, J, K 또는 L2; 바람직하게는 A, B, D, G, H, I 또는 K로 인해 야기되는 감염을 치료 또는 예방하는데 사용할 수 있다.
상기 제1 및 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형들은 동일한 질병 상태와 연관되어 있을 수 있거나(예를 들어, 상기 혈청형들은 둘 모두 눈 혈청형들이거나 여성생식기 혈청형들일 수 있다), 상기 제1 및 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형들은 상이한 질병 상태들과 관련되어 있을 수 있다(예를 들어, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 여성생식기 혈청형이고 상기 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형은 눈 혈청형일 수 있으며, 또는 그 반대의 경우일 수 있다).
본 발명에 사용되는 백신이 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택되는, 하나 이상의 단백질들, 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 경우에, 각각의 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드가 독립적으로 선택될 수 있는 상이한 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터 선택적으로 유래할 수 있음을 주목하여야 한다.
본 발명에 사용되는 교차-방어 백신은 또한 추가의 클라미디아 항원들(즉, Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 단백질 이외의 항원들, 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드)을 포함할 수 있는데, 상기 추가 하원의 예로서 (예를 들어, Momp, Ct-622, PmpGpd 및 PmpDpd 중에서 선택되는) 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 다른 항원들이 포할될 수 있다. 교차-방어 백신의 추가의 항원들은 또한 제2 혈청형에서 유래한, Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 단백질들, 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함할 수 있다.
본 발명의 추가 구체예에서, 본 발명에 따라 사용할 수 있는 클라미디아 폴리펩티드들 및 폴리뉴클레오티드들은 혈청형 A, B, Ba 및 C와 같이 트라코마(trachoma)와 관련이 있는 혈청형들에서 유래한 폴리펩티드들 및 폴리뉴클레오티드들을 포함한다.
그래서 본 발명에 따른 조성물들은 상기 제시된 폴리펩티드 서열들 또는 이들의 면역원성 단편들, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열들을 포함할 수 있는데, 상기 폴리뉴클레오티드 서열들은 상기 제시된 폴리뉴클레오티드 서열들 또는 상기 폴리뉴클레오티드들의 면역원성 단편들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들의 단편들일 수 있다.
바람직한 구체예들은 하기와 같다:
(i) 본 발명에 따른 조성물의 구성성분 Ct-089 및 Ct-858은 각각 서열번호:16의 폴리펩티드(C. 트라코마티스 혈청형 E)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 서열번호:6(C. 트라코마티스 혈청형 E)의 폴리펩티드와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 대안으로, 상기 조성물의 구성성분 Ct-089 및 Ct-858은 본원에 기술한 것과는 다른 C. 트라코마티스 혈청형들에서 유래한 Ct-089와 Ct-858의 폴리펩티드들 및 폴리뉴클레오티드 서열들 중 임의의 어느 하나와 95% 이상의 상동성을 나타낼 수 있다.
(ii) 구성성분 Ct-875는 서열번호:8(C. 트라코마티스 혈청형 E)의 폴리펩티드와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다. 대안으로 상기 조성물의 구성성분 Ct-875는 본원에 기술한 것과는 다른 C. 트라코마티스 혈청형들에서 유래한 Ct-875의 폴리펩티드들 및 폴리뉴클레오티드 서열들 중 임의의 어느 하나와 95% 이상의 상동성을 나타낼 수 있다.
(iii) 구성성분 PmpDpd는 서열번호:14(C. 트라코마티스 혈청형 LII)의 폴리펩티드와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
(iv) 구성성분 PmpGpd는 서열번호:12(C. 트라코마티스 혈청형 LII)의 폴리펩티드와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
(v) 구성성분 Momp는 서열번호:4(C. 트라코마티스 혈청형 F)의 폴리펩티드와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
(vi) 구성성분 Swib은 서열번호: 8(C. 트라코마티스 혈청형 LII)의 폴리펩티드와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드일 수 있다.
본원에 기술한 상기 항원들은 다형적 변이(polymorphic variants) 및 보존적으로 변형된 변이 뿐만 아니라, 계통간(inter-strain) 및 종간 클라미디아 상동체(homologues)를 포함한다. 또한, 본원에 기술한 상기 항원들은 부분서열들(subsequences) 또는 절단된 서열들을 포함한다.
본원에 기술한 상기 항원들은 융합 단백질의 형태일 수 있다. 상기 융합 단백질은 또한 추가적인 폴리뉴클레오티드들, 선택적으로 클라미디아 또는 다른 기원에서 유래한 이종 펩티드들을 포함할 수 있다. 상기 항원들은, 예를 들어, 하기에 기술한 링커 펩티드 서열을 부가함으로써, 변형될 수 있다. 상기 링커 펩티드들은 각각의 융합 단백질을 구성하는 하나 이상의 폴리펩티드들 사이에 삽입될 수 있다.
본원에 기술한 상기 항원들은 또한 화학적 컨주게이트의 형태일 수 있다.
더 나아가 본 발명은 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 본 발명에 따른 클라미디아 항원들 및 선택적으로 면역자극제(immunostimulant)를 포함하는 면역원성 조성물 및 백신 조성물과 관련이 있다. 본 발명의 조성물들은 상기 항원들의 항원성을 향상시키거나, 예를 들어, 항원의 한쪽 말단에 소정 길이(stretch)의 히스티딘 잔기 부가를 통한 상기 항원들의 분리와 같은, 상기 항원들을 다른 측면에서 개선하기 위해 디자인된 다른 구성성분들을 더 포함할 수 있다. 항원의 한쪽 말단에 소정 길이의 히스티딘 잔기들을 부가하는 것은 또한 발현을 개선할 수 있다. 본 발명의 조성물들은 클라미디아종(Chlamidia sp.)에서 유래한 항원들의 추가적인 복제물(copies), 또는 추가적인 폴리펩티드들 또는 폴리뉴클레오티드들을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물들은 또한 클라미디아가 아닌 다른 기원에서 유래한 추가적인 이종 폴리펩티드들 또는 폴리뉴클레오티드들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물들은 폴리펩티드들 또는 폴리펩티드들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함할 수 있는데, 상기 폴리펩티드는 항원(예컨대, 인플루엔자 바이러스 단백질인, NS1), 또는 이의 면역원 부분의 발현을 향상시킨다(참조: 예컨대, PCT 국제공개공보 제 WO99/40188호 및 제 WO93/04175호). 본 발명의 핵산은 선택된 종(예컨대, 인간)의 코돈 선호도에 기반하여 조작될 수 있다.
본 발명의 조성물들은 예컨대, MPL, 3D-MPL, IFA, ENHANZYN(Detox), QS21, CWS, TDM, AGP, CPG, Leif, 사포닌 및 사포닌 모방체, 및 이들의 유도체들과 같은 애쥬번트(adjuvants)를 더 포함할 수 있다. 대안으로 또는 부가적으로, 본 발명의 조성물들은 애쥬번트로서 BCG 또는 Pvac을 포함할 수 있다.
정의
"융합 폴리펩티드" 또는 "융합 단백질"은 직접적으로 또는 아미노산 링커를 통해 공유적으로 연결된 (동일하거나, 상이할 수 있는) 둘 이상의 클라미디아 폴리펩티드를 지니는 단백질로 정의된다. 상기 융합 단백질을 형성하는 폴리펩티드들은 C-말단에서 C-말단으로, N-말단에서 N-말단으로, 또는 N-말단에서 C-말단으로 연결될 수도 있지만, 일반적으로 C-말단에서 N-말단으로 연결된다. 상기 융합 단백질의 폴리펩티드들은 임의의 순서로 존재할 수 있다. 상기 용어는 또한 융합 단백질을 구성하는 보존적으로 변형된 변이체, 다형 변이체, 대립유전자, 돌연변이, 부분서열, 종간 상동체, 및 항원의 면역원성 단편에도 적용된다. 본 발명의 융합 단백질은 또한 항원 구성성분의 추가 복제물 또는 이의 면역원성 단편을 포함할 수 있다.
본 발명의 융합 단백질을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열은 스트린전시(stringency)한 조건하에서 둘 이상의 뉴클레오티드 서열과 혼성화를 이루는데, 각각의 뉴클레오티드는 Ct-681(Momp) 또는 이의 면역원성 단편, Ct-871(PmpG) 또는 이의 면역원성 단편, Ct-812(PmpD) 또는 이의 면역원성 단편, Ct-089 또는 이의 면역원성 단편, Ct-858 또는 이의 면역원성 단편, Ct-875 또는 이의 면역원성 단편, Ct-460(swib) 또는 이의 면역원성 단편, 및 Ct-622 또는 이의 면역원성 단편으로 구성된 군에서 선택된 항원 폴리펩티드를 엔코딩한다. 그러므로 융합 폴리펩티드의 개개의 항원들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열들은 Ct-681(Momp), Ct-871(PmpG), Ct-812(PmpD), Ct-089, Ct-858, Ct-875, Ct-460(swib), 및 Ct-622의 보존적으로 변형된 변이체, 다형 변이체, 대립유전자, 돌연변이, 부분서열, 종간 상동체, 및 항원의 면역원성 단편를 포함한다. 상기 융합 단백질의 개개의 폴리펩티드들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열들은 임의의 순서로 존재할 수 있다.
일부 구체예들에서, 융합 단백질의 개개의 폴리펩티드들은 큰 것에서 작은 것(N-말단에서 C-말단으로)의 순서로 존재하게 된다. 큰 항원들은 그 크기가 대략 30 내지 150kD이고, 중간 항원들은 그 크기가 대략 10 내지 30kD이며, 작은 항원들은 그 크기가 대략 10kD 이하이다. 예를 들어, 상기 개개의 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열들은, 약 8 내지 9개의 아미노산을 엔코딩하는 개개의 CTL 에피토프, 또는 예컨대, HTL 또는 B 세포 에피토프와 같은, 면역원성 단편정도로 그 크기가 작을 수 있다. 상기 단편은 또한 다수의(multiple) 에피토프를 포함할 수 있다.
본 발명의 융합 폴리펩티드는 Ct-681(Momp) 또는 이의 면역원성 단편, Ct-871(PmpG) 또는 이의 면역원성 단편, Ct-812(PmpD) 또는 이의 면역원성 단편, Ct-089 또는 이의 면역원성 단편, Ct-858 또는 이의 면역원성 단편, Ct-875 또는 이의 면역원성 단편, Ct-460(swib) 또는 이의 면역원성 단편, 및 Ct-622 또는 이의 면역원성 단편 중에서 선택되는 둘 이상의 항원 폴리펩티디드들에 대응하여 생성된 항체들에 특이적으로 결합한다. 상기 항체들은 다클론 또는 단일클론 항체일 수 있다. 선택적으로, 상기 융합 폴리펩티드는 상기 항원들의 융합 접합부에 대항하여 생성된 항체들에 특이적으로 결합하는데, 즉, 항원들이 융합 단백질의 일부분이 아닐 때, 상기 항체들은 개별적으로 상기 항원들에 결합하지 않는다. 상기 융합 폴리펩티드들은 둘 이상의 상기 항원들에 융합된, 추가의 폴리펩티드들, 예컨대, 3개, 4개, 5개, 6개, 또는 그 이상의 폴리펩티드들(약 25개 까지의 폴리펩티드들)을 선택적으로 포함하거나, 이종 폴리펩티드 또는 반복된 상동 폴리펩티드를 선택적으로 포함한다. 상기 융합 단백질의 추가적인 폴리펩티드들은 클라미디아 이외에 다른 기원으로부터 유래되는데, 상기 기원에는 다른 박테리아, 바이러스, 또는 무척추동물, 척추동물 또는 포유동물이 있다. 상기 융합 단백질의 개개의 폴리펩티드들은 임의의 순서로 존재할 수 있다. 본원에서 기술된 바와 같이, 상기 융합 단백질은 또한 다른 분자들과 연결될 수 있는데, 상기 분자들에는 추가 폴리펩티드들이 포함된다. 본 발명의 조성물들은 또한 본 발명의 융합 단백질에 연결되지 않는 추가 폴리펩티드들을 포함할 수 있다. 상기 추가 폴리펩티드들은 이종 또는 동종 폴리펩티드들일 수 있다.
용어 "융합된"은 융합 단백질내의 두 폴리펩티드들 사이의 공유결합성 연결을 의미한다. 상기 폴리펩티드들은 일반적으로 그들 서로를 직접적으로 또는 아미노산 링커를 통해 연결하는 펩티드 결합을 통해 결합된다. 선택적으로, 상기 펩티드들은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 비-펩티드 공유결합성 연결을 통해 결합될 수 있다.
"FL"은 전장길이, 즉 폴리펩티드가 야생형 폴리펩티드와 동일한 길이라는 것을 의미한다.
용어 "이의 면역원성 단편"은 세포독성 T 림프구, 헬퍼 T 림프구 또는 B 세포에 의해 인지되는 에피토프를 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 서열의 에피토프 지역을 결정하는 방법들은 본원 이외의 다른 참고문헌에 기술되어 있다. 상기 면역원성 단편은 레퍼런스 서열의 아미노산을 적당하게는 30% 이상, 더 적당하게는 50% 이상, 바람직하게는 75% 이상 그리고 더 바람직하게는 90% 이상(예컨대, 95% 또는 98%) 포함할 것이다. 상기 면역원성 단편은 레퍼런스 서열의 에피토프 지역 모두를 포함하는 것이 적당할 것이다.
애쥬번트는 항원에 대한 특이적인 면역 반응을 증가시키는 백신 또는 치료용 조성물내의 구성성분으로 설명된다(참조: 예컨대, Edelman, AIDS Res. Hum Retroviruses 8:1409-1411 (1992)). 애쥬번트는 Th1-타입 및 Th-2 타입 반응의 면역 반응을 유발한다. Th1-타입 사이토카인(예컨대, IFN-γ, IL-2, 및 IL-12)은 투여된 항원에 대한 세포-매개성 면역 반응을 유도하는 것을 선호하는 경향이 있는 반면, Th-2 타입 사이토카인(예컨대, IL-4, IL-5, II-6, IL-10 및 TNF-β)은 체액성 면역 반응의 유도를 선호하는 경향이 있다. 임의의 다양한 애쥬번트가 면역반응을 증강시키기 위해 본 발명의 백신에 채용될 수 있다. 일부 애쥬번트들은 급속한 이화작용(catabolism)으로부터 항원을 보호하기 위해 디자인된 물질(예컨대, 수산화알루미늄 또는 미네랄 오일), 및 면역반응의 특이적 또는 비특이적 자극제[예컨대, 리피드 A, 보르타델라 퍼투스시스(Bortadella pertussis) 또는 마이코박테리움 튜버쿨로시스(Mycobacterium tuberculosis)]를 포함한다. 적당한 애쥬번트들은 상업적으로 구매하여 사용할 수 있으며, 그 예로는 프레운트(Freund)의 불완전 애쥬번트 및 프레운트의 완전 애쥬번트(Difco Laboratories) 및 멀크(Merck) 애쥬번트 65(Merck and Company, Inc., Rahway, NJ.)가 있다. 다른 적당한 애쥬번트로는 명반, 생체분해성 마이크로스피어, 모노포스포릴 리피드 A, 퀼(quil) A, SBAS1c, SBAS2(Ling et al., 1997, Vaccine 15:1562-1567), SBAS7, Al(OH)3 및 CpG 올리고뉴클레오티드(PCT 국제공개공보 제 WO96/02555호)가 포함된다. 본 발명의 용도로 적당한 애쥬번트들은 하기에서 보다 상세히 논의된다.
"핵산"은 단일- 또는 이중-가닥 형태의 디옥시리보뉴클레오티드 또는 리보뉴클레오티드 및 이들의 중합체를 의미한다. 상기 용어는 공지된 뉴클레오티드 유사체 또는 변형된 백본 잔기 또는 연결(linkages)를 함유하는 핵산을 포함하는데, 상기 핵산은 합성되거나, 자연 발생적이거나 비-자연적으로 발생한 것일 수 있으며, 레퍼런스 핵산과 유사한 결합 특성을 지니며, 상기 레퍼런스 뉴클레오티드와 유사한 방식으로 물질대사된다. 상기 유사체의 일예에는 포스포로티오에이트, 포스포라미데이트, 메틸포스포네이트, 키랄-메틸 포스포네이트, 2-O-메틸 리보뉴클레오티드, 펩티드-핵산(PNAs)이 포함되나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
달리 명시하지 않는한, 특정 핵산 서열은 또한, 명시적으로 기재된 서열 이외에, 잠재적으로 이들의 변형된 변이체(예컨대, 축퇴성 코돈 치환) 및 상보적인 서열을 포함한다. 특히, 하나 이상의 선택된(또는 모든) 코돈의 세번째 위치가 혼성-염기 및/또는 디옥시이노신 잔기로 대체된 서열을 만들어 냄으로써 축퇴성 코돈 치환을 달성할 수 있다(Batzer et al., Nucleic Acid Res. 19:5081 (1991); Ohtsuka et al., J. Biol. Chem. 260:2605-2608 (1985); Rossolini et al., MoI. Cell. Probes 8:91 -98(1994)). 상기 용어 핵산은 유전자, cDNA, mRNA, 올리고뉴클레오티드, 및 폴리뉴클레오티드호 상호교환적으로 사용된다.
용어 "폴리펩티드", "펩티드" 및 "단백질"은 아미노산 잔기들의 중합체를 의미하며 여기서 상호교환적으로 사용된다. 상기 용어들은 또한 하나 이상의 아미노산 잔기가 자연적으로 생성되는 아미노산에 대응하는 인공 화학 모방체(mimetic) 이외에 자연적으로 생성되는 아미노산 중합체 및 비자연적으로 생성되는 아미노산 중합체에도 적용된다.
용어 "아미노산"은 자연적으로 생성되는 아미노산 및 합성 아미노산, 이외에 상기 자연적으로 생성되는 아미노산과 동일한 방식으로 기능하는 아미노산 유사체(analog) 및 아미노산 모방체를 의미한다. 자연적으로 생성되는 아미노산은 유전 코드에 의해 엔코딩되는 아미노산이며, 그 외에 예컨대, 히드록시프롤린, γ-카르복시글루타메이트, 및 O-포스포세린과 같이 나중에 변형되는 아미노산이다. 아미노산 유사체는 자연적으로 생성되는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조, 즉, 수소, 카르복시기, 아미노기 및 R기(예컨대, 호모세린, 노르류신, 메티오닌술폭사이드, 메티오닌메틸술포늄)에 결합된 α 탄소를 갖는 화합물을 의미한다. 이러한 유사체는 변형된 R기(예컨대, 노르류신) 또는 변형된 펩티드 백본을 지니나, 자연적으로 생성되는 아미노산과 동일한 기본 화학 구조를 유지한다. 아미노산 모방체는 아미노산의 일반적인 화학 구조와는 상이하나 자연적으로 생성되는 아미노산과 유사한 방식으로 기능하는 화학적 화합물을 의미한다.
본원에서 아미노산들은 일반적으로 공지된 그들의 3문자 기호 또는 IUPAC-IUB 생화학 명명체계 위원회에 의해 권장되는 단일-문자 기호 중 어느 하나로 표기될 것이다. 마찬가지로, 뉴클레오티드들은 일반적으로 허용되는 그들의 단일-문자 코드로 표기될 것이다.
"보존적으로 변형된 변이체"는 아미노산 및 핵산 서열 둘 모두에 적용된다. 특정 핵산 서열과 관련하여, 보존적으로 변형된 변이체는 동일하거나 본질적으로 동일한 아미노산 서열을 엔코딩하는 그러한 핵산을 의미하거나, 상기 핵산이 아미노산 서열을 엔코딩하지 아니하는 곳에서, 본질적으로 동일한 서열 서열을 의미한다. 유전 코드의 축퇴성으로 인하여, 기능적으로 동일한 수많은 핵산이 임의의 해당 단백질을 엔코딩한다. 예를 들어, 코돈 GCA, GCC, GCG 및 GCU 모두는 아미노산 알라닌을 엔코딩한다. 그래서, 알라닌이 하나의 코돈에 의해 지정되는 모든 위치에서, 상기 코돈은 엔코딩되는 폴리펩티드의 변형없이 기술된 대응되는 코돈들 중 어느 하나로 변경될 수 있다. 이러한 핵산 변이들은 "침묵 변이"인데, 보존적으로 변형된 변이들 중 한 부류이다. 본원에서 폴리펩티드를 엔코딩하는 모든 핵산 서열은 또한 상기 핵산의 가능한 모든 변이를 포함한다. 통상의 기술자는 핵산내의 각각의 코돈(대개 메티오닌의 유일한 코돈인 AUG, 및 보통은 트립토판의 유일한 코돈인 TGG는 제외됨)이 기능적으로 동일한 분자를 생산하기 위해 변형될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 폴리펩티드를 엔코딩하는 핵산에서의 각각의 침묵변이는 각각의 기재된 서열에 내재적이다.
본 발명의 폴리뉴클레오티드는 레퍼런스 서열들과 비교할 때, 수많은 침묵 변이를 포함할 수 있다(예를 들어, 1-5개, 바람직하게는 1개 또는 2개, 및 특히 1개의 코돈(들)이 변형될 수 있다). 본 발명의 폴리뉴클레오티드는 레퍼런스 서열들과 비교할 때, 수많은 비-침묵 보존성 변이를 포함할 수 있다(예를 들어, 1-5개, 바람직하게는 1개 또는 2개, 및 특히 1개의 코돈(들)이 변형될 수 있다). 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 특정 폴리뉴클레오티드 서열이 침묵 및 비-침묵 보존성 변이를 모두 포함할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
아미노산 서열과 관련하여, 통상의 기술자는 엔코딩된 서열내의 단일 아미노산 또는 적은 비율의 아미노산들을 변형, 부가 또는 결실시키는, 핵산, 펩티드, 폴리펩티드, 또는 단백질 서열에 대한 개개의 치환, 결실 또는 부가가 "보존적으로 변형된 변이체"가 된다는 것을 인지할 것이며, 상기 변형은 임의의 아미노산을 화학적으로 동일한 아미노산으로 치환하는 결과를 초래하게 된다. 기능적으로 동일한 아미노산을 제공하는 보존성 치환 표는 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려져 있다. 이러한 보존적으로 변형된 변이체들은 본 발명에 부가되며, 본 발명의 다형적 변이체, 종간 유사체 및 대립유전자를 배제하지 아니한다.
본 발명의 폴리펩티드는 레퍼런스 서열들과 비교할 때, 수많은 보존성 변이를 포함할 수 있다(예를 들어, 1-5개, 바람직하게는 1개 또는 2개, 및 특히 1개의 코돈(들)이 변형될 수 있다). 일부 경우, 다른 치환이 항원의 면역원성 특성에 실질적으로 영향을 미치지 아니하면서 이루어질 수 있기는 하지만, 일반적으로 이러한 보존성 치환은 하기 상술한 아미노산 그룹들 중 어느 하나의 그룹내에 속할 것이다. 하기 8개 그룹 각각은 서로에 대하여 보존성 치환인 아미노산들을 포함하고 있다:
1 ) 알라닌 (A), 글리신 (G);
2) 아스파르트산 (D), 글루탐산 (E);
3) 아스파라긴 (N), 글루타민 (Q);
4) 아르기닌 (R), 리신 (K);
5) 이소류신 (I), 류신 (L), 메티오닌 (M), 발린 (V);
6) 페닐알라닌 (F), 타이로신 (Y), 트립토판 (W);
7) 세린 (S), 트레오닌 (T); 및
8) 시스테인 (C), 메티오닌 (M).
(참조: 예컨대, Creighton, Proteins (1984)).
아미노산 치환은 항원의 비-에피토프 지역에 국한되는 것이 적당하다.
폴리펩티드 서열 변이체들은 또한 레퍼런스 서열과 비교하여 부가된 아미노산들이 삽입된 변이체들을 포함할 수 있는데, 예를 들면, 이러한 삽입은 1개 또는 2개 지점(적당하게는 1개 지점)에서 일어날 수 있고, 각각의 지점에서 50개 또는 이보다 적은 수(예컨대 20개 또는 이보다 적은 수, 바람직하게는 10개 또는 이보다 적은 수, 특히 5개 또는 이보다 적은 수)의 아미노산 부가를 포함할 수 있다. 상기 삽입이 에피토프 지역 내에서 일어나지 아니하여야 하고, 그리하여 항원의 면역원성 특성에 중대한 영향을 미치지 아니하는 것이 적당하다. 삽입의 일예는 해당 항원의 발현 및/또는 정제에 도움을 주는 짧은 길이의 히스티딘 잔기들(예컨대 1-6개 잔기들)을 포함한다.
다른 폴리펩티드 서열 변이체들은 아미노산들이 레퍼런스 서열과 비교하여 결실된 변이체들을 포함하는데, 예를 들면, 이러한 결실은 1개 또는 2개 지점(적당하게는 1개 지점)에서 일어날 수 있고, 예를 들어, 각각의 지점에서 50개 또는 이보다 적은 수(예컨대 20개 또는 이보다 적은 수, 바람직하게는 10개 또는 이보다 적은 수, 특히 5개 또는 이보다 적은 수)의 아미노산의 결실을 포함할 수 있다. 상기 결실은 에피토프 지역 내에서 일어나지 아니하여야 하고, 그리하여 항원의 면역원성 특성에 중대한 영향을 미치지 아니하는 것이 적당하다.
항원의 에피토프 지역을 결정하는 방법은 본원 이외의 다른 참고문헌에 상술 및 예시되어 있다.
핵산의 일부분에 관하여 사용된 용어 "이종의(heterologous)"는 상기 핵산이 자연상태에서 서로에 대하여 동일 근친관계 내에서 발견되지 아니하는 둘 이상의 부분서열(subsequences)을 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, 상기 핵산은 일반적으로 재조합에 의해 생산되는데, 신규한 기능 핵산을 만들기 위해 배열된 관련이 없는 유전자들을 지니며, 예컨대, 프로모터는 임의의 한 기원에서 유래하고 코딩지역은 다른 기원에서 유래한다. 유사하게, 이종 단백질은 상기 단백질이 자연상태에서 서로에 대하여 동일 근친관계 내에서 발견되지 아니하는 둘 이상의 부분서열을 포함한다는 것을 의미한다(예컨대, 융합 단백질).
어구 "~ 와 선택적으로(또는 특이적으로) 혼성화하다"는 상기 서열이 복합 혼합물(예컨대, 총 세포 또는 라이브러리 DNA 또는 RNA)내에 존재할 때, 스트린전시 혼성화 조건하에서 특정 뉴클레오티드 서열에만 임의의 분자가 결합, 듀플렉싱(duplexing), 또는 혼성화한다는 것을 의미한다.
어구 "스트린전시한 혼성화 조건"은 프로브가 일반적으로 핵산 복합 혼합물내의 그의 표적 부분서열과 혼성화를 이루지만, 다른 서열들과는 혼성화하지 아니할 조건을 의미한다. 스트린전시 조건은 서열-의존적이며, 다른 상황에서는 달라질 것이다. 더 긴 서열들은 특이적으로 더 높은 온도에서 혼성화한다. 핵산의 혼성화에 대한 종합적인 지침은 하기 참고문헌에 찾아 볼 수 있다(Tijssen, Techniques in Biochemistry and Molecular Biology-Hybridization with Nucleic Probes, "Overview of principles of hybridization and the strategy of 핵산 assays" (1993)). 일반적으로, 스트린전시 조건은 규명된 이온 강도 pH에서 특정 서열의 열적 해리온도(melting point)(Tm)보다 약 5-10℃ 더 낮은 온도에서 선택된다. 상기 Tm은 (규명된 이온 강도, pH, 및 핵산 농도하에서) 평형상태에서 표적에 상보적인 프로브의 50%가 상기 표적 서열에 혼성화하는 온도이다(상기 표적 서열이 과량으로 존재하기 때문에, Tm에서, 프로브의 50%가 평형상태를 점하게 된다). 스트린전시 조건은 염 농도가 pH 7.0 내지 8.3에서 나트륨 이온 약 1.0M, 일반적으로 나트륨 이온 0.01 내지 1.0M 농도(또는 다른 염) 이하이고, 온도는 길이가 짧은 프로브(예컨대, 뉴클레오티드 개수 10 내지 50개)의 경우 약 30℃ 이상이고, 길이가 긴 프로브(예컨대, 뉴클레오티드 개수 50개 이상)의 경우 6O℃이상인 조건이다. 스트린전시 조건은 또한 포름아마이드와 같은 불안정화제를 첨가함으로써 획득될 수 있다. 선택적 또는 특이적 혼성화의 경우, 양성 신호는 2배 이상의 백그라운드, 선택적으로 10배이상의 백그라운드 혼성화이다. 다음과 같은 대표적인 스트린전시 혼성화 조건을 따를 수 있다: 50% 포름아마이드, 5x SSC, 및 1% SDS, 42℃에서 인큐베이션, 또는, 5x SSC, 1% SDS, 65℃에서 인큐베이션, 0.2x SSC, 및 0.1% SDS, 65℃에서 세척.
스트린전시 조건하에서 서로에 대하여 혼성화하지 아니하는 핵산들은 만일 그들이 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 실질적으로 동일하다면, 여전히 실질적으로 동일하다. 예를 들면, 이는 핵산의 복제물을 유전자 코드에 의해 허용되는 코돈 축퇴성을 최대로 활용하여 만들 경우 일어난다. 상기 경우에 있어서, 핵산은 일반적으로 적당히 스트린전시한 혼성화 조건에서 혼성화한다. 대표적인 "적당히 스트린전시한 혼성화 조건"은 37℃에서 40% 포름아마이드 버퍼, 1M NaCI, 1% SDS 중에서의 혼성화 및 45℃에서 1XSSC 중에서 세척을 포함한다. 양성 혼성화는 2배 이상의 백그라운드를 나타낸다. 통상의 기술자는 동일한 스트린전시 조건을 제공하기 위해 다른 혼성화 및 세척 조건을 이용할 수 있다는 것을 인지할 것이다.
"항체"는 항원에 특이적으로 결합하고 인지하는 면역글로불린 유전자 또는 이의 단편에서 나온 중요지역(framework region)을 포함하는 폴리펩티드를 의미한다. 인지된 면역글로불린 유전자는 카파, 람다, 알파, 감마, 델타, 엡실론, 및 뮤 불변 지역 유전자 이외에 무수한 면역글로불린 가변 지역 유전자를 포함한다. 경쇄는 카파 또는 람다 둘 중 어느 하나로 분류된다. 중쇄는 감마, 뮤, 알파, 델타 또는 엡실론으로 분류되는데, 순서대로 제각기 면역글로불린 클래스, IgG, IgM, IgA, IgD 및 IgE로 정의된다.
대표적인 면역글로불린(항체) 구조 유닛은 4량체(tetramer)를 포함한다. 각각의 4량체는 2쌍의 동일한 폴리펩티드 사슬로 이루어지는데, 각 쌍은 하나의 "경쇄"(약 25kDa) 및 하나의 "중쇄"(약 50-70kDa)를 갖는다. 각 사슬의 N-말단은 항원 인지에 주로 관여하는 약 100 내지 110개 또는 그 이상의 아미노산의 가변 영역을 특정한다. 용어 가변 경쇄(VL) 및 가변 중쇄(VH)는 제각기 상기 경쇄 및 중쇄를 의미한다.
항체는 예컨대, 손상되지 않은 면역글로불린 또는 다양한 펩티다아제를 사용하여 절단함으로써 생산되는 특성결정이 잘된 수많은 단편으로 존재한다. 그러므로, 예를 들어, 펩신은 항체의 힌지 지역내의 이황화 결합 아래를 절단하여 그 자체가 이황화 결합에 의해 VH-CHI에 연결된 경쇄에 해당하는 2량체 Fab인, F(ab)'2가 생성되도록 한다. 상기 F(ab)'2는 유순한 조건하에서 분해되어 힌지 지역내의 이황화 결합이 깨어질 수 있는데, 그로 인하여 F(ab)'2 이량체가 Fab' 단량체로 전환되게 된다. 상기 Fab' 단량체는 본질적으로 힌지 지역의 일부를 지닌 Fab이다(참조: Fundamental Immunology (Paul ed., 3d ed. 1993). 다양한 항체 단편들을 손상되지 않은 항체의 단편으로 규명하는 동시에, 통상의 기술자는 상기 단편들을 화학적으로 또는 재조합 DNA 방법론을 사용하여 새로이(de novo) 합성할 수 있다는 것을 인지할 것이다. 그래서, 본원에서 사용된 것과 같은, 용어 항체는 또한 항체 전체의 변형으로 생산된 항체 단편, 또는 재조합 DNA 방법론을 사용하여 새로이 합성된 항체 단편(예컨대, 단일 사슬 Fv) 또는 파지 디스플레이 라이브러리를 사용하여 확인된 항체 단편(참조: 예컨대, McCafferty et al., Nature 348:552-554 (1990))을 포함한다.
단일클론 또는 다클론 항체를 얻기 위해, 본 발명이 속하는 기술분야에 공지된 임의의 기술을 사용할 수 있다(참조: 예컨대, Kohler & Milstein, Nature 256:495-497 (1975); Kozbor et al., Immunology Today 4: 72 (1983); Cole et al., pp. 77-96 in Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy (1985)). 단일 사슬 항체를 생산하기 위한 기술(미국 특허 제 4,946,778호)을 본 발명의 폴리펩티드에 대한 항체를 생산하기 위해 이용할 수 있다. 또한, 유전자 도입 생쥐, 또는 다른 포유동물과 같은 다른 개체를 인간화 항체를 발현시키는데 사용할 수 있다. 대안으로, 선택된 항원에 특이적으로 결합하는 항체 및 이합성(heteromeric) Fab 단편을 동정하기 위해 파지 디스플레이 기술을 사용할 수 있다(참조: 예컨대, McCafferty et al., Nature 348:552-554. (1990); Marks et al., Biotechnology 10:779-783 (1992)).
어구 항체에 "특이적으로 (또는 선택적으로) 결합한다" 또는 단백질 또는 펩티드를 설명할 경우의 "~와 특이적으로 (또는 선택적으로) 면역반응하는"은 이종 단백질 그룹의 단백질 및 다른 생물제제의 존재를 동정하는 결합반응을 의미한다. 그래서, 지정된 면역분석 조건하에서, 특정 항체는 2배 이상의 백그라운드로 특정 단백질에 결합하고, 샘플내에 존재하는 다른 단백질에 대해서는 실질적으로 감지할 수 있는 양으로 결합하지 아니한다. 상기 조건하에서 항체에 대한 특이적인 결합은 특정 단백질에 대한 항체의 특이성으로 인해 선택된 임의의 항체를 필요로 할 수 있다. 예를 들어, 융합 단백질에 대응하여 만들어진 폴리클론 항체들은 융합 단백질의 개개 구성성분에 대해서는 특이적으로 면역반응하지 않고, 융합 단백질과는 특이적으로 면역반응을 하는 그러한 폴리클론 항체만을 획득하기 위해 선별될 수 있다. 이러한 선별은 개별 항원과 교차-반응하는 항체를 제거함으로써 달성될 수 있다. 특정 단백질과 특이적으로 면역반응하는 항체를 선별하기 위해 다양한 포맷의 면역분석법을 사용할 수 있다. 예를 들어, 고체-상 ELISA 면역분석법은 단백질과 특이적으로 면역반응하는 항체를 선별하기 위해 천편일률적으로 사용된다(참조: 예컨대, 특이적 면역반응을 측정하기 위해 사용할 수 있는 면역분석법 포맷 및 조건에 대한 상세한 설명을 위한, Harlow & Lane, Antibodies, A Laboratory Manual (1988)). 일반적으로 특이적 또는 선택적 반응은 2배 이상의 백그라운드 신호 또는 잡음으로 더 일반적으로 10 내지 100배 이상의 백그라운드 신호 또는 잡음으로 나타날 것이다.
폴리뉴클레오티드는 천연(native) 서열(즉, 개개의 항원 또는 이의 일부를 엔코딩하는 내생적 서열) 또는 그러한 서열의 변이체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 상기 천연 항원을 포함하는 융합 폴리펩티드에 비해, 엔코딩된 융합 폴리펩티드의 생물학적 활성을 떨어뜨리지 않는, 하나 이상의 치환, 부가, 결실 및/또는 삽입을 포함할 수 있다. 바람직하게는 변이체가 천연 폴리펩티드 또는 이의 일부분을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열과 약 70% 이상의 동일성, 더 바람직하게는 약 80% 이상의 동일성 및 가장 바람직하게는 약 90% 이상의 동일성을 나타낸다.
둘 이상의 핵산 또는 폴리펩티드 서열목록에서, 용어 "동일한" 또는 "동일성" 퍼센트는, 비교창(comparison window) 상에 최대 일치도(correspondence)를 비교하고 정렬하거나, 하기 서열 비교 알고리즘 중 어느 하나를 사용하거나 수동 정렬 및 시각적 조사에 의해 측정한 지역을 표시할 때, 둘 이상의 서열 또는 부분서열들이 동일하게 존재하거나 동일하게 존재하는 뉴클레오티드를 특정 퍼센트(즉, 특정 지역에 대하여 70% 동일성, 선택적으로 75%, 80%, 85%, 90%, 또는 95% (예컨대 98%))로 갖고 있다는 것을 의미한다. 그래서 이러한 서열은 "실질적으로 동일한" 것으로 일컬어진다. 상기 정의는 또한 테스트 서열에 대한 찬사(compliment)를 의미한다. 선택적으로, 상기 동일성은 길이가 적어도 약 50개인 아미노산 또는 뉴클레오티드 지역 또는 선택적으로 길이가 75-100개인 아미노산 또는 뉴클레오티드 지역 전역에 걸쳐 나타난다.
서열 비교와 관련하여, 일반적으로 하나의 서열이 비교되는 테스트 서열에 대한 레퍼런스 서열로서 역할한다. 서열 비교 알고리즘을 사용할 경우, 테스트 및 레퍼런스 서열을 컴퓨터에 입력하고, 부분서열 좌표(coordinates)를 설정하고, 필요한 경우, 서열 알고리즘 파라미터들을 설정한다. 디폴트 프로그램 파라미터들을 사용할 수 있으나, 다른 파라미터들을 지정할 수 있다. 그 다음에 서열 비교 알고리즘은 프로그램 파라미터들에 근거하여, 레퍼런스 서열과 대비하여 테스트 서열의 서열 동일성 퍼센트를 계산한다.
본원에서 사용한 것와 같은, "비교창(omparison window)"은 상기 두 서열들을 최적으로 정렬시킨 후 레퍼런스 서열의 동일한 수의 연속된 위치들과 비교할 수 있는 25 내지 500, 일반적으로 약 50 내지 약 200, 더 일반적으로 약 100 내지 약 150으로 구성된 군에서 선택된 연속된 위치들의 수 중 임의의 하나의 세그먼트에 대한 기준(reference)을 포함한다. 비교를 위한 서열 정렬 방법은 당해 기술 분야에 잘 알려져 있다. 비교를 위한 최적 서열 정렬은 예를 들어, 스미스와 워터맨의 국소 상동성 알고리즘(Smith & Waterman, Adv. Appl. Math. 2:482 (1981)), 니들만과 분쉬의 상동성 정렬 알고리즘(Needleman & Wunsch, J. MoI. Biol. 48:443 (1970)), 피어슨과 리프만의 유사(similatity) 방법에 대한 연구(Pearson & Lipman, Proc. Nat'l. Acad. ScI. USA 85:2444 (1988)), 상기 알고리즘들의 전산화 구현(GAP, BESTFIT, FASTA, and TFASTA in the Wisconsin Genetics 소프트웨어 Package, Genetics Computer Group, 575 Science Dr., Madison, Wl), 또는 메뉴얼 정렬 및 시각적 조사(참조: 예컨대, Current Protocols in Molecular Biology (Ausubel et al., eds. 1995 supplement))에 의해 실행될 수 있다.
유용한 알고리즘의 일예는 PILEUP이다. PILEUP은 근친관계(relationship) 및 서열 동일성 퍼센트를 제시하기 위하여 연속적인, 2쌍(pairwise) 정렬을 사용하여 관련 서열 그룹으로부터 다수의 서열 정렬을 생성시킨다. PILEUP은 펭과 두리틀의 단순화한 연속 정렬 방법을 사용한다(Feng & Doolittle, J. MoI. Evol. 35:351-360 (1987)). 사용된 방법은 히긴스와 샤프에 의해 개시된 방법과 유사한다(Higgins & Sharp, CABIOS 5:151-153 (1989)). 상기 프로그램은 서열 300개까지 정렬할 수 있는데, 상기 서열 각각은 최대 길이가 뉴클레오티드 또는 아미노산 5,000개이다. 다중 정렬 절차는 두개의 가장 유사한 서열들을 2쌍으로 정렬함으로써 개시되는데, 이는 두개의 정렬된 서열의 클러스터를 생산한다. 이후 상기 클러스터는 그 다음으로 가장 관련있는 서열 또는 정렬된 서열의 클러스터과 함께 정렬된다. 2개의 서열 클러스터들은 2개의 개별 서열의 2쌍 정렬의 단순 확대에 의해 정렬된다. 최종 정렬은 일련의 연속된, 2쌍 정렬에 의해 달성된다. 상기 프로그램은 특정 서열 및 그들의 아미노산 또는 서열 비교 지역에 대한 뉴클레오티드 자표를 설정함으로써 그리고 프로그램 파라미터들을 설정함으로써 구동된다. PILEUP를 사용할 때, 다음 파라미터들을 사용하여 서열 상동성 관계 퍼센트를 계산하기 위해 레퍼런스 서열을 다른 테스트 서열과 비교한다: 디폴트 갭 하중(3.00), 디폴트 갭 길이 하중(0.10), 및 가중된 엔드 갭. PILEUP를 GCG 서열 분석 소프트웨어 패키지, 예컨대, 버전 7.0 (Devereaux et al., Nuc. Acids Res. 12:387-395 (1984))에서 입수할 수 있다.
서열 동일성 및 서열 유사성 퍼센트를 측정하는데 적당한 또 다른 알고리즘의 예는 BLAST 및 BLAST 2.0 알고리즘인데, 상기 알고리즘들은 앨트슐과 그 동료저자들의 다음 논문에 각각 개시되어 있다(Altschul et al., Nuc. Acids Res. 25:3389-3402 (1977) 및 Altschul et al., J. MoI. Biol. 215:403-410 (1990)). BLAST 분석을 실행하기 위한 소프트웨는 생물공학 정보를 위한 국제센터(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/)를 통해 공개적으로 이용할 수 있다. 상기 알고리즘은 제일 처음에 분석요청(query) 서열 중 길이 W의 짧은 워드들(words)을 확인하여 높은 수치를 기록하는 서열쌍(HSPs)을 식별하는 단계를 포함하는데, 상기 분석요청 서열은 데이터베이스 서열 중 동일 길이의 워드와 정렬시킬 때, 일부 포지티브하게 값이 매겨지는(positive-valued) 상한값(threshold) 스코어 T와 일치하거나 이를 만족시킨다. T는 근접(neighborhood) 워드 스코어 상한값을 의미한다(Altschul et al., 전게서). 상기 최초의 근접 워드 히트(hits)는 이들을 포함하는 더 긴 HSP들을 발견하기 위하여 검색을 개시하는 동안 기초자료(seeds)로 활용된다. 상기 워드 히트는 가능한 멀리 누적 정렬 스코어가 증가될 수 있도록 하기 위해 각 서열을 따라 양 방향으로 신장된다. 누적 스코어는, 뉴클레오티드 서열의 경우, 파라미터 M(매칭되는 잔기의 쌍에 대한 보상 스코어; 항상 > 0) 및 N(매칭되지 않는 잔기에 대한 페널티 스코어; 항상 < 0)을 사용하여 계산된다. 아미노산 서열의 경우, 상기 누적 스코어를 계산하기 위해 스코어링 매트릭스가 사용된다. 각 방향으로 신장되는 상기 워드 히트는 다음 경우에 정지된다: 상기 누적 정렬 스코어가 그의 최대 도달값으로부터 양(quantity) X로 떨어질 때; 하나 또는 그 이상의 네거티브-스코어링 잔기 정렬로 인해, 상기 누적 스코어가 0 또는 그 이하가 될 때; 또는 어느 한쪽 서열의 말단에 도달할 때. 상기 BLAST 알고리즘의 파라미터 W, T, 및 X는 정렬의 민감도 및 속도를 결정한다. BLASTN 프로그램(뉴클레오티드 서열에 관한 프로그램)은 디폴트로 워드길이(W) 11, 기대값(E) 10, M=5, N=-4 및 양 가닥의 비교를 사용한다. 아미노산 서열의 경우, 상기 BLASTP 프로그램은 디폴트로 워드길이 3, 및 기대값(E) 10, 및 BLOSUM62 스코어링 매트릭스(참조: Henikoff & Henikoff, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:10915 (1989)) 정렬(B) 50, 기대값(E) 10, M=5, N=-4, 및 양 가닥의 비교를 사용한다.
상기 BLAST 알고리즘은 두 서열 사이의 유사성에 대한 통계적 분석도 실행한다(참조: 예컨대, Karlin & Altschul, Proc. Natl Acad. Sci. USA 90:5873-5787 (1993)). BLAST 알고리즘에 의해 제공되는 유사성에 대한 한가지 척도는 최소 확률 합계(smallest sum possibility, P(N))인데, 이는 두개의 뉴클레오티드 또는 아미노산 서열 간의 매치가 우연히 발생할 확률에 대한 지표를 제공한다. 예를 들어, 레퍼런스 핵산과 테스트 핵산을 비교하여 상기 최소 확률 총계가 약 0.2, 바람직하게는 약 0.01, 가장 바람직하게는 약 0.001 이하이면, 임의의 핵산이 레퍼런스 서열과 유사한 것으로 간주된다.
폴리뉴클레오티드 조성물
본원에 사용된 것과 같이, 용어 "DNA 세그먼트" 및 "폴리뉴클레오티드"는 특정 종의 전체 게놈 DNA에서 유리된 동정된 DNA 분자를 의미한다. 그러므로, 폴리펩티드를 엔코딩하는 DNA 세그먼트는 하나 이상의 코딩 서열을 포함하지만 실질적으로 상기 DNA 세그먼트가 수득되는 종의 전체 게놈 DNA로부터 떨어져 나와 동정되거나 유리되어 정제된 DNA 세그먼트를 의미한다. 용어 "DNA 세그먼트" 및 "폴리뉴클레오티드"에는 DNA 세그먼트들 및 이러한 세그먼트들의 더 작은 단편들, 및 또한 예를 들어, 플라스미드, 코스미드, 파지미드, 파지, 바이러스 등을 포함하는 재조합 벡터가 포함된다.
본원발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 이해될 것이지만, 본원발명의 상기 DNA 세그먼트들은 단백질, 폴리뉴클레오티드들, 펩티드 등을 발현하거나 발현하기 위해 채택될 수 있는 게놈 서열, 잉여-게놈(extra-genomic) 및 플라스미드-엔코딩 서열 및 더 작은 조작된 유전자 세그먼트를 포함할 수 있다. 상기 세그먼트들은 천연적으로 동정되거나, 인간의 손에 의해 합성적으로 변형될 수 있다.
그러므로 용어 "동정된", "정제된", 또는 "생물학적으로 순수한"은 임의의 물질이 천연 상태에서 발견될 때와 마찬가지로 상기 물질이 일반적으로 수반하는 구성성분을 실질적으로 또는 본질적으로 수반하지 아니한다는 것을 의미한다. 물론, 상기 용어는 최초로 동정된 것과 동일한 DNA 세그먼트를 의미하며, 인간의 손에 의해 조성물에 나중에 부가된 다른 동정된 단백질, 유전자 또는 코딩 지역을 배제하지 아니한다. 순도 및 상동성은 일반적으로 폴리아크릴아미드 겔 전기영동 또는 고 성능 액체 크로마토그래피와 같은 분석화학 기술들을 사용하여 측정된다. 제조물내에 존재하는 우점종에 해당하는 단백질이 실질적으로 정제된다. 동정된 핵산은, 상기 유전자의 측면에 접하고 있으며 상기 유전자가 엔코딩하는 단백질 이외의 다른 단백질을 엔코딩하는 다른 개방 해독틀로부터 분리된다.
통상의 기술자가 인지하고 있을 것이지만, 폴리뉴클레오티드는 단일-가닥(코딩 또는 안티센스) 또는 이중-가닥일 수 있으며, DNA(게놈, cDNA 또는 합성) 또는 RNA 분자일 수 있다. RNA 분자는 인트론을 내포하며 일-대-일로 DNA 분자에 상보적으로 결합하는 HnRNA 분자 및 인트론을 함유하지 않는 mRNA 분자를 포함한다. 추가적인 코딩 또는 논-코딩 서열이, 그럴 필요는 없으나, 본 발명의 폴리뉴클레오티드내에 존재할 수 있으며, 폴리뉴클레오티드는, 그럴 필요는 없으나, 다른 분자 및/또는 지지 물질에 연결될 수 있다.
폴리뉴클레오티드는 천연 서열(즉, 클라미디아 항원 또는 그의 일부분을 엔코딩하는 내생적 서열) 또는 상기 서열의 변이체, 또는 생물학적 또는 항원적 기능 등가체를 포함할 수 있다. 폴리뉴클레오티드 변이체는 하나 또는 그 이상의 치환, 부가, 결실 및/또는 삽입을 포함할 수 있는데, 이는 하기에 더 자세히 기술되어 있으며, 바람직하게는 천연 종양 단백질과 비교하여, 엔코딩된 폴리펩티드의 면역원성이 감소되지 아니하는 그러한 변이체이다. 엔코딩된 폴리펩티드의 면역원성에 대한 영향은 일반적으로 본원에 기술된 것과 같은 방법으로 평가될 수 있다. 용어 "변이체"는 또한 이종 기원의 상동 유전자를 포함한다.
추가 구체예에서, 본 발명은 여기서 개시한 하나 이상의 서열과 동일하거나 이에 상보적인 다양한 길이의 연속된 서열을 포함하는 동정된 폴리뉴클레오티드 및 폴리뉴클레오티드들을 제공한다. 예를 들어, 본 발명에 의하면, 여기에 개시된 하나 이상의 서열의 약 15개, 20개, 30개, 40개, 50개, 75개, 100개, 150개, 200개, 300개, 400개, 500개 또는 1000개 이상의 연속된 뉴클레오티드와 더불어 상기 개수 사이의 모든 중간 길이(intermediate lengths)를 포함하는 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 본원의 전후문맥에서, 상기 "중간 길이"는 예컨대 16, 17, 18, 19, 등; 21, 22, 23, 등; 30, 31, 32, 등; 50, 51, 52, 53, 등; 100, 101 , 102, 103, 등; 150, 151, 152, 153, 등; 200-500 사이의 모든 정수; 500-1,000, 등과 같이, 상기 예시된 값 사이의 임이의 길이를 의미한다.
코딩 서열 그 자체의 길이에 관계없이, 본 발명의 폴리뉴클레오티드, 또는 이의 단편은 예컨대 프로모터, 폴리아데닐화 시그날, 부가적인 제한효소부위, 다중클로닝부위, 다른 코딩 세그먼트 등과 같은 다른 DNA 서열과 결합될 수 있는데, 상기 다른 DNA 서열들은 그 길이가 상당히 다양할 수 있다. 그러므로 거의 모든 길이의 핵산 단편을 채택할 수 있다는 것이 예견되며, 전체 길이는 제조의 편리 및 의도된 재조합 DNA 프로토콜에서의 용도에 의해 제한되는 것이 바람직하다. 예를 들어, 전체 길이가 약 10,000, 약 5000, 약 3000, 약 2,000, 약 1,000, 약 500, 약 200, 약 100, 약 50 염기쌍 등의 길이인 예시적인 DNA 세그먼트(모든 중간 길이를 포함)가 본 발명의 많은 실시에 있어서 유용할 것으로 예상된다.
더 나아가, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는, 유전 코드의 축퇴성의 결과로서, 여기서 기술된 것과 같은 폴리펩티드를 엔코딩하는 많은 뉴클레오티드 서열이 존재한다는 것을 이해할 것이다. 상기 폴리뉴클레오티드들 중 일부는 임의의 천연 유전자의 뉴클레오티드 서열에 대한 최소의 상동성을 지닌다. 그럼에도 불구하고, 코돈 사용빈도의 차이로 인하여 다양한 폴리뉴클레오티드가 본원 발명에서 구체적으로 예상되는데, 예를 들어, 인간 및/또는 영장류 코돈 선택을 위해 최적화된 폴리뉴클레오티드가 예상된다. 더 나아가, 본원발명의 영역내에는 여기서 제공된 폴리뉴클레오티드 서열을 포함하는 유전자의 대립유전자가 포함된다. 대립유전자는 예컨대, 뉴클레오티드의 결실, 부가 및/또는 치환과 같은 하나 이상의 돌연변이의 결과로 변형되는 내생적 유전자이다. 그 결과 생성되는 mRNA 및 단백질은, 그럴 필요는 없으나, 변형된 구조 또는 기능을 갖게 된다. 대립유전자는 표준 기술(예컨대, 혼성화, 증폭 및/또는 데이타베이스 서열 비교)을 사용하여 확인할 수 있다.
폴리뉴클레오티드 동정 및 특성결정
폴리뉴클레오티드는 잘-구현되어 있는 다양한 기술들 중 어느 하나를 사용하여 동정, 제조 및/또는 조작될 수 있다. 예를 들어, 하기에 보다 상세히 기술된 바와 같이, cDNA 마이크로어레이 스크리닝에 의해, 폴리뉴클레오티드를 동정할 수 있다. 상기 스크리닝은 예를 들어, 제조업자의 사용지침(및 본질적으로는 쉐나와 동료 저자들의 논문(Schena et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:10614-10619 (1996)) 및 헬러와 동료 저자들의 논문(Heller et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:2150-2155 (1997))에 기술된 지침)에 따라 신테니(Synteni) 마이크로어레이(Palo Alto, CA)를 사용하여 수행될 수 있다. 대안으로, 예컨대, C. 트라코마티스 세포와 같이, 본원에 기술된 단백질을 발현하는 세포로부터 제조된 cDNA로부터 폴리뉴클레오티드를 증폭할 수 있다. 상기 폴리뉴클레오티드를 중합효소연쇄반응(PCR)을 통해 증폭할 수 있다. 이러한 접근방법과 관련하여, 서열-특이적 프라이머를 본원에서 제공된 서열에 근거하여 디자인할 수 있으며, 구매하거나 합성할 수 있다.
잘 알려져 있는 기술을 사용하여 적당한 라이브러리(예를 들어, C. 트라코마티스 cDNA 라이브러리)로부터 전장길이 유전자를 동정하기 위해 본 발명의 폴리뉴클레오티드의 증폭 부분을 사용할 수 있다. 상기 기술과 함께, 증폭을 위한 적당한 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 프로브 또는 프라이머를 사용하여 라이브러리(cDNA 또는 게놈)를 스크리닝한다. 바람직하게는, 라이브러리가 거대 분자를 포함하도록 하기 위해 크기-선별된다. 유전자의 5' 및 상류 지역을 동정하기 위해 무작위 프라이밍된 라이브러리가 또한 선호될 수 있다. 게놈 라이브러리가 인트론 및 신장된 5' 서열을 획득하기 위해 선호된다.
혼성과 기술과 관련하여, 공지된 기술(예컨대, 닉(nick)-번역 또는 32P를 이용한 말단-표지에 의해)을 사용하여 서열을 부분적으로 표지할 수 있다. 이후 일반적으로 표지된 프로브를 사용하여 변성(denaturation)된 박테리아 콜로니(또는 파지 플라크를 포함하는 론(lawns)) 필터를 혼성화시켜 박테리아 또는 박테리오파지 라이브러리를 스크리닝한다(참조: Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual(1989)). 혼성화된 콜로니 또는 플라크가 선별되고 증식되고, 추후 분석을 위해 DNA가 동정된다. 예를 들어, 부분서열에서 획득한 프라이머 및 벡터로부터 획득한 프라이머를 사용하는 PCR에 의해 cDNA 클론을 분석하여 부가적인 서열의 양을 측정할 수 있다. 하나 이상의 중첩되는 클론을 동정하기 위해 제한효소 지도 및 부분서열을 제작할 수 있다. 이후 표준 기술을 사용하여 완전한 서열을 결정할 수 있는데, 상기 기술은 일련의 결실 클론 생성시키는 것을 포함할 수 있다. 그 결과로 획득되는 중첩 서열은 이후 단일의 연속된 서열로 조립될 수 있다. 공지의 기술을 사용하여, 적당한 단편들을 라이게이션함으로써 전장-길이 cDNA 분자를 제작할 수 있다.
대안으로, 일부분의 cDNA 서열로부터 전장길이 코딩 서열을 획득하기 위한 수많은 증폭 기술들이 있다. 상기 기술들에서, 증폭은 일반적으로 PCR을 통해 수행된다. 상기 증폭 단계를 수행하기 위해 상업적으로 가용한 다양한 키트들 중 어느 하나를 사용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명이 속하는 기술분야에서 공지된 소프트웨어를 사용하여 프라이머를 디자인할 수 있다. 22-30 뉴클레오티드 길이이고 50% 이상의 GC 함량을 지니며, 68℃ 내지 72℃의 온도에서 표적 서열과 어닐링하는 프라이머가 바람직하다. 증폭된 지역은 상기에 기술한 것과 같이 시퀀싱될 수 있고, 중첩 서열은 연속된 서열로 조립될 수 있다.
상기 증폭 기술 중 하나가 인버스(inverse) PCR(참조: Triglia et al., Nucl. Acids Res. 16:8186 (1988))인데, 상기 PCR은 유전자의 공지된 지역내의 단편을 생성시키기 위해 제한 효소를 사용한다. 이후 상기 단편은 분자내 라이게이션에 의해 환상체(circularization)가 되며, 상기 공지된 지역으로부터 유래한 다양한(divergent) 프라이머와 함께 PCR용 템플레이트로 사용된다. 대안적 접근방법의 범위 내에서, 서열의 일부분에 인접한 서열을 링커 서열에 대한 프라이머 및 공지된 지역에 특이적인 프라이머를 이용한 증폭에 의해 회수할 수 있다. 일반적으로 증폭된 서열은 동일한 링커 프라이머 및 공지된 지역에 특이적인 두번째 프라이머를 이용한 제2 라운드 증폭을 겪게 되어 있다. 공지된 서열로부터 반대 방향으로 신장을 개시하는 두개의 프라이머를 사용하는 것을 특징으로 하는, 상기 개시된 절차를 변형한 방법이 PCT 국제공개공보 제 WO 96/38591호에 개시되어 있다. 또 다른 기술이 알려져 있는데, "cDNA 말단의 급속 증폭법" 또는 RACE이다. 상기 기술은, 공지된 서열의 5' 및 3'에 존재하는 서열을 동정하기 위해, 내재성(internal) 프라이머 및 외래성(external) 프라이머를 사용하는 것을 포함하며, 상기 프라이머는 폴리(poly)A 지역 또는 벡터 서열에 혼성화한다. 추가적인 기술로서 캡쳐(capture) PCR(Lagerstrom et al., PCR Methods Applic. 1:111-19 (1991)) 및 워킹(walking) PCR(Parker et al., Nucl. Acids. Res. 19:3055-60 (1991))이 포함된다. 또한 전장 길이 cDNA 서열을 획득하기 위해 증폭을 이용하는 다른 방법을 사용할 수 있다.
특별한 경우, 발현 서열 태그(expressed sequence tag, EST) 데이터베이스에서 제공되는 서열 분석에 의해 전장 길이 cDNA 서열을 획득하는 것이 가능한데, 예컨대 GenBank에서 이용할 수 있다. 일반적으로 공지의 프로그램(예컨대, NCBI BLAST 검색)을 사용하여 중첩되는 EST에 관한 검색을 수행할 수 있으며, 연속된 전장길이 서열을 생성하기 위해 상기 EST를 사용할 수 있다. 또한 전장길이 DNA 서열을 게놈 단편의 분석에 의해 획득할 수 있다.
숙주 세포에서의 폴리뉴클레오티드 발현
본 발명의 다른 구체예에서, 적당한 숙주 세포에서의 폴리펩티드 발현을 유도하기 위하여 재조합 DNA 분자로서 본 발명의 폴리펩티드, 또는 융합 단백질 또는 이의 기능적 동등물를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열 또는 이의 단편을 사용할 수 있다. 유전코드의 고유의 축퇴성으로 인해, 실질적으로 동일하거나 기능적으로 균등한 아미노산 서열을 엔코딩하는 다른 DNA 서열이 생산될 수 있으며, 해당 폴리펩티드를 클로닝 및 발현하는데 상기 서열을 사용할 수 있다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 이해하고 있을 것이지만, 일부 경우, 자연적으로 생성되지 않는 코돈을 소유하는 폴레펩티드-엔코딩 뉴클레오티드 서열을 생산하는 것이 유리할 수 있다. 예를 들어, 단백질 발현율을 향상시키거나 요망되는 특성을 지닌 재조합 RNA 전사체(예컨대, 서열 자연적으로 생성되는 서열에서 생산되는 전사체의 반감기보다 더 긴 반감기를 갖는 전사체)를 생산하기 위해 특정 원핵생물 또는 진핵생물 숙주에 의해 선호되는 코돈을 선택할 수 있다.
더 나아가, 유전자 생성물의 클로닝, 가공 및/또는 발현을 개질하는 변형을 포함하나, 이에만 한정되지 않는, 다양한 이유로 인해 서열을 엔코딩하는 폴리펩티드를 변형하기 위해 본 발명이 속하는 기술분야에 일반적으로 알려진 방법을 사용하여 본 발명의 폴리뉴클레오티드 서열을 조작할 수 있다. 예를 들어, 뉴클에오티드 서열을 조작하기 위해 유전자 단편들 및 합성 올리고뉴클레오티드들에 대한 무작위적 단편화 및 PCR 재조립에 의한 DNA 서플링을 사용할 수 있다. 또한, 새로운 제한효소 부위의 삽입, 당화 패턴의 변형, 코돈 선호도의 변경, 스플라이싱된 변이체의 생성, 또는 돌연변이의 도입 등을 위해 위치-지정 돌연변이유발을 사용할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 융합 단백질을 엔코딩하도록 하기 위해 이종 서열과 천연, 변형, 또는 재조합 핵산 서열을 라이게이션시킬 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드 활성 억제자와 관련하여 펩티드 라이브러리를 스크리닝하기 위해, 상업적으로 가용한 항체에 의해 인식될 수 있는 키메라 단백질을 엔코딩하도록 하는 것이 유용할 수 있다. 융합 단백질은 또한 폴리펩티드-엔코딩 서열 및 이종 단백질 서열 사이에 위치한 절단 부위를 포함하도록 조작될 수 있는데, 이렇게 함으로써 상기 폴리펩티드가 이종 모에티로부터 절단 및 정제될 수 있게 된다.
본원 발명이 속하는 기술분야에 공지된 화학적 방법을 사용하여, 요망되는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열을 전체적으로 또는 부분적으로 합성할 수 있다(참조: Caruthers, M. H. et al., Nucl. Acids Res. Symp. Ser. pp. 215-223 (1980), Horn et al., Nucl. Acids Res. Symp. Ser. pp. 225-232(1980)). 대안으로, 폴리펩티드의 아미노산 서열, 또는 이의 일부분을 합성하기 위해 화학적 방법을 사용하여 단백질 그 자체를 생산할 수 있다. 예를 들어, 다양한 고체-상 기술(Roberge et al., Science 269:202-204 (1995))을 사용하여 펩티드 합성을 수행할 수 있으며, 예를 들어, ABI 431A 펩티드 합성기(Perkin Elmer, Palo Alto, CA)를 사용하여 합성의 자동화를 달성할 수 있다. 분리용 고성능 액체 크로마토그래피(preparative high performance liquid chromatography)(예컨대, Creighton, Proteins, Structures and Molecular Principles (1983)) 또는 당해 기술분야에서 가용한 필적하는 다른 기술을 이용하여 새롭게 합성된 펩티드를 실질적으로 정제할 수 있다. 아미노산 분석 또는 시퀀싱(예컨대, 에드만(Edman) 분해 절차)에 의해 합성 펩티드의 조성을 확인할 수 있다. 또한, 변이 폴리펩티드를 생산하기 위해, 폴리펩티드의 아미노산 서열 또는 이의 임의의 일부분을 직접적으로 합성하는 도중에 변형시키고/거나 다른 단백질 또는, 이의 임의의 일부분에서 나온 서열과 함께 화학적 방법을 사용하여 결합시킬 수 있다.
요망되는 폴리펩티드를 발현시키기 위해, 폴리펩티드, 또는 기능적 동등물을 엔코딩하는 뉴클레오티드 서열을 적당한 발현 벡터, 즉 삽입된 코딩 서열의 전사 및 번역을 위안 필수 엘리먼트들을 내포하고 있는 벡터에 삽입할 수 있다. 관심있는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열 및 적당한 전사 및 번역 조절 엘리먼트를 포함하는 발현벡터를 제작하기 위해 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법을 사용할 수 있다. 상기 방법에는 시험관조건에서의 재조합 DNA 기술, 합성 기술, 및 생체내조건에서 유전자 재조합이 포함된다. 상기 기술은 샘브룩과 그 동료 저자들의 문헌(Sambrook et al., Molecular Cloning, A Laboratory Manual (1989)), 및 아수벨과 그 동료 저자들의 문헌(Ausubel et al., Current Protocols in Molecular Biology (1989))에 개시되어 있다.
폴리뉴클레오티드 서열을 포함시키고 발현시키는데 다양한 발현 벡터/숙주 시스템을 사용할 수 있다. 상기 시스템에는 재조합 박테리오파지, 플라스미드, 또는 코스미드 DNA 발현 벡터로 형질전환된 박테리아와 같은 미생물; 효모 발현 벡터로 형질전환된 효모; 바이러스 발현 벡터(예컨대, 베큘로바이러스)로 감염된 곤충 세포; 바이러스 발현 벡터(예컨대, 꽃양배추 모자이크 바이러스, CaMV; 담배 모자이크 바이러스, TMV) 또는 박테리아 발현 벡터(예컨대, Ti 또는 pBR322 플라스미드)로 형질전환시킨 식물 세포 시스템; 또는 동물 세포 시스템이 포함되나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
발현 벡터내에 존재하는 "조절 엘리먼트" 또는 "조절 서열"은 상기 벡터의 비번역 지역-인헨서, 프로모터, 5' 및 3' 비번역 지역-에 존재하는 것인데, 전사 및 번역을 수행하기 위해 숙주 세포 단백질과 상호작용한다. 상기 엘리먼트는 세기 및 특이성면에서 다양할 수 있다. 이용되는 벡터 시스템 및 숙주에 따라서, 구성성(constitutive) 및 유도성 프로모터를 포함하는, 전사 및 번역 엘리먼트를 임의의 적당한 수로 사용할 수 있다. 예를 들어, 박테리아 시스템으로 클로닝시, PBLUESCRIPT 파지미드(Stratagene, La JoIIa, Calif.) 또는 PSPORT1 파지미드(Gibco BRL, Gaithersburg, MD)의 하이브리드 lacZ 프로모터 등과 같은 유도성 프로모터를 사용할 수 있다. 포유류 세포 시스템에서는, 포유류 유전자 또는 포유류 바이러스에서 유래한 프로모터가 일반적으로 바람직하다. 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열의 복제물을 다수 포함하는 세포주를 생산할 필요가 있는 경우에는, SV40 또는 EBV에 기반한 벡터를 적당한 선별 마커와 함께 사용하는 것이 유리할 수 있다.
박테리아 시스템에서, 발현된 폴리펩티드와 관련하여 의도된 용도에 따라 수많은 발현 벡터를 사용할 수 있다. 예를 들어, 항체 유도를 위한 경우와 같이, 많은 양이 필요할 때에는, 용이하게 정제되는 융합 단백질의 발현을 높은 수준으로 직접적으로 유도하는 벡터를 사용할 수 있다. 상기 벡터에는, 관심이 있는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열을 아미노-말단 메티오닌(Met) 및 β-갈락토시다아제의 연이은 7개 잔기들을 프레임내에 구비하고 있는 벡터내로 라이게이션시킬 수 있어 이로써 하이브리드 단백질이 생산되는, BLUESCRIPT(Stratagene)와 같은 다기능 E. coli 클로닝 및 발현 벡터; pIN 벡터(Van Heeke &Schuster, J. Biol. Chem. 264:5503-5509 (1989)) 등이 포함되나, 이에만 한정되지 아니한다. 글루타치온 S-전이효소(GST)와 함께 융합 단백질로서 외래 폴리펩티드를 발현시키기 위해 pGEX 벡터(Promega, Madison, Wis.)를 또한 사용할 수 있다. 일반적으로, 상기 융합 단백질은 가용성이며 글루타치온-아가로즈 비드에 흡착된 이후에 유리된 글루타치온 존재하에 용출시킴으로써 분해(lysis)된 세포로부터 용이하게 정제될 수 있다. 상기 시스템에서 제조된 단백질은 헤파린, 트롬빈, 똔느 인자 XA 프로테아제 절단 부위를 포함하도록 디자인될 수 있는데, 그리하여 관심이 있는 클로닝된 폴리펩티드는 의도된 대로 GST 모에티로부터 방출될 수 있다.
사카로미세스 세레비지애(Saccharomyces cerevisiae), 효모에서, 알파 인자, 알코올 산화효소, 및 PGH와 같은 구성성 또는 유도성 프로모터를 사용할 수 있다. 구성성 또는 유도성 프로모터를 포함하는 다른 벡터는 GAP, PGK, GAL 및 ADH를 내포한다. 검토를 위해, 하기 참고문헌을 참조하라(Ausubel et al. (전게서), Grant et al., Methods Enzymol. 153:516-544 (1987) 및 Romas et al., Yeast 8 423-88 (1992)).
식물 발현 벡터가 사용되는 경우, 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열의 발현은 수많은 프로모터들 중 임의의 프로모터에 의해 유도될 수 있다. 예를 들어, CaMV의 35S 및 19S 프로모터와 같은 바이러스 프로모터를 단독으로 또는 TMV에서 유래한 오메가 선도 서열(Takamatsu, EMBO J. 6:307-311 (1987))과 조합하여 사용할 수 있다. 대안으로, 루비스코(RUBISCO) 소단위체와 같은 식물 프로모터 또는 열충격 프로모터를 사용할 수 있다(Coruzzi et al., EMBO J. 3:1671-1680 (1984); Broglie et al., Science 224:838-843 (1984); 및 Winter et al., Results Probl. Cell Differ. 17:85-105 (1991 )). 상기 작제물을 DNA 직접 형질전환 또는 병원체-매개 형질감염에 의해 식물 세포로 도입할 수 있다. 상기 기술은 수많은 일반적으로 가용한 참고문헌에 기술되어 있다(참고: 예컨대, Hobbs in McGraw Hill Yearbook of Science and Technology pp. 191 -196 (1992)).
관심있는 폴리펩티드를 발현시키기 위해 곤충 시스템을 또한 사용할 수 있다. 예를 들어, 상기 시스템의 하나로, 오토그라파 칼리포니카(Autographa californica) 핵다면체 바이러스(AcNPV)가 스포돕테라 프루기퍼다(Spodoptera frugiperda) 세포 또는 트리초플루시아 라바(Trichoplusia larvae) 내에서 외래 유전자를 발현시키기 위한 벡터로서 사용된다. 다면체(polyhedrin) 유전자와 같은, 바이러스의 필수적이지 않은 지역 내로 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열을 클로닝할 수 있으며, 다면체 프로모터의 조절하에 놓이도록 할 수 있다. 폴리펩티드-엔코딩 서열의 성공적인 삽입이 다면체 유전자의 불활성화를 초래하여 코트 단백질이 결여된 재조합 바이러스가 생산되도록 할 것이다. 이후 재조합 바이러스는, 관심있는 폴리펩티드가 발현될 수 있는, 예를 들어, S. 프루기퍼다 세포 또는 트리초플루시아 라바 내로의 감염을 위해 사용될 수 있다(Engelhard et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A.91:3224-3227 (1994)).
포유류 숙주 세포의 경우, 일반적으로 수많은 바이러스-기반 발현 시스템을 이용할 수 있다. 예를 들어, 발현벡터로 아데노바이러스를 사용하는 경우, 관심있는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열을 후기(late) 프로모터 및 세부분으로 나뉘어진 선도 서열로 이루어진 아데노바이러스 전사/번역 복합체에 라이게이션할 수 있다. 감염된 숙주 세포내에서의 폴리펩티드를 발현할 수 있는 생존력있는 바이러스를 획득하기 위해 바이러스 게놈의 비필수적인 E1 또는 E3 지역내로의 삽입을 이용할 수 있다(Logan & Shenk, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 81:3655-3659 (1984)). 또한, 포유류 숙주 세포에서의 발현을 증가시키기 위해 예컨대 로우스 육종바이러스(Rous sarcoma virus, RSV) 전사 인헨서와 같은, 전사 인헨서를 사용할 수 있다.
관심있는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열이 더 효율적으로 번역되도록 하기 위해 특정 개시 신호를 또한 사용할 수 있다. 상기 신호는 ATG 개시 코돈 및 인접 서열을 포함한다. 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열, 이의 개시 코돈, 및 상류 서열이 적당한 발현 벡터로 삽입되는 경우에, 추가적인 전사 또는 번역 조절 서열은 불필요할 수 있다. 그러나, 코딩 서열 또는 이의 일부분 만이 삽입되는 경우, ATG 개시코돈을 포함하는 외래 번역 조절 신호가 제공되어야 한다. 더욱이, 삽입체 전체의 확실한 번역을 위해서는 개시코돈이 올바른 해독틀내에 위치하여야 한다. 외래 번역 엘리먼트 및 개시코돈은 기원이 다양할 수 있는데, 천연 및 합성 둘 모두가 가능한다. 다음 참고문헌에 기술되어 있는 것과 같은, 특정 세포 시스템에서 사용되기에 적당한 인헨서를 포함시킴으로써 발현 효율이 향상될 수 있다(Scharf. et al., Results Probl. Cell Differ. 20:125-162 (1994)).
또한, 요망되는 방식으로 삽입된 서열의 발현을 조절하거나 발현된 단백질을 가공하는 능력에 따라 숙주 세포 계열을 선택할 수 있다. 폴리펩티드의 변형은 아세틸화, 카르복시화, 당화, 인산화, 지질화 및 아실화를 포함하나, 이에만 한정되는 것은 아니다. 올바른 삽입, 폴딩 및/또는 융합이 용이하도록 하기 위해 단백질의 "프리프로" 형태로 절단하는 번역후 가공(Post-translational processing)도 역시 사용될 수 있다. 외래 단백질의 올바른 변형 및 가공이 확실히 보장되도록 하기 위해, 상기 번역후 활동을 위한 특이 세포 기구 및 특징적인 메카니즘을 지니는, 예컨대 CHO, HeLa, MDCK, HEK293, 및 WI38와 같은 다른 숙주 세포를 사용할 수 있다.
재조합 단백질을 고수율로, 장기간 생산하기 위해, 일반적으로 안정적인 발현이 선호된다. 예를 들어, 동일 또는 별개 벡터 상에 바이러스 복제 기점 및/또는 내재성 발현 엘리먼트 및 선별 마커 유전자를 포함할 수 있는 발현벡터를 사용하여 관심있는 폴리뉴클레오티드를 안정적으로 발현하는 세포주를 형질전환시킬 수 있다. 벡터 도입후, 세포들을 선택배지로 옮기기 전에 증균용 배지에서 1-2일간 성장하도록 할 수 있다. 선별 마커의 목적은 선별에 대한 저항을 부여하기 위한 것이며, 이의 존재는 도입된 서열을 성공적으로 발현하는 세포의 성장 및 회수를 가능하게 한다. 안정적으로 형질전화된 세포의 저항성 클론들은 세포 유형에 적합한 조직 배양 기술을 사용하여 증식시킬 수 있다.
형질전환된 세포주를 회수하기 위해 선별 시스템을 임의의 수로 사용할 수 있다. 상기 시스템은 각기 티미딘 키나아제 억제(tk.sup.) 또는 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제 억제(aprt.sup.) 세포에서 활용할 수 있는, 단순포진바이러스 티미딘 키나아제(Wigler et al., Cell 11:223-32 (1977)) 및 아데닌 포스포리보실트랜스퍼라제(Lowy et al., Cell 22:817-23 (1990)) 유전자를 포함하나, 이에만 한정되는 것은 아니다. 또한, 대사길항물질, 항생제 또는 제초제 저항성을 선별을 위한 기준으로 사용할 수 있다: 그 예로는, 메토트렉사트 (methotrexate)에 대한 저항성을 부여하는, dhfr(Wigler et al., Proc. Natl. Acad. Sci U.S.A. 77:3567-70 (1980)); 아미노글리코사이드(aminoglycosides), 네오마이신 및 G-418에 대한 저항성을 부여하는, npt(Colbere- Garapin et al., J. MoI. Biol. 150:1-14 (1981)); 각각 클로르술푸론 및 로스피노트리신 아세틸트랜스퍼라제에 대한 저항성을 부여하는, als 또는 pat(Murry, supra)가 있다. 예를 들어, 세포가 트립토판 대신에 인돌을 이용하도록 하는 trpB, 또는 히스티딘 대신에 히스티놀(histinol)을 이용하도록 하는 hisD(Hartman & Mulligan, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85:8047-51 (1988))가 선별 마커로서 추가적으로 공지된 바 있다. 최근에, 눈으로 식별가능한 마커의 용도가 인기를 얻어 왔는데, 안토시아닌, β-글루쿠로니다제 및 이의 기질 GUS, 및 루시퍼라제 및 이의 기질 루시페린과 같은 마커가 형질전환체를 동정하기 위해서 뿐만 아니라, 특정 벡터 시스템으로 인한 일시적이거나 안정적인 단백질의 발현양을 정량하기 위해 광범위하게 사용되고 있다(Rhodes et al., Methods Moi. Biol. 55:121-131 (1995)).
마커 유전자 발현의 존/부가 관심있는 유전가가 존재한다는 것을 또한 제시하기는 하지만, 그의 존재 및 발현은 확증될 필요가 있을 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열이 마커 유전자 서열내로 삽입된다면, 서열을 포함하는 재조합 세포는 마커 유전자 기능의 부재로 인해 확인될 수 있다. 대안으로, 마커 유전자가 단일 프로모터의 조절을 받는 폴리펩티드-엔토딩 서열과 제휴하여 대체될 수 있다. 유도 또는 선별 반응에서 마커 유전자의 발현은 대개 탠덤 유전자의 발현을 또한 드러내 준다.
대안으로, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 다양한 절차에 의해 요망되는 폴리뉴클레오티드 서열을 함유 및 발현하는 숙주 세포를 동정할 수 있다. 상기 절차는 핵산 또는 단백질의 검출 및/또는 정량을 위한 막, 용액 또는 칩 기반 기술을 포함하는 DNA-DNA 또는 DNA-RNA 혼성화 및 단백질 생검 또는 면역분석 기술을 포함하나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
폴리뉴클레오티드-엔코딩 생성물의 발현을 검출 및 측정하기 위한 다양한 프로토콜이 당업계에 공지되어 있는데, 상기 프로토콜은 생성물에 특이적인 폴리클론 또는 단일클론 항체를 사용한다. 일예로서 효소결합 면역흡수 분석법(ELISA), 방사면역검정법(RIA), 및 형광 활성화 세포 분류(FACS)가 포함된다. 당해 폴리펩티드상의 2개의 비-간섭 에피토프에 민감하게 반응하는 단일클론항체를 이용한 두자리, 단일클론-기반 면역분석법이 일부 경우에 적용시 바람직할 수 있으나, 경쟁적 결합 분석법도 또한 이용할 수 있다. 상기 분석법 및 다른 분석법이, 다음 참고문헌 내의, 다른 여러 곳에 기술되어 있다: Hampton et al., Serological Methods, a Laboratory Manual (1990) 및 Maddox et al., J. Exp. Med. 158:1211-1216 (1983).
매우 다양한 표지 및 접합 기술이 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 알려져 있으며, 다양한 핵산 및 아미노산 분석에 사용될 수 있다. 폴리뉴클레오티드와 관련된 서열을 검출하기 위한 표지된 혼성화 또는 PCR 프로브를 생산하기 위한 수단은 올리고레이블링(oligolabeling), 닉(nick) 번역, 말단-레이블링 또는 표지된 뉴클레오티드를 사용한 PCR 증폭을 포함한다. 대안으로, 서열, 또는 이의 임의의 일부분을 mRNA 프로브의 생산을 위한 벡터내로 클로닝할 수 있다. 상기 벡터는 본 발명이 속하는 기술분야에 공지되어 있고, 상업적으로 이용할 수 있으며, T7, T3, 또는 SP6와 같은 적당한 RNA 중합효소 및 표지된 뉴클레오티드의 부가에 의해 RNA 프로브 시험관내 합성을 위해 사용할 수 있다. 상업적으로 이용할 수 있는 다양한 키트를 사용하여 상기 절차를 수행할 수 있다. 사용할 수 있는 적당한 리포터 분자 또는 레이블은 방사선핵종, 효소, 형광, 화학발광, 또는 발색(chromogenic) 제제 뿐만 아니라 기질, 코팩터, 억제자, 자성 분말 등을 포함한다.
관심있는 폴리뉴클레오티드 서열로 형질전환된 숙주세포를 세포 배양물로부터 단백질을 발현시키고 회수하는데 적당한 조건하에서 배양할 수 있다. 재조합 세포에 의해 생산된 단백질은 사용된 서열 및/또는 벡터에 따라서 분비되거나 세포내부에 포함될 수 있다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 이해하고 있을 것이지만, 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 발현벡터는 원핵생물 또는 진핵생물 세포 막을 통해 엔코딩된 폴리펩티드의 분비를 유도하는 신호 서열을 포함하도록 디자인될 수 있다. 가용성 단백질의 정제를 용이하게 할 폴리펩티드 도메인을 엔코딩하는 뉴클레오티드 서열에 관심있는 폴리펩티드를 엔코딩하는 서열을 결합시키기 위한 다른 재조합 구성을 사용할 수 있다. 상기 정제를 용이하게 하는 도메인은 고정된 금속상에서의 정제가 가능하도록 하는 히스티딘-트립토판 모듈과 같은 금속 킬레이트 펩티드, 고정된 면역글로불린 상에서의 정제가 가능하도록 하는 단백질 A 도메인, 및 FLAGS 신장/친화도 정제 시스템(Immunex Corp., Seattle, Wash.)에서 사용되는 도메인을 포함하나, 이에만 한정되는 것은 아니다. 정제를 용이하게 하기 위해 정제 도메인과 엔코딩된 폴리펩티드 사이에 인자 XA 또는 엔테로키나제(Invitrogen. San Diego, Calif.)에 특이적인 서열과 같은 절단가능한 링커 서열의 통합을 활용할 수 있다. 임의의 상기 발현벡터는 관심있는 폴리펩티드 및 티오레독신 또는 에테로키나제 절단부위에 앞서 존재하는 6개의 히스티딘 잔기를 엔코딩하는 핵산을 포함하는 융합 단백질의 발현을 제공한다. 히스티딘 잔기는 포라쓰와 동료 저자들의 논문(Porath et al., Prot. Exp. Purif. 3:263-281 (1992))에 기술된 바와 같이 IMIAC(immobilized metal ion affinity chromatography)상에서의 정제를 용이하게 하는 한편, 엔테로키나제 절단부위는 융합 단백질로부터 요망되는 폴리펩티드를 정제하는 수단을 제공한다. 융합 단백질을 포함하는 벡터에 대한 논의는 다음 참고문헌에 제공되어 있다: Kroll et al., DNA Cell Biol. 12:441 -453 (1993)).
재조합 생산 방법 이외에, 고체-상 기술을 사용하여 펩티드 합성을 유도함으로써 본 발명의 폴리펩티드를 생산할 수 있다(Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2154 (1963)). 수동 기술을 사용하거나 자동화 방법에 의해 단백질 합성을 실행할 수 있다. 자동화된 합성은, 예를 들어, 어플라이드 바이오시스템즈 431A 펩티드 합성장치(Perkin Elmer)를 사용하여 이루어 질 수 있다. 대안으로, 전장 길이 분자를 생산하기 위해 화학적 방법을 사용하여 개별적으로 그리고 조합하여 다양한 단편을 학적으로 합성할 수 있다.
생체내조건 폴리뉴클레오티드 전달 기술
추가 구체예에서, 본 발명의 폴리뉴클레오티드를 포함하는 유전자 컨스트럭트는 생체내조건에서 세포로 도입된다. 상기 도입은 다양한 또는 잘-알려진 접근법 중 임의의 방법을 사용하여 달성될 수 있으며, 이러한 방법들 중 일부는 예시를 목적으로 하기에 개략적으로 기술되어 있다.
1. 아데노바이러스
하나 이상의 핵산 서열의 생체내 전달을 위한 바람직한 방법들 중 하나는 아데노바이러스 발현 벡터의 사용을 포함한다. "아데노바이러스 발현 벡터"는 (a) 컨스트럭트의 패키징을 지원하는데 그리고 (b) 센스 또는 안티센스 방향으로 클로닝된 폴리뉴클레오티드를 발현시키는데 충분한 아데노바이러스 서열을 포함하는 그러한 벡터 컨스트럭트를 의미한다. 물론, 안티센스 컨스트럭트의 전후문맥에서, 발현은 유전자 생성물이 합성되어야 한다는 것을 요구하지는 않는다. 상기 발현 벡터는 유전적으로 조작된 형태의 아데노바이러스를 포함한다.
36kb, 선형, 2중-가닥 DNA 바이러스인, 아데노바이러스의 유전학적 구조에 대한 지식은 아데노바이러스 DNA의 거대한 부분을 외래 서열로 대체할 수 있게 하는데, 7kb까지 가능하게 한다(Grunhaus & Horwitz, 1992). 레트로바이러스와 대조하여, 숙주 세포에 대한 아데노바이러스 감염은 염색체 통합을 초래하지 아니하는데, 이는 아데노바이러스 DNA가 잠재적인 유전적독성(genotoxicity)없이 에피솜적(episomal) 방식으로 복제할 수 있기 때문이다. 또한, 아데노바이러스는 구조적으로 안정하며, 광범위 증폭후의 게놈 재배열이 검출된 바가 없다. 아데노 바이러스는 사실상 상피세포의 세포 주기 단계에 관계없이 모든 상피세포에 감염될 수 있다. 지금까지, 아데노바이러스 감염은 인간의 급성 호흡기 질병과 같은 유순한 질병에만 연관되어 있는 것으로 여겨진다.
아데노바이러스는 바이러스의 중간-크기 게놈, 조작의 용이, 고역가(high titer), 폭넓은 표적-세포 범위 및 높은 감염력때문에 특히 유전자 전달 벡터용으로 적당하다. 바이러스 게놈의 양쪽 말단은 100-200 염기쌍 길이의 역반복 염기서열(ITRs)을 포함하는데, 상기 서열은 바이러스 DNA 복제 및 패키징을 위해 필요한 시스(cis) 엘리먼트이다. 게놈의 초기(E) 및 후기(L) 지역은 바이러스 DNA 복제의 개시에 의해 분열되는 상이한 전사 단위를 포함한다. E1 지역(E1A 및 E1B)는 바이러스 게놈 및 소소의 세포 유전자의 전자 조절에 관여하는 단백질을 엔코딩한다. E2(E2A 및 E2B) 지역의 발현은 바이러스 DNA 복제를 위안 단백질이 합성되는 결과를 초래한다. 상기 단백질들은 DNA 복제, 후기 유전자 발현 및 숙주 세포 셧-오프(shut-off)에 관여한다(Renan, 1990). 바이러스 캡시드 단백질의 대부분을 포함하는, 후기 유전자들의 생성물은, 주요 후기 프로모터(MLP)에 의해 비롯되는 단일한 1차 전사체의 상당한 가공 후에나 발현된다. MLP(16.8 m.u.에 위치함)는 감염 후기에 특히 효율적이며, 상기 프로모터에서 비롯되는 모든 mRNA는 이들을 번역을 위한 바람직한 mRNA로 만들어 주는 5'-세부분으로 나뉘어진 선도(tripartite leader, TPL) 서열을 보유한다.
현재 통용되고 있는 시스템에서, 재조합 아데노바이러스는 셔틀 벡터와 프로바이러스 벡터 사이의 상동성 재조합(homologous recombination)에 의해 생성된다. 두 프로바이러스 벡터 간의 가능한 재조합으로 인하여, 야생형 아데노바이러스가 이러한 과정에서 생성될 수 있다. 그러므로, 개개의 플라크로부터 바이러스의 단일 클론을 동정하고 그의 게놈 구조를 검사하는 것이 중요하다.
복제 결함을 지닌, 현재 통용되고 있는 아데노바이러스 벡터의 생산 및 증식은 293로 지정된, 특유한 헬퍼 세포주에 의존하는데, 상기 세포주는 Ad5 DNA 단편에 의해 인간 태아 신장 세포로부터 형질변환되며, 구조적으로 E1 단백질을 발현한다(Graham et al., 1977). E3 지역은 아데노바이러스 게놈에서 없어도 되는 지역이기 때문에(Jones & Shenk, 1978), 현재 통용되고 있는 아데노바이러스 벡터는, 293 세포의 도움을 받아, E1, D3 또는 두 지역내에 외래 DNA를 운반한다(Graham & Prevec, 1991). 천연적으로, 아데노바이러스는 야생형 게놈의 대략 105%를 패키징할 수 있으며(Ghosh-Choudhury et al., 1987), 여분의 DNA를 약 2 kB의 수용할 수 있는 용량을 제공한다. E1 및 E3 지역내에서 대체될 수 있는 대략 5.5 kB의 DNA와 함께, 현재 통용되는 있는 아데노바이러스 벡터의 최대 수용용량은 7.5 kB 또는 벡터 전체 길이의 약 15% 이하이다. 아데노바이러스 게놈의 80%이상은 벡터 백본내에 그대로 남아 있으며, 벡터-기원 세포독성의 근원이 된다. 또한 E1-결실 바이러스의 복제 결함은 불완전하다. 예를 들어, 현재 통상적으로 이용할 수 있는 벡터가 지니는 바이러스 유전자 발현의 누출이 높은 감염도(multiplicities of infection, MOI)로 관찰된 바 있다(Mulligan, 1993).
헬퍼 세포주는 인간 태아 신장 세포, 근육 세포, 조혈세포 또는 다른 인간 태아 간엽 세포 또는 상피 세포와 같은 인간 세포에서 유래할 수 있다. 대안으로, 상기 헬퍼 세포는 인간 아데노바이러스에 대하여 허용적인 다른 포유류 종의 세포에서 유래할 수 있다. 상기 세포들은, 예컨대, Vero 세포 또는 다른 원숭이 태아 간엽 세포 또는 상피 세포를 포함한다. 상기에 설명한 바와 같이, 현재 통상적으로 선호되는 헬퍼 세포는 293 세포이다.
최근에, 라처(Racher)와 그 동료 저자들은 그들의 논문(Racher et al. (1995))에서 293 세포 배양 및 아데노바이러스 증식을 위한 개선된 방법을 개시하였다. 한가지 양태에서, 배지 100-200㎖를 포함하는 1 리터 짜리 실리콘 스피너 플라스크(Techne, Cambridge, UK)에 개별 새포를 접종시켜 천연 세포 집합체를 성장시킨다. 40rpm으로 스터링하고 난 후, 트리판 블루를 이용하여 세포생존도를 측정한다. 또 다른 양태에서, 피브라-셀 마이크로캐리어(Bibby Sterlin, Stone, UK)(5g/ℓ)가 다음과 같이 이용된다. 배지 5㎖에 재현탁시킨, 세포 접종원을 250㎖ 엘렌마이어(Erlenmeyer) 플라스크 중의 캐리어(50㎖)에 첨가하고, 산발적으로 교반하면서, 1 내지 4시간 동안 정치한다. 그런 다음 배지를 50㎖의 신선한 배지로 교체하고 진탕시키키 시작한다. 바이러스 생산을 위해, 배지 교체(최종 부피의 25%로) 및 아데노바이러스가 MOI 0.05로 첨가된 시기 이후에, 세포가 약 80% 콘플루언스(confluence)로 성장되도록 한다. 배양물을 밤새 정치시키고 난 다음, 부피를 100%까지 증가시키고, 또 다른 72시간 동안 진탕배양을 개시한다.
아데노바이러스 벡터가 복제 결함이 있거나, 적어도 조건부 결함이 있어야 한다는 구비조건 이외에, 아데노바이러스 벡터의 특성이 본 발명의 성공적인 실시에 결정적인 요인은 되지 아니하는 것으로 여겨진다. 아데노바이러스는 42종의 상이한 공지된 혈청형 또는 하위그룹 A-F 중의 임의의 바이러스일 수 있다. 아데노바이러스 5형은 인간 아데노바이러스 대략 생화학 및 유전 정보의 상당 부분이 공지되어 있는 인간 아데노바이러스이고, 역사적으로 벡터로서 아데노바이러스을 이용하는 대부분의 구성을 위해 사용되어 왔기 때문에, 하위그룹 C에 속하는 아데노바이러스 5형이 본 발명에서 사용하기 위한 조건부 복제-결함 아데노바이러스 벡터를 획득하기 위한 바람직한 출발 물질이 된다.
상기에서 설명한 바와 같이, 본 발명에 따른 일반적인 벡터는 복제 결합이 있고 아데노바이러스 E1 지역을 보유하지 아니할 것이다. 그래서, 상기 벡터는 관심있는 유전자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 E1-코딩 서열이 제거된 위치에 도입하기가 가장 용이하다. 그러나, 아데노바이러스 서열내 존재하는 컨스트럭트의 삽입 위치는 본 발명에서 중요하지 않다. 관심있는 유전자를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드는 또한 칼손 등에 의해 개시된 바와 같이(Karlsson et al. (1986)) 결실된 E3 지역 대신에 E3 대체 벡터내로 삽입되거나 헬퍼 세포주 또는 헬퍼 바이러스가 E4 결함을 보상하는 E4 지역내로 삽입될 수 있다.
아데노바이러스는 시험관내 및 생체내에서 성장 및 조작하기기 용이하며 숙주의 범위가 광범위하다. 이러한 바이러스 집단을 예컨대, ㎖당 109-1011 플라크-형성 단위의 고역가로 획득할 수 있으며, 상기 바이러스들은 감염성이 매우 높다. 아데노바이러스의 라이프 사이클은 숙주 세포 게놈으로의 통합을 필요로 하지 아니한다. 아데노바이러스 벡터에 의해 운반되온 외래 유전자들은 에피좀성이며, 그러므로, 숙주 세포에 미치는 유전적독성은 낮다. 야생형 아데노바이러스를 이용한 면역화에 대한 연구에서 부작용이 보고된 적은 없으며(Couch et al., 1963; Top et al., 1971 ), 이는 생체내 유전자 전달 벡터로서 상기 아데노바이러스의 안정성 및 치료학적 잠재성을 증명하는 것이다.
아데노바이러스 벡터는 진핵생물 유전자 발현(Levrero et al., 1991 ; Gomez-Foix et al., 1992) 및 백신 개발(Grunhaus & Horwitz, 1992; Graham & Prevec, 1992)에 사용되어 왔다. 최근의, 동물 연구는 재조합 아데노바이러스가 유전자 치료에 사용될 수 있다는 것을 시사한다(Stratford-Perricaudet & Perricaudet, 1991 ; Stratford-Perricaudet et al., 1990; Rich et al., 1993). 재조합 아데노바이러스를 상이한 조직에 투여하는 연구는 기관 점적주사(trachea instillation)(Rosenfeld et al., 1991; Rosenfeld et al., 1992), 근육 muscle 주사(Ragot et al., 1993), 말초 정맥 주사(Herz & Gerard, 1993) 및 뇌로의 정위 접종(stereotactic inoculation)(Le GaI La SaIIe et al., 1993)을 포함한다.
2. 레트로바이러스
레트로바이러스는 역전사의 과정에 의해 감염된 세포에서 이들의 RNA를 이중가닥의 DNA로 전환시키는 능력을 특징으로 하는 단일가닥의 RNA 바이러스 그룹이다(Coffin, 1990). 이후, 생성된 DNA는 프로바이러스로서 세포 염색체에 안정적으로 통합되고, 바이러스 단백질을 합성한다. 상기 통합은 수용체 세포 내에서의 바이러스 유전자 서열의 유지 및 이의 자손 생성을 초래한다. 레트로바이러스 유전체는 캡시드 단백질, 중합효소, 및 외피 성분을 각각 코딩하는 세개의 유전자인 gag, pol, 및 env을 함유한다. gag 유전자로부터 상류에서 발견된 서열은 유전체의 비리온으로의 패키징을 위한 신호를 포함한다. 두개의 긴 말단 반복(LTR) 서열이 바이러스 유전체의 5' 및 3' 말단에 존재한다. 이들은 강한 프로모터 및 인헨서 서열을 함유하고, 이들은 숙주 세포 유전체로의 통합에도 필요하다(Coffin, 1990).
레트로바이러스 벡터를 제작하기 위해, 하나 이상의 관심있는 올리고누클레오티드 또는 폴리누클레오티드 서열을 엔코딩하는 핵산을 특정 바이러스 서열을 대신하여 바이러스 유전체로 삽입하는데, 이는 복제 불능인 바이러스를 생성시키게 된다. 비리온이 생성되도록 하기 위해, LTR 없이 gag, pol, 및 env 유전자 및 패키징 성분을 함유하는 패키징 세포주를 제작한다(Mann et al., 1983). cDNA와 함께 레트로바이러스 LTR 및 패키징 서열을 함유하는 재조합 플라스미드가 상기 세포주로 도입(예를 들어, 칼슘 포스페이트 침전에 의함)되는 경우, 패키징 서열은 재조합 플라스미드의 RNA 전사체가 바이러스 입자로 패키징된 후, 배지로 분비되는 것을 가능케 한다(Nicolas & Rubenstein, 1988; Temin, 1986; Mann et al., 1983). 이후, 재조합 레트로바이러스를 함유하는 배지가 수거되고, 임의로 농축되고, 유전자 전달에 사용된다. 레트로바이러스 벡터는 광범위한 세포 타입을 감염시킬 수 있다. 그러나, 통합 및 안정한 발현은 숙주 세포의 분열을 필요로 한다(Paskind et al., 1975).
레트로바이러스의 특이적 표적화를 가능케 하도록 디자인된 신규한 방법이 최근 락토오스 잔기의 바이러스 외피로의 화학적 첨가에 의한 레트로바이러스의 화학적 변형을 기초로 하여 개발되었다. 이러한 변형은 시알로당단백질(sialoglycoproten) 수용체를 통한 간세포의 특이적 감염이 일어나도록 할 수 있다.
재조합 레트로바이러스를 표적으로 하는 다른 방법이 디자인되었는데, 상기 방법은 레트로바이러스 외피 단백질 및 특이적 세포 수용체에 대한 비오티닐화 항체를 사용한다. 항체는 스트렙트아비딘을 이용하여 비오틴 성분을 통해 커플링된다(Roux et al., 1989). 주조직적합성복합체 클래스 Ⅰ 및 클래스 Ⅱ 항원에 대한 항체를 이용함으로써, 로우스 등은 시험관내에서 에코트로픽(ecotropic) 바이러스와 함께 표면 항원에 구멍을 뚫는 다양한 인간 세포의 감염을 입증하였다(Roux et al., 1989).
3. 아데노-부속 바이러스
AAV(Ridgeway, 1988; Hermonat & Muzycska, 1984)는 아데노바이러스 스톡(stocks)의 감염에 의해 발견된 파보바이러스(parovirus)이다. 이는 임의의 질병과 관련되지 않은, (미국 시민의 85%가 항체를 보유함) 어디에나 존재하는 바이러스이다. 이는 또한 디펜도바이러스로 분류되는데, 이의 복제가 아데노바이러스와 같은 보조 바이러스의 존재에 좌우되기 때문이다. 다섯개의 혈청형이 분리되었고, 이중 AAV-2가 그 특성이 가장 잘 규명되어 있다. AAV는 캡시드 단백질 VP1, VP2 및 VP3으로 캡슐화되어 20 내지 24 nm 직경의 정20면체의 비리온을 형성시키는 단일사슬의 선형 DNA를 지닌다(Muzyczka & McLaughlin, 1988).
AAV DNA는 약 4700개 염기 길이이다. 이는 두개의 해독틀을 함유하고, 두개의 ITR가 측면에 위치하고 있다. AAV 유전체에는 두개의 주요한 유전자인 rep 및 cap가 존재한다. rep 유전자는 바이러스 복제를 책임지는 단백질을 엔코딩하는 반면, cap는 캡시드 단백질 VP1-3을 엔코딩할 수 있다. 각각의 ITR은 T 형태의 헤어핀 구조를 형성한다. 이들 말단 반복은 염색체 통합을 위한 AAV의 유일한 필수 시스(cis) 구성요소이다. 따라서, AAV는 전달을 위한 유전자 카세트에 의해 제거되고 대체되는 모든 바이러스 코딩 서열을 지니는 벡터로 다시 사용될 수 있다. 3개의 바이러스 프로모터가 확인되었고, 이들의 맵 위치에 따라 p5, p19, 및 p40로 명명되었다. p5 및 p19로부터의 전사는 rep 단백질을 생성시키고, p40으로부터의 전사는 캡시드 단배질을 생성시킨다(Hermonat & Muzyczka, 1984).
연구자가 발현 벡터로서 rAVV의 이용 가능성을 연구하도록 촉구하는 여러 요인이 있다. 하나는 숙주 염색체로 통합시키기 위해 유전자를 전달하기 위한 구비조건이 놀랍게도 적다는 점이다. 145-bp의 ITR을 가지는 것이 요구되는데, 이는 단지 AAV 유전체의 6%에 해당한다. 이는 벡터 내에 4.5-kb의 DNA 삽입을 어셈블리시키기 위한 공간을 남긴다. 이러한 운반 공간은 거대한 유전자의 전달로부터 AAV를 보호면서, 본원발명의 안티센스 컨스트럭트을 전달하기에 충분히 적합하다.
AAV는 또한 이의 안정성으로 인해 비히클의 전달에 있어서 우수한 선택이 된다. 비교적 복잡한 구조 메커니즘이 존재한다: 야생형 아데노바이러스 뿐만 아니라 AAV 유전자도 rAAV를 가동화시키기 위해 필요하다. 또한, AAV는 비병원성이고, 임의의 질병과도 관련되어 있지 않다. 바이러스 코딩 서열의 제거는 바이러스 유전자 발현에 대한 면역 반응을 최소화시키고, 따라서, rAAV는 염증 반응을 발생시키지 않는다.
4. 발현 컨스트럭트로서의 기타 바이러스 벡터
올리고누클레오티드 또는 폴리누클레오티드 서열을 숙주 세포로 전달하기 위해 본원발명의 발현 컨스트럭트로서 기타 바이러스 벡터를 사용할 수 있다. 백시니아 바이러스(Ridgeway, 1988; Coupar et al., 1988), 렌티바이러스, 폴리오바이러스 및 헤르페스 바이러스와 같은 바이러스로부터 유래된 벡터를 사용될 수 있다. 이들은 다양한 포유동물 세포에 대해 여러 매력적인 특징을 제공한다 (Friedmann, 1989; Ridgeway, 1988; Coupar et al., 1988; Horwich et al., 1990).
결함있는 B형 간염 바이러스의 최근의 인지와 함께, 다양한 바이러스 서열의 구조-기능 관계에 대한 새로운 통찰이 획득되었다. 시험관내 연구는 바이러스가 이의 유전체의 80% 이하의 결실에도 불구하고 보조자 의존 패키징 및 역전사를 위한 능력을 유지하는 것을 밝혀냈다(Horwich et al., 1990). 이는 유전체의 많은 부분이 외래 유전 물질로 대체될 수 있다는 것을 암시한다. 간친화성 및 지속성 (통합)이 간 특이적 유전자 전달에 대해 특히 매력적인 특징이었다. 창 등(Chang et al. (1991))은 클로람페니콜 아세틸트랜스퍼라아제 (CAT) 유전자를 중합효소, 표면 및 전표면 코딩 서열의 위치에서 오리 B형 간염 바이러스 유전체로 도입하였다. 조류 간염 세포주로 야생형 바이러스를 코트랜스펙션되시켰다. 고역가 재조합 바이러스를 함유하는 배지를 일차 새끼오리 간세포를 감염시키기 위해 사용되었다. 안정한 CAT 유전자 발현이 트랜스펙션후 적어도 24일 동안 검출되었다(Chang et al., 1991).
추가 '바이러스' 벡터는 바이러스 유사 입자 (VLP) 및 파지를 포함한다.
5. 비-바이러스 벡터
본원발명의 올리고누클레오티드 또는 폴리누클레오티드 서열을 발현시키기 위해, 발현 컨스트럭트는 세포로 전달되어야 한다. 이러한 전달은 세포주를 형질전환시키기 위한 실험실 방법과 같이 시험관내, 또는 특정 질병 상태의 치료에서와 같이 생체내 또는 생체외에서 달성될 수 있다. 상기 기술된 바와 같이, 전달은 위한 하나의 바람직한 메커니즘은 발현 컨스트럭트가 감염성 바이러스 입자 내로 캡슐화되는 바이러스 감염을 이용하는 방법이다.
발현 컨스트럭트가 세포로 전달된 후, 요망되는 올리고누클레오티드 또는 폴리누클레오티드 서열을 엔코딩하는 핵산은 다양한 위치에 자리잡게되고 발현될 수 있다. 특정 구체예에서, 컨스트럭트를 엔코딩하는 핵산이 세포의 유전체내로 안정적으로 통합될 수 있다. 이러한 통합은 상동 재조합 (유전자 교환)을 통한 특이적 위치 및 배향으로 이루어지거나, 무작위적으로, 비특이적 위치(유전자 보강)로 통합이 일어날 수 있다. 또 다른 추가 구체예에서, 핵산은 DNA의 별개의 에피솜 세그먼트로 세포 내에서 안정적으로 유지될 수 있다. 이러한 핵산 세그먼트 또는 "에피솜"은 숙주 세포 주기와 독립적 또는 이와의 동기화로 유지되고 복제되도록 하기에 충분한 서열을 엔코딩한다. 발현 컨스트럭트를 세포내로 전달하는 방법 및 세포 내에서의 핵산 유지는 사용되는 발현 컨스트럭트의 유형에 따라 달라진다.
본원발명의 특정 구체예에서, 하나 이상의 올리고누클레오티드 또는 폴리누클레오티드 서열을 포함하는 발현 컨스트럭트는 단순히 네이키드 DNA 또는 플라스미드로 구성될 수 있다. 컨스트럭트의 전달은 세포막을 물리적 또는 화학적으로 투과시키는 상기 언급된 임의의 방법에 의해 수행될 수 있다. 이는 시험관내에서의 전달에 특별히 이용가능하나, 생체내에서도 이용할 수 있다. 두벤스키 등(Dubensky et al. (1984))은 성체 및 신생 생쥐의 간 및 비장으로 칼슘 포스페이트 침전물 형태의 폴리오마바이러스 DNA를 성공적으로 주입하여, 활성 바이러스 복제 및 급성 감염을 입증하였다. 벤베니스티 와 레셰프 (Benvenisty & Reshef (1986))는 또한 칼슘 포스페이트 침전된 플라스미드의 직접적인 복막내 주사가 트랜스펙션된 유전자의 발현을 발생시키는 것을 입증하였다. 관심있는 유전자를 엔코딩하는 DNA가 또한 생체내에서 유사한 방식으로 전달되고, 이러한 유전자 생성물을 발현시킬 수 있다는 것이 예상된다.
네이키드 DNA 발현 컨스트럭트를 세포로 전달시키기 위한 본원발명의 또 다른 구체예는 미립자 폭격(bombardment)를 포함할 수 있다. 이러한 방법은 DNA가 세포를 사멸시키지 않고 세포막을 통과하여 세포로 진입되도록 하기 위해 고속으로 DNA 코팅된 미세분사물(microprojectile)을 가속화시키는 능력을 기초로 한다(Klein et al., 1987). 작은 미립자를 가속화시키기 위한 여러 장치가 개발되었다. 이러한 장치들 중 하나는 전류를 발생시켜 구동력을 제공하기 위한 고전압 방전을 기초로 한다(Yang et al., 1990). 사용된 미세분사물은 생물학적 비활성 물질, 예를 들어 텅스텐 또는 금 비드로 구성된다.
래트 및 생쥐의 간, 피부, 및 근조직을 포함하는 선택된 기관이 생체내에서 폭격(bombarding)된다(Yang et al., 1990; Zelenin et al., 1991). 이는 생체외 치료에서 총과 표적 기관 사이에 임의의 중간 조직을 제거하기 위해 조직 또는 세포의 외과적 노출을 필요로 할 수 있다. 다시 한번 말하자면, 특정 유전자를 엔코딩하는 DNA는 상기 방법을 통해 전달될 수 있고, 이는 본원발명에 포함된다.
폴리펩티드 조성물
본원발명은 본원에 기술된 폴리펩티드 조성물을 제공한다. 일반적으로, 본원발명의 폴리펩티드 조성물은 단리된 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편의 조합물일 것이다. 대안으로, 본원발명의 조성물의 일부 또는 전부의 폴리펩티드 항원은 융합 단백질 내에 존재할 수 있다. 예를 들어, 세개의 항원을 포함하는 본원발명의 조성물에서, (i) 항원은 세개의 단리된 폴리펩티드의 형태로 제공될 수 있고, (ⅱ) 세개의 폴리펩티드 항원 모두가 단리된 융합 단백질로 제공될 수 있고, (ⅲ) 항원 중 두개가 융합 단백질로 제공될 수 있고, 세번째 항원이 단리된 형태로 제공될 수 있다. 조성물의 폴리펩티드는 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 서열 또는 서열들, 또는 적당하게 스트린전시한 조건하에서 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드 서열 또는 서열들에 하이브리드되는 서열 또는 서열들에 의해 엔코딩될 수 있다. 대안으로, 폴리펩티드는 본원에 기술된 아미노산 서열로부터의 연속된 아미노산 서열을 각각 포함하는 폴리펩티드, 또는 본원에 기술된 전체 아미노산 서열을 각각 포함하는 폴리펩티드로 정의될 수 있다.
면역원성 부분은 일반적으로 널리 공지된 기술, 예를 들어 참고문헌[Paul, Fundamental Immunology, 3rd ed., 243-247 (1993)] 및 이에 인용된 참고참고문헌에 기술된 기술을 이용하여 확인될 수 있다. 이러한 기술은 항원 특이적 항체, 항혈청 및/또는 T 세포주 또는 클론과 반응하는 능력에 대해 폴리펩티드를 스크리닝하는 것을 포함한다. 본원에서, 항혈청 및 항체는 이들이 항원에 특이적으로 결합하는 경우 "항원-특이적"이다(즉, 이들은 ELISA 또는 기타 면역검정에서 단백질과 반응하고, 관련되지 않은 단백질과는 검출가능하게 반응하지 않는다). 이러한 항혈청 및 항체는 본원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있고, 널리 공지된 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 클라미디아 종의 단백질의 면역원성 부분은(예를 들어, ELISA 및/또는 T 세포 반응성 검정에서) 전장 폴리펩티드의 반응성 보다 실질적으로 적지 않은 수준으로 상기 항혈청 및/또는 T 세포와 반응하는 부분이다. 이러한 면역원성 부분은 전장 폴리펩티드의 반응성과 유사하거나 보다 높은 수준으로 상기 검정에서 반응할 수 있다. 이러한 스크리닝은 일반적으로 통상의 기술자에게 널리 공지된 방법, 예를 들어 참고문헌[Harlow & Lane, Antibodies: A Laboratory Manual(1988)]에 기술된 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 폴리펩티드는 고체 지지체에 고정되어, 환자의 혈청과 접촉하여, 고정된 폴리펩티드에 대해 혈청 내의 항체가 결합하도록 할 수 있다. 이후, 결합되지 않은 혈청을 제거하고, 예를 들어, 125I-라벨링된 단백질 A를 이용하여, 결합된 항체를 검출할 수 있다.
폴리펩티드를 임의의 다양한 널리 공지된 기술을 이용하여 제조할 수 있다. 상기 기술된 DNA 서열에 의해 엔코딩되는 재조합 폴리펩티드는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 발현 벡터를 이용하여 DNA 서열로부터 용이하게 제조될 수 있다. 발현은 재조합 폴리펩티드를 엔코딩하는 DNA 분자를 함유하는 발현 벡터로 형질전환되거나 트랜스펙션된 임의의 적절한 숙주 세포에서 달성될 수 있다. 적절한 숙주 세포는 원핵생물 세포, 효모, 및 보다 고등한 진핵생물 세포, 예를 들어 포유동물 세포 및 식물 세포를 포함한다. 바람직하게는, 사용되는 숙주 세포는 대장균, 효모 또는 포유동물 세포주, 예를 들어 COS 또는 CHO이다. 재조합 단백질 또는 폴리펩티드를 배지로 분비하는 적절한 숙주/벡터 시스템으로부터의 상층액은 시판되는 필터를 이용하여 우선 농축될 수 있다. 농축후, 농축물은 적절한 정제 매트릭스, 예를 들어 친화성 매트릭스 또는 이온 교환 수지에 적용될 수 있다. 최종적으로, 하나 이상의 역상 HPLC 단계가 재조합 폴리펩티드의 추가 정제를 위해 사용될 수 있다.
약 100개 미만의 아미노산 또는 약 50개 미만의 아미노산을 지닐 수 있는 본원발명의 폴리펩티드, 이의 면역원성 단편은 또한 통상의 기술자에게 널리 공지된 기술을 이용하여, 합성 수단에 의해 생성될 수 있다. 예를 들어, 상기 폴리펩티드는 임의의 시판되는 고체-상 기술, 예를 들어 아미노산 사슬을 성장시키기 위해 연속적으로 아미노산이 첨가되는 메리필드(Merrifield) 고체-상 합성 방법을 이용하여 합성될 수 있다(참조: Merrifield, J. Am. Chem. Soc. 85:2149-2146 (1963)). 폴리펩티드의 자동화된 합성 장치가 공급자, 예를 들어 퍼킨 엘머/어플라이드 바이오시스템즈 디비전(Perkin Elmer/Applied BioSystems Division; Foster City, CA)에서 시판되고, 이들은 제조업체의 사용지침에 따라 작동될 수 있다.
임의의 특정 구체예에서, 폴리펩티드는 본원에 기술된 다수의 폴리펩티드를 포함하거나, 본원에 기술된 하나 이상의 폴리펩티드 및 관련되지 않은 서열, 예를 들어 공지된 단백질을 포함하는 융합 단백질일 수 있다. 이러한 융합 파트너는 예를 들어, T 보조 에피토프(면역학적 융합 파트너), 바람직하게는 인간에 의해 인지되는 T 보조 에피토프를 제공하는 것을 보조할 수 있거나, 천연 재조합 단백질 보다 높은 수율로 단백질의 발현을 보조(발현 인핸서)할 수 있다. 임의의 바람직한 융합 파트너는 면역학적 및 발현 향상 융합 파트너이다. 기타 융합 파트너는 단백질의 가용성을 증가시키거나 단백질이 요망되는 세포내 구획으로 표적화되도록 하기 위해 선택될 수 있다. 또 다른 추가 융합 단백질은 단백질의 정제를 촉진하는 친화성 태그를 포함한다.
융합 단백질은 일반적으로 화학적 컨쥬게이션을 포함하는 표준 기술을 이용하여 제조될 수 있다. 따라서, 융합 단백질은 발현 시스템에서 비융합 단백질에 비해 증가된 수준의 생성을 가능케 하는 재조합 단백질로 발현될 수 있다. 간단하게, 폴리펩티드 성분을 엔코딩하는 DNA 서열은 별개로 어셈블링되고, 적절한 발현 벡터로 라이게이션될 수 있다. 하나의 폴리펩티드 성분을 엔코딩하는 DNA 서열의 3' 말단은 펩티드 링커를 이용하거나 이의 사용 없이 제 2의 폴리펩티드 성분을 엔코딩하는 DNA 서열의 5' 말단에 라이게이션되어, 서열의 해독틀이 정상화(in phase)된다. 이는 양 성분의 폴리펩티드의 생물학적 활성을 보유하는 단일한 융합 단백질로의 전사를 가능케 한다. 통상적으로, 두개 이상의 항원을 포함하는 융합 단백질은 두번째 및 이후의 항원으로부터의 개시 코돈 (Met)을 생략할 수 있다.
펩티드 링커 서열은 첫번째 및 두번째 폴리펩티드 구성성분을 각각의 폴리펩티드가 이의 이차 및 삼차 구조로 폴딩되는 것을 보장하기에 충분한 거리로 이격되도록 하기 위해 사용될 수 있다. 이러한 펩티드 링커 서열은 본원발명이 속하는 기술분야에 널리 공지된 표준 기술을 이용하여 융합 단백질로 통합된다. 적절한 펩티드 링커 서열은 하기 요소들을 기초로 하여 선택될 수 있다: (1) 유동적인 신장 형태를 채택하는 이들의 능력; (2) 첫번째 및 두번째 폴리펩티드 상의 기능성 에피토프와 상호작용할 수 있는 이차 구조를 채택할 수 없는 이들의 능력; 및 (3) 폴리펩티드 기능성 에피토프와 반응할 수 있는 소수성 또는 하전된 잔기의 결핍. 바람직한 펩티드 링커 서열은 Gly, Asn 및 Ser 잔기를 함유한다. 기타 중성에 가까운 아미노산, 예를 들어 Thr 및 Ala가 또한 링커 서열로 사용될 수 있다. 링커로서 유용하게 사용될 수 있는 아미노산 서열은 참고문헌[Maratea et al., Gene 40:39-46 (1985); Murphy et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 83:8258-8262 (1986); 미국 특허 제 4,935,233호 및 미국 특허 제 4,751,180호]에 기술된 것을 포함한다. 링커 서열은 일반적으로 1 내지 약 50개의 아미노산 길이일 수 있다. 링커 서열은 첫번째 및 두번째 폴리펩티드가 기능성 도메인을 분리시키기 위해 사용될 수 있고 입체 간섭을 방지하는 비필수 N-말단 아미노산 영역을 지니는 경우 필요하지 않다.
라이게이션된 DNA 서열은 적절한 전사 또는 번역 조절 성분에 작동가능하게 연결될 수 있다. DNA의 발현을 책임지는 조절 엘리먼트는 첫번째 폴리펩티드를 엔코딩하는 DNA 서열에 대해 5'에만 위치하고 있다. 유사하게, 번역 및 전사 종료 신호에 필요한 정지 코돈은 두번째 폴리펩티드를 엔코딩하는 DNA 서열에 대해 3'에만 존재한다.
따라서, 본원발명에 따른 조성물은 하나 이상의 융합 단백질을 포함할 수 있다. 이러한 단백질은 본원에 기술된 조성물의 폴리펩티드 성분과, 관련되지 않은 면역원성 단백질을 함께 포함한다. 면역원성 단백질은, 예를 들어 회복 (recall) 반응을 유발할 수 있다. 이러한 단백질의 예는 파상풍, 결핵 및 간염 단백질을 포함한다(참조: Stoute et al., New Engl. J. Med. 336:86-91 (1997)).
특정 구체예에서, 면역학적 융합 파트너는 그람-네거티브 박테리아인 헤모필루스 인플루엔자(Haemophilus influenza) B의 단백질 D, 및 표면 단백질로부터 유래된다(WO 91/18926). 단백질 D 유도체는 대략 상기 단백질의 3분의 1 (예를 들어, 최초 N-말단의 100 내지 110개의 아미노산)을 포함할 수 있고, 단백질 D 유도체는 지질화될 수 있다. 특정 구체예에서, 지질단백질 D 융합 파트너의 최초 109개의 잔기는 추가의 외인성 T 세포 에피토프를 지니는 폴리펩티드를 제공하고, 대장균에서의 발현 수준을 증가(이에 따라, 발현 인헨서로 작용함)시키기 위해 N-말단에 포함된다. 지질 꼬리는 항원 제시 세포에 대해 항원의 최적 제시를 보장한다. 기타 융합 파트너는 인플루엔자 바이러스로부터의 비구조 단백질인 NS1(헤마글루티닌)을 포함한다. 통상적으로, N-말단의 81개의 아미노산이 사용되나, T 보조 에피토프를 포함하는 다양한 단편이 사용될 수 있다.
또 다른 구체예에서, 면역학적 융합 파트너는 LYTA로 공지된 단백질, 또는 이의 일부(바람직하게는, C-말단 부분)이다. LYTA는 아미다아제 LYTA(LytA 유전자에 의해 엔코딩됨; Gene 43:265-292 (1986))로 공지된 N-아세틸-L-알라닌 아미다아제를 합성하는 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae)로부터 유래된다. LYTA는 펩티도글리칸 백본 내의 특정 결합을 특이적으로 분해하는 자가용해효소이다. LYTA 단백질의 C-말단 도메인은 콜린 또는 일부 콜린 유사체, 예를 들어 DEAE에 대한 친화성에 관여한다. 이러한 특성은 융합 단백질의 발현에 유용한 대장균 C-LYTA 발현 플라스미드의 개발에 사용되어 왔다. 아미노 말단에 C-LYTA 단편을 함유하는 하이브리드 단백질의 정제가 공지되어 있다(참조: Biotechnology 10:795-798 (1992)). 한 바람직한 구체예에서, LYTA의 반복 부분이 융합 단백질에 통합될 수 있다. 반복 부분은 잔기 178에서 시작하는 C-말단 영역에서 발견된다. 특히 바람직한 반복 부분은 잔기 188-305에 포함된다.
일반적으로, 본원에 기술된 폴리펩티드(융합 단백질을 포함함) 및 폴리누클레오티드는 동정된다. "동정된" 폴리펩티드 또는 폴리누클레오티드는 이의 본래의 환경으로부터 분리된 것이다. 예를 들어, 천연 시스템에서 공존하는 물질의 일부 또는 전부로부터 동정되는 경우, 천연 발생 단백질이 동정된다. 바람직하게는, 이러한 폴리펩티드는 약 90% 이상, 바람직하게는 약 95% 이상, 가장 바람직하게는 약 99% 이상 순수하다. 폴리누클레오티드는, 예를 들어 천연 환경의 일부가 아닌 벡터로 클로닝되는 경우 분리된 것으로 간주된다.
T 세포
면역치료 조성물은 또한 또는 대안적으로 클라미디아 항원에 특이적인 T 세포를 포함할 수 있다. 이러한 세포는 일반적으로 표준 방법을 이용하여 시험관내 또는 생체외에서 제조될 수 있다. 예를들어, T 세포는 시판되는 세포 분리 시스템, 예를들어 넥셀 테라퓨틱스 인크사 (Nexell Therapeutics, Inc)에서 시판되는 아이솔렉스 (Isolex™) 시스템을 이용하여 환자의 골수, 말초혈액, 또는 골수 또는 말초혈액의 분획으로부터 분리될 수 있다 (Irvine, CA; see also U.S. Patent No. 5,240,856; U.S. Patent No. 5,215,926; WO 89/06280; WO 91/16116 and WO 92/07243). 대안적으로, T 세포는 관련되거나 관련되지 않은 인간, 비인간 포유동물 세포주 또는 배양물로부터 유래될 수 있다.
T 세포는 본원발명의 폴리펩티드, 이러한 폴리펩티드를 엔코딩하는 폴리누클레오티드, 및/또는 이러한 폴리펩티드를 발현하는 항원 제시 세포(APC)로 자극될 수 있다. 이러한 자극은 상기 폴리펩티드에 특이적인 T 세포의 생성을 허용하기에 충분한 조건하 및 시간 동안 수행된다. 바람직하게는, 폴리펩티드 또는 폴리누클레오티드는 특정 T 세포의 생성을 촉진하기 위해 전달 비히클, 예를들어 미세구 내에 존재할 수 있다.
T 세포는 이러한 T 세포가 사이토카인을 특이적으로 증식시키고 분비하거나, 상기 폴리펩티드 또는 상기 폴리펩티드를 엔코딩하는 발현 유전자로 코팅된 표적 세포를 사멸시키는 경우 본원발명의 폴리펩티드에 특이적인 것으로 간주된다. T 세포 특이성은 임의의 다양한 표준 방법을 이용하여 평가될 수 있다. 예를들어, 크롬 방출 분석 또는 증식 분석에서, 음성 대조군에 비해 용해 및/또는 증식에서 두배 이상 증가한 자극 지수는 T 세포 특이성을 나타낸다. 이러한 분석은, 예를 들어 참고문헌[Chen et al., Cancer Res. 54:1065-1070 (1994)]에 기술된 바와 같이 수행될 수 있다. 대안으로, T 세포의 증식의 검출은 다양한 공지된 기술에 의해 달성될 수 있다. 예를 들어, T 세포 증식은 DNA 합성의 증가된 속도를 측정함으로써 검출될 수 있다(예를 들어, T 세포와 삼중수소 티미딘의 펄스-라벨링(pulse-labeling) 배양 및 DNA로 통합된 삼중수소 티미딘의 양의 측정에 의함). 3-7일 동안 본원발명의 폴리펩티드(100 ng/ml - 100 μg/ml, 바람직하게는 200 ng/ml - 25 μg/ml)와의 접촉은 T 세포 증식에 있어서 최소한 두배의 증가를 발생시켜야 한다. 2-3시간 동안의 상기 기술된 바와 같은 접촉은 사이토카인 방출(예를 들어, TNF 또는 IFN-γ)의 수준에서의 두배의 증가가 T 세포 활성화를 나타내는 표준 사이토카인 분석을 이용하여 측정시 T 세포의 활성화를 발생시켜야 한다(참조: Coligan et al., Current Protocols in Immunology, vol. 1 (1998)). 폴리펩티드, 폴리누클레오티드 또는 폴리펩티드 발현 APC에 대한 반응으로 활성화되는 T 세포는 CD4+ 및/또는 CD8+일 수 있다. 단백질 특이적 T 세포는 표준 기술을 이용하여 증식시킬 수 있다. 바람직한 구체예에서, T 세포는 환자, 관련 공여자 또는 관련되지 않은 공여자로부터 유래되고, 자극 및 증식후 환자에게 투여된다.
치료 목적을 위해, 폴리펩티드, 폴리누클레오티드 또는 APC에 대한 반응으로 증가된 CD4+ 또는 CD8+ T 세포는 시험관내 또는 생체내에서 수가 늘어날 수 있다. 시험관내에서 상기 T 세포의 증식은 다양한 방법으로 달성될 수 있다. 예를 들어, T 세포는 T 세포 성장 인자, 예를 들어 인터루킨-2, 및/또는 폴리펩티드를 합성하는 자극 세포의 첨가와 함께 또는 이의 첨가 없이 폴리펩티드, 또는 폴리펩티드의 면역원성 부분에 해당하는 짧은 펩티드에 다시 노출될 수 있다. 대안으로, 단백질의 존재하에서 증식하는 하나 이상의 T 세포는 클로닝에 의해 수가 늘어날 수 있다. 세포를 클로닝하는 방법은 본원발명이 속하는 기술분야에 널리 공지되어 있고, 제한 희석을 포함한다.
진단 방법
클라미디아에 의한 개체의 이전의 감염은 ELISA에 의해 종종 검출될 것이다. 클라미디아 특이적 항체를 지니는 개체('혈청반응 양성')는 이전에 감염된 것이다. 그러나, 이전에 클라미디아에 감염된 개체가 시험시에 혈청반응 음성, 즉 클라미디아 특이적 항체가 검출되지 않는 것으로 밝혀지는 것이 드문 것은 아니다. 이전의 감염의 결과로서, 시험시에 혈청반응 음성임에도 불구하고, 이러한 개체는 클라미디아 항원, 특히 본원에 상기에 기술된 다양한 클라미디아 항원 조합물에 의한 재자극에 강하게 반응(이전에 감염된 적이 없는 혈청반응 음성인 개체와 비교할 경우)한다.
따라서, 본원발명의 한 추가 양태에서, (i) 개체로부터 샘플을 수득하는 단계; (ⅱ) 상기 샘플과 두개 이상의 클라미디아 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리누클레오티드 또는 폴리누클레오티드들(여기서, 상기 두개 이상의 단백질 또는 면역원성 단편은 Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, PmpG의 패신저 도메인(PmpGpd) 및 PmpD의 패신저 도메인(PmpDpd) 중에서 선택됨)을 접촉시키는 단계; (ⅲ) 상기 샘플 반응을 정량하는 단계를 포함하여, 개체의 이전의 클라미디아 감염을 결정하는 방법이 제공한다.
샘플은, 예를 들어 전혈(whole blood) 또는 정제된 세포일 수 있다. 적당하게는, 샘플은 말초혈액 단핵세포(PBMC)를 함유할 것이다. 본원발명의 한 구체예에서, 개체는 혈청반응 양성일 것이다. 본원발명의 두번째 구체예에서, 개체는 혈청반응 음성일 것이다.
샘플 반응은 클라미디아 항원의 조합물의 존재하에서 림프구 증식 또는 특정 사이토카인 또는 항체의 생성을 모니터하는 것을 포함하여, 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 정량될 수 있다. 예를 들어, 사이토카인, 예를 들어 인터페론 감마(IFNγ), 인터루킨 2(IL2) 및 인터루킨 5(IL5)를 모니터하기 위해 T-세포 ELISPOT을 사용할 수 있다. 클라미디아 특이적 항원의 자극을 모니터하기 위해 B-세포 ELLISPOT을 사용할 수 있다.
샘플 반응을 정량하는 방법은 본원의 실시예(특히 실시예 9)에 예시되어 있다. 이러한 방법을 사용하는 경우, 항원에 대한 양성 반응은 2:1 이상(예를 들어, 3:1)의 신호 대 노이즈 비(S/N 비)으로 규정될 수 있다.
본원발명의 하나의 추가 양태에서, 피부 시험을 이용하여 이전의 클라미디아 감염을 진단하기 위해 상기 기술된 하나 이상의 항원 조합물(또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 뉴클레오티드)을 이용하는 방법이 제공된다. 본원의 "피부 시험"은 지연형 과민(DTH) 반응(예를 들어, 종창, 발적 또는 피부염)이 상기 기술된 바와 같은 항원 조합물(또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 뉴클레오티드)의 피내 주사 후에 측정되는, 환자에서 직접 수행되는 임의의 검정이다. 이러한 주사는 항원 조합물과 환자의 피부 세포를 접촉시키기에 충분한 임의의 적절한 장치, 예를 들어 튜베르쿨린 주사기 또는 1 mL 주사기를 이용하여 달성될 수 있다. 반응은 일정 기간, 예를 들어 주사후 최소한 48시간, 특히 48-72시간 후에 측정된다.
DTH 반응은 세포 매개 면역 반응인데, 테스트 항원에 이전에 노출된 경험이 있는 환자에게서 훨씬 크게 나타난다. 상기 반응은 자를 이용하여 시각적으로 측정될 수 있다. 일반적으로, 약 0.5cm보다 큰 직경, 특히 약 1.0cm보다 큰 직경의 반응은 양성 반응으로, 활성 질병으로 나타나거나 나타나지 않을 수 있는 이전의 클라미디아 감염을 나타낸다.
피부 시험에 사용하기 위해, 본원발명의 조합물들은 생리학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제 조성물로 적당하게 제형화될 수 있다. 적절하게는, 이러한 약제 조성물에 사용되는 담체는 적당한 보존제, 예를 들어 페놀 및/또는 트윈 80™을 지니는 염수이다.
약제 조성물
추가 구체예에서, 본원발명은 세포 또는 동물에 투여하기 위한 약제학적으로 허용되거나 생리학적으로 허용되는 용액 중에 단독으로 존재하거나 하나 이상의 기타 치료종(modality)과 조합된 본원에 기술된 폴리뉴클레오티드, 폴리펩티드, T-세포 및/또는 항체 조성물의 제형에 관한 것이다. 이러한 조성물은 진단 용도로도 유용하다.
또한, 요망되는 경우, 본원에 기술된 폴리펩티드의 조성물을 발현하는 핵산 단편, RNA, DNA 또는 PNA 조성물이, 예를 들어 기타 단백질 또는 폴리펩티드 또는 다양한 약학적 활성제와 같은 기타 작용제와 조합되어 투여될 수 있다는 것이 이해될 것이다. 사실, 추가 제제가 표적 세포 또는 숙주 조직과 접촉시 유의한 부작용을 야기시키지 않는 한, 포함될 수 있는 기타 성분에는 사실상 제한이 없다. 따라서, 조성물은 특정 경우 필요시 다양한 기타 제제와 함께 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 숙주 세포 또는 기타 생물학적 공급원으로부터 정제될 수 있거나, 대안으로 본원에 기술된 바와 같이 화학적으로 합성될 수 있다. 또한, 상기 조성물은 치환되거나 유도된 RNA 또는 DNA 조성물을 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어 경구, 비경구, 정맥내, 비내, 및 근내 투여 및 제형을 포함하는 다양한 치료 요법에서 본원에 기술된 특정 조성물을 이용하기 위한 적당한 투여 및 치료 섭생이 개발되어 있으므로, 약제학적으로 허용되는 부형제 및 담체 용액의 제형은 통상의 기술자에게 잘 알려져 있다. 기타 투여 경로는 점막 표면, 예를 들어 질내 투여를 포함한다.
1. 경구 전달
특정 적용에서, 본원에 기술된 약제 조성물은 경구 투여를 통해 동물에게 전달될 수 있다. 따라서, 이들 조성물은 비활성 희석제 또는 동화가능한 식용 담체와 함께 제형화되거나, 하드쉘 또는 소프트쉘 젤라틴 캡슐에 장입되거나, 정제로 압착되거나, 식용 음식에 직접적으로 포함될 수 있다.
활성 화합물은 심지어 부형제와 함께 통합될 수 있고, 이는 섭취가능한 정제, 구강정, 트로키, 캡슐, 엘릭시르, 현탁액, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용된다(Mathiowitz et al., 1997; Hwang et al., 1998; 미국 특허 제 5,641,515호; 미국 특허 제 5,580,579호 및 미국 특허 제 5,792,451호, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 특별히 통합됨). 정제, 트로키, 환약, 캡슐 등은 또한 결합제, 예를 들어 검 트래거캔쓰(tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분, 또는 젤라틴; 부형제, 예를 들어 디칼슘 포스페이트; 붕해제, 예를 들어 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트; 및 감미제, 예를 들어 수크로오스, 락토오스 또는 사카린; 및 착향제, 예를 들어 페퍼민트, 동록유(wintergreen) 또는 체리 착향제를 함유할 수 있다. 투여 단위 형태가 캡슐인 경우, 이는 상기 유형의 물질과 함께 액체 담체를 함유할 수 있다. 다양한 기타 물질이 코팅으로 존재할 수 있거나, 달리 투여 단위의 물리적 형태를 변형시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약, 또는 캡슐은 쉘락(shellac), 당 또는 이들 둘 모두로 코팅될 수 있다. 엘릭시르의 시럽은 활성 화합물, 및 감미제로서 수크로오스, 방부제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료 및 체리 또는 오렌지향과 같은 착향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의의 투여 단위 형태의 제조에서 사용되는 임의의 물질은 사용되는 양에서 약제학적으로 순수하고 실질적으로 비독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물은 지효성 방출 제제 및 제형에 포함될 수 있다.
일반적으로, 이들 제형은 약 0.1% 이상의 활성 화합물을 함유할 수 있으나, 물론 활성 성분(들)의 백분율은 다양할 수 있고, 편리하게는 전체 제형의 중량 또는 부피의 약 1 또는 2% 내지 약 60% 또는 70%로 존재할 수 있다. 자연적으로, 각각의 치료적으로 유용한 조성물 내의 활성 화합물(들)의 양은 임의의 제공된 단위 투여 화합물에서 적절한 투여량이 수득되는 방식으로 제조될 수 있다. 용해성, 생체이용율, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물의 저장 수명과 같은 요인 뿐만 아니라 기타 약리학적 고려 대상이 상기 약학적 제형의 제조에서 통상의 기술자에 의해 고려될 것이므로, 다양한 투여량 및 치료 섭생이 요망될 수 있다.
경구 투여를 위해, 본원발명의 조성물은 대안으로 구강세척제, 치약, 구강정, 구강 스프레이, 또는 구강 설하 투여 제형의 형태로 하나 이상의 부형제와 함께 포함될 수 있다. 예를 들어, 구강세척제는 요망되는 양의 활성 성분을 적절한 용매, 예를 들어 나트륨 보레이트 용액(도벨스 용액(Dobell's Solution))에 포함시킴으로써 제조될 수 있다. 대안으로, 활성 성분은 나트륨 보레이트, 글리세린 및 중탄산칼륨을 함유한 용액과 같은 구강용 용액에 포함되거나, 치약내에 분산되어 있거나, 물, 결합제, 연마제, 착향제, 기포제, 및 습윤제를 포함할 수 있는 조성물에 치료적 유효량으로 첨가될 수 있다. 대안으로, 조성물은 혀 밑에 위치되거나 달리 입에서 용해될 수 있는 정제 또는 용액 형태로 제작될 수 있다.
2. 주사 전달
특정 상황에서, 본원에 기술된 약제 조성물은 미국 특허 제5,543,158호; 미국 특허 제5,641,515호 및 미국 특허 제5,399,363호(이들 각각의 전체 내용은 참조로서 본원에 특별히 통합됨)에 기술된 바와 같이 비경구적으로, 정맥내로, 근내로, 또는 복막내로 전달되는 것이 바람직할 수 있다. 자유 염기 또는 약리학적으로 허용되는 염으로서 활성 화합물의 용액은 계면활성제, 예를 들어 히드록시프로필셀룰로오스와 적절하게 혼합된 물로 제조될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 및 이들의 혼합물, 및 오일로 제조될 수 있다. 보관 및 이용의 통상적인 조건 하에서, 이들 제조물은 미생물의 성장을 예방하기 위해 방부제를 함유한다.
주사용으로 적당한 약제학적 형태는 멸균 수용액 또는 분산액 및 멸균 수용액 또는 분산액의 즉석의 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다(미국 특허 제5,466,468호, 이의 전체 내용은 참조로서 본원에 특별히 포함됨). 모든 경우에서, 상기 형태는 멸균 상태여야 하고, 용이한 주사가 가능하게 하는 정도의 유동성이 있어야 한다. 이는 제조 및 보관 조건하에서 안정적이어야 하고, 미생물, 예를 들어 박테리아 및 진균의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 및 액체 폴리에틸렌 글리콜 등), 이들의 적절한 혼합물, 및/또는 식물성 오일을 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다. 적절한 유동성이 예를 들어 레시틴과 같은 코팅의 사용에 의해, 분산제의 경우 요망되는 입자 크기의 유지에 의해, 및 계면활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다. 미생물의 작용의 예방은 다양한 항균제 및 항진균제, 예를 들어 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르브산, 티메로살 등에 의해 촉진될 수 있다. 다수의 경우에, 등장제, 예를 들어 당 또는 염화나트륨을 포함하는 것이 바람직할 것이다. 조성물의 흡수를 지연시키는 작용제, 예를 들어 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴의 사용에 의해 주사용 조성물의 흡수가 연장될 수 있다.
수용액의 비경구 투여를 위해, 예를 들어 용액은 필요시 적절하게 완충되어야 하고, 액체 희석제는 우선 충분한 염수 또는 글루코오스를 이용하여 등장성이 되도록 해야 한다. 이러한 특정 수용액은 정맥내, 근내, 피하 및 복막내 투여에 특히 적합하다. 이와 관련하여, 사용될 수 있는 멸균 수성 매질은 본 출원의 견지에서 통상의 기술자에게 공지되어 있을 것이다. 예를 들어, 하나의 투여량은 1㎖의 등장성 NaCl 용액에 용해되고, 1000㎖의 대량 피하주사 용액에 첨가되거나 제안된 주입 부위에 주사될 수 있다(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, 15th Edition, pp. 1035-1038 and 1570-1580). 투여량의 약간의 변화가 치료되는 피검체의 상태에 따라 필수적으로 발생할 것이다. 투여를 담당하는 사람은 임의의 경우에서 개별적 피검체에 대해 적절한 용량을 결정할 것이다. 더욱이, 인간에게 투여하기 위해, 제제는 식품 의약품국의 생물학적 기준에 의해 요구되는 바와 같은 불임증, 발열원성, 및 일반적인 안정성 및 순도 표준을 충족해야 한다.
멸균 주사액은 요구되는 분량의 활성 화합물을 상기 열거된 다양한 기타 성분을 함유한 적절한 용매에 포함시키고, 필요에 따라, 멸균 여과시킴으로써 제조된다. 일반적으로, 분산액은 다양한 멸균된 활성 성분을 염기성 분산 매질 및 상기 열거된 것으로부터의 필요한 기타 성분을 함유하는 멸균 비히클에 포함시킴으로써 제조된다. 멸균 주사액의 제조를 위한 멸균 분말의 경우, 이의 제조를 위한 바람직한 방법은 활성 성분 및 이의 이전의 멸균 여과된 용액으로부터의 임의의 추가로 요망되는 성분의 분말을 생성시키는 진공 건조 및 동결 건조 기술이다.
본원에 기술된 조성물은 중성 또는 염 형태로 제형화될 수 있다. 무기산, 예를 들어 염산 또는 인산, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등을 사용하여 만들어지는 약제학적으로 허용되는 염은 산부가염(단백질의 유리 아미노기를 이용하여 형성됨)을 포함한다. 유리 카르복실기를 이용하여 형성된 염은 또한 예를 들어 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 또는 수산화제이철과 같은 무기 염기, 및 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등과 같은 유기 염기로부터 유래될 수 있다. 제형화한 후, 용액은 제형의 투여량과 호환되는 방식으로 투여될 것이고, 이러한 양은 치료적으로 유효한 양일 것이다. 제형은 다양한 투여 형태, 예를 들어 주사 용액, 약물 방출 캡슐 등으로 용이하게 투여된다.
본원에서 사용되는 "담체"는 임의 및 모든 용매, 분산 매질, 비히클, 코팅, 희석제, 항균제 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제, 완충용액, 담체 용액, 현탁액, 콜로이드 등을 포함한다. 약학적 활성 물질을 위한 상기 매질 및 작용제의 사용은 본원발명이 속하는 기술분야에 널리 공지되어 있다. 임의의 통상적 매질 또는 작용제가 활성 성분과 양립할 수 없는 경우를 제외하고는, 치료 조성물에서의 이의 용도가 고려된다. 보조 활성 성분이 또한 조성물에 포함될 수 있다.
어구 "약제학적으로 허용되는"은 인간에게 투여되는 경우 알레르기 또는 유사한 성가신 반응을 생성하지 않는 분자의 실체 및 조성물을 의미한다. 활성 성분으로서 단백질을 함유하는 수성 조성물의 제조는 본원발명이 속하는 기술분야에 널리 공지되어 있다. 통상적으로, 이러한 조성물은 액체 용액 또는 현탁액으로 주사가능하게 제조되고; 주사 전에 액체 형태의 용액 또는 현탁액에 적합한 고체 형태가 또한 제조될 수 있다. 제조물은 또한 유화될 수 있다.
3. 점막 전달
(ⅰ) 비내 전달
특정 구체예에서, 약제 조성물은 비내 스프레이, 흡입, 및/또는 기타 에어로졸 전달 비히클에 의해 전달될 수 있다. 유전자, 핵산 및 펩티드 조성물을 비내 에어로졸 스프레이를 통해 폐로 직접 전달하는 방법은 미국 특허 제5,756,353호 및 미국 특허 제5,804,212호(이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 특별히 포함됨)에 기술되어 있다. 또한, 비내 미세입자 수지(Takenaga et al., 1998) 및 라이소포스파티딜-글리세롤 화합물(미국 특허 제5,725,871호, 이의 내용은 참조로서 본원에 특별히 포함됨)을 이용한 약물의 전달은 또한 약학 분야에 널리 공지되어 있다. 또한, 폴리테트라플루오로에테일렌 지지 매트릭스 형태의 경점막 약물 전달은 미국 특허 제5,780,045호(이의 내용은 참조로서 본원에 특별히 포함됨)에 기술되어 있다.
(ⅱ) 질내 전달
본원발명의 기타 구체예에서, 약제 조성물은 질내 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 액체, 반-고체 또는 고체(예를 들어, 크림, 연고, 젤 등을 포함함)로서 제조될 수 있거나, 물리적 전달 시스템, 예를 들어 페서리, 스폰지, 질내 고리 또는 필름 내에 함유될 수 있다.
(ⅲ) 안구 전달
본원발명의 추가 구체예에서, 약제 조성물은 안구 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 바람직하게는 투명하고 무색일 것이다.
5. 리포솜-매개, 나노캡슐-매개, 및 미세입자-매개 전달
특정 구체예에서, 본 발명자들은 본원발명의 조성물을 적절한 숙주 세포로 도입시키기 위해 리포솜, 나노캡슐, 미세입자, 미세구, 지질 입자, 비히클 등의 이용을 고려하고 있다. 특히, 본원발명의 조성물은 전달을 위해 액체 입자, 리포솜, 비히클, 나노구, 또는 나노입자 등에 캡슐화되어 제형화될 수 있다.
이러한 제형은 핵산의 약제학적으로 허용되는 제형 또는 본원에 기술된 컨스트럭트의 도입에 바람직할 수 있다. 리포솜의 형성 및 용도는 일반적으로 통상의 기술자에게 공지되어 있다(참조: Couvreur et al., 1977; Couvreur, 1988; Lasic, 1998; 세포내 세균 감염 및 질환에 대한 표적화된 항생제 요법에서의 리포솜 및 나노캡슐의 용도를 기술함). 최근, 개선된 혈청 안정성 및 순환 반감기를 지닌 리포솜이 개발되었다(Gabizon & Papahadjopoulos, 1988; Allen and Choun, 1987; 미국 특허 제 5,741,516호, 이의 내용은 참조로서 본원에 특별히 포함됨). 추가로, 잠재적 약물 담체로서 리포솜 및 리포솜 유사 제조물의 다양한 방법이 검토되었다(Takakura, 1998; Chandran et al., 1997; Margalit, 1995; 미국 특허 제 5,567,434호; 미국 특허 제 5,552,157호; 미국 특허 제 5,565,213호; 미국 특허 제 5,738,868호 및 미국 특허 제 5,795,587호, 이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 특별히 포함됨).
리포솜은 T 세포 현탁, 일차 간세포 배양 및 PC12 세포를 포함하는 기타 방법에 의한 트랜스펙션에 일반적으로 내성인 다수의 세포 유형을 이용하여 성공적으로 사용되어 왔다(Renneisen et al., 1990; Muller et al., 1990). 또한, 리포솜은 바이러스-기반 전달 시스템에서의 통상적인 DNA 길이 제한으로부터 자유롭다. 리포솜은 유전자, 약물(Heath & Martin, 1986; Heath et al., 1986; Balazsovits et al., 1989; Fresta & Puglisi, 1996), 방사선치료제 (Pikul et al., 1987), 효소(lmaizumi et al., 1990a; Imaizumi et al., 1990b), 바이러스(Faller & Baltimore, 1984), 전사 인자 및 알로스테릭한 작동체(Nicolau & Gersonde, 1979)를 배양된 다양한 세포주 및 동물에 도입시키는데 있어서 효과적으로 사용되어 왔다. 또한, 리포솜 매개 약물 전달의 유효성을 시험하는 여러 성공적인 임상 실험이 수행되었다(Lopez-Berestein et al., 1985a; 1985b; Coune, 1988; Sculier et al., 1988). 더욱이, 여러 연구는 리포솜의 사용이 전신 전달 후에 자가면역 반응, 독성 또는 성선 국소화와 관련되지 않다는 것을 시사한다(Mori & Fukatsu, 1992).
리포솜은 수용성 매질 내에 분산된 인지질로부터 형성되고, 동시에 다층 동심 이중층 소포(다중층 비히클(multilamella vesicles, MLVs)로도 언급됨)를 형성한다. MLV는 일반적으로 25nm 내지 4μm의 직경을 지닌다. MLV에 대한 음파 처리는 코어 내에 수용액을 함유하는, 200 내지 500Å의 범위의 직경을 지니는 작은 단일층 소포(SUV)를 형성시킨다.
리포솜은 세포막과 유사성을 지니고, 펩티드 조성물을 위한 담체로서 본원발명과 연계하여 사용하는 것이 고려된다. 이들은 수용성 공간 및 이중층 자체 내에 제각기 포획될 수 있는 수용성 및 지질 용해성 물질에 매우 적합하다. 리포솜 제형을 선택적으로 변형시킴으로써 활성제의 위치-특이적 전달에 약물 함유 리포솜을 사용하는 것이 가능하다.
문헌[Couvreur et al. (1977; 1988)]의 교시 이외에, 하기의 정보가 리포솜 제형을 생성시키는데 이용될 수 있다. 인지질은 물에 대한 지질의 몰비에 따라, 물에 분산되는 경우 리포솜이 아닌 다양한 구조를 형성할 수 있다. 낮은 비에서 리포솜은 바람직한 구조를 이룬다. 리포솜의 물리적 특성은 pH, 이온 강도 및 이가 양이온의 존재에 좌우된다. 리포솜은 이온 및 극성 물질에 대해 낮은 투과성을 나타낼 수 있으나, 상승된 온도에서 이들의 투과성이 현저하게 변환되는 상 전이를 일으킨다. 상 전이는 젤 상태로 공지된 밀접하게 패키징된 정돈된 구조로부터 액체 상태로 공지된 느슨하게 패키징된 덜 정돈된 구조로의 변화를 포함한다. 이는 특징적인 상-전이 온도에서 발생하고, 이온, 당 및 약물에 대한 투과성을 증가시킨다.
온도 이외에, 단백질에 대한 노출이 리포솜의 투과성을 변화시킬 수 있다. 예컨대 시토크롬 c와 같은, 특정 가용성 단백질은 이중충에 결합하고, 이를 변형시키고, 이중층을 투과하여, 투과성을 변화시킨다. 콜레스테롤은 명백히 인지질을 더욱 단단하게 패킹시킴으로써 단백질의 상기 투과를 억제한다. 항생제 및 억제제 전달을 위한 가장 유용한 리포솜 제형이 콜레스테롤을 함유할 것으로 고려되고 있다.
용질을 포획하는 능력은 여러 유형의 리포솜 사이에서 다양하다. 예를 들어, MLV는 용질 포획에서 적당히 효율적이나, SUV는 매우 비효율적이다. SUV는 크기 분배에서 동질성 및 재현성의 장점을 제공하나, 크기 및 포획 효율 사이의 절충은 거대 단층 비히클(LUV)에 의해 제공된다. 이들은 에테르 증발로 제조되고, 용질 포획에서 MLV 보다 3 내지 4배 더 효율적이다.
리포솜 특성 이외에, 화합물 포획에서 중요한 결정인자는 화합물 그 자체의 물리화학적 특성이다. 극성 화합물은 수용성 공간에서 포획되고, 비극성 화합물은 소포의 지질 이중층에 결합한다. 극성 화합물은 투과를 통해 방출되거나, 이중층이 파괴되는 경우에 방출되나, 비극성 화합물은 이중층이 온도에 의해 분열되거나 지질단백질에 노출되어 분열되지 않는 한 이중층과 결합된 상태로 존재한다. 둘 모두의 유형은 상 전이 온도에서 최대 유출 속도를 나타낸다.
리포솜은 다음과 같은 네가지 상이한 메커니즘을 통해 세포와 상호작용한다: 대식세포 및 중성구와 같은 세망내피 시스템의 식세포 세포에 의한 세포내이입; 비특이적인 약한 소수성 또는 정전기적 작용, 또는 세포 표면 구성요소들과의 특이적 상호작용에 의한 세포 표면으로의 흡착; 세포질로의 리포솜 성분의 동시적 방출과 함께 원형질막으로의 리포솜의 지질 이중층의 삽입에 의한 혈장 세포막과의 융합; 및 리포솜 성분의 임의의 회합 없이, 세포 또는 세포하막으로의 리포솜 지질의 이동, 또는 그 반대. 흔히, 어느 메커니즘이 활동적이고 하나 이상의 메커니즘이 동일한 시간에 작동할 것인지를 결정하는 것은 어렵다.
정맥내 주사된 리포솜의 운명 및 배치는 이들의 물리적 특성, 예를 들어 크기, 유동성, 및 표면 전하에 좌우된다. 이들은 이들의 조성, 및 수분 내지 수시간에 달하는 혈액내 반감기에 따라, 수시간 또는 수일 동안 조직에 존속할 수 있다. 보다 큰 리포솜, 예를 들어 MLV 및 LUV는 세망내피 시스템의 식세포에 의해 신속하게 흡수될 수 있으나, 순환계의 생리기능은 상기 거대종이 대부분의 부위에서 방출되는 것을 억제한다. 이들은 예컨대, 간 또는 비장의 동양혈관(sinusoids)과 같은 거대한 모세혈관 내피 내에 구멍 또는 기공이 존재하는 장소에만 존재할 수 있다. 따라서, 이러한 기관은 우선적인 흡수 부위이다. 또 다른 한편으로, SUV는 보다 광범위한 조직 분포를 나타내나, 간 및 비장에서 여전히 고도로 격리된다. 일반적으로, 이러한 생체내 행동은 리포솜의 거대한 크기를 수용하기 쉬운 기관 및 조직에 국한된 표적화로 리포솜의 잠재적 표적화를 제한한다. 이는 혈액, 간, 비장, 골수, 및 림프기관을 포함한다.
표적화는 일반적으로 본원발명과 관련하여 제한되지 않는다. 그러나, 특이적 표적화가 요망되어야 하는 경우, 이를 달성하기 위한 방법을 이용할 수 있다. 리포솜 표면에 결합시키고, 특정 세포 유형 표면 상에 위치된 특정 항원 수용체로의 항체 및 이의 약물 용량을 정하기 위해 항체가 사용될 수 있다. 탄수화물 결정인자(세포-세포 인지, 상호작용 및 부착에서 역할을 하는 당단백질 또는 당지질 세포 표면 성분)가 또한 인지 부위로 사용될 수 있는데, 이는 이들이 특정 세포 유형에 대해 리포솜을 표적화시키는데 있어서 잠재성을 지니기 때문이다. 대부분, 리포솜 제조물의 정맥내 주사가 사용되는 것이 고려되나, 기타 투여 경로가 또한 고려될 수 있다.
대안으로, 본원발명은 본원발명의 조성물의 약제학적으로 허용되는 나노캡슐 제형을 제공한다. 나노캡슐은 일반적으로 안정적이고 재현가능한 방식으로 화합물을 포획할 수 있다(Henry-Michelland et al., 1987; Quintanar-Guerrero et al., 1998; Douglas et al., 1987). 세포내 중합체 과부하로 인한 부작용을 피하기 위해, 초미립 입자(약 0.1㎛의 크기)가 생체내에서 분해될 수 있는 중합체를 이용하여 디자인되어야 한다. 상기 요건을 충족시키는 생분해가능한 폴리알킬-시아노아크릴레이트 나노입자가 본원발명에서의 사용에 고려된다. 상기 입자는 문헌[Couvreur et al., 1980; 1988; zur Muhlen et al., 1998; Zambaux et al. 1998; Pinto-Alphandry et al., 1995 및 미국 특허 제 5,145,684호, 이들의 전체내용은 참조로서 본원에 특별히 포함됨]에 기술된 바와 같이 용이하게 제조될 수 있다.
백신
본원발명의 특정한 바람직한 구체예에서, 백신이 제공된다. 백신은 일반적으로 면역자극제와 조합된, 상기 기술된 것과 같은 하나 이상의 약제 조성물을 포함할 것이다. 면역자극제는 외인성 항원에 대한 면역 반응을 향상시키거나 효력을 강화하는 임의의 물질(항체 및/또는 세포 매개를 포함함)일 수 있다. 면역자극제의 예는 애쥬번트, 생분해성 미세구(예를 들어, 폴리락틱 갈락티드) 및 리포솜(상기 화합물이 포함되는 리포솜; 참조: Fullerton, U.S. Patent No. 4,235,877)을 포함한다. 백신 제조물은 일반적으로, 예를 들어 문헌[Powell & Newman, eds., Vaccine Design(the subunit and adjuvant approach) (1995)]에 기술되어 있다. 본원발명의 범위 내의 약제 조성물 및 백신은 또한 생물학적으로 활성 또는 비활성일 수 있는 기타 화합물을 함유할 수 있다. 예를 들어, 기타 종양 항원의 하나 이상의 면역원성 부분은 조성물 또는 백신 내에서 융합 폴리펩티드로 통합되거나 별개의 화합물로 존재할 수 있다.
예시적 백신은 상기 기술된 폴리펩티드 중 두개 이상을 엔코딩하는 DNA를 함유할 수 있고, 상기 폴리펩티드는 동일계(in situ)에서 생성된다. 상기 언급한 바와 같이, DNA는 핵산 발현 시스템, 세균 및 바이러스 발현 시스템을 포함하는 통상의 기술자에게 공지된 임의의 다양한 전달 시스템 내에 존재할 수 있다. 다수의 유전자 전달 기술은 문헌[Rolland, Crit. Rev. Therap. Drug Carrier Systems 15:143-198 (1998)], 및 이에 인용된 참조문헌과 같이, 당 분야에 널리 공지되어 있다. 적절한 핵산 발현 시스템은 환자에서의 발현에 필요한 DNA 서열(예를 들어, 적당한 프로모터 및 종결 신호)을 함유한다. 세균 전달 시스템은 세포 표면 상에서 폴리펩티드의 면역원성 부분을 발현하거나 에피토프를 분비하는 세균(예를 들어, 바실러스-칼메테-구에린(Bacillus-Calmette-Guerrin))의 투여를 포함한다. 한 바람직한 구체예에서, DNA는 바이러스 발현 시스템(예를 들어, 백시니아 또는 기타 폭스 바이러스, 레트로바이러스, 또는 아데노바이러스)을 이용하여 도입될 수 있거나, 비병원성(결함), 복제 적격 바이러스의 사용을 포함할 수 있다. 적절한 시스템은, 예를 들어 문헌[Fisher-Hoch et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 86:317-321 (1989); Flexner et al., Ann. N.Y. Acad. Sci 569:86-103 (1989); Flexner et al., Vaccine 8:17-21 (1990); 미국 특허 제 4,603,112호, 제 4,769,330호, 및 제 5,017,487호; WO 제 89/01973호; 미국 특허 제 4,777,127호; GB 제 2,200,651호; EP 제 0,345,242호; WO 제 91/02805호; Berkner, Biotechniques 6:616-627 (1988); Rosenfeld et al., Science 252:431-434 (1991); Kolls et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 91:215-219 (1994); Kass-Eisler et al., Proc. Natl. Acad. Sci USA 90:11498-11502 (1993); Guzman et al., Circulation 88:2838-2848 (1993); and Guzman et al., Cir. Res. 73:1202-1207 (1993)]에 기술되어 있다. DNA를 상기 발현 시스템에 통합시키는 기술은 통상의 기술자에게 널리 공지되어 있다. DNA는 또한, 예를 들어 문헌[Ulmer et al., Science 259:1745-1749 (1993)]에 기술되고, 문헌[Cohen, Science 259:1691-1692 (1993)]에 고찰된 바와 같이 "네이키드(naked)"일 수 있다. 네이키드 DNA의 흡수는 DNA를 세포 내로 효율적으로 운반되는 생분해성 비드에 코팅시킴으로써 증가될 수 있다. 백신이 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드 성분 둘 모두를 포함할 수 있다는 것이 명백할 것이다. 이러한 백신은 향상된 면역 반응을 제공할 수 있다.
백신이 본원에 제공된 폴리뉴클레오티드 및 폴리펩티드의 약제학적으로 허용되는 염을 함유할 수 있다는 것은 명백할 것이다. 이러한 염은 유기 염기(예를 들어, 일차, 이차 및 삼차 아민의 염 및 염기성 아미노산) 및 무기 염기(예를 들어, 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘염)를 포함하는 약제학적으로 허용되는 비독성 염기로부터 제조될 수 있다.
통상의 기술자에게 공지된 임의의 적합한 담체가 본원발명의 백신 조성물에 사용될 수 있는 반면, 담체의 유형은 투여 방법에 따라 다양할 것이다. 본원발명의 조성물은, 예를 들어 국소, 경구, 비내, 정맥내, 두개내, 복막내, 피하 또는 근내 투여를 포함하는 임의의 적절한 투여 방식으로 제형화될 수 있다. 피하 주사와 같은 비경구 투여를 위해, 담체는 바람직하게는 물, 염수, 알코올, 지방, 왁스 또는 완충용액을 포함한다. 경구 투여를 위해, 상기 담체 또는 고형 담체중 임의의 것, 예를 들어 만니톨, 락토오스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 나트륨 사카린, 활석, 셀룰로오스, 글루코오스, 수크로오스, 및 탄산 마그네슘이 사용될 수 있다. 생분해성 미세구(예를 들어, 폴리락테이트 폴리글리콜레이트)가 또한 본원발명의 약제 조성물을 위한 담체로 사용될 수 있다. 적절한 생분해성 미세구는, 예를 들어 미국 특허 제4,897,268호; 제5,075,109호; 제5,928,647호; 제5,811,128호; 제5,820,883호; 제5,853,763호; 제5,814,344호 및 제5,942,252호에 기술되어 있다. 숙주에서 클래스Ⅰ-제한 세포독성 T 림프구 반응을 유도할 수 있는, 미국 특허 제 5,928,647호에 기술된 미립자-단백질 복합체를 포함하는 담체가 또한 사용될 수 있다.
이러한 조성물은 또한 완충용액(예를 들어, 중성 완충 염수 또는 포스페이트 완충 염수), 탄수화물(예를 들어, 글루코오스, 만노오스, 수크로오스 또는 덱스트란), 만니톨, 단백질, 폴리펩티드 또는 아미노산, 예를 들어 글리신, 항산화제, 정균제, 킬레이트제, 예를 들어 EDTA 또는 글루타티온, 애쥬번트(예를 들어, 수산화알루미늄), 제형이 수용체의 혈액과 등장성, 저장성 또는 약간 고장성이 되도록 하는 용질, 현탁제, 증점제 및/또는 보존제를 포함할 수 있다. 대안으로, 본원발명의 조성물은 동결건조물로 제형화될 수 있다. 화합물은 또한 널리 공지된 기술을 이용하여 리포솜 내에 캡슐화될 수 있다.
임의의 다양한 면역자극제가 본원발명의 백신에 사용될 수 있다. 예를 들어, 애쥬번트가 포함될 수 있다. 대부분의 애쥬번트는 신속한 이화작용으로부터 항원을 보호하기 위해 고안된 물질, 예를 들어 수산화알루미늄 또는 광유, 및 면역 반응의 자극제, 예를 들어 지질 A, 보르타델라 퍼투시스(Bortadella pertussis) 또는 미코박테리움종 또는 미코박테리움 유래 단백질을 함유한다. 예를 들어, 탈지화되고, 탈당지질화된 M. 백캐 (M. vaccae)("pVac")가 사용될 수 있다. 또 다른 구체예에서, BCG가 애쥬번트로 사용된다. 또한, 백신은 BCG에 노출되기 전에 피검체에 투여될 수 있다. 적절한 애쥬번트는, 예를 들어 프로인트 불완전 애쥬번트(Freund's Incomplete Adjuvant) 및 완전 애쥬번트 (Difco Laboratories, Detroit, MI); 머크(Merck) 애쥬번트 65(Merck and Company, Inc., Rahway, NJ); CWS, TDM, Leif, 알루미늄염, 예를 들어 수산화알루미늄 젤(명반) 또는 알루미늄 포스페이트; 칼슘, 철 또는 아연의 염; 아실화된 티로신의 불용성 현탁액; 아실화된 당; 양이온적 또는 음이온적으로 유도된 다당류; 폴리포스파젠; 생분해성 미세구; 모노포스포릴 지질 A 및 퀼(quil) A이다. 예컨대, GM-CSF 또는 인터루킨-2, -7 또는 -12와 같은 사이토카인이 또한 애쥬번트로 사용될 수 있다.
본원에 제공된 백신 내에서, 애쥬번트 조성물은 Th1 타입의 면역 반응을 우선적으로 유도하기 위해 디자인될 수 있다. 고수준의 Th1-타입 사이토카인 (예를 들어, IFN-γ, TNFα, IL-2 및 IL-12)은 투여된 항원에 대해 세포 매개 면역 반응의 유도를 선호하는 경향이 있다. 대조적으로, 고수준의 Th2-타입 사이토카인(예를 들어, IL-4, IL-5, IL-6 및 IL-10)은 체액성 면역 반응의 유도를 선호하는 경향이 있다. 본원에 제공된 백신의 적용후, 환자는 Th1- 및 Th2-타입 반응을 포함하는 면역 반응이 증가될 것이다. 반응이 주로 Th1-타입인 한 구체예에서, Th1-타입 사이토카인의 수준은 Th2-타입 사이토카인의 수준 보다 훨씬 높은 수준으로 증가할 것이다. 이들 사이토카인의 수준은 표준 분석을 이용하여 용이하게 측정될 수 있다. 사이토카인의 구성원에 대하여 고찰하기 위해서는, 문헌[Mosmann & Coffman, Ann. Rev. Immunol. 7:145-173 (1989)]을 참조하라.
Th1-타입 반응을 우선적으로 유발하는데 사용하기에 적합한 애쥬번트는, 알루미늄염과 함께, 예를 들어 모노포스포릴 지질 A, 예를 들어 3-데-O-아실화된 모노포스포릴 지질 A(3D-MPL)의 조합물을 포함한다. MPL 애쥬번트는 코리사 코포레이션(Corixa Corporation; Seattle, WA; 미국 특허 제 4,436,727호; 제 4,877,611호; 제 4,866,034호 및 제 4,912,094호 참조)가 판매하는 제품을 사용할 수 있다. CpG-함유 올리고뉴클레오티드(메틸화되지 않은 CpG 디뉴클레오티드)가 또한 Th1 반응을 우선적으로 유도한다. 이러한 올리고뉴클레오티드는 널리 공지되어 있고, 예를 들어 WO 제 96/02555호, WO 제 99/33488호 및 미국 특허 제 6,008,200호 및 제 5,856,462호에 기술되어 있다. 면역자극 DNA 서열은 또한, 예를 들어 문헌[Sato et al., Science 273:352 (1996)]에 기술되어 있다. 또 다른 적당한 애쥬번트는 사포닌, 예를 들어 QS21 및 QS7을 포함하는 퀼(Quil) A 또는 이의 유도체(Aquila Biopharmaceuticals Inc., Framingham, MA); 에신(Escin); 디지토닌(Digitonin); 또는 집소필라(Gypsophila) 또는 케노포디움 퀴노아(Chenopodium quinoa) 사포닌을 포함한다. 기타 적절한 제형은 본원발명의 애쥬번트 조합물, 예를 들어 QS21, QS7, 퀼 A, β-에신, 또는 디지토닌을 포함하는 군에서 선택된 두개 이상의 애쥬번트의 조합물내에 하나 이상의 사포닌을 포함한다.
대안으로, 사포닌 제형은 키토산 또는 기타 다가양이온 중합체, 폴리락티드 및 폴리락티드-코-글리콜리드 입자, 폴리-N-아세틸 글루코사민-기반 중합체 매트릭스, 다당류 또는 화학적으로 변형된 다당류, 리포솜 및 지질-기반 입자로 구성된 입자, 글리세롤 모노에스테르로 구성된 입자 등으로 구성된 백신 비히클과 조합될 수 있다. 사포닌은 또한 콜레스테롤의 존재하에서 제형화되어 리포솜 또는 ISCOM과 같은 미립자 구조를 형성할 수 있다. 더욱이, 사포닌은 비-미립자 용액 또는 현탁액, 또는 파우치층(paucilamelar) 리포솜 또는 ISCOM과 같은 미립자 구조로 폴리옥시에틸렌 에테르 또는 에테르와 함께 제형화될 수 있다. 사포닌은 또한 점성을 증가시키기 위해 카르보폴R (CarbopolR)과 같은 부형제와 함께 제형화되거나, 락토오스와 같은 분말 부형제와 함께 건조 분말 형태로 제형화될 수 있다.
한 구체예에서, 애쥬번트 시스템은 모노포스포릴 지질 A와 사포닌 유도체의 조합물, 예를 들어 WO 제 94/00153호에 기술된 바와 같은 QS21과 3D-MPL® 애쥬번트의 조합물, 또는 WO 96/33739호에 기술된 바와 같은 QS21이 콜레스테롤 함유 리포솜으로 켄칭된(quenching) 반응성이 덜한 조성물을 포함한다. 기타 적절한 제형은 수중유 에멀젼 및 토코페롤을 포함한다. 수중유 에멀젼에서 QS21, 3D-MPL® 애쥬번트 및 토코페롤을 사용하는 또 다른 적절한 애쥬번트 제형이 WO 제 95/17210호에 기술되어 있다.
또 다른 향상된 애쥬번트 시스템은 CpG-함유 올리고뉴클레오티드와 사포닌 유도체의 조합물, 특히 WO 제 00/09159호에 기술된 CpG와 QS21의 조합물을 포함한다. 바람직하게는, 제형은 수중유 에멀젼 및 토코페롤을 추가로 포함한다.
기타 적절한 애쥬번트는 몬타니드(Montanide) ISA 720(Seppic, France), SAF(Chiron, California, United States), ISCOMS(CSL), MF-59(Chiron), SBAS 시리즈의 애쥬번트(SmithKline Beecham, Rixensart, Belgium), Detox(Corixa, Hamilton, MT), RC-529(Corixa, Hamilton, MT) 및 계류중인 미국 특허출원 번호 제 08/853,826호 및 제 09/074,720호(이들의 전체 내용은 참조로서 본원에 포함됨)에 기술된 바와 같은 기타 아미노알킬 글루코오스아미니드 4-포스페이트 (AGP), 및 WO 제 99/52549A1호에 기술된 바와 같은 폴리옥시에틸렌 에테르 애쥬번트를 포함한다.
기타 적절한 애쥬번트는 하기 일반 화학식 (Ⅰ)의 애쥬번트 분자를 포함한다:
HO(CH2CH2O)n-A-R
상기 식에서, n은 1-50이고, A는 결합 또는 -C(O)-이고, R은 C1-50 알킬 또는 페닐 C1-50 알킬이다.
추가의 관심있는 애쥬번트는, 예를 들어 WO 제 2005/112991호에 기술된 실시예에서 사용된 시가(shiga) 독소 b 사슬이다.
본원발명의 일 구체예는 일반화학식(I)의 폴리옥시에틸렌 에테르를 포함하는 백신 제형으로 구성되고, 여기서 n은 1 내지 50, 바람직하게는 4 내지 24, 가장 바람직하게는 9이고, R 성분은 C1-50, 바람직하게는 C4-20 알킬, 가장 바람직하게는 C12 알킬이고, A는 결합이다. 폴리옥시에틸렌 에테르의 농도는 0.1 내지 20%, 바람직하게는 0.1 내지 10%, 가장 바람직하게는 0.1 내지 1%의 범위어야 한다. 바람직한 폴리옥시에틸렌 에테르는 하기 그룹으로부터 선택된다: 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-9-스테오릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-8-스테오릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-4-라우릴 에테르, 폴리옥시에틸렌-35-라우릴 에테르, 및 폴리옥시에틸렌-23-라우릴 에테르. 폴리옥시에틸렌 에테르, 예를 들어 폴리옥시에틸렌 라우릴 에테르는 머크사의 색인(12th edition: entry 7717)에 기술되어 있다. 이러한 애쥬번트 분자는 WO 제 99/52549호에 기술되어 있다.
본원에 제공된 임의의 백신은 결과적으로 항원, 면역 반응 향상제 및 적절한 담체 또는 부형제의 조합물을 획득되게 하는 널리 공지된 방법을 이용하여 제조될 수 있다. 본원에 기술된 조성물은 지효성 방출 제형(즉, 투여 후에 화합물의 느린 방출을 야기시키는 캡슐, 스폰지 또는 젤(예를 들어, 다당류로 구성됨)과 같은 제형)의 일부로 투여될 수 있다. 이러한 제형은 일반적으로 널리 공지된 기술(참조: Coombes et al., Vaccine 14:1429-1438 (1996))을 이용하여 제조될 수 있고, 예를 들어 경구, 비경구 또는 피하 주입에 의해 투여되거나 요망되는 표적 부위로의 주입에 의해 투여될 수 있다. 지효성 방출 제형은 담체 매트릭스에 분산되고/되거나 속도 조절 막에 의해 둘러싸인 저장소 내에 함유된 폴리펩티드, 폴리뉴클레오티드 또는 항체를 함유할 수 있다.
상기 제형 내에서 사용하기 위한 담체는 생체적합성이고, 또한 생분해성일 수 있고; 바람직하게는 상기 제형은 비교적 일정한 수준의 활성 성분 방출을 제공한다. 이러한 담체는 폴리(락티드-코-글리콜리드), 폴리아크릴레이트, 라텍스, 전분, 셀룰로오스, 덱스트란 등의 미세입자를 포함한다. 기타 지연 방출 담체는 비-액체 친수성 코어(예를 들어, 가교된 다당류 또는 올리고당류) 및 임의로 인지질과 같은 양친매성 화합물을 포함하는 외부층을 포함하는 초분자 생체백터를 포함한다(참조: 미국 특허 제 5,151,254호 및 PCT 국제공개공보 WO 제 94/20078호, WO/94/23701호 및 WO 제 96/06638호). 지효성 방출 제형 내에 함유된 활성 화합물의 양은 주입 부위, 방출의 속도 및 예상 기간, 및 치료되거나 예방되는 질환의 특성에 좌우된다.
임의의 다양한 전달 비히클이 종양 세포를 표적으로 하는 항원 특이적 면역 반응의 생성을 촉진시키기 위해 약학적 조성물 및 백신 내에서 사용될 수 있다. 전달 비히클은 항원 제시 세포(APC), 예를 들어 수지상세포, 대식세포, B 세포, 단핵구 및 효과적인 APC가 되도록 유전공학적으로 조작될 수 있는 기타 세포를 포함한다. 이러한 세포는 T 세포 반응의 활성화 및/또는 유지를 개선시키고/시키거나, 그 자체로 항종양 효과를 지니고/지니거나, 수용자에 면역학적으로 양립되도록(즉, 매칭된 HLA 일배체) 하기 위해, 항원을 제시하는 능력이 증가하도록 유전적으로 변형될 수 있으나, 반드시 그렇게 해야 하는 것은 아니다. APC는 일반적으로 종양 및 종양주위 조직을 포함하는 임의의 다양한 생물학적 유동체 및 기관으로부터 단리될 수 있고, 이는 자가 세포, 동종이형 세포, 유전적 동계 세포 또는 이종발생성 세포일 수 있다.
본원발명의 특정 구체예는 항원 제시 세포로서 수지상세포 또는 이의 전구세포를 사용한다. 수지상 세포는 매우 능력있는 APC이고(Banchereau & Steinman, Nature 392:245-251 (1998)), 예방적 또는 치료적 항종양 면역성을 유발시키기 위한 생리학적 애쥬번트로서 효과적인 것으로 밝혀져 있다(참조: Timmerman & Levy, Ann. Rev. Med. 50:507-529 (1999)). 일반적으로, 수지상 세포는 이들의 통상적인 형태(시험관내에서 관찰가능한 현저한 세포질 가공(수상돌기)을 지니는, 제자리(in situ) 성상임), 높은 효율로 항원을 흡수하고, 가공하고, 제시하는 이들의 능력, 및 나이브(naive) T 세포 반응을 활성화시키는 이의 능력에 기초하여 동정될 수 있다. 수지상 세포는 물론 생체내 또는 생체외에서 수지상 세포에서 통상적으로 발견되지 않는 특정 세포 표면 수용체 또는 리간드를 발현시키기 위해 유전공학적으로 조작될 수 있고, 이러한 변형된 수지상 세포가 본원발명에 고려된다. 수지상 세포에 대한 대안으로서, 분비 소포 항원이 로딩된 수지상 세포(소위 엑소솜)이 백신 내에 사용될 수 있다(참조: Zitvogel et al., Nature Med. 4:594-600 (1998)).
수지상 세포 및 전구세포는 말초 혈액, 골수, 종양 침윤 세포, 종양주위 조직 침윤 세포, 림프절, 비장, 피부, 제대혈 또는 임의의 기타 적절한 조직 또는 액체로부터 수득될 수 있다. 예를 들어, 수지상 세포는 말초 혈액으로부터 수거된 단핵구의 배양물에, 예를 들어 GM-CSF, IL-4, IL-13 및/또는 TNFα와 같은 사이토카인의 조합물을 첨가함으로써 생체외에서 분화될 수 있다. 대안으로, 말초 혈액, 제대혈 또는 골수로부터 수거된 CD34 양성 세포는 배지에 GM-CSF, IL-3, TNFα, CD40 리간드, LPS, flt3 리간드 및/또는 수지상 세포의 분화, 성숙 및 증식을 유도하는 기타 화합물(들)을 첨가함으로써 수지상 세포로 분화될 수 있다.
수지상 세포는 편리하게는 "미성숙" 및 "성숙" 세포로 분류될 수 있고, 상기 분류는 두개의 충분히 특성규명된 표현형 간의 구별을 위한 간단한 방법을 제공한다. 그러나, 이러한 명명법은 모든 가능한 분화의 중간 단계를 배제시키는 것으로 간주되어선 안된다. 미성숙 수지상 세포는 Fcγ 수용체 및 만노오스 수용체의 높은 발현과 관련되는 항원 흡수 및 가공에 대한 높은 능력을 지니는 APC로 특성규명되어 있다. 성숙 표현형은 통상적으로 상기 마커의 낮은 발현을 특징으로 하나, T 세포 활성화를 책임지는 세포 표면 분자, 예를 들어 클래스 Ⅰ 및 Ⅱ MHC, 부착 분자(예를 들어, CD54 및 CD11) 및 공동자극 분자(예를 들어, CD40, CD80, CD86 및 4-1BB)의 높은 발현을 특징으로 한다.
APC는 일반적으로 단백질(또는 이의 부분 또는 기타 변이체)을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드로 트랜스펙션될 수 있고, 상기 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 부분은 세포 표면에서 발현된다. 상기 트랜스펙션은 생체외에서 발생할 수 있고, 상기 트랜스펙션된 세포를 포함하는 조성물 또는 백신은 본원에 기술된 바와 같이 치료 목적을 위해 사용될 수 있다. 대안으로, 수지상 세포 또는 기타 항원 제시 세포를 표적화하는 유전자 전달 비히클은 환자에 투여되어, 생체내에서 발생하는 트랜스펙션을 야기시킨다. 예를 들어, 수지상 세포의 생체내 및 생체외 트랜스펙션은 일반적으로 WO 제 97/24447호에 기술된 것과 같은 본원발명이 속하는 기술분야에 공지된 임의의 방법, 또는 문헌[Mahvi et al., Immunology and Cell Biology 75:456-460 (1997)]에 기술된 유전자총 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 수지상 세포의 항원 로딩은 수지상 세포 또는 전구세포를 폴리펩티드, DNA(네이키드 또는 플라스미드 벡터 내의 DNA) 또는 RNA; 또는 항원 발현 재조합 세균 또는 바이러스(예를 들어, 백시니아, 조류폭스, 아데노바이러스 또는 렌티바이러스 벡터)와 함께 인큐베이션시킴으로써 달성될 수 있다. 로딩 전에, 폴리펩티드는 보조 T 세포를 제공하는 면역학적 파트너(예를 들어, 담체 분자)에 공유적으로 컨쥬게이션될 수 있다. 대안으로, 수지상 세포는 단독으로 또는 폴리펩티드의 존재하에서 컨쥬게이션되지 않은 면역학적 파트너와 함께 펄싱(pulsing)될 수 있다.
백신 및 약제 조성물은 단위 용량 또는 다용량 용기, 예를 들어 밀봉된 앰플 또는 바이얼로 제공될 수 있다. 이러한 용기는 바람직하게는 사용시까지 제형의 무균성을 보존하기 위해 밀봉될 수 있다. 일반적으로, 제형은 오일 또는 수용성 비히클 중의 현탁액, 용액 또는 에멀젼으로 저장될 수 있다. 대안으로, 백신 또는 약제 조성물은 사용 직전에 단지 멸균 액체 담체의 첨가만을 필요로 하는 동결건조된 상태로 저장될 수 있다.
진단 키트
본원발명은 상기의 임의의 진단 방법에서 사용하기 위한 키트를 추가로 제공한다. 이러한 키트는 통상적으로 진단 분석을 수행하는데 필요한 두개 이상의 성분을 포함한다. 성분은 화합물, 시약, 용기 및/또는 장치일 수 있다. 예를 들어, 키트 내의 하나의 용기는 단백질에 특이적으로 결합하는 모노클로날 항체 또는 이의 단편을 함유할 수 있다. 이러한 항체 또는 단편은 상기 기술된 바와 같이 지지대 물질에 부착되어 제공될 수 있다. 하나 이상의 추가 용기에는 분석에 사용하기 위한, 예컨대 시약 또는 완충용액과 같은 성분을 동봉할 수 있다. 이러한 키트는 또한, 또는 대안으로 항체 결합의 직접 또는 간접 검출에 적합한 리포터기를 함유하는 상기 기술된 검출 시약을 함유할 수 있다.
대안으로, 키트는 생물학적 샘플 내의 단백질을 엔코딩하는 mRNA의 수준을 검출하기 위해 디자인될 수 있다. 이러한 키트는 일반적으로 단백질을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드에 하이브리드되는 상기 기술된 바와 같은 하나 이상의 올리고뉴클레오티드 프로브 또는 프라이머를 포함한다. 상기 올리고뉴클레오티드는, 예를 들어 PCR 또는 하이브리드화 분석에서 사용될 수 있다. 상기 키트 내에 존재할 수 있는 추가 성분은 본원발명의 단백질을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드의 검출을 촉진하기 위한 이차 올리고뉴클레오티드 및/또는 진단 시약 또는 용기를 포함한다.
기타 진단 키트는 세포 매개 반응의 검출(예를 들어, 본원발명의 진단 방법에 사용될 수 있음)을 위해 고안된 것을 포함한다. 이러한 키트는 통상적으로 하기를 포함한다:
(i) 피검체로부터 적절한 세포 샘플을 수득하기 위한 장치;
(ii) 본원발명에 따른 클라미디아 항원(또는 이의 면역원성 단편, 또는 상기 항원 또는 단편을 엔코딩하는 DNA)의 조합물을 이용하여 상기 세포 샘플을 자극하기 위한 수단;
(ⅲ) 자극에 대한 세포 반응을 검출하거나 정량화하기 위한 수단.
세포 반응을 정량화하기에 적합한 수단은 B-세포 ELISPOT 키트 또는 대안으로 T-세포 ELISPOT 키트를 포함하고, 이들은 통상의 기술자에게 공지되어 있다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물 및 특허 문헌은, 각각의 개별적 간행물 또는 특허 문헌이 참조로서 본원에 포함되는 것으로 특별히 또한 개별적으로 명시되어 있는 경우, 본원의 참고문헌으로써 여기에 통합된다.
본원발명이 상기에서 명료한 이해의 목적을 위해 예시 및 실예의 방법으로 다소 상세하게 기술되었으나, 본원발명의 교시의 견지에서 첨부된 청구의 범위의 사상 또는 범위로부터 벗어남이 없이 특정한 변화 및 변형이 이루어질 수 있음이 통상의 기술자에게 명백할 것이다.
하기 실시예는 예시를 위한 목적으로 제시된 것일 뿐 본원발명을 이에 국한하려는 의도로 제시된 것은 아니다. 통상의 기술자는 본질적으로 유사한 결과를 발생시키는 변화 또는 변형을 일으키는 결정적이지 않은 다양한 파라미터를 용이하게 인지할 것이다.
실시예 1 : 클라미디아 트라코마티스 재조합 단백질의 발현 및 정제
여러 클라미디아 트라코마티스 유전자를 재조합 단백질의 발현 및 정제를 가능케 하는 N-말단에 6X 히스티딘 태그를 포함하는 플라스미드에 클로닝시켰다.
두개의 전장 재조합 단백질인 Ct-622 및 Ct-875를 대장균에서 발현시켰다. 이들 두 유전자를 CtL2 및 CtE 발현 스크리닝을 이용하여 확인하고, 혈청형 E 동족체를 발현시켰다. 상기 유전자를 증폭시키는데 사용한 프라이머는 혈청형 L2/E 서열을 기초로 하였다. 혈청형 E 유전체 DNA 주형으로 이용하여 상기 유전자를 증폭시켰다. 증폭시킨 후, 단편을 N-말단에 6X-His 태그를 지니는 pET-17b에 클로닝ㅎ하였다. 재조합 플라스미드로 XL-I 블루 세포를 형질전환시킨 후, DNA를 제조하고, 이러한 클론을 완전히 시퀀싱하였다. 이후, 재조합 단백질의 생성을 위해 상기 DNA로 발현 숙주 BL21-pLysS(Novagen)를 형질전환시켰다. IPTG를 이용하여 단백질을 유도시키고, 표준 방법을 이용하여 Ni-NTA 아가로오스에서 정제하였다. CTE622 및 CTE875에 대한 DNA 서열을 각각 서열번호:9 및 7로 지정하였고, 이들의 아미노산 서열을 각각 서열번호:10 및 8로 지정하였다.
전장 재조합 단백질나, Ct-089를 대장균에서 발현시켰다. 상기 유전자를 CtL2 발현 스크리닝을 이용하여 확인하였으나, 혈청형 E 동족체가 발현되었다. 이러한 유전자를 증폭시키기 위해 사용된 프라이머는 혈청형 L2 서열을 기초로 하였다. 주형으로서 혈청형 E 유전체 DNA를 이용하여 상기 유전자를 증폭시켰다. 증폭시킨 후, 단편을 N-말단에 6X-His 태그를 지니는 pET-17b에 클로닝하였다. XL-I 블루 세포에 재조합 플라스미드를 형질전환시킨 후, DNA를 제조하고, 상기 클론을 완전히 시퀀싱하였다. 이후, 재조합 단백질의 생성을 위해 DNA로 발현 숙주인 BL21-pLysS 세포(Novagen)를 형질전환시켰다. 단백질을 IPTG를 이용하여 유도하고, 표준 방법을 이용하여 Ni-NTA 아가로오스에서 정제하였다.
전장 재조합 단백질, Ct-460을 대장균에서 발현시켰다. 유전자를 CtL2 및 CTE 발현 스크리닝을 이용하여 확인하였으나, 혈청형 L2 동족체가 발현되었다. 상기 유전자를 증폭시키는데 사용한 프라이머는 혈청형 L2 서열을 기초로 하였다. 주형으로서 혈청형 L2 유전체 DNA를 유전자를 이용하여 증폭시켰다. 증폭 후, 단편을 N-말단에 6X-His 태그를 지니는 pET-17b에 클로닝시켰다. 재조합 플라스미드로 XL-I 블루 세포를 형질전환시킨 후, DNA를 제조하고, 상기 클론을 완전히 시퀀싱하였다. 이후, 재조합 단백질의 생성을 위해 상기 DNA로 발현 숙주인 BL21-pLysE 세포 (Novagen)를 형질전환시켰다. 단백질을 IPTG를 이용하여 유도시키고, 표준 방법을 이용하여 Ni-NTA 아가로오스에서 정제하였다.
전장 재조합 단백질, Ct-858을 대장균에서 발현시켰다. 유전자를 CtL2 및 CTE 발현 스크리닝을 이용하여 확인하였으나, 혈청형 E 동족체가 발현되었다. 상기 유전자를 증폭시키기 위해 사용한 프라이머는 혈청형 L2/E 서열을 기초로 하였다. 주형으로서 혈청형 E 유전체 DNA를 이용하여 상기 유전자를 증폭시켰다. 증폭 후, 단편을 N-말단에 6X-His 태그를 지닌 pCRX2에 클로닝시켰다. 재조합 플라스미드로 XL-I 블루 세포를 형질전환시킨 후, DNA를 제조하고, 상기 클론을 완전히 서열분석하였다. 이후, 재조합 단백질의 생성을 위해 상기 DNA로 발현 숙주인 터너(Tuner) DE3 세포(Novagen)를 형질전환시켰다. 단백질을 IPTG로 유도시키고, 표준 방법을 이용하여 Ni-NTA 아가로오스에서 정제하였다.
전장 재조합 단백질, Ct-681을 대장균에서 발현시켰다. 유전자를 CtL2 및 CTE 발현 스크리닝을 이용하여 확인하였으나, 혈청형 F 동족체가 발현되었다. 클론/pET-15-컨스트럭트를 GSK(MompF)로부터 수득하였다. 증폭시킨 후, 단편을 N-말단에 6X-His 태그를 지니는 pET-15b에 클로닝하였다. 재조합 플라스미드로 XL-I 블루 세포를 형질전환시킨 후, DNA를 제조하고, 상기 클론을 완전히 시퀀싱하였다. 이후, 재조합 단백질의 생성을 위해 상기 DNA로 발현 숙주인 BL21-pLysS 세포를 형질전환시켰다. 단백질을 IPTG로 유도시키고, 표준 방법을 이용하여 Ni-NTA 아가로오스에서 정제하였다.
두개의 재조합 단백질의 패신저 도메인인 Ct-812 및 Ct-871을 대장균에서 발현시켰다. Ct-812를 CtL2 및 CtE 발현 스크리닝을 이용하여 확인하였고, Ct-871을 CtE 발현을 이용하여 확인하였다. 두 유전자와 관련하여, 혈청형 L2 동족체가 발 현되었다. 상기 유전자를 증폭시키는데 사용한 프라이머는 혈청형 L2 서열을 기초로 하였다. 주형으로서 혈청형 L2 유전체 DNA를 이용하여 상기 유전자들을 증폭시켰다. 증폭시킨 후, 상기 단편을 N-말단에 6X-His 태그를 지니는 pET-17b에 클로닝하였다. 재조합 플라스미드로 XL-I 블루 세포를 형질전환시킨 후, DNA를 제조하고, 상기 클론을 완전히 시퀀싱하였다. 이후, 재조합 단백질의 생성을 위해 상기 DNA로 발현 숙주인 BL21-pLysS 세포(Novagen)를 형질전환시켰다. 단백질을 IPTG로 유도시키고, 표준 방법을 이용하여 Ni-NTA 아가로오스에서 정제하였다.
실시예 2 : 클라미디아 트라코마티스 항원과 애쥬번트의 5개의 상이한 조합물의 제형
하기 표의 항원 조합물을 다음과 같이 제조하였다. 5㎍의 각각의 항원을 50㎕의 PBS와 조합시키고, 콜레스테롤 함유 리포솜으로 포뮬레이팅된 3D-MPL 및 QS21을 포함하는 50㎕의 AS01B 애쥬번트와 혼합시켜, 용량당 전체 부피를 100㎕로 만들었다.
항원과 혼합시킨 후, 애쥬번트의 최종 조성은 하기와 같았다:
3D-MPL 100 ㎍/㎖
QS21 100 ㎍/㎖
DOPC 2 ㎎/㎖
콜레스테롤 0.5 ㎎/㎖
Figure 112007078425692-PCT00001
실시예 3 : 생쥐 모델에서의 클라미디아 트라코마티스 항원 조합물의 시험 - 클라미디아 생식관 감염에 대한 면역화
본 실시예는 실시예 2에 기술된 클라미디아 항원 조합물을 이용한 백신화가 클라미디아 감염에 대해 생쥐를 현저하게 보호할 수 있다는 것을 입증한다.
클라미디아 트라코마티스의 인간 혈청형 K 균주(Ct)를 이용한 생식관 감염의 설치류 모델을 인간에서의 감염 병상과 매우 유사하게 개발하였다. 다양한 혈청형으로부터의 Ct-특이적 항원의 다수의 조합물을 이용한 생쥐의 면역화의 효과를 측정하기 위해 상기 생쥐 모델을 사용하였다. 특히, Balb/c 생쥐 및 C57BI/6 생쥐를 실시예 2에 기술된 애쥬번트 조합물의 제형을 이용하여 백신화시켰다. 이러한 모델을 또한 세번째 생쥐 계통인 DBA를 이용하여 시도하였으나, 상기 모델은 양성 대조군(AS01B 중에서 제형화된 UV 조사된 클라미디아 기본 소체(UV irradiated chlamydial elementary bodies, UVEB)) 또는 항원 조합물로 백신화된 생쥐에서 입증되는 Ct 공격에 대한 보호를 제공하지 않았다.
3주의 시간 간격으로, 2회의 주사를 생쥐 꼬리의 기부에 주입하였다. 최종 백신화 후 4주 후에, 5x105의 봉입체 형성 단위(IFU)의 정제된 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K로 질내 감염시키기 전에 동물을 1.25mg의 프로게스테론으로 처리하였다. 생쥐를 양성 대조군으로서 AS01B 중에서 제형화된 10□g의 UVEB으로 면역화시키고, 음성 대조군으로서 단독의 애쥬번트 AS01B로 면역화시켰다. 감염시키고 난 후 7일째에, 맥코이(McCoy) 세포를 이용하여 IFU를 결정함으로써 세균 쉐딩(shedding) 값을 결정하기 위해 하부 생식관으로부터 스웝(swab)으로 표본을 모았다. 몇몇 실험에서, 생쥐를 감염시키고 난 후 10일째에 절명시키고, UGT를 균질화시키고 맥코이 세포를 이용하여 IFU를 결정함으로써 상부 생식관에서의 세균 로드 (load)를 결정하였다.
도 1 및 2에 나타난 바와 같이, 조합물 1, 1', 2, 3, 4, 5, 5' 또는 6을 이용한 생쥐의 백신화는 Balb/c 생쥐 모델에서 클라미디아 감염에 대해 유의한 보호(p<0.01 - p<0.001)를 제공하는 놀라운 결과를 나타냈다. 더욱이, 도 3 및 5에 나타난 바와 같이, 상기 보호 결과는 조합물 1, 1', 5 및 5'으로 백신화되고, 혈청형 K로 공격된 두번째 생쥐 보호 모델인 C57BI/6에서 확증되었다(p<0.001 던넷 다중 비교 시험(Dunnet's multiple comparison test)).
보다 나은 통계 분석을 위해, Balb/c 생쥐에서의 3회 실험으로부터 얻은 7일째 쉐딩 데이터를 풀링(pooling)하였다(도 1). UVEB-면역화된 그룹에서의 평균 세균 쉐딩은 AS01B 대조군 그룹의 평균에 비해 1.8 로그로 감소하였다. UVEB-면역화 된 그룹에서의 평균 세균 쉐딩은 모든 기타 시험된 그룹에 비해 현저하게 낮았다(양쪽 꼬리 t-시험(two-tailed t-test), p < 0.05). 모든 항원 조합물은 AS01B 대조군에 비해 약 1 로그(0.8-1.1)로 세균 쉐딩의 평균을 감소시켰다(p < 0.01; 던넷 다중 비교 시험). 상기 통계 분석에서 6개의 항원 조합물에 의해 유도된 보호에서 어떠한 차이도 검출되지 않았다(터커 (Tukey) 및 t-시험). 따라서, 시험되는 항원 조합물을 이용한 Balb/c 생쥐의 면역화는 혈청형 K를 이용한 질내 공격 모델에서의 세균 쉐딩에 대해 유의한 보호를 유도하였다.
다음으로, 본 발명자들은 Balb/c 및 C57BI/6 생쥐에서 조합물 1 및 5를 상기 조합물 1 및 5의 두개의 변형 조합물인 5'(조합물 5에 PmpD-pd를 첨가함) 및 조합물 1'(조합물 1에서 MompF를 제외시킴)과 비교하는 일련의 백 투 백(back to back) 확인 실험을 실행하였다. 8마리의 프로게스테론 처리된 Balb/c 또는 C57BI/6 생쥐 그룹을 두번째 면역화 후 4주 후에 5x105 IFU의 혈청형 K를 질내 투여하여 공격하였다. Balb/c 생쥐에서의 실험에 대한 데이터를 도 2에 도시하였다. 클라미디아 공격 후 7일 후에 수득한 스웝 표본으로부터 세균 쉐딩을 결정하였다. UGT에서의 클라미디아 로드를 결정하기 위해 생쥐를 10일째에 절명시켰다. 이러한 실험의 데이터를 통계 분석을 위해 함께 풀링하였다(도 2). UVEB 면역화는 하부 생식관 내의 세균 쉐딩에 대해 16마리의 생쥐 중 12마리를 완전히 보호하였고(공격후 7일째), 공격후 10일째에 16마리의 생쥐 중 11마리의 UGT에서 클라미디아가 검출되지 않았다. LGT에서의 세균 쉐딩 및 UGT에서의 세균 로드 둘 모두의 중앙값(medians)은 AS01B-단독 대조군과 비교하는 경우 조합물 1 또는 조합물 5로 면역화된 생쥐에서 1 로그 이상으로 감소하였다. 조합물 1 및 조합물 5의 조성물의 변형(조합물 1' 및 조합물 5'; 항원 수의 증가 또는 감소)은 보호를 개선시키지 않았다. 하기 p 값을 이용하는 던넷 다중 비교 시험을 이용하여 AS01B 대조군의 평균과 비교하는 경우, 모든 그룹의 세균 쉐딩의 평균 간에는 통계적으로 유의한 차이가 있었다:
- AS01B 대 UVEB p < 0.001
- AS01B 대 조합물 5 p < 0.001
- AS01B 대 조합물 5' p < 0.001
- AS01B 대 조합물 1 p < 0.001
- AS01B 대 조합물 1' p < 0.05
Balb/c 생쥐에서의 상기 확인 실험과 같이, 통계 분석은 항원 조합물 사이의 구별을 가능케 하지 않았다. UGT에서의 세균 로드에 대한 통계적 분석은 UVEB 면역화된 그룹의 중앙값만이 AS01B 대조군의 중앙값보다 유의하게 낮은 것으로 결정되었다.
C57BI/6 생쥐에서의 조합물 1 및 5를 이용한 백 투 백 실험에 대한 세균 쉐딩을 도 3에 도시하였다. 백 투 백 실험으로부터의 데이터를 통계 분석을 위해 풀링하였다. 실험은 Balb/c 프로토콜에 따랐다. 클라미디아 공격 후 7일 후에 수득된 스웝 표본으로부터 세균 쉐딩을 결정하였다. 항원 조합물 1, 1', 5 및 5'를 이용한 면역화는 각각 1 내지 2 로그로 쉐딩에 대한 유의한 보호를 유도하였다 (p<0.001; 던넷 다중 비교 시험). 통계 분석은 조합물로 면역화된 생쥐의 세균 쉐 딩 평균 간에 임의의 통계적 유의성을 보여주지 않았다.
최종 통계 분석을 위해, Balb/c(그룹당 31마리의 생쥐)에서의 5회의 확인 실험 및 C57BI/6 생쥐(그룹당 21마리의 생쥐)에서의 3회의 확인 실험으로부터의 데이터를 풀링하고, 이를 도 4 및 5에 도시하였다. 확인 실험에서 선택된 조합물 1 및 5가 Balb/c(p< 0.001) 및 C57BI/6 생쥐(p<0.001) 둘 모두에서 세균 쉐딩에 대한 유의한 보호를 유도하였음이 입증되었다. 데이터는 Balb/c 생쥐에서의 실험적으로 디자인된 실험에서 확인된 항원 조합물이 또한 C57BI/6 생쥐에서 보호를 유도한다는 것을 확증한다. 데이터는 또한 상기 조합물을 이용한 면역화뿐만 아니라 UVEB을 이용한 면역화가 Balb/c 생쥐보다 C57BI/6 생쥐에서 높은 보호 수준을 유도하였음을 나타낸다.
실시예 4 - Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 서열 비교
방법
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E는 일반적인 눈 혈청형으로, 비교될 수 있는 기타 서열을 기초로 하여 선택되었다.
비교를 위한 아미노산 서열의 다중 배열을 레이저진(Lasergene) 소프트웨어 패키지, 버전 5.0(DNASTAR, Inc., Madison, WI에 의해 판매됨)으로 판매되는 CLUSTAL W 프로그램을 이용하여 수행하였다. 기본적인 다중 정렬 알고리즘은 세 단계 과정을 포함한다: 각각의 서열쌍의 분기(divergence)를 제공하는 거리 행렬을 계산하기 위해 모든 서열쌍을 개별적으로 정렬시키고, 그런 다음 상기 거리 행렬로부터 유도 트리가 계산되고, 최종적으로 서열이 유도 트리에 따라 점진적으로 정렬 된다. CLUSTAL W 알고리즘은 문헌[Thompson et al., Nuc. Acids Res. 22: 4673-4680 (1994)]에 기술되어 있다. 정렬을 도 6, 7a/7b 및 8a/8b에 도시하였다.
T-헬퍼 세포 에피토프는 HLA 클래스 Ⅱ 분자에 결합하고 T-헬퍼 세포에 의해 인지되는 펩티드이다. 혈청형 E로부터의 CT089, CT858 및 CT875 클라미디아 트라코마티스 폴리펩티드에 존재하는 추정적 T-헬퍼 세포 에피토프의 예상은 문헌[Sturniolo et al., Nature Biotech. 17:555-561 (1999)]에 기술된 TEPITOPE 방법을 기초로 하였다. 우수하고 잠재적인 T 세포 에피토프를 포함하는 펩티드를 도 6, 7a/7b 및 8a/8b에서 강조하여 도시하였다(회색 박스).
결과
도 9는 Ct-089 서열의 비교 결과를 나타낸다. 도 10은 Ct-858 서열 비교 결과를 나타낸다. 도 11은 Ct-875 서열 비교 결과를 나타낸다.
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, D, G, H, I, J, K 및 L2로부터의 Ct-089에 대하여 높은 수준의 서열 동일성을 나타낸다. 동일성의 최소 수준은 97.4%이었고, 10개의 혈청형 중 8개가 98% 이상의 동일성을 나타냈다. 눈 혈청형 A 및 B는 혈청형 E에 대해 특히 높은 동일성을 나타내었고, 이의 값은 각각 99.5% 및 99.8%이었다.
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-858은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, D, G, H, I, J, K 및 L2로부터의 Ct-858에 대하여 매우 높은 수준의 서열 동일성을 나타내었다. 동일성의 최소 수준은 99.7%이었고, 눈 혈청형 J 및 LGV 혈청형 L2는 완전하게 동일하였다.
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-875는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, D, G, H, I, J, K 및 L2로부터의 Ct-089에 대하여 높은 수준의 서열 동일성을 나타내었다. 동일성의 최소 수준은 94.9%이었고, 10개의 혈청형 중 8개는 98% 이상의 동일성을 나타내었다.
세개의 단백질 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 각각에 대해, 시험된 모든 혈청형에서 완전히 보존된 HLA DRB1 예상 에피토프의 백분율(혈청형 E에 대한 것임)은 매우 높았고, 각각 77%, 95% 및 80%로 측정되었다.
비교를 위해, 도 12, 13 및 14는 혈청형 E로부터의 각각의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875와 기타 클라미디아 트라코마티스 혈청형 및 기타 클라미디아 종으로부터의 이들의 동등물과의 서열 배열을 나타내었다. Cpn은 클라미디아 뉴모니애로부터의 상응하는 서열을 의미하고, MoPn은 클라미디아 뮤리다룸으로부터의 상응하는 서열을 의미한다.
Figure 112007078425692-PCT00002
Figure 112007078425692-PCT00003
Figure 112007078425692-PCT00004
결론
요약하자면, 세 단백질 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 각각은 시험된 모든 클라미디아 트라코마티스 혈청형에서 매우 보존된 서열이다.
더욱이, 데이터는 서열 변이의 정도와 특정 혈청형과 관련된 질병 상태 사이에 연관이 없음을 보여준다. 예를 들어, Ct-089의 경우, 눈 혈청형 E는 눈 혈청형 A 및 B에 대해 가장 높은 상동성을 나타내는 반면, Ct-858의 경우, 혈청형 E는 눈 혈청형 J 및 LGV 혈청형 L2에 대해 가장 높은 상동성을 나타낸다.
Ct-089, Ct-858 및 Ct-875와 기타 클라미디아 종에서의 동등한 단백질의 서열 상동성은 비교적 적다.
Ct-089, Ct-858 및 Ct-875의 항원 특성은 이미 본원발명이 속하는 기술분야에 공지되어 있다. 그러나, 통상의 기술자의 예상과는 대조적으로, 적은 서열 변이의 결과로서, 첫번째 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터 유래된 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 함유하는 백신을 두번째 클라미디아 트라코마티스 혈청형에 의한 클라미디아 감염의 치료 또는 예방에 사용하는 것을 예상할 수 있다.
실시예 5 - 혈청형 D, E, J 및 K로부터의 클라미디아 트라코마티스 기본 소체의 정제
정제된 기본 소체는 백신 시험 피검체의 공격 및 이후의 실시예에서 양성 대조군 백신으로 사용되는 UV 조사된 기본 소체(UVEB)의 제조에 필요하다.
방법
각각의 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터의 EB를 제조하였다. 간단히, 모든 혈청형을 컨플루언트(confluent) 맥코이 세포 단층으로 개별적으로 성장시키고, 인큐베이션 직전에 1㎍/㎖의 시클로헥시미드가 보충된 RPMI 배지(75㎠ 배양 플라스크)에서 배양하였다. 플라스크에 수크로오스 포스페이트 글루탐산(SPG) 중에 ~106 내지 107개의 감염 형성 단위(IFU)를 함유하는 감염된 세포로부터의 비정제 용해물을 접종시켰다. 플라스크를 테이블-탑(table-top) 세포 배양 원심분리기에서 1시간 동안 2000rpm으로 회전시킨 후, CO2 대기하에서 37℃에서 48 또는 72시간 동안 인큐베이션하였다. 정제를 준비하기 위해 20개 이상의 플라스크의 고도로 감염된 세포 집단(80%를 초과하는 세포가 감염됨)이 생성될 때까지 상기 과정을 반복하였다. 클라미디아 기본 소체를 SPG에서의 중간 세척으로 일련의 하이페크 (Hypaque) 구배(30%, 52%, 44% 및 40%)로 초원심분리하여 정제하였다.
결과
㎖당 IFU 수치를 계산하기 위해 클라미디아 적정 감염능 분석 및 면역형광 현미경 (PBS 중의 FITC-컨쥬게이팅된 항-C. 트라코마티스 항체 및 에반스 블루(Evan's Blue)를 이용함)을 이용하여 각각의 클라미디아 트라코마티스 혈청형에 대한 정제된 EB의 역가를 측정하였다. 결과적으로 획득된 정제된 EB에 대한 역가는 1.2 x 106 내지 2.6 x 109 IFU/ml의 범위인 것으로 밝혀졌다.
실시예 6 - Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 단백질의 발현 및 정제
시험 백신을 제조하기 위해, 이후의 실시예에서 사용하기 위한 정제된 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E의 스톡인 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 단백질을 대장균에서 이들의 유전자를 발현시킴으로써 제조하였다.
방법
적격(Compent) 대장균 균주 BL21 plys E, Tuner (DE3) 및 BL21 plys S를 각각 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 발현 플라스미드에 형질전환시키고, 적절한 항생제 선택 배지에서 성장시켰다. 생성된 발현 클론을 미니-유도 프로토콜에서 사용하였고, SDS-PAGE로 단백질 수율을 분석하였다. 상기 과정 동안 세포가 잘 성장하고, 단백질이 쿠마시 블루 염색된 SDS 겔에서 검출되기에 충분한 양의 이소프로필-베타-D-티오갈락토피라노시드(IPTG)에 의해 유도되면, 클론을 대규모 유도 실험에 사용하였다(IPTG, 1 mM).
CHAPS 용액에서의 세포의 용해 및 원심분리 후, 가용성 분획 및 펠렛 분획의 분취량을 대부분의 관심 단백질이 펠렛 분획 또는 가용성 분획에 존재하는지 여부를 결정하기 위해 SDS-PAGE로 분석하였다. 대부분의 각각의 항원을 함유하는 분획을 Ni-NTA 컬럼 정제(단백질의 적절한 용해 후)시켰다. Ni-NTA 결합 전에 컬럼 통과물, 컬럼 세척물, 및 컬럼 용리 분획으로부터의 물질을 포함하는 제조물의 분취량을 SDS-PAGE로 분석하였다. 용리된 단백질을 함유하는 분획을 결합시키고, 10 mM Tris(pH 8 또는 pH 10)에 대해 투석시키고, 멸균 여과시키고, 농축시켰다. BCA 단백질 분석을 농축된 CT 단백질 분획에서 수행하고, 순도를 SDS-PAGE로 측정하였다.
실시예 7 - 클라미디아 트라코마티스 혈청형 D, K 및 J를 이용한 공격에 대한 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875를 함유하는 백신에 의해 유도된 보호의 평가.
Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E를 함유하는 백신에 의해 제공된 보호를 이종유래(즉, 비-혈청형 E) 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터의 EB를 이용한 질내 공격 실험으로 시험하였다.
방법
63주령의 암컷 C57BI/6 생쥐를 이용하여 본 연구를 수행하였다. 21마리의 생쥐를 세개의 그룹으로 나누었고, 각각의 그룹을 상이한 혈청형(클라미디아 트라코마티스 혈청형 D, K, 또는 J)으로 공격하였다. 이후, 상기 그룹을 각각 7마리의 생쥐의 하위그룹으로 추가로 나누었다. 이들 3개의 하위그룹에 각각의 앞정강근으로 주사되는 50㎕의 상이한 백신 제조물로 근내 면역화시키고(전체 100㎕), 3주 후 에 반복하였다. 생쥐의 주기를 일치시키기 위해 공격 전 10 및 3일 전에 피하 주사에 의해 100㎕의 부피로 제공되는 1.25㎎의 프로게스테론을 추가 처리하였다. 3개의 시험 제조물은 하기와 같다:
(i) 애쥬번트 대조군(AS01B)
사용되는 애쥬번트는 3D-MPL, QS21 및 콜레스테롤을 함유하는 리포솜 제형을 기초로 하였다. 애쥬번트 용액의 최종 조성은 다음과 같다:
3D-MPL 100㎍/㎖
QS21 100㎍/㎖
DOPC 2㎎/㎖
콜레스테롤 0.5㎎/㎖
인산염 완충 염수를 9 mM Na2HPO4, 48 mM KH2PO4 및 100 mM NaCl로부터 pH 6.1로 제조하였다.
지질, 콜레스테롤 및 3D-MPL의 혼합물을 유기 용매에서 제조한 후, 이들을 진공하에서 건조시켰다. 이후 PBS를 첨가하고, 용기를 현탁액이 형성될 때까지 교반하였다. 이후, 상기 현탁액을 약 100nm의 리포솜 크기가 수득될 때까지 미세유화시켰다(소단층 소포 또는 SUV(small unilamella vesicles)로 언급함). 이후, SUV를 0.2㎛ 필터를 통해 여과시켜 멸균시켰다.
멸균 SUV를 인산염 완충 염수의 첨가와 함께 적절한 양의 수용성 QS21(2㎎/㎖의 농도)와 혼합시켜 최종 요망 농도를 수득하였다. 이후, pH를 수산화나트륨 또는 염산을 이용하여 필요에 따라 6.1(+/- 0.1)로 조정하였다.
(ⅱ) AS01B 애쥬번트와 함께 UV 약화된 클라미디아 트라코마티스 기본 소체
혈청형 E로부터의 10㎍의 UV 처리된 클라미디아 트라코마티스 기본 소체 (UVEB)와 애쥬번트를 함유하는 제조물(상기 기술된 바와 같음).
(ⅲ) AS01B 애쥬번트와 함께 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089 (5㎍), Ct-858 (5㎍) 및 Ct-875(5㎍)와 애쥬번트를 함유하는 제조물(상기 기술된 바와 같음).
20㎕의 수크로오스 포스페이트 글루탐산(SPG) 중에 현탁된 1x106 IFU의 혈청형 D, K 또는 J로 최종 추가 접종시킨지 4주 후에, 마취(1:1의 케타젝트 (Ketaject) 및 크실라젝트(Xylaject))하에서 생쥐를 공격하였다.
10일 동안 감염이 진행되도록 두고, 4일 및 7일째에 마취하에서 생식기에서 스웝으로 표본을 수집하였다. 생쥐를 10일째에 안락사시키고, 조직병리학 및 적정을 위해 자궁각(uterine horns)을 수거하였다. 적정을 위해, UGT의 절반을 균질화시키고, 맥코이 세포를 이용하여 IFU를 결정하였다.
공격후 4, 7 및 10일 후에 수득된 샘플(질내 스웝)을 37℃에서 해동시켰다. 소량의 유리 비드(Sigma)를 각각의 샘플에 첨가하고, 1㎖의 SPG에서 5분 동안 볼텍싱하였다. 100μl의 각각의 샘플을 24-웰 플레이트 중에 1㎍/㎖의 시클로헥사미드를 함유하는 배지 중의 단층 맥코이 세포로 접종시켰다. 37℃ 인큐베이터로 옮기기 전에 1시간 동안 2000rpm으로 플레이트를 회전시켰다. 인큐베이션 시간은 고정 전 48-72시간이다.
인큐베이션후, -20℃에서 미리 냉각된 메탄올을 세포를 고정시키기 위해 사용하였다. 각각의 웰을 메탄올로 채우고, 10분 이상 동안 -20℃에 두었다. 이후, 플레이트를 PBS로 3회 세척하고, 염소 항-클라미디아 트라코마티스 FITC 콘쥬게이팅된 폴리클로날 항체(Chemicon)로 염색시켰다. 염색 용액은 에반스 블루 색소(Sigma), FITC-컨쥬게이팅된 항-C.트라코마티스 항체, 및 PBS로 구성된다. 에반스 블루 색소를 PBS 중에서 1:200으로 희석시키고, FITC-컨쥬게이팅된 항-C.트라코마티스 항체를 1:100으로 희석시켰다. 500㎕의 염색 용액을 각각의 웰에 첨가하였다. 이후, 플레이트를 1.5-2시간 동안 37℃에서 인큐베이션시켰다.
인큐베이션 기간 후, 색소를 흡출시키고, 플레이트를 진동 플랫폼에서 PBS로 5회 세척하였고, 각각의 시간은 5분 이상이었다. 최종 세척후, 1 ㎖의 PBS를 각각의 웰에 첨가하고, 플레이트를 적정 준비시켰다.
스웝당 IFU의 수를 계산하기 위한 3가지 방법이 존재한다. 첫번째 방법은 형광 현미경 하에서 10개의 무작위 영역을 계수한 후, 하기 식(들)을 이용하는 것으로 구성된다:
n X 10 X 190 (10X 대물렌즈 이용)
n X 10 X 283 (20X 대물렌즈 이용)
n X 10 X 1180 (40X 대물렌즈 이용)
상기 식에서, n은 10개의 무작위 영역에서 계수된 봉입체의 평균이고, 10은 희석 인자이고, 190, 283 및 1180은 각각의 초점 전환 인자이다.
전체 웰에서 적은 수의 봉입체가 관찰되는 경우 하기 방법을 이용하였다:
s X 10
상기에서, s는 웰에서 계수된 봉입체의 수이고, 10은 희석 인자이다.
최종적으로, 봉입체가 관찰되지 않는 경우, IFU/스웝을 나타내기 위해 7의 임의의 값을 선택하였다. 이는 10번째의 스웝에서 봉입체가 검출되지 않더라도, 전체 스웝에 봉입체가 존재하지 않는다는 것을 반드시 의미하지 않는다는 가정을 기초로 하였다.
결과
도 15 내지 17에 실시예 7의 결과를 도시하였다.
도 15는 공격후 4일째에 본원발명에 따른 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐가 애쥬번트 대조군에 비해 낮은 수준의 쉐딩을 나타낸다는 것을 보여준다. 더욱이, 쉐딩의 수준은 일반적으로 UVEB에 의한 면역화로 달성된 것에 필적한다(낮은 수준은 혈청형 K 공격의 경우에 달성되고, 혈청형 D 공격의 경우보다 높은 수준이 달성됨).
공격한 후 7일째에, 애쥬번트 대조군이 투여된 생쥐는 UVEB 또는 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐보다 높은 수준의 쉐딩을 나타내었다(도 16 참조). UVEB으로 면역화된 생쥐와 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐 둘 모두는 매우 낮은 수준의 쉐딩을 나타내었다.
도 17은 공격 10일 후에 애쥬번트 대조군이 투여된 생쥐의 UGT가 세균에 의해 많은 콜로니가 형성됨을 나타낸다. UVEB으로 면역화된 생쥐 및 Ct-089, Ct- 0858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐 둘 모두는 매우 적은 수준의 UGT 콜로니 형성을 나타내었고, 본원발명에 따른 처리는 일반적으로 UVEB 처리 보다 약간 낮은 수준을 나타내었다.
통계 분석은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-0858 및 Ct-875 항원을 이용한 처리가 음성 대조군(애쥬번트 단독)과 비교하는 경우 클라미디아 트라코마티스 혈청형 J로 공격한 생쥐에서 던넷 다중 비교 시험에 의해 p<0.01로 유의한 보호를 발생시키는 것을 나타내었다. 항원 처리 및 UVEB 처리 간에는 유의한 차이점이 관찰되지 않았다(p>0.05).
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 항원을 이용한 처리는 음성 대조군(애쥬번트 단독)에 비해 4일 및 7일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 D로 공격된 생쥐에서 p<0.05로 유의한 보호를 발생시켰다. 항원 처리 및 UVEB 처리 사이의 유의한 차이점은 관찰되지 않았다 (p>0.05).
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 항원을 이용한 처리는 음성 대조군(애쥬번트 단독)에 비해 4일 및 10일째에 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K로 공격된 생쥐에서 각각 p<0.05 및 p<0.01로 유의한 보호를 발생시켰다. 항원 처리 및 UVEB 처리 간에는 유의한 차이가 관찰되지 않았다(p>0.05).
결론
실시예 7에서 수행된 실험은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 세개의 단백질 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875의 조합물이 통계적으로 유의한 것으로 관찰 되는 충분한 보호 반응을 유도할 수 있음을 확증한다. 이러한 보호 반응은 기타 혈청형에 의한 공격에 대해 일반적인 보호를 제공할 수 있는 것이다. 특히, 혈청형 E 및 K는 가장 유전적으로 다양한 클라미디아 트라코마티스 혈청형이고, 이들 두개의 클라미디아 트라코마티스 혈청형 사이에서 관찰된 교차 방어는 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 항원의 조합물이 클라미디아 감염의 치료 또는 예방에서 광범위한 용도를 지니는 것으로 예상될 수 있다는 것을 암시하는 것을 인지해야 한다.
Ct-089, Ct-858 및 Ct-875를 함유하는 백신 제형에 의해 제공되는 보호 수준은 UVEB의 사용에 필적하는 것으로 밝혀졌지만, 전체 기본 소체의 사용과 관련된 위험의 견지에서 정제된 단백질의 사용이 바람직하다는 것이 명백하다.
실시예 8 - 매우 민감한 생쥐 균주 C3H/HeN에서의 혈청형 K 및 J를 이용한 공격에 대한 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875를 함유하는 백신에 의해 유도된 보호의 평가
Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 혈청형 E 항원을 함유하는 백신에 의해 제공된 보호를 이종유래(즉, 비-혈청형 E) 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 및 J로부터의 EB를 이용한 질내 공격 실험으로 시험하였다.
방법
클라미디아 감염에 대해 민감한 것으로 공지된 계통인 41주령의 암컷 C3H/HeN 생쥐를 이용하여 본 연구를 수행하였다. 이러한 생쥐를 두개의 그룹으로 나누고, 하나의 그룹을 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K로 공격하고, 나머지 그룹을 혈청형 J로 공격하였다. 이후, 상기 그룹을 세개의 하위그룹으로 추가로 나 누고, 이들 하위그룹을 각각의 앞정강근으로 주사되는 50㎕의 상이한 백신 제조물로 근내 면역화시키고 (전체 100㎕), 4주 후에 이를 반복하였다. 7마리의 생쥐를 포함하는 각각의 하위 그룹을 애쥬번트 대조군으로 면역화된 그룹 및 6마리의 생쥐를 포함하는 혈청형 K로 공격된 그룹을 위해 비축하였다. 생쥐의 주기를 일치시키기 위해 공격 10일 및 3일 전에 피하 주사에 의해 100㎕ 부피로 제공되는 1.25㎎의 프로게스테론을 추가 처리하였다. 세개의 시험 제조물은 다음과 같다:
(i) 애쥬번트 대조군(AS01B)
사용된 애쥬번트는 3D-MPL, QS21 및 콜레스테롤을 함유하는 리포솜 제형을 기초로 하였다. 애쥬번트 용액의 최종 조성은 다음과 같다:
3D-MPL 100㎍/㎖
QS21 100㎍/㎖
DOPC 2 ㎎/㎖
콜레스테롤 0.5㎎/㎖
애쥬번트를 상기 실시예 7에 기술된 바와 같이 제조하였다.
(ⅱ) AS01B 애쥬번트를 지니는 UV 약화된 클라미디아 트라코마티스 기본 소체
혈청형 E로부터의 10 ug의 UV 처리된 클라미디아 트라코마티스 기본 소체 (UVEB)와 애쥬번트를 함유하는 제조물(상기 기술된 바와 같음).
(ⅲ) AS01B 애쥬번트와 함께 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089 (5 ug), Ct-858 (5ug) 및 Ct-875 (5ug)와 애쥬번트를 함유하는 제조물 (상기 기술된 바와 같음).
20㎕의 수크로오스 포스페이트 글루탐산(SPG)에 현탁된 1x106 IFU의 혈청형 K 또는 J를 이용한 최종 추가 접종 후 4주 후에 마취(1:1의 케타젝트 및 크실라젝트, 각각의 대퇴부로 20㎕, 생쥐당 30㎕의 복막내 투여)하에서 생쥐를 공격하였다.
10일 동안 감염이 진행되도록 두고, 4일 및 7일째에 마취하에서 생식기에서 스웝으로 표본을 수집하였다. 생쥐를 10일째에 안락사시키고, 조직병리학 및 적정을 위해 자궁각을 수거하였다. 적정을 위해, UGT의 절반을 균질화시킨 후, 실시예 7에 기술된 바와 같이 맥코이 세포를 이용하여 IFU를 결정하였다.
적정을 위한 검출 한도는 10 IFU이므로, 웰당 1개의 봉입체를 10 IFU으로 작도하였다. 봉입의 수가 1개 미만으로 관찰되는 경우 7 IFU의 임의의 수를 배정하였다.
결과
도 18 내지 20에 실시예 8의 결과를 나타내었다.
도 18은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 또는 J로 공격된지 4일 후에, 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐가 애쥬번트 대조군에 비해 낮은 수준의 쉐딩을 나타내는 것을 보여준다. 더욱이, 쉐딩의 수준은 UVEB에 의한 면역화로 달성된 것에 필적한다.
공격후 7일 후에 애쥬번트 대조군을 투여한 생쥐는 UVEB으로 면역화된 생쥐 또는 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐 보다 높은 수준의 쉐딩을 나타내 었다(도 19 참조). UVEB으로 면역화된 생쥐 및 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐 둘 모두는 매우 낮은 수준의 쉐딩을 나타내었다.
도 20은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 K 또는 J로 공격된지 10일 후에, 애쥬번트 대조군을 투여한 생쥐의 UGT가 세균에 의해 많은 콜로니가 형성됨을 나타낸다. UVEB으로 면역화된 생쥐 및 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 면역화된 생쥐 둘 모두는 적은 수준의 UGT 콜로니 형성을 나타내었다.
통계 분석은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875를 이용한 처리가 음성 대조군(애쥬번트 단독)에 비해 혈청형 J로 공격된 생쥐에서 p<0.01로 유의한 보호를 발생시키는 것으로 나타났다. 항원 처리 및 UVEB 처리 사이에서 유의한 차이점이 관찰되지 않았다(p>0.05).
클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875 항원을 이용한 처리는 음성 대조군(애쥬번트 단독)에 비해 7일 및 10일째에 혈청형 K로 공격된 생쥐에서 각각 p<0.05 및 p<0.01로 유의한 보호를 발생시켰다. 항원 처리 및 UVEB 처리 사이에서 유의한 차이점이 관찰되지 않았다(p>0.05).
결론
실시예 8에서 수행된 실험은 클라미디아 트라코마티스 혈청형 E로부터의 세개의 단백질 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875가 통계적으로 유의한 것으로 나타나는 충분한 보호적 면역 반응을 유발시킬 수 있음을 확증한다. 유발된 보호는 기타 혈청형에 의한 공격에 대해 일반적인 보호를 제공하는 것이다.
Ct-089, Ct-858 및 Ct-875를 함유하는 백신 제형에 의해 제공된 보호 수준은 UVEB의 사용에 필적하는 것으로 밝혀졌지만, 전체 기본 소체의 사용과 관련된 위험의 견지에서 정제된 단백질의 사용이 바람직하다는 것은 명백하다.
실시예 9 - 클라미디아 항원에 의한 자극에 대한 혈청반응 양성 개체의 반응
다수의 클라미디아 항원에 대한 혈청반응 양성인 피검체의 반응을 어떠한 클라미디아 트라코마티스 항원이 클라미디아 트라코마티스 감염에 대한 인간의 일반적인 면역 반응에서 특히 중요한지 연구하기 위해 수행하였다.
방법
다양한 상태의 세개의 피검체 그룹을 본 연구에 포함시켰다:
(ⅰ) 클라미디아 트라코마티스에 대해 IgG 양성인 25명의 임산부(BR로 명명함)
(ⅱ) 클라미디아 트라코마티스에 대해 IgG 또는 PCR 양성인 19명의 여성(AN으로 명명함)
(ⅲ) 혼합된 성별의 16명의 개인(CR로 명명함) -
(a) 리가아제 연쇄 반응 및 혈청 역가에 의해 확인된, 생식기 클라미디아 트라코마티스 감염에 대해 치료된 7명의 환자
(b) 클라미디아 항원에 대한 T 세포 반응에 의해 확인된, 클라미디아 병력을 지니지 않고 본 연구 참가 시점에서 쉐딩이 존재하지 않는 9명의 비-쉐딩 공여자. 클라미디아 트라코마티스 IFN-감마 및 클라미디아 뉴모니애 IFN-감마 반응을 0.3x106의 PBMC를 각각의 1㎍/㎖의 클라미디아 기본 소체로 자극시킴으로써 결 정하였다. 72시간 후에 상층액을 수득하였고, IFN-감마 특이적 ELISA로 분석하였다.
BR 그룹의 피검체에 대해 비리온-세리온(Virion-Serion)에 의해 제공된 IgG 및 IgM 상보적 결합 시험을 이용하여 혈청 반응 검사를 수행하고, AN으로 명명된 피검체를 동일한 시험 또는 소변 샘플에서의 PCR-기술(Cobas Amplicor®)을 이용하여 스크리닝하였다.
다양한 클라미디아 트라코마티스 항원 및 이들의 조합물에 대한 피검체의 T 세포 반응을 평가하기 위해 시험관내 분석을 수행하였다. 말초 혈액 단핵세포(PBMC) 샘플을 표준 방법에 따라 피콜-하이파크(Ficoll-Hypaque) 밀도 구배 원심분리에 의해 헤파린처리된 전체 세포로부터 수득하였다. 세포를 세척하고 시험시까지 액체 질소로 동결보관하였다(추가의 상세한 설명은 문헌[Lalvani A, Moris P et al. J. Infect. Dis. 1999 180:1656-1664] 참조).
CR 그룹의 피검체에 대해, 각각의 클라미디아 트라코마티스 항원에 대한 특정 면역 반응을 삼중수소 티미딘을 이용하는 림프구 증식 분석을 수행함으로써 특성 규명하였다. 이러한 기술은 항원에 대한 시험관내 자극 후의 세포 확장을 측정한다. 실제로는, 세포 증식을 세포 수의 변화를 기반으로 하는 것과 밀접하게 관련된 방법인 삼중수소-티미딘의 DNA로의 통합을 측정함으로써 결정하였다.
AN 및 BR 그룹의 피검체에 대해, 각각의 클라미디아 트라코마티스 항원에 대한 특정 면역 반응을 카르복시플루오르세인 디아세테이트(CFSE)의 숙신이미딜 에스테르를 이용하여 림프구 증식 분석을 수행함으로써 특성규명하였다. CFSE는 리신 측쇄 및 기타 이용가능한 아민기와의 반응에 의해 세포내 단백질 및 세포 표면 단백질 둘 모두에 자발적 및 비가역적으로 커플링된다. 림프구가 분열되는 경우, CFSE 라벨링은 딸세포 사이에 동등하게 분배되고, 이에 따라 부모에서의 형광의 반이 존재하게 된다. 결과로서, 세포 형광 강도의 반감은 증식하는 세포 집단에서의 각각의 성공적인 생식을 나타내는 것이고, 이는 유세포분석에 의해 용이하게 추적된다(추가의 상세한 설명은 문헌[Hodgkins, PD et al., J. Exp. Med. 1996 184:277-281] 참조).
실제적으로, 해동후, PMBC를 세척하고, CFSE로 염색하고, 배지(글루타민, 비필수 아미노산, 피루베이트 및 가열에 의해 비활성화된 인간 AB 혈청으로 보충된 RPMI-1640) 중에서 10㎍/㎖의 항원과 함께 72시간 동안 배양(2 x 105 세포)하였다. 이후, 세포를 수거하고, 메모리 CD8 및 CD4+ T-세포를 확인하기 위해 세포의 표현형을 표면 염색을 이용하여 특성규명하였다. 이후, 유세포 분석은 각각의 항원 (시험관내 자극 후 감소된 CFSE 강도를 지니는 세포 부분)에 대한 반응에서의 림프구 증식의 정도를 나타내었다.
결과
도 21은 특정 항원에 대한 시험 피검체의 CD4 반응을 보여주며, 이 경우에 BR 및 AN 그룹으로부터의 대응체는 2:1 이상의 신호 대 잡음 비를 지니는 것으로 규명되었다. CR 그룹의 대응체는 10 초과의 증식 S/N 및 공여 피검체로부터 생성된 T 세포로부터의 500㎍/㎖의 IFN-감마 반응을 입증하는 것으로 규명되었다. 대 응체의 비는 처리되는 특정 항원 및 피검체 그룹 둘 모두에 따라 다양할 수 있는 것으로 관찰되었다. AN 그룹은 일반적으로 가장 많은 수의 대응체(8명의 환자 중 5명)를 보여주었고, CR 그룹은 가장 적은 수의 대응체(8명의 환자 중 6명)를 보여주었으나, 특정 세포 반응을 또 다른 기술 설정으로 평가하였다. BR 및 AN 그룹 둘 모두의 피검체는 Ct-875 항원에 대해 가장 큰 반응을 나타내었다. 도 22는 BR 및 AN 그룹에 대해 3:1 이상의 신호 대 잡음 비에서 작도된 CD4 반응을 나타낸다.
도 23은 특정 항원, 및 이러한 항원의 조합물에 대한 시험 피검체의 CD4 반응(기호 NE로 나타낸, CR 피검체 그룹에 대해 시험되지 않은 조합물에 대한 반응)을 나타낸다. 개별 항원에 대해 관찰된 반응과 비교시, Ct-875+Ct-858 또는 Ct-858+Ct-089의 조합물은 양 피검체 그룹에서 높은 비율의 대응체를 발생시켰다. Ct-875+Ct-089의 조합물이 Ct-875 단독에 비해 대응체 수의 임의의 개선을 야기시키지 않고, Ct-875+Ct-858+Ct-089의 조합물이 Ct-875+Ct-858의 조합물에 비해 대응체 수의 임의의 개선을 야기시키지 않는다는 사실에 주목할 수 있다. Ct-875+ Ct-858+Ct-089+PmpD의 네개의 항원 조합물은 BR 피검체 그룹에서 가장 큰 수의 대응체를 유발하였다(Ct-875+Ct-858 및 Ct-875+Ct-858+Ct-089 조합물 둘 모두에 대한 AN 그룹에서 100% 반응이 이미 관찰됨).
결론
아마도 샘플 크기 또는 집단 차이로 인한 결과로서, 대응체의 수가 세개의 피검체 그룹에서 일치하지 않았으나, Ct-858 및 Ct-875는 세개의 그룹 모두에 대해서 잘 인지되었다.
시험된 혈청반응 양성의 인간 피검체에서, 두개의 항원 조합물에 대한 최적의 반응은 Ct-875+Ct-858에 의해 제공된다. Ct-089는 단지 Ct-875가 미리 존재하지 않는 경우에 개선된 반응을 야기시키는 듯 하나, Ct-089는 기타 집단의 그룹에서 Ct-875+Ct-858을 능가하고 초과하는 이점을 지닐 수 있다. Ct-875+Ct-858+Ct-089+PmpD의 네개의 항원 조합물과 관련하여 가장 큰 반응이 관찰되었다.
실시예 9에서 획득된 결과를 고려할 때, 그 형태가 전체 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들 중 어느 하나를 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드든지 간에, 본원발명의 항원 조합물은 인간 클라미디아 백신 및 관련 진단 방법에서 특히 가치가 있을 것이라는 것을 합리적으로 예상할 수 있다.
SEQUENCE LISTING <110> Probst, Peter Skeiky, Yasir Barth, Brenda Alderson, Mark R Bhatia, Ajay Maisonneuve, Jean-Francois Nozay, Florence Lobet, Yves Marchand, Martine Mettens, Pascal <120> VACCINES AGAINST CHLAMYDIAL INFECTION <130> VB61508PCT <150> US 60/667,331 <151> 2005-03-31 <160> 126 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 261 <212> DNA <213> Chlamydia trachomatis <400> 1 atgagtcaaa ataagaactc tgctttcatg cagcctgtga acgtatccgc tgatttagct 60 gccatcgttg gtgcaggacc tatgcctcgc acagagatca ttaagaaaat gtgggattac 120 attaaggaga atagtcttca agatcctaca aacaaacgta atatcaatcc cgatgataaa 180 ttggctaaag tttttggaac tgaaaaacct atcgatatgt tccaaatgac aaaaatggtt 240 tctcaacaca tcattaaata a 261 <210> 2 <211> 86 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 2 Met Ser Gln Asn Lys Asn Ser Ala Phe Met Gln Pro Val Asn Val Ser 1 5 10 15 Ala Asp Leu Ala Ala Ile Val Gly Ala Gly Pro Met Pro Arg Thr Glu 20 25 30 Ile Ile Lys Lys Met Trp Asp Tyr Ile Lys Glu Asn Ser Leu Gln Asp 35 40 45 Pro Thr Asn Lys Arg Asn Ile Asn Pro Asp Asp Lys Leu Ala Lys Val 50 55 60 Phe Gly Thr Glu Lys Pro Ile Asp Met Phe Gln Met Thr Lys Met Val 65 70 75 80 Ser Gln His Ile Ile Lys 85 <210> 3 <211> 1122 <212> DNA <213> Chlamydia trachomatis <400> 3 ctgcctgtgg ggaatcctgc tgaaccaagc cttatgatcg acggaattct gtgggaaggt 60 ttcggcggag atccttgcga tccttgcacc acttggtgtg acgctatcag catgcgtatg 120 ggttactatg gtgactttgt tttcgaccgt gttttgaaaa cagatgtgaa taaagagttt 180 gaaatgggcg aggctttagc cggagcttct gggaatacga cctctactct ttcaaaattg 240 gtagaacgaa cgaaccctgc atatggcaag catatgcaag acgcagagat gtttaccaat 300 gccgcttgca tgacattgaa tatttgggat cgttttgatg tattctgtac attaggagcc 360 accagtggat atcttaaagg aaattcagca tctttcaact tagttgggtt attcggcgat 420 ggtgtaaacg ccacgaaacc tgctgcagat agtattccta acgtgcagtt aaatcagtct 480 gtggtggaac tgtatacaga tactactttt gcttggagtg ttggagctcg tgcagctttg 540 tgggaatgtg gatgtgcaac tttaggagct tctttccaat atgctcaatc taaacctaaa 600 atcgaagaat taaacgttct ctgtaacgca gcagagttta ctattaataa acctaaaggg 660 tatgtaggta aggagtttcc tcttgatctt acagcaggaa cagatgcagc gacgggcact 720 aaagatgcct ctattgatta ccatgagtgg caagcaagtt tatctctttc ttacagactc 780 aatatgttca ctccctacat tggagttaaa tggtctcgtg caagctttga ttctgataca 840 attcgtatag cccagccgag gttggtaaca cctgttgtag atattacaac ccttaaccca 900 actattgcag gatgcggcag tgtagctgga gctaacacgg aaggacagat atctgataca 960 atgcaaatcg tctccttgca attgaacaag atgaaatcta gaaaatcttg cggtattgca 1020 gtaggaacaa ctattgtgga tgcagacaaa tacgcagtta cagttgagac tcgcttgatc 1080 gatgagagag ctgctcacgt aaatgcacaa ttccgcttct ag 1122 <210> 4 <211> 373 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 4 Leu Pro Val Gly Asn Pro Ala Glu Pro Ser Leu Met Ile Asp Gly Ile 1 5 10 15 Leu Trp Glu Gly Phe Gly Gly Asp Pro Cys Asp Pro Cys Thr Thr Trp 20 25 30 Cys Asp Ala Ile Ser Met Arg Met Gly Tyr Tyr Gly Asp Phe Val Phe 35 40 45 Asp Arg Val Leu Lys Thr Asp Val Asn Lys Glu Phe Glu Met Gly Glu 50 55 60 Ala Leu Ala Gly Ala Ser Gly Asn Thr Thr Ser Thr Leu Ser Lys Leu 65 70 75 80 Val Glu Arg Thr Asn Pro Ala Tyr 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Asn Pro Thr Ile Ala Gly 290 295 300 Cys Gly Ser Val Ala Gly Ala Asn Thr Glu Gly Gln Ile Ser Asp Thr 305 310 315 320 Met Gln Ile Val Ser Leu Gln Leu Asn Lys Met Lys Ser Arg Lys Ser 325 330 335 Cys Gly Ile Ala Val Gly Thr Thr Ile Val Asp Ala Asp Lys Tyr Ala 340 345 350 Val Thr Val Glu Thr Arg Leu Ile Asp Glu Arg Ala Ala His Val Asn 355 360 365 Ala Gln Phe Arg Phe 370 <210> 5 <211> 1746 <212> DNA <213> Chlamydia trachomatis <400> 5 gtacgaggag aaagcttggt ttgcaagaat gctcttcaag atttgagttt tttagagcat 60 ttattacagg ttaaatatgc tcctaaaaca tggaaagagc aatacttagg atgggatctt 120 gttcaaagct ccgtttctgc acagcagaag cttcgtacac aagaaaatcc atcaacaagt 180 ttttgccagc aggtccttgc tgattttatc ggaggattaa atgactttca cgctggagta 240 actttctttg cgatagaaag tgcttacctt ccttataccg tacaaaaaag tagtgacggc 300 cgtttctact ttgtagatat catgactttt tcttcagaga tccgtgttgg agatgagttg 360 ctagaggtgg atggggcgcc tgtccaagat gtgctcgcta ctctatatgg aagcaatcac 420 aaagggactg cagctgaaga gtcggctgct ttaagaacac tattttctcg catggcctct 480 ttagggcaca aagtaccttc tgggcgcact actttaaaga ttcgtcgtcc ttttggtact 540 acgagagaag ttcgtgtgaa atggcgttat gttcctgaag gtgtaggaga tttggctacc 600 atagctcctt ctatcagggc tccacagtta cagaaatcga tgagaagctt tttccctaag 660 aaagatgatg cgtttcatcg gtctagttcg ctattctact ctccaatggt tccgcatttt 720 tgggcagagc ttcgcaatca ttatgcaacg agtggtttga aaagcgggta caatattggg 780 agtaccgatg ggtttctccc tgtcattggg cctgttatat gggagtcgga gggtcttttc 840 cgcgcttata tttcttcggt gactgatggg gatggtaaga gccataaagt aggatttcta 900 agaattccta catatagttg gcaggacatg gaagattttg atccttcagg accgcctcct 960 tgggaagaat ttgctaagat tattcaagta ttttcttcta atacagaagc tttgattatc 1020 gaccaaacga acaacccagg tggtagtgtc ctttatcttt atgcactgct ttccatgttg 1080 acagaccgtc ctttagaact tcctaaacat agaatgattc tgactcagga tgaagtggtt 1140 gatgctttag attggttaac cctgttggaa aacgtagaca caaacgtgga gtctcgcctt 1200 gctctgggag acaacatgga aggatatact gtggatctac aggttgccga gtatttaaaa 1260 agctttggac gtcaagtatt gaattgttgg agtaaagggg atatcgagtt atcaacacct 1320 attcctcttt ttggttttga gaagattcat ccacatcctc gagttcaata ctctaaaccg 1380 atttgtgttt tgatcaatga gcaagacttt tcttgtgctg acttcttccc tgtagttttg 1440 aaagacaatg atcgagctct tattgttggt actcgaacag ctggagctgg aggatttgtc 1500 tttaatgtgc agttcccaaa tagaactgga ataaaaactt gttctttaac aggatcatta 1560 gctgttagag agcatggtgc cttcattgag aacatcggag tcgaaccgca tatcgatctg 1620 ccttttacag cgaatgatat tcgctataaa ggctattccg agtatcttga taaggtcaaa 1680 aaattggttt gtcagctgat caataacgac ggtaccatta ttcttgcgga agatggtagt 1740 ttttaa 1746 <210> 6 <211> 581 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 6 Val Arg Gly Glu Ser Leu Val Cys Lys Asn Ala Leu Gln Asp Leu Ser 1 5 10 15 Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro Lys Thr Trp Lys 20 25 30 Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Val Gln Ser Ser Val Ser Ala Gln 35 40 45 Gln Lys Leu Arg Thr Gln Glu Asn Pro Ser Thr Ser Phe Cys Gln Gln 50 55 60 Val Leu Ala Asp Phe Ile Gly Gly Leu Asn Asp Phe His Ala Gly Val 65 70 75 80 Thr Phe Phe Ala Ile Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr Thr Val Gln Lys 85 90 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Tyr Ser Trp Gln Asp Met Glu Asp Phe Asp Pro Ser Gly Pro Pro Pro 305 310 315 320 Trp Glu Glu Phe Ala Lys Ile Ile Gln Val Phe Ser Ser Asn Thr Glu 325 330 335 Ala Leu Ile Ile Asp Gln Thr Asn Asn Pro Gly Gly Ser Val Leu Tyr 340 345 350 Leu Tyr Ala Leu Leu Ser Met Leu Thr Asp Arg Pro Leu Glu Leu Pro 355 360 365 Lys His Arg Met Ile Leu Thr Gln Asp Glu Val Val Asp Ala Leu Asp 370 375 380 Trp Leu Thr Leu Leu Glu Asn Val Asp Thr Asn Val Glu Ser Arg Leu 385 390 395 400 Ala Leu Gly Asp Asn Met Glu Gly Tyr Thr Val Asp Leu Gln Val Ala 405 410 415 Glu Tyr Leu Lys Ser Phe Gly Arg Gln Val Leu Asn Cys Trp Ser Lys 420 425 430 Gly Asp Ile Glu Leu Ser Thr Pro Ile Pro Leu Phe Gly Phe Glu Lys 435 440 445 Ile His Pro His Pro Arg Val Gln Tyr Ser Lys Pro Ile Cys Val Leu 450 455 460 Ile Asn Glu Gln Asp Phe Ser Cys Ala Asp Phe Phe Pro Val Val Leu 465 470 475 480 Lys Asp Asn Asp Arg Ala Leu Ile Val Gly Thr Arg Thr Ala Gly Ala 485 490 495 Gly Gly Phe Val Phe Asn Val Gln Phe Pro Asn Arg Thr Gly Ile Lys 500 505 510 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aggctcgttt gatggctgcg 540 tacacaagtg agtgcgcgga tcatttagaa gcgaaggagt tggctggccc tgacggggta 600 gcggccgccc gggaaattgc taaaagatgg gagaaaagag ttagagatct acaagataaa 660 ggtgctgcac gaaaattatt aaatgatcct ttaggccgac gaacacctaa ttatcagagc 720 aaaaatccag gtgagtatac tgtagggaat tccatgtttt acgatggtcc tcaggtagcg 780 aatctccaga acgtcgacac tggtttttgg ctggacatga gcaatctctc agacgttgta 840 ttatccagag agattcaaac aggacttcga gcacgagcta ctttggaaga atccatgccg 900 atgttagaga atttagaaga gcgttttaga cgtttgcaag aaacttgtga tgcggctcgt 960 actgagatag aagaatcggg atggactcga gagtccgcat caagaatgga aggcgatgag 1020 gcgcaaggac cttctagagt acaacaagct tttcagagct ttgtaaatga atgtaacagc 1080 atcgagttct catttgggag ctttggagag catgtgcgag ttctctgcgc tagagtatca 1140 cgaggattag ctgccgcagg agaggcgatt cgccgttgct tctcttgttg taaaggatcg 1200 acgcatcgct acgctcctcg cgatgaccta tctcctgaag gtgcatcgtt agcagagact 1260 ttggctagat tcgcagatga tatgggaata gagcgaggtg ctgatggaac ctacgatatt 1320 cctttggtag atgattggag aagaggggtt cctagtattg aaggagaagg atctgactcg 1380 atctatgaaa tcatgatgcc tatctatgaa gttatgaata tggatctaga aacacgaaga 1440 tcttttgcgg tacagcaagg gcactatcag gacccaagag cttcagatta tgacctccca 1500 cgtgctagcg actatgattt gcctagaagc ccatatccta ctccaccttt gcctcctaga 1560 tatcagctac agaatatgga tgtagaagca gggttccgtg aggcagttta tgcttctttt 1620 gtagcaggaa tgtacaatta tgtagtgaca cagccgcaag agcgtattcc caatagtcag 1680 caggtggaag ggattctgcg tgatatgctt accaacgggt cacagacatt tagagacctg 1740 atgaagcgtt ggaatagaga agtcgatagg gaataa 1776 <210> 8 <211> 591 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 8 Met Ser Ile Arg Gly Val Gly Gly Asn Gly Asn Ser Arg Ile Pro Ser 1 5 10 15 His Asn Gly Asp Gly Ser Asn Arg Arg Ser Gln Asn Thr Lys Gly Asn 20 25 30 Asn Lys Val Glu Asp Arg Val Cys Ser Leu Tyr Ser Ser Arg Ser Asn 35 40 45 Glu Asn Arg Glu Ser Pro Tyr Ala Val Val Asp Val Ser Ser Met Ile 50 55 60 Glu Ser Thr Pro Thr Ser Gly Glu Thr Thr Arg Ala Ser Arg Gly Val 65 70 75 80 Leu Ser Arg Phe Gln Arg Gly Leu Val Arg Ile Ala Asp Lys Val Arg 85 90 95 Arg Ala 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Arg Phe Arg Arg Leu Gln Glu Thr Cys Asp Ala Ala Arg 305 310 315 320 Thr Glu Ile Glu Glu Ser Gly Trp Thr Arg Glu Ser Ala Ser Arg Met 325 330 335 Glu Gly Asp Glu Ala Gln Gly Pro Ser Arg Val Gln Gln Ala Phe Gln 340 345 350 Ser Phe Val Asn Glu Cys Asn Ser Ile Glu Phe Ser Phe Gly Ser Phe 355 360 365 Gly Glu His Val Arg Val Leu Cys Ala Arg Val Ser Arg Gly Leu Ala 370 375 380 Ala Ala Gly Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Ser Cys Cys Lys Gly Ser 385 390 395 400 Thr His Arg Tyr Ala Pro Arg Asp Asp Leu Ser Pro Glu Gly Ala Ser 405 410 415 Leu Ala Glu Thr Leu Ala Arg Phe Ala Asp Asp Met Gly Ile Glu Arg 420 425 430 Gly Ala Asp Gly Thr Tyr Asp Ile Pro Leu Val Asp Asp Trp Arg Arg 435 440 445 Gly Val Pro Ser Ile Glu Gly Glu Gly Ser Asp Ser Ile Tyr Glu Ile 450 455 460 Met Met Pro Ile Tyr Glu Val Met Asn Met Asp Leu Glu Thr Arg Arg 465 470 475 480 Ser Phe Ala Val Gln Gln Gly His Tyr Gln Asp Pro Arg Ala Ser Asp 485 490 495 Tyr Asp Leu Pro Arg Ala Ser Asp Tyr Asp Leu Pro Arg Ser Pro Tyr 500 505 510 Pro Thr Pro Pro Leu Pro Pro Arg Tyr Gln Leu Gln Asn Met Asp Val 515 520 525 Glu Ala Gly Phe Arg Glu Ala Val Tyr Ala Ser Phe Val Ala Gly Met 530 535 540 Tyr Asn Tyr Val Val Thr Gln Pro Gln Glu Arg Ile Pro Asn Ser Gln 545 550 555 560 Gln Val Glu Gly Ile Leu Arg Asp Met Leu Thr Asn Gly Ser Gln Thr 565 570 575 Phe Arg Asp Leu Met Lys Arg Trp Asn Arg Glu Val Asp Arg Glu 580 585 590 <210> 9 <211> 1962 <212> DNA <213> Chlamydia trachomatis <400> 9 atggaatcag gaccagaatc agtttcttct aatcagagct cgatgaatcc aattattaat 60 gggcaaatcg cttctaattc ggagaccaaa gagtccacga aggcgtccga agcgagtcct 120 tcagcatcgt cctctgtaag cagctggagt tttttatcct cagcaaagaa tgcattaatc 180 tctcttcgtg atgccatctt gaataaaaat tccagtccaa cagactctct ctctcaatta 240 gaggcctcta cttctacctc tacggttaca cgtgtagcgg caaaagatta tgatgaggct 300 aaatcgaatt ttgatacggc gaaaagtgga ttagagaacg ctaagacact tgctgaatac 360 gaaacgaaaa tggctgattt gatggcagct ctccaagata tggagcgttt agctaattca 420 gatcctagta acaatcatac cgaagaagta aataatatta agaaagcgct cgaagcacaa 480 aaagatacta ttgataagct gaataaactc gttacgctgc aaaatcagaa taaatcttta 540 acagaagtgt tgaaaacaac tgactctgca gatcagattc cagcgattaa tagtcagtta 600 gagatcaaca aaaattctgc agatcaaatt atcaaagatc tggaaagaca aaacataagt 660 tatgaagctg ttctcactaa cgcaggagag gttatcaaag cttcttctga agcgggaatt 720 aagttaggac aagctttgca gtctattgtg gatgctgggg accaaagtca ggctgcagtt 780 ctgcaagcac agcaaaataa tagcccagat aatattgcag ccacgaagga attaattgat 840 gctgctgaaa cgaaggtaaa cgagttaaaa caagagcata cagggctaac ggactcgcct 900 ttagtgaaaa aagctgagga gcagattagt caagcacaaa aagatattca agagatcaaa 960 cctagtggtt cggatattcc tatcgttggt ccgagtgggt cagctgcttc cgcaggaagt 1020 gcggcaggag cgttgaaatc ctctaacaat tcaggaagaa tttccttgtt gcttgatgat 1080 gtagacaatg aaatggcagc gattgcactg caaggttttc gatctatgat cgaacaattt 1140 aatgtaaaca atcctgcaac agctaaagag ctacaagcta tggaggctca gctgactgcg 1200 atgtcagatc aactggttgg tgcggatggc gagctcccag ccgaaataca agcaatcaaa 1260 gatgctcttg cgcaagcttt gaaacaacca tcagcagatg gtttggctac agctatggga 1320 caagtggctt ttgcagctgc caaggttgga ggaggctccg caggaacagc tggcactgtc 1380 cagatgaatg taaaacagct ttacaagaca gcgttttctt cgacttcttc cagctcttat 1440 gcagcagcac tttccgatgg atattctgct tacaaaacac tgaactcttt atattccgaa 1500 agcagaagcg gcgtgcagtc agctattagt caaactgcaa atcccgcgct ttccagaagc 1560 gtttctcgtt ctggcataga aagtcaagga cgcagtgcag atgctagcca aagagcagca 1620 gaaactattg tcagagatag ccaaacgtta ggtgatgtat atagccgctt acaggttctg 1680 gattctttga tgtctacgat tgtgagcaat ccgcaagcaa atcaagaaga gattatgcag 1740 aagctcacgg catctattag caaagctcca caatttgggt atcctgctgt tcagaattct 1800 gcggatagct tgcagaagtt tgctgcgcaa ttggaaagag agtttgttga tggggaacgt 1860 agtctcgcag aatctcaaga gaatgcgttt agaaaacagc ccgctttcat tcaacaggtg 1920 ttggtaaaca ttgcttctct attctctggt tatctttctt aa 1962 <210> 10 <211> 653 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 10 Met Glu Ser Gly Pro Glu Ser Val Ser Ser Asn Gln Ser Ser Met Asn 1 5 10 15 Pro Ile Ile Asn Gly Gln Ile Ala Ser Asn Ser Glu Thr Lys Glu Ser 20 25 30 Thr Lys Ala Ser Glu Ala Ser Pro Ser 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Chlamydia muridarum <400> 23 atgttttatt ttttaggttg gtttgttatg ggcatcaagg gagtaggcgg tagcggtcat 60 agcgattatc caatcccttc tcataatgga gatggggaga gtgaaaaaaa cagctcagat 120 tcaacaagta gtaaggttaa tgcaaaagtt acttcttcct tacagggggc tccgtcaacg 180 aatgatgaaa attcagtttc cccttattct gtggtggatg tcactgattt aatagagagc 240 ggagagtctt ctaggcatgt aataaagaaa tctatagaaa cagaagaagc tgctcatcga 300 gaatctagtg tagagggggc tgggcattct tctcgcggaa tatttggacg gttgcaagca 360 ggattaggac gtctggctag aagagtgggg gaagctgtca gaaatactgt aggctctatc 420 tttccacaaa gagctggtgc tgagcaaaga acaggcaaag ctcggacaaa atattcccct 480 tcagcatcaa gaggattacg cctcatgttc acagacttct ggcgatatcg agttttgcat 540 cggaatcctc ctatggatgg actttttgca aagcttgatg ccgatgaggc tgaagatatg 600 gcagcttaca cgaaagagta tgttagcaat ctagaaaaac gaggagcagc tgatcgagaa 660 actatagaac actgtcaaat ggtagctaaa aattgggaaa aaagagctag agatttgcga 720 gacatggggg ccgcaaaaaa atttttacgc gacccttttg gtaagagtga tcctaagtat 780 aaggggacac tgcctggaga atacactgtc ggaaatacca tgttttacga 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ttaagaacac tattttctcg catggcctct 540 ttagggcaca aagtaccttc tgggcgcact actttaaaga ttcgtcgtcc ttttggtact 600 acgagagaag ttcgtgtgaa atggcgttat gttcctgaag gtgtaggaga tttggctacc 660 atagctcctt ctatcagggc tccacagtta cagaaatcga tgagaagctt tttccctaag 720 aaagatgatg cgtttcatcg gtctagttcg ctattctact ctccaatggt tccgcatttt 780 tgggcagagc ttcgcaatca ttatgcaacg agtggtttga aaagcgggta caatattggg 840 agtaccgatg ggtttctccc tgtcattggg cctgttatat gggagtcgga gggtcttttc 900 cgcgcttata tttcttcggt gactgatggg gatggtaaga gccataaagt aggatttcta 960 agaattccta catatagttg gcaggacatg gaagattttg atccttcagg accgcctcct 1020 tgggaagaat ttgctaagat tattcaagta ttttcttcta atacagaagc tttgattatc 1080 gaccaaacga acaacccagg tggtagtgtc ctttatcttt atgcactgct ttccatgttg 1140 acagaccgtc ctttagaact tcctaaacat agaatgattc tgactcagga tgaagtggtt 1200 gatgctttag attggttaac cctgttggaa aacgtagaca caaacgtgga gtctcgcctt 1260 gctctgggag acaacatgga aggatatact gtggatctac aggttgccga gtatttaaaa 1320 agctttggac gtcaagtatt gaattgttgg agtaaagggg 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cccataatcc tggaggcagt gttttctatc tctattcgtt actatctatg 1140 ttaacagatc atcctttaga tactcctaaa catagaatga ttttcactca ggatgaagtc 1200 agctcggctt tgcactggca agatctacta gaagatgtct tcacagatga gcaggcagtt 1260 gccgtgctag gggaaactat ggaaggatat tgcatggata tgcatgctgt agcctctctt 1320 caaaacttct ctcagagtgt cctttcttcc tgggtttcag gtgatattaa cctttcaaaa 1380 cctatgcctt tgctaggatt tgcacaggtt cgacctcatc ctaaacatca atatactaaa 1440 cctttgttta tgttgataga cgaggatgac ttctcttgtg gagatttagc gcctgcaatt 1500 ttgaaggata atggccgcgc tactctcatt ggaaagccaa cagcaggagc tggaggtttt 1560 gtattccaag tcactttccc taaccgttct ggaattaaag gtctttcttt aacaggatct 1620 ttagctgtta ggaaagatgg tgagtttatt gaaaacttag gagtggctcc tcatattgat 1680 ttaggattta cctccaggga tttgcaaact tccaggttta ctgattacgt tgaggcagtg 1740 aaaactatag ttttaacttc tttgtctgag aacgctaaga agagtgaaga gcagacttct 1800 ccgcaagaga cgcctgaagt tattcgagtc tcttatccca caacgacttc tgcttcgtaa 1860 <210> 40 <211> 619 <212> PRT <213> Chlamydia pneumoniae <400> 40 Met Lys Lys Gly Lys Leu 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Chlamydia muridarum <400> 43 atgagttccg agaaagataa aaaaaactcc tgttctaagt tttccttatc ggtagtagca 60 gctattctcg cttctatgag tggtttatcg aattgttccg atctttatgc cgtaggaagt 120 tctgcagacc atcctgccta cttgattcct caagcggggt tattattgga tcatattaag 180 gatatattca ttggccctaa agatagtcag gataaggggc agtataagtt gattattggt 240 gaggctggct ctttccaaga tagtaatgca gagactcttc ctcaaaaggt agagcacagc 300 actttgtttt cagttacaac acctataatt gtgcaaggaa tagatcaaca agatcaggtc 360 tcttcgcagg gattggtctg taatttttca ggagatcatt cagaggagat ttttgagaga 420 gaatcctttt tagggatcgc tttcctaggg aatggtagca aggatggaat cacgttaaca 480 gatataaaat cttcgttatc tggtgctgcc ttgtattctt cagatgatct tatttttgaa 540 agaattaagg gagatataga gctttcttct tgttcatctt tagaaagagg aggagcttgt 600 tcagctcaaa gtattttaat tcatgattgt caaggattaa cggtaaaaca ttgtgccgca 660 ggggtgaatg ttgaaggagt tagtgctagc gaccatctcg gatttggggg cggggccttc 720 tctactacaa gttctctttc tggagagaag agtttgtata tgcctgcagg cgatattgtg 780 gtggctacct gcgatggtcc tgtgtgtttc gaaggaaata gtgctcagtt agcaaatggt 840 ggcgctattg ccgcttctgg taaagttctt tttgtagcta acgaaaaaaa gatttccttt 900 acagacaacc aagctttgtc tggaggagct atttctgcat cttctagtat ttctttccaa 960 aattgtgctg agcttgtgtt caagagtaat cttgcaaaag gagttaaaga taaatgttct 1020 ttgggaggag gtgctttagc ctctttagaa tccgtagttt tgaaagataa tctcggtatt 1080 acttatgaaa aaaatcagtc ctattcggaa ggaggggcta tttttgggaa ggattgtgag 1140 atttttgaaa acagggggcc tgttgtattc agagataata cagctgcttt aggaggcgga 1200 gctattttgg cgcaacaaac tgtggcgatt tgtggtaata agtctggaat atcttttgaa 1260 ggaagtaagt ctagttttgg aggggccatt gcttgtggaa atttctcttc tgagaataat 1320 tcttcagctt tgggatcaat tgatatctct aacaatctag gagatatctc ttttcttcgg 1380 actctgtgta ctacttcgga tttagggcaa acggattacc aagggggagg ggccttattc 1440 gctgaaaata tttctctttc tgagaatgct ggtgcaatta ctttcaaaga caatattgtg 1500 aagacatttg cctcaaatgg aaaaatgttg ggtggagggg caattttagc ttcaggaaat 1560 gttttgatta gcaaaaactc tggagagatt tcttttgtag ggaatgctcg agctcctcag 1620 gctattccga ctcgttcatc tgacgaattg tcttttggcg cacaattaac tcaaactact 1680 tcaggatgtt ctggaggagg agctcttttt ggtaaagagg ttgccattgt tcaaaatgcc 1740 actgttgtat tcgagcaaaa tcgcttacag tgtggcgagc aggaaacaca tggtggaggc 1800 ggtgctgttt atggtatgga gagtgcctct attattggaa actcttttgt gagattcgga 1860 aataattacg ctgtagggaa tcagatttct ggaggagctc ttttatccaa gaaggtccgt 1920 ttagctgaaa atacaagggt agatttttct cgaaatatcg ctactttctg cggcggggct 1980 gttcaagttt ctgatggaag ttgcgaattg atcaacaatg ggtatgtgct attcagagat 2040 aaccgagggc agacatttgg tggggctatt tcttgcttga aaggagatgt gatcatttcc 2100 ggaaataaag atagggttga gtttagagat aacattgtga cgcggcctta ttttgaagaa 2160 aatgaagaaa aagttgagac agcagatatt aattcagata agcaagaagc agaagagcgc 2220 tctttattag agaacattga gcagagcttt attactgcaa ctaatcagac ctttttctta 2280 gaggaagaga aactcccatc agaagctttt atctctgctg aagaactttc aaagagaaga 2340 gaatgtgctg gtggggcgat ttttgcaaaa cgggtctaca ttacggataa taaagaacct 2400 atcttgtttt cgcataattt ttctgatgtt tatgggggag ctatttttac gggttctcta 2460 caggaaactg ataaacaaga tgttgtaact cctgaagttg tgatatcagg caacgatggg 2520 gatgtcattt tttctggaaa tgcagctaaa catgataagc atttacctga tacaggtggt 2580 ggagccattt gtacacagaa tttgacgatt tcccaaaaca atgggaatgt cttgttcttg 2640 aacaattttg cttgttctgg tggagcagtt cgcatagagg atcatggaga agttctttta 2700 gaggcttttg ggggagatat tattttcaat ggaaactctt ctttcagagc tcaaggatcg 2760 gatgcgatct attttgctgg taaggactct agaattaaag ctttaaatgc tactgaagga 2820 catgcgattg tgttccaaga tgcattggtg tttgaaaata tagaagaaag aaagtcttcg 2880 ggactattgg tgattaactc tcaggaaaat gagggttata cgggatccgt ccgattttta 2940 ggatctgaaa gtaaggttcc tcaatggatt catgtgcaac agggaggtct tgagttgcta 3000 catggagcta ttttatgtag ttatggggtt aaacaagatc ctagagctaa aatagtatta 3060 tctgctggat ctaaattgaa gattctagat tcagagcaag aaaataacgc agaaattgga 3120 gatcttgaag attctgttaa ttcagaaaaa acaccatctc tttggattgg gaagaacgct 3180 caagcaaaag tccctctggt tgatatccat actatttcta ttgatttagc atcattttct 3240 tctaaagctc aggaaacccc tgaggaagct ccacaagtca tcgtccctaa gggaagttgt 3300 gtccactcgg gagagttaag tttggagttg gttaatacaa caggaaaagg 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ttcctacatt tgcggaagta 4260 ggtagtgaag tgagaacatt tgctgaaggg catttacaaa atatagcgat tccttttggg 4320 attactttgg agcataacta ttctcgaggg cagcgttcag aagtgaatag cttaagtttc 4380 tcctatgctt tagatgtcta tcgtaaagca cctacagtgc ttatcaattt gcctgcagct 4440 tcttattctt gggagggggt aggttctgat ctttctagaa agtttatgaa agcacagttt 4500 agtaatgata cggagtggag ttcctacttc tctactttct tagggtttac ctatgaatgg 4560 agagaacaca cggtatctta tgatgtgaat ggaggtatac gtttgatatt ctag 4614 <210> 46 <211> 1537 <212> PRT <213> Chlamydia psitacci <400> 46 Met Val Ala Lys Lys Val Ser Arg Phe Pro Lys Ser Thr Phe Ser His 1 5 10 15 Ser Val Val Leu Ala Ile Leu Val Ser Thr Gly Met Thr Ala Asn Asn 20 25 30 His Arg Leu Tyr Gly Tyr Glu Thr Val Ser Glu Ala Phe Leu Ser Asp 35 40 45 Ser Ser Leu Lys Thr Gln Leu Glu Thr Thr Ser Ala Gly Val Phe Arg 50 55 60 Lys Val Lys Ser Thr Asp Thr Gln Glu Val Gln Lys Glu Asn Lys Glu 65 70 75 80 Glu Asn Thr Pro Val Glu Thr Ser Phe Ile Glu Asn Ala Ser Ser Cys 85 90 95 Ser Val Ala Ile Leu Gly Ser Glu Cys Gly Gln Arg 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atggttaatc ctattggtcc aggtcctata gacgaaacag aacgcacacc tcccgcagat 60 ctttctgctc aaggattgga ggcgagtgca gcaaataaga gtgcggaagc tcaaagaata 120 gcaggtgcgg aagctaagcc taaagaatct aagaccgatt ctgtagagcg atggagcatc 180 ttgcgttctg cagtgaatgc tctcatgagt ctggcagata agctgggtat tgcttctagt 240 aacagctcgt cttctactag cagatctgca gacgtggact caacgacagc gaccgcacct 300 acgcctcctc cacccacgtt tgatgattat aagactcaag cgcaaacagc ttacgatact 360 atctttacct caacatcact agctgacata caggctgctt tggtgagcct ccaggatgct 420 gtcactaata taaaggatac agcggctact gatgaggaaa ccgcaatcgc tgcggagtgg 480 gaaactaaga atgccgatgc agttaaagtt ggcgcgcaaa ttacagaatt agcgaaatat 540 gcttcggata accaagcgat tcttgactct ttaggtaaac tgacttcctt cgacctctta 600 caggctgctc ttctccaatc tgtagcaaac aataacaaag cagctgagct tcttaaagag 660 atgcaagata acccagtagt cccagggaaa acgcctgcaa ttgctcaatc tttagttgat 720 cagacagatg ctacagcgac acagatagag aaagatggaa atgcgattag ggatgcatat 780 tttgcaggac agaacgctag tggagctgta gaaaatgcta aatctaataa cagtataagc 840 aacatagatt cagctaaagc 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gaatcctcaa gcgaataatg aggagatcag acaaaagctt 1740 acatcggcag tgacaaagcc tccacagttt ggctatcctt atgtgcaact ttctaatgac 1800 tctacacaga agttcatagc taaattagaa agtttgtttg ctgaaggatc taggacagca 1860 gctgaaataa aagcactttc ctttgaaacg aactccttgt ttattcagca ggtgctggtc 1920 aatatcggct ctctatattc tggttatctc caataa 1956 <210> 62 <211> 651 <212> PRT <213> Chlamydia pneumoniae <400> 62 Met Val Asn Pro Ile Gly Pro Gly Pro Ile Asp Glu Thr Glu Arg Thr 1 5 10 15 Pro Pro Ala Asp Leu Ser Ala Gln Gly Leu Glu Ala Ser Ala Ala Asn 20 25 30 Lys Ser Ala Glu Ala Gln Arg Ile Ala Gly Ala Glu Ala Lys Pro Lys 35 40 45 Glu Ser Lys Thr Asp Ser Val Glu Arg Trp Ser Ile Leu Arg Ser Ala 50 55 60 Val Asn Ala Leu Met Ser Leu Ala Asp Lys Leu Gly Ile Ala Ser Ser 65 70 75 80 Asn Ser Ser Ser Ser Thr Ser Arg Ser Ala Asp Val Asp Ser Thr Thr 85 90 95 Ala Thr Ala Pro Thr Pro Pro Pro Pro Thr Phe Asp Asp Tyr Lys Thr 100 105 110 Gln Ala Gln Thr Ala Tyr Asp Thr Ile Phe Thr Ser Thr Ser Leu Ala 115 120 125 Asp Ile Gln Ala Ala Leu Val Ser 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gaggcaagta tgctcaaagg atgtgaggat ctcataaatc ctgcagctgc aacccgaatc 180 aaaaaaaaag aagagaagtt tgaatcatta gaagctcgtc gcaaaccaac agcggataaa 240 gcagaaaaga aatccgagag cacagaggaa aaaggcgata ctcctcttga agatcgtttc 300 acagaagatc tttccgaagt ctccggagaa gattttcgag gattgaaaaa ttcgttcgat 360 gatgattctt ctcctgacga aattctcgat gcgctcacaa gtaaattttc tgatcccaca 420 ataaaggatc tagctcttga ttatctaatt caaacagctc cctctgatgg gaaacttaag 480 tccgctctca ttcaggcaaa gcatcaactg atgagccaga atcctcaggc gattgttgga 540 ggacgcaatg ttctgttagc ttcagaaacc tttgcttcca gagcaaatac atctccttca 600 tcgcttcgct ccttatattt ccaagtaacc tcatccccct ctaattgcgc taatttacat 660 caaatgcttg cttcttactt gccatcagag aaaaccgctg ttatggagtt tctagtaaat 720 ggcatggtag cagatttaaa atcggagggc ccttccattc ctcctgcaaa attgcaagta 780 tatatgacgg aactaagcaa tctccaagcc ttacactctg taaatagctt ttttgataga 840 aatattggga acttggaaaa tagcttaaag catgaaggac atgcccctat tccatcctta 900 acgacaggaa atttaactaa aaccttctta caattagtag aagataaatt cccttcctct 960 tccaaagctc 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atggtacaag gagaaagctt ggtttgcaag aatgctcttc aagatttgag ttttttagag 60 catttattac aggttaaata tgctcctaaa acatggaaag agcaatactt aggatgggat 120 cttgttcaaa gctccgtttc tgcacagcag aagcttcgta cacaagaaaa tccatcaaca 180 agtttttgcc agcaggtcct tgctgatttt atcggaggat taaatgactt tcacgctgga 240 gtaactttct ttgcgataga aagtgcttac cttccttata ccgtacaaaa aagtagtgac 300 ggccgtttct actttgtaga tatcatgact ttttcttcag agatccgtgt tggagatgag 360 ttgctagagg tggatggggc gcctgtccaa gatgtactcg ctactctata tggaagcaat 420 cacaaaggga ctgcagctga agagtcggct gctttaagaa cactattttc tcgcatggcc 480 tctttagggc acaaagtacc ttctgggcgc actactttaa agattcgtcg tccttttggt 540 actacgagag aagttcgtgt gaaatggcgt tatgttcctg aaggtgtagg agatttggct 600 accatagctc cttctatcag ggctccacag ttacagaaat cgatgagaag ctttttcctt 660 aagaaagatg atgcgtttca tcggtctagt tcgctattct actctccaat ggttccgcat 720 ttttgggcag agcttcgcaa tcattatgca acgagtggtt tgaaaagcgg gtacaatatt 780 gggagtaccg atgggtttct ccctgtcatt gggcctgtta tatgggagtc ggagggtctt 840 ttccgcgctt atatttcttc 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ttattcttgc ggaagatggt 1740 agtttttag 1749 <210> 98 <211> 582 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 98 Met Val Gln Gly Glu Ser Leu Val Cys Lys Asn Ala Leu Gln Asp Leu 1 5 10 15 Ser Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro Lys Thr Trp 20 25 30 Lys Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Val Gln Ser Ser Val Ser Ala 35 40 45 Gln Gln Lys Leu Arg Thr Gln Glu Asn Pro Ser Thr Ser Phe Cys Gln 50 55 60 Gln Val Leu Ala Asp Phe Ile Gly Gly Leu Asn Asp Phe His Ala Gly 65 70 75 80 Val Thr Phe Phe Ala Ile Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr Thr Val Gln 85 90 95 Lys Ser Ser Asp Gly Arg Phe Tyr Phe Val Asp Ile Met Thr Phe Ser 100 105 110 Ser Glu Ile Arg Val Gly Asp Glu Leu Leu Glu Val Asp Gly Ala Pro 115 120 125 Val Gln Asp Val Leu Ala Thr Leu Tyr Gly Ser Asn His Lys Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ala Leu Arg Thr Leu Phe Ser Arg Met Ala 145 150 155 160 Ser Leu Gly His Lys Val Pro Ser Gly Arg Thr Thr Leu Lys Ile Arg 165 170 175 Arg Pro Phe Gly Thr Thr Arg Glu Val Arg Val Lys Trp Arg Tyr Val 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trachomatis <400> 108 Met Val Gln Gly Glu Ser Leu Val Cys Lys Asn Ala Leu Gln Asp Leu 1 5 10 15 Ser Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro Lys Thr Trp 20 25 30 Lys Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Val Gln Ser Ser Val Ser Ala 35 40 45 Gln Gln Lys Leu Arg Thr Gln Glu Asn Pro Ser Thr Ser Phe Cys Gln 50 55 60 Gln Val Leu Ala Asp Phe Ile Gly Gly Leu Asn Asp Phe His Ala Gly 65 70 75 80 Val Thr Phe Phe Ala Ile Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr Thr Val Gln 85 90 95 Lys Ser Ser Asp Gly Arg Phe Tyr Phe Val Asp Ile Met Thr Phe Ser 100 105 110 Ser Glu Ile Arg Val Gly Asp Glu Leu Leu Glu Val Asp Gly Ala Pro 115 120 125 Val Gln Asp Val Leu Ala Thr Leu Tyr Gly Ser Asn His Lys Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ala Leu Arg Thr Leu Phe Ser Arg Met Ala 145 150 155 160 Ser Leu Gly His Lys Val Pro Ser Gly Arg Thr Thr Leu Lys Ile Arg 165 170 175 Arg Pro Phe Gly Thr Thr Arg Glu Val Arg Val Lys Trp Arg Tyr Val 180 185 190 Pro Glu Gly Val Gly Asp Leu Ala Thr Ile Ala Pro Ser Ile Arg Ala 195 200 205 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120 cttgttcaaa gctccgtttc tgcacagcag aagcttcgta cacaagaaaa tccatcaaca 180 agtttttgcc agcaggtcct tgctgatttt atcggaggat taaatgactt tcacgctgga 240 gtaactttct ttgcgataga aagtgcttac cttccttata ccgtacaaaa aagtagtgac 300 ggccgtttct actttgtaga tatcatgact ttttcttcag agatccgtgt tggagatgag 360 ttgctagagg tggatggggc gcctgtccaa gatgtgctcg ctactctata tggaagcaat 420 cacaaaggga ctgcagctga agagtcggct gctttaagaa cactattttc tcgcatggcc 480 tctttagggc acaaagtacc ttctgggcgc actactttaa agattcgtcg tccttttggt 540 actacgagag aagttcgtgt gaaatggcgt tatgttcctg aaggtgtagg agatttggct 600 accatagctc cttctatcag ggctccacag ttacagaaat cgatgagaag ctttttccct 660 aagaaagatg atgcgtttca tcggtctagt tcgctattct actctccaat ggttccgcat 720 ttttgggcag agcttcgcaa tcattatgca acgagtggtt tgaaaagcgg gtacaatatt 780 gggagtaccg atgggtttct ccctgtcatt gggcctgtta tatgggagtc ggagggtctt 840 ttccgcgctt atatttcttc ggtgactgat ggggatggta agagccataa agtaggattt 900 ctaagaattc ctacatatag ttggcaggac atggaagatt ttgatccttc aggaccgcct 960 ccttgggaag aatttgctaa gattattcaa gtattttctt ctaatacaga agctttgatt 1020 atcgaccaaa cgaacaaccc aggtggtagt gtcctttatc tttatgcact gctttccatg 1080 ttgacagacc gtcctttaga acttcctaaa catagaatga ttctgactca ggatgaagtg 1140 gttgatgctt tagattggtt aaccctgttg gaaaacgtag acacaaacgt ggagtctcgc 1200 cttgctctgg gagacaacat ggaaggatat actgtggatc tacaggttgc cgagtattta 1260 aaaagctttg gacgtcaagt attgaattgt tggagtaaag gggatatcga gttatcaaca 1320 cctattcctc tttttggttt tgagaagatt catccacatc ctcgagttca atactctaaa 1380 ccgatttgtg ttttgatcaa tgagcaagac ttttcttgtg ctgacttctt ccctgtagtt 1440 ttgaaagaca atgatcgagc tcttattgtt ggtactcgaa cagctggagc tggaggattt 1500 gtctttaatg tgcagttccc aaatagaact ggaataaaaa cttgttcttt aacaggatca 1560 ttagctgtta gagagcatgg tgccttcatt gagaacatcg gagtcgaacc gcatatcgat 1620 ctgcctttta cagcgaatga tattcgctat aaaggctatt ccgagtatct tgataaggtc 1680 aaaaaattgg tttgtcagct gatcaataac gacggtacca ttattcttgc ggaagatggt 1740 agtttttag 1749 <210> 110 <211> 582 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 110 Met Val Arg Gly Glu Ser Leu Val Cys Lys Asn Ala Leu Gln Asp Leu 1 5 10 15 Ser Phe Leu Glu His Leu Leu Gln Val Lys Tyr Ala Pro Lys Thr Trp 20 25 30 Lys Glu Gln Tyr Leu Gly Trp Asp Leu Val Gln Ser Ser Val Ser Ala 35 40 45 Gln Gln Lys Leu Arg Thr Gln Glu Asn Pro Ser Thr Ser Phe Cys Gln 50 55 60 Gln Val Leu Ala Asp Phe Ile Gly Gly Leu Asn Asp Phe His Ala Gly 65 70 75 80 Val Thr Phe Phe Ala Ile Glu Ser Ala Tyr Leu Pro Tyr Thr Val Gln 85 90 95 Lys Ser Ser Asp Gly Arg Phe Tyr Phe Val Asp Ile Met Thr Phe Ser 100 105 110 Ser Glu Ile Arg Val Gly Asp Glu Leu Leu Glu Val Asp Gly Ala Pro 115 120 125 Val Gln Asp Val Leu Ala Thr Leu Tyr Gly Ser Asn His Lys Gly Thr 130 135 140 Ala Ala Glu Glu Ser Ala Ala Leu Arg Thr Leu Phe Ser Arg Met Ala 145 150 155 160 Ser Leu Gly His Lys Val Pro Ser Gly Arg Thr Thr Leu Lys Ile Arg 165 170 175 Arg Pro Phe Gly Thr Thr Arg Glu Val Arg Val Lys Trp Arg Tyr Val 180 185 190 Pro Glu Gly Val Gly Asp Leu Ala Thr Ile Ala Pro Ser Ile Arg Ala 195 200 205 Pro Gln Leu Gln Lys Ser 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tcgagagtcc gcatcaagaa tggaaggcga tgaggcgcaa 1020 ggaccttcta gagcacaaca agcttttcag agctttgtaa atgaatgtaa cagcatcgag 1080 ttctcatttg ggagctttgg agagcatgtg cgagttctct gcgctagagt atcacgagga 1140 ttagctgccg caggagaggc gattcgccgt tgcttctctt gttgtaaagg atcgacgcat 1200 cgctacgctc ctcgcgatga cctatctcct gaaggtgcat cgttagcaga gactttggct 1260 agattcgcag atgatatggg aatagagcga ggtgctgatg gaacctacga tattcctttg 1320 gtagatgatt ggagaagagg ggttcctagt attgaaggag aaggatctga ctcgatctat 1380 gaaatcatga tgcctatcta tgaagttatg aatatggatc tagaaacacg aagatctttt 1440 gcggtacagc aagggcacta tcaggaccca agagcttcag attatgacct cccacgtgct 1500 agcgactatg atttgcctag aagcccatat cctactccac ctttgcctcc tagatatcag 1560 ctacagaata tggatgtaga agcagggttc cgtgaggcag tttatgcttc ttttgtagca 1620 ggaatgtaca attatgtagt gacacagccg caagagcgta ttcccaatag tcagcaggtg 1680 gaagggattc tgcgtgatat gcttaccaac gggtcacaga catttagaga cctgatgaag 1740 cgttggaata gagaagtcga tagggaataa 1770 <210> 112 <211> 589 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 112 Met Ser Ile Arg Gly Val Gly Gly Asn Gly Asn Ser Arg Ile Pro Ser 1 5 10 15 His Asn Gly Asp Gly Ser Asn Arg Arg Ser Gln Asn Thr Lys Asn Lys 20 25 30 Val Glu Asp Arg Val Arg Ser Leu Tyr Ser Ser Arg Ser Asn Glu Asn 35 40 45 Arg Glu Ser Pro Tyr Ala Val Val Asp Val Ser Ser Met Ile Glu Ser 50 55 60 Thr Pro Thr Ser Gly Glu Thr Thr Arg Ala Ser Arg Gly Val Phe Ser 65 70 75 80 Arg Phe Gln Arg Gly Leu Gly Arg Val Ala Asp Lys Val Arg Arg Ala 85 90 95 Val Gln Arg Ala Trp Ser Ser Val Ser Ile Arg Arg Ser Ser Ala Thr 100 105 110 Arg Ala Thr Glu Ser Arg Ser Ser Ser Arg Thr Ala Arg Gly Ala Ser 115 120 125 Ser Gly Tyr Lys Glu Tyr Ser Pro Ser Ala Ala Arg Gly Leu Arg Leu 130 135 140 Met Phe Thr Asp Phe Trp Arg Thr Arg Val Leu Arg Gln Thr Ser Pro 145 150 155 160 Met Ala Gly Val Phe Gly Asn Leu Asp Val Asn Glu Ala Arg Leu Met 165 170 175 Ala Ala Tyr Thr Ser Glu Cys Ala Asp His Leu Glu Ala Lys Glu Leu 180 185 190 Ala Gly Pro Asp Gly Val Ala Ala Ala Arg Glu Ile Ala Lys Arg Trp 195 200 205 Glu Lys Arg 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tcgtactgag 960 atagaagaat cgggatggac tcgagagtcc gcatcaagaa tggaaggcga tgaggcgcaa 1020 ggaccttcta gagcacaaca agcttttcag agctttgtaa atgaatgtaa cagcatcgag 1080 ttctcatttg ggagctttgg agagcatgtg cgagttctct gcgctagagt atcacgagga 1140 ttagctgccg caggagaggc gattcgccgt tgcttctctt gttgtaaagg atcgacgcat 1200 cgctacgctc ctcgcgatga cctatctcct gaaggtgcat cgttagcaga gactttggct 1260 agattcgcag atgatatggg aatagagcga ggtgctgatg gaacctacga tattcctttg 1320 gtagatgatt ggagaagagg ggttcctagt attgaaggag aaggatctga ctcgatctat 1380 gaaatcatga tgcctatcta tgaagttatg aatatggatc tagaaacacg aagatctttt 1440 gcggtacagc aagggcacta tcaggaccca agagcttcag attatgacct cccacgtgct 1500 agcgactatg atttgcctag aagcccatat cctactccac ctttgcctcc tagatatcag 1560 ctacagaata tggatgtaga agcagggttc cgtgaggcag tttatgcttc ttttgtagca 1620 ggaatgtaca attatgtagt gacacagccg caagagcgta ttcccaatag tcagcaggtg 1680 gaagagattc tgcgtgatat gcttaccaac gggtcacaga catttagaga cctgatgaag 1740 cgttggaata gagaagtcga tagggaataa 1770 <210> 114 <211> 589 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ggtagcgaat 780 ctccagaacg tcgacactgg tttttggctg gacatgagca atttctcaga cgttgtatta 840 tccagagaga ttcaaacagg gcttcgagca cgagctactt tggaagaatc catgccgatg 900 ttagagaatt tagaagagcg ttttagacgt ttgcaagaaa cttgtgatgc ggctcgtact 960 gagatagaag aatcgggatg gactcgagag tccgcatcaa gaatgggagg cgatgagacg 1020 caaggacctt ctagagcaca acaagctttt cagagctttg taaatgaatg taatagcatc 1080 gagttctcat ttgggagctt tggagagcat gtgcgagttc tctgcgctag agtatcacga 1140 ggattagttg ccgcaggaga ggcgattcgc cgttgcttct cttgttgtaa aggatcgacg 1200 catcgctacg ctcctcgcga tgacctatct cctgaaggtg catcgttagc agagactttg 1260 gctagattcg cagatgatat gggaatagag caaggtgctg atggaaccta cgatattcct 1320 tgggtagatg attggagaag aggggttcct agtattgaag gagaaggatc tgactcgatc 1380 tatgaaatca tgatgcctat ctatgaagtt atgaatatgg atctagaaac acgaagatct 1440 tttgcggtac agcaagggca ctatcaggac ccaagagctt cagattatga cctcccacgt 1500 gctagcgact atgatttgcc tagaagccca tatcctactc cacctttgcc ttctagatat 1560 cagctacaga atatggatgt agaagcaggg ttccgtgagg cagtttatgc ttcttttgta 1620 gcaggaatgt acaattatgt agtgacacag ccgcaagagc gtattcccaa tagtcagcag 1680 gtggaaggga ttctgcgtga tatgcttacc aacgggtcac agacatttag cgacctgatg 1740 aagcgttggg atagagaagt cgatagggaa taa 1773 <210> 122 <211> 590 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 122 Met Ser Ile Arg Gly Val Gly Gly Asn Gly Asn Ser Arg Ile Pro Ser 1 5 10 15 His Asn Gly Asp Gly Ser Asn Arg Arg Ser Gln Asn Thr Lys Gly Asn 20 25 30 Asn Lys Val Glu Asp Arg Val His Ser Leu Tyr Ser Ser Leu Ser Asn 35 40 45 Glu Asn Arg Glu Ser Pro Tyr Pro Val Val Asp Val Ser Ser Met Ile 50 55 60 Glu Ser Thr Pro Thr Ser Gly Glu Thr Pro Arg Ala Ser Arg Gly Val 65 70 75 80 Phe Ser Arg Phe Gln Arg Gly Leu Gly Arg Val Ala Asp Lys Val Arg 85 90 95 Arg Ala Val Gln Cys Ala Trp Gly Ser Val Ser Thr Arg Arg Ser Ser 100 105 110 Ala Thr Arg Ala Val Glu Ser Gly Ser Ser Ser Arg Thr Ala Arg Gly 115 120 125 Ala Ser Ser Gly Arg Glu Tyr Ser Pro Ser Ala Ala Arg Gly Leu Arg 130 135 140 Leu Met Phe Thr Asp Phe Trp Arg Thr Arg Val Leu Arg Gln Thr Ser 145 150 155 160 Pro Met Asp Val Val Phe Gly Asn Leu Asp Val Asn Glu Ala Arg Leu 165 170 175 Met Ala Ala Tyr Thr Ser Glu Cys Ala Asp Tyr Leu Glu Ala His Asp 180 185 190 Leu Ala Gly Pro Asp Gly Val Ala Ala Ala Arg Glu Ile Ala Gln Arg 195 200 205 Trp Glu Lys Arg Val Arg Asp Leu Gln Asp Lys Gly Ala Ala Gln Lys 210 215 220 Leu Leu Asn Asp Pro Leu Gly Arg Arg Thr Pro Asn Tyr Gln Ser Lys 225 230 235 240 Asn Pro Gly Glu Tyr Thr Val Gly Asn Ser Met Phe Tyr Asp Gly Pro 245 250 255 Gln Val Ala Asn Leu Gln Asn Val Asp Thr Gly Phe Trp Leu Asp Met 260 265 270 Ser Asn Phe Ser Asp Val Val Leu Ser Arg Glu Ile Gln Thr Gly Leu 275 280 285 Arg Ala Arg Ala Thr Leu Glu Glu Ser Met Pro Met Leu Glu Asn Leu 290 295 300 Glu Glu Arg Phe Arg Arg Leu Gln Glu Thr Cys Asp Ala Ala Arg Thr 305 310 315 320 Glu Ile Glu Glu Ser Gly Trp Thr Arg Glu Ser Ala Ser Arg Met Gly 325 330 335 Gly Asp Glu Thr Gln Gly Pro Ser Arg Ala Gln Gln Ala Phe Gln Ser 340 345 350 Phe Val Asn Glu Cys Asn Ser Ile Glu Phe Ser Phe Gly Ser Phe Gly 355 360 365 Glu His Val Arg Val Leu Cys Ala Arg Val Ser Arg Gly Leu Val Ala 370 375 380 Ala Gly Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Ser Cys Cys Lys Gly Ser Thr 385 390 395 400 His Arg Tyr Ala Pro Arg Asp Asp Leu Ser Pro Glu Gly Ala Ser Leu 405 410 415 Ala Glu Thr Leu Ala Arg Phe Ala Asp Asp Met Gly Ile Glu Gln Gly 420 425 430 Ala Asp Gly Thr Tyr Asp Ile Pro Trp Val Asp Asp Trp Arg Arg Gly 435 440 445 Val Pro Ser Ile Glu Gly Glu Gly Ser Asp Ser Ile Tyr Glu Ile Met 450 455 460 Met Pro Ile Tyr Glu Val Met Asn Met Asp Leu Glu Thr Arg Arg Ser 465 470 475 480 Phe Ala Val Gln Gln Gly His Tyr Gln Asp Pro Arg Ala Ser Asp Tyr 485 490 495 Asp Leu Pro Arg Ala Ser Asp Tyr Asp Leu Pro Arg Ser Pro Tyr Pro 500 505 510 Thr Pro Pro Leu Pro Ser Arg Tyr Gln Leu Gln Asn Met Asp Val Glu 515 520 525 Ala Gly Phe Arg Glu Ala Val Tyr Ala Ser Phe Val Ala Gly Met Tyr 530 535 540 Asn Tyr Val Val Thr Gln Pro Gln Glu Arg Ile Pro Asn Ser Gln Gln 545 550 555 560 Val Glu Gly Ile Leu Arg Asp Met Leu Thr Asn Gly Ser Gln Thr Phe 565 570 575 Ser Asp Leu Met Lys Arg Trp Asp Arg Glu Val Asp Arg Glu 580 585 590 <210> 123 <211> 1776 <212> DNA <213> Chlamydia trachomatis <400> 123 atgagcatca ggggagtagg aggcaacggg aatagtcgaa tcccttctca taatggggat 60 ggatcgaatc gcagaagtca aaatacgaag ggtaataata aagttgaaga tcgagtttgt 120 tctctatatt catctcgtag taacgaaaat agagaatctc cttatgcagt agtagacgtc 180 agctctatga tcgagagcac cccaacgagt ggagagacga caagagcttc gcgtggagtg 240 ttcagtcgtt tccaaagagg tttagtacga gtagctgaca aagtaagacg agctgttcag 300 tgtgcgtgga gttcagtctc tacaagaaga tcgtctgcaa caagagccgc agaatccgga 360 tcaagtagtc gtactgctcg tggtgcaagt tctgggtata gggagtattc tccttcagca 420 gctagagggc tgcgtcttat gttcacagat ttctggagaa ctcgggtttt acgccagacc 480 tctcctatgg ctggagtttt tgggaatctt gatgtgaacg aggctcgttt gatggctgcg 540 tacacaagtg agtgcgcgga tcatttagaa gcgaacaagt tggctggccc tgacggggta 600 gcggccgccc gggaaattgc taaaagatgg gagcaaagag ttagagatct acaagataaa 660 ggtgctgcac gaaaattatt aaatgatcct ttaggccgac gaacacctaa ttatcagagc 720 aaaaatccag gtgagtatac tgtagggaat tccatgtttt acgatggtcc tcaggtagcg 780 aatctccaga acgtcgacac tggtttttgg ctggacatga gcaatctctc agacgttgta 840 ttatccagag agattcaaac aggacttcga gcacgagcta ctttggaaga atccatgccg 900 atgttagaga atttagaaga gcgttttaga cgtttgcaag aaacttgtga tgcggctcgt 960 actgagatag aagaatcggg atggactcga gagtccgcat caagaatgga aggcgatgag 1020 gcgcaaggac cttctagagc acaacaagct tttcagagct ttgtaaatga atgtaacagc 1080 atcgagttct catttgggag ctttggagag catgtgcgag ttctctgcgc tagagtatca 1140 cgaggattag ctgccgcagg agaggcgatt cgccgttgct tctcttgttg taaaggatcg 1200 acgcatcgct acgctcctcg cgatgaccta tctcctgaag gtgcatcgtt agcagagact 1260 ttggctagat tcgcagatga tatgggaata gagcgaggtg ctgatggaac ctacgatatt 1320 cctttggtag atgattggag aagaggggtt cctagtattg aaggagaagg atctgactcg 1380 atctatgaaa tcatgatgcc tatctatgaa gttatggata tggatctaga aacacgaaga 1440 tcttttgcgg tacagcaagg gcactatcag gacccaagag cttcagatta tgacctccca 1500 cgtgctagcg actatgattt gcctagaagc ccatatccta ctccaccttt gcctcctaga 1560 tatcagctac agaatatgga tgtagaagca gggttccgtg aggcagttta tgcttctttt 1620 gtagcaggaa tgtacaatta tgtagtgaca cagccgcaag agcgtattcc caatagtcag 1680 caggtggaag ggattctgcg tgatatgctt accaacgggt cacagacatt tagagacctg 1740 atgaggcgtt ggaatagaga agtcgatagg gaataa 1776 <210> 124 <211> 591 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 124 Met Ser Ile Arg Gly Val Gly Gly Asn Gly Asn Ser Arg Ile Pro Ser 1 5 10 15 His Asn Gly Asp Gly Ser Asn Arg Arg Ser Gln Asn Thr Lys Gly Asn 20 25 30 Asn Lys Val Glu Asp Arg Val Cys Ser Leu Tyr Ser Ser Arg Ser Asn 35 40 45 Glu Asn Arg Glu Ser Pro Tyr Ala Val Val Asp Val Ser Ser Met Ile 50 55 60 Glu Ser Thr Pro Thr Ser Gly Glu Thr Thr Arg Ala Ser Arg Gly Val 65 70 75 80 Phe Ser Arg Phe Gln Arg Gly Leu Val Arg Val Ala Asp Lys Val Arg 85 90 95 Arg Ala Val Gln Cys Ala Trp Ser Ser Val Ser Thr Arg Arg Ser Ser 100 105 110 Ala Thr Arg Ala Ala Glu Ser Gly Ser Ser Ser Arg Thr Ala Arg Gly 115 120 125 Ala Ser Ser Gly Tyr Arg Glu Tyr Ser Pro Ser Ala Ala Arg Gly Leu 130 135 140 Arg Leu Met Phe Thr Asp Phe Trp Arg Thr Arg Val Leu Arg Gln Thr 145 150 155 160 Ser Pro Met Ala Gly Val Phe Gly Asn Leu Asp Val Asn Glu Ala Arg 165 170 175 Leu Met Ala Ala Tyr Thr Ser Glu Cys Ala Asp His Leu Glu Ala Asn 180 185 190 Lys Leu Ala Gly Pro Asp Gly Val Ala Ala Ala Arg Glu Ile Ala Lys 195 200 205 Arg Trp Glu Gln Arg Val Arg Asp Leu Gln Asp Lys Gly Ala Ala Arg 210 215 220 Lys Leu Leu Asn Asp Pro Leu Gly Arg Arg Thr Pro Asn Tyr Gln Ser 225 230 235 240 Lys Asn Pro Gly Glu Tyr Thr Val Gly Asn Ser Met Phe Tyr Asp Gly 245 250 255 Pro Gln Val Ala Asn Leu Gln Asn Val Asp Thr Gly Phe Trp Leu Asp 260 265 270 Met Ser Asn Leu Ser Asp Val Val Leu Ser Arg Glu Ile Gln Thr Gly 275 280 285 Leu Arg Ala Arg Ala Thr Leu Glu Glu Ser Met Pro Met Leu Glu Asn 290 295 300 Leu Glu Glu Arg Phe Arg Arg Leu Gln Glu Thr Cys Asp Ala Ala Arg 305 310 315 320 Thr Glu Ile Glu Glu Ser Gly Trp Thr Arg Glu Ser Ala Ser Arg Met 325 330 335 Glu Gly Asp Glu Ala Gln Gly Pro Ser Arg Ala Gln Gln Ala Phe Gln 340 345 350 Ser Phe Val Asn Glu Cys Asn Ser Ile Glu Phe Ser Phe Gly Ser Phe 355 360 365 Gly Glu His Val Arg Val Leu Cys Ala Arg Val Ser Arg Gly Leu Ala 370 375 380 Ala Ala Gly Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Ser Cys Cys Lys Gly Ser 385 390 395 400 Thr His Arg Tyr Ala Pro Arg Asp Asp Leu Ser Pro Glu Gly Ala Ser 405 410 415 Leu Ala Glu Thr Leu Ala Arg Phe Ala Asp Asp Met Gly Ile Glu Arg 420 425 430 Gly Ala Asp Gly Thr Tyr Asp Ile Pro Leu Val Asp Asp Trp Arg Arg 435 440 445 Gly Val Pro Ser Ile Glu Gly Glu Gly Ser Asp Ser Ile Tyr Glu Ile 450 455 460 Met Met Pro Ile Tyr Glu Val Met Asp Met Asp Leu Glu Thr Arg Arg 465 470 475 480 Ser Phe Ala Val Gln Gln Gly His Tyr Gln Asp Pro Arg Ala Ser Asp 485 490 495 Tyr Asp Leu Pro Arg Ala Ser Asp Tyr Asp Leu Pro Arg Ser Pro Tyr 500 505 510 Pro Thr Pro Pro Leu Pro Pro Arg Tyr Gln Leu Gln Asn Met Asp Val 515 520 525 Glu Ala Gly Phe Arg Glu Ala Val Tyr Ala Ser Phe Val Ala Gly Met 530 535 540 Tyr Asn Tyr Val Val Thr Gln Pro Gln Glu Arg Ile Pro Asn Ser Gln 545 550 555 560 Gln Val Glu Gly Ile Leu Arg Asp Met Leu Thr Asn Gly Ser Gln Thr 565 570 575 Phe Arg Asp Leu Met Arg Arg Trp Asn Arg Glu Val Asp Arg Glu 580 585 590 <210> 125 <211> 1773 <212> DNA <213> Chlamydia trachomatis <400> 125 atgagcatca ggggagtagg aggcaacggg aatagtcgaa tcccttctca taatggggat 60 ggatcgaatc gcagaagtca aaatacgaag ggtaataata aagttgaaga tcgagttcat 120 tctctatatt catctcttag taacgaaaat agagaatctc cttatccagt agtagacgtc 180 agctctatga tcgagagcac cccaacgagt ggagagacgc caagagcttc gcgtggagtg 240 ttcagtcgtt tccaaagagg tttaggacga gtagctgaca aagtaagacg agctgttcag 300 tgtgcgtggg gttcagtctc tacaagaaga tcgtctgcaa caagagccgt agaatccgga 360 tcaagtagtc gtactgctcg tggtgcaagt tctgggaggg agtattctcc ttcagcagct 420 agagggctgc gtcttatgtt cacagatttc tggagaactc gggttttacg ccagacctct 480 cctatggatg tagtttttgg gaatcttgat gtgaacgagg ctcgtttgat ggctgcttac 540 acaagtgagt gcgcggatta tttagaagcg cacgatttgg ctggccctga cggggtagcg 600 gccgcccggg aaattgctca aagatgggat aaaagagtta gagatctaca agataaaggt 660 gctgcacaaa aattattaaa tgatccttta ggccgacgaa cacctaatta tcagagcaaa 720 aatccaggtg agtatactgt agggaattcc atgttttacg atggtcctca ggtagcgaat 780 ctccagaacg tcgacactgg tttttggctg gacatgagca atttctcaga cgttgtatta 840 tccagagaga ttcaaacagg gcttcgagca cgagctactt tggaagaatc catgccgatg 900 ttagagaatt tagaagagcg ttttagacgt ttgcaagaaa cttgtgatgc ggctcgtact 960 gagatagaag aatcgggatg gactcgagag tccgcatcaa gaatgggagg cgatgagacg 1020 caaggacctt ctagagcaca acaagctttt cagagctttg taaatgaatg taatagcatc 1080 gagttctcat ttgggagctt tggagagcat gtgcgagttc tctgcgctag agtatcacga 1140 ggattagttg ccgcaggaga ggcgattcgc cgttgcttct cttgttgtaa aggatcgacg 1200 catcgctacg ctcctcgcga tgacctatct cctgaaggtg catcgttagc agagactttg 1260 gctagattcg cagatgatat gggaatagag caaggtgctg atggaaccta cgatattcct 1320 tgggtagatg attggagaag aggggttcct agtattgaag gagaaggatc tgactcgatc 1380 tatgaaatca tgatgcctat ctatgaagtt atgaatatgg atctagaaac acgaagatct 1440 tttgcggtac agcaagggca ctatcaggac ccaagagctt cagattatga cctcccacgt 1500 gctagcgact atgatttgcc tagaagccca tatcctactc cacctttgcc ttctagatat 1560 cagctacaga atatggatgt agaagcaggg ttccgtgagg cagtttatgc ttcttttgta 1620 gcaggaatgt acaattatgt agtgacacag ccgcaagagc gtattcccaa tagtcagcag 1680 gtggaaggga ttctgcgtga tatgcttacc aacgggtcac agacatttag caacctgatg 1740 cagcgttggg atagagaagt cgatagggaa taa 1773 <210> 126 <211> 590 <212> PRT <213> Chlamydia trachomatis <400> 126 Met Ser Ile Arg Gly Val Gly Gly Asn Gly Asn Ser Arg Ile Pro Ser 1 5 10 15 His Asn Gly Asp Gly Ser Asn Arg Arg Ser Gln Asn Thr Lys Gly Asn 20 25 30 Asn Lys Val Glu Asp Arg Val His Ser Leu Tyr Ser Ser Leu Ser Asn 35 40 45 Glu Asn Arg Glu Ser Pro Tyr Pro Val Val Asp Val Ser Ser Met Ile 50 55 60 Glu Ser Thr Pro Thr Ser Gly Glu Thr Pro Arg Ala Ser Arg Gly Val 65 70 75 80 Phe Ser Arg Phe Gln Arg Gly Leu Gly Arg Val Ala Asp Lys Val Arg 85 90 95 Arg Ala Val Gln Cys Ala Trp Gly Ser Val Ser Thr Arg Arg Ser Ser 100 105 110 Ala Thr Arg Ala Val Glu Ser Gly Ser Ser Ser Arg Thr Ala Arg Gly 115 120 125 Ala Ser Ser Gly Arg Glu Tyr Ser Pro Ser Ala Ala Arg Gly Leu Arg 130 135 140 Leu Met Phe Thr Asp Phe Trp Arg Thr Arg Val Leu Arg Gln Thr Ser 145 150 155 160 Pro Met Asp Val Val Phe Gly Asn Leu Asp Val Asn Glu Ala Arg Leu 165 170 175 Met Ala Ala Tyr Thr Ser Glu Cys Ala Asp Tyr Leu Glu Ala His Asp 180 185 190 Leu Ala Gly Pro Asp Gly Val Ala Ala Ala Arg Glu Ile Ala Gln Arg 195 200 205 Trp Asp Lys Arg Val Arg Asp Leu Gln Asp Lys Gly Ala Ala Gln Lys 210 215 220 Leu Leu Asn Asp Pro Leu Gly Arg Arg Thr Pro Asn Tyr Gln Ser Lys 225 230 235 240 Asn Pro Gly Glu Tyr Thr Val Gly Asn Ser Met Phe Tyr Asp Gly Pro 245 250 255 Gln Val Ala Asn Leu Gln Asn Val Asp Thr Gly Phe Trp Leu Asp Met 260 265 270 Ser Asn Phe Ser Asp Val Val Leu Ser Arg Glu Ile Gln Thr Gly Leu 275 280 285 Arg Ala Arg Ala Thr Leu Glu Glu Ser Met Pro Met Leu Glu Asn Leu 290 295 300 Glu Glu Arg Phe Arg Arg Leu Gln Glu Thr Cys Asp Ala Ala Arg Thr 305 310 315 320 Glu Ile Glu Glu Ser Gly Trp Thr Arg Glu Ser Ala Ser Arg Met Gly 325 330 335 Gly Asp Glu Thr Gln Gly Pro Ser Arg Ala Gln Gln Ala Phe Gln Ser 340 345 350 Phe Val Asn Glu Cys Asn Ser Ile Glu Phe Ser Phe Gly Ser Phe Gly 355 360 365 Glu His Val Arg Val Leu Cys Ala Arg Val Ser Arg Gly Leu Val Ala 370 375 380 Ala Gly Glu Ala Ile Arg Arg Cys Phe Ser Cys Cys Lys Gly Ser Thr 385 390 395 400 His Arg Tyr Ala Pro Arg Asp Asp Leu Ser Pro Glu Gly Ala Ser Leu 405 410 415 Ala Glu Thr Leu Ala Arg Phe Ala Asp Asp Met Gly Ile Glu Gln Gly 420 425 430 Ala Asp Gly Thr Tyr Asp Ile Pro Trp Val Asp Asp Trp Arg Arg Gly 435 440 445 Val Pro Ser Ile Glu Gly Glu Gly Ser Asp Ser Ile Tyr Glu Ile Met 450 455 460 Met Pro Ile Tyr Glu Val Met Asn Met Asp Leu Glu Thr Arg Arg Ser 465 470 475 480 Phe Ala Val Gln Gln Gly His Tyr Gln Asp Pro Arg Ala Ser Asp Tyr 485 490 495 Asp Leu Pro Arg Ala Ser Asp Tyr Asp Leu Pro Arg Ser Pro Tyr Pro 500 505 510 Thr Pro Pro Leu Pro Ser Arg Tyr Gln Leu Gln Asn Met Asp Val Glu 515 520 525 Ala Gly Phe Arg Glu Ala Val Tyr Ala Ser Phe Val Ala Gly Met Tyr 530 535 540 Asn Tyr Val Val Thr Gln Pro Gln Glu Arg Ile Pro Asn Ser Gln Gln 545 550 555 560 Val Glu Gly Ile Leu Arg Asp Met Leu Thr Asn Gly Ser Gln Thr Phe 565 570 575 Ser Asn Leu Met Gln Arg Trp Asp Arg Glu Val Asp Arg Glu 580 585 590

Claims (68)

  1. 둘 이상의 클라미디아(Chlamydia) 단백질 또는 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 조합을 포함하는 조성물로서, 상기 둘 이상의 단백질 또는 면역원성 단편이 Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, PmpG의 패신저(passenger) 도메인(PmpGpd) 및 PmpD의 패신저 도메인(PmpDpd)으로 구성된 군에서 선택되는 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 클라미디아 Ct-089 단백질 또는 이의 면역원성 단편, 및 클라미디아 Ct-858 단백질 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, 2개, 3개, 4개, 5개 또는 6개의 클라미디아 단백질 또는 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  4. 제 2항 또는 제 3항에 있어서, 클라미디아 Ct-875 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  5. 제 2항, 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 클라미디아 PmpDpd 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 클라미디아 Swib 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  7. 제 5항 또는 제 6항에 있어서, 클라미디아 Momp 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  8. 제 4항 또는 제 7항에 있어서, 클라미디아 Ct-622 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  9. 제 7항 또는 제 8항에 있어서, 클라미디아 PmpGpd 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, 애쥬번트(adjuvant)를 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  12. 제 11항에 있어서, 상기 애쥬번트가 Th1 반응 선호성 자극제임을 특징으로 하는 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 상기 애쥬번트가 3D-MPL, QS21 또는 3D-MPL 및 QS21의 조합을 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 애쥬번트가 수중유 에멀젼(oil in water emulsion)을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  15. 제 13항에 있어서, 상기 애쥬번트가 리포솜(liposome)을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 둘 이상의 단백질 또는 면역원성 단편이 연결되어 융합 단백질을 형성하거나, 상기 단백질 또는 면역원성 단편을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들이 상기 둘 이상의 단백질 또는 면역원성 단편의 융합체를 엔코딩함을 특징으로 하는 조성물.
  17. 클라미디아 폴리펩티드들 또는 이의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들의 하기 조합들 중 어느 하나를 포함하는 조성물:
    1. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib
    1'. PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib
    2. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089, Swib
    3. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-089
    4. Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089
    5. Ct-858, Ct-875, Ct-089
    5'. PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089
    6. Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd, Ct-089
    1a. 다음 5개 모두: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-089
    1'a. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-089, Swib
    2a. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-089 및 Swib
    3a. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 및 Ct-089
    4a. 다음 4개중 3개: Ct-858, Ct-875, Ct-622 및 Ct-089
    5a. 다음 3개중 2개: Ct-858, Ct-875 및 Ct-089
    5'a. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089
    6a. 다음 5개중 4개: Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-089
    단, 상기 1a 내지 6a를 포함하는 모든 조성물에는, 단백질 Ct-089 및 Ct-858 또는 이들의 면역원성 유도체들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 존재하는 것을 전제조건으로 한다.
  18. 클라미디아 폴리펩티드들 또는 이의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들의 하기 조합을 포함하는 조성물:
    1a". 다음 6개중 5개: Swib, Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-089
    단, 단백질 Ct-089 및 Ct-858 또는 이들의 면역원성 유도체들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 존재하는 것을 전제조건으로 한다.
  19. 클라미디아 폴리펩티드들 또는 이의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들의 하기 조합들 중 어느 하나를 포함하는 조성물:
    1b. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089
    1b'. PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Swib, Ct-089
    2b. Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875, Swib, Ct-089
    3b. Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622, Ct-875, Ct-089
    4b. Ct-858, Ct-875
    5b. Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-089
    5b'. Momp, Ct-858, Ct-875
    6b. Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd, Ct-875, Ct-089
    1c. 다음 6개중 5개: Swib, Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-875
    1c'. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-0875, Swib
    2c. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, Ct-622, Ct-875 및 Swib
    3c. 다음 6개중 5개: Momp, PmpDpd, Ct-858, PmpGpd, Ct-622 및 Ct-875
    4c. 다음 4개중 3개: Ct-858, Ct-875, Ct-622 및 Ct-089
    5c'. 다음 4개중 3개: PmpDpd, Ct-858, Ct-875, Ct-089
    6c. 다음 5개중 4개: Momp, PmpD, Ct-858, PmpGpd 및 Ct-875
    단, 상기 1b 내지 6c를 포함하는 모든 조성물에는, 단백질 Ct-089 및 Ct-858 또는 이들의 면역원성 유도체들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 존재하는 것을 전제조건으로 한다.
  20. 제 1항 내지 제 19항중 어느 한 항에 있어서, 상기 Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, PmpG의 패신저 도메인(PmpGpd) 및 PmpD의 패신저 도메인(PmpDpd) 또는 이들의 면역원성 단편들 또는 폴리뉴클레오티드들이, 조성물내에 존재할 때, 하기와 같음을 특징으로 하는 조성물:
    i. Ct-089 - 서열번호:16의 폴리펩티드(혈청형 E로부터의 Ct-089)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    ii. Ct-858 - 서열번호:6의 폴리펩티드(혈청형 E로부터의 Ct-858)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 이들을 엔코딩하는 폴리 뉴클레오티드;
    iii. Ct-875 - 서열번호:8의 폴리펩티드(혈청형 E로부터의 Ct-858)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    iv. PmpD 패신저 도메인 - 서열번호:14의 폴리펩티드(혈청형 LII로부터의 PmpD)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    v. Swib - 서열번호:2의 폴리펩티드(혈청형 LII로부터의 Swib)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    vi. Momp - 서열번호:4의 폴리펩티드(혈청형 F로부터의 Momp)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    vii. Ct-622 - 서열번호:10의 폴리펩티드(혈청형 E로부터의 Ct-622)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드;
    viii. PmpG 패신저 도메인 - 서열번호:12의 폴리펩티드(혈청형 LII로부터의 PmpG)와 95% 이상의 상동성을 갖는 폴리펩티드 또는 이의 면역원성 단편, 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드.
  21. 제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물내의 모든 클라미디아 단백질 또는 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들이 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis)로부터 유래한 것임을 특징으로 하는 조성물.
  22. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 약제로서의 용도.
  23. 클라미디아 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서 제 1항 내지 제 21항중 어느 한 항에 따른 조성물의 용도.
  24. 제 23항에 있어서, 상기 클라미디아 감염이 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 감염인 것을 특징으로 하는 용도.
  25. 제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 따른 조성물의 투여를 포함하는 클라미디아 감염의 치료 또는 예방 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 클라미디아 감염이 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 감염인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제 1항 내지 제 26항 중 어느 한 항에 따른 조성물, 용도 또는 방법에 있어 서, 상기 PmpDpd 또는 PmpGpd가 전장 길이 PmpD 또는 PmpG의 일부 또는 이의 단편으로 존재함을 특징으로 하는 조성물, 용도 또는 방법.
  28. 제 2의 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 혈청형에 의한 클라미디아 감염의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조에 있어서, 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터 유래하며, Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택된, 하나 이상의 클라미디아 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들의 용도.
  29. 제 2의 클라미디아 트라코마티스(Chlamydia trachomatis) 혈청형에 의한 클라미디아 감염의 치료 또는 예방을 위한 방법으로서, 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형으로부터 유래하며, Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택된, 하나 이상의 클라미디아 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함하는 백신의 투여를 포함하는 방법.
  30. 제 28항 또는 제 29항에 있어서, 상기 백신이 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택된, 하나의 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  31. 제 28항 내지 제 30 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신이 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택된, 2개의 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  32. 제 31항에 있어서, 상기 백신이 Ct-089 및 Ct-858, 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드를 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  33. 제 31항에 있어서, 상기 백신이 Ct-089 및 Ct-875, 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  34. 제 31항에 있어서, 상기 백신이 Ct-858 및 Ct-875, 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  35. 제 28항 내지 제 34항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신이 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875, 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들을 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  36. 제 28항 내지 제 35항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제 1 클라미디아 트라 코마티스 혈청형이 클라미디아 트라코마티스 혈청형 A, B, Ba, C, D, Da, E, F, G, H, I, Ia, J, Ja, K , L1 , L2 및 L3로 구성된 목록으로부터 선택됨을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  37. 제 28항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 클라미디아 트라코마티스 눈(ocular) 혈청형인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  38. 제 37항에 있어서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 클라미디아 트라코마티스 눈(ocular) 혈청형 A, B, Ba 및 C 중에서 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  39. 제 28항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 클라미디아 트라코마티스 여성생식기(oculogenital) 혈청형인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  40. 제 39항에 있어서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 클라미디아 트라코마티스 여성생식기(oculogenital) 혈청형 D, Da, E, F, G, H, I, Ia, J, Ja 및 K중에서 선택됨을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  41. 제 28항 내지 제 36항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 클라미디아 트라코마티스 LGV 혈청형인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  42. 제 41항에 있어서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 클라미디아 트라코마티스 LGV 혈청형 L1 , L2 및 L3 중에서 선택됨을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  43. 제 28항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 대다수의 다른 클라미디아 트라코마티스 혈청형과 높은 수준의 서열 동일성(identity)을 갖는 클라미디아 트라코마티스 혈청형 중에서 선택됨을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  44. 제 28항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 대다수의 일반적인 클라미디아 트라코마티스 혈청형과 높은 수준의 서열 동일성(identity)을 갖는 클라미디아 트라코마티스 혈청형중에서 선택됨을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  45. 제 28항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 동일한 질병 상태에 관여하는 클라미디아 트라코마티스 혈 청형인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  46. 제 28항 내지 제 44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 및 제2 클라미디아 트라코마티스 혈청형이 상이한 질병 상태에 관여하는 클라미디아 트라코마티스 혈청형인 것을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  47. 제 28항 내지 제 46항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신이 하나 이상의 추가 항원을 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  48. 제 47항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 항원이 클라미디아 트라코마티스 항원임을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  49. 제 47항 또는 제 48항에 있어서, 상기 하나 이상의 추가 항원이 Momp, Ct-622, PmpGpd 및 PmpDpd로 구성된 목록에선 선택됨을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  50. 제 28항 내지 제 49항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 백신이 애쥬번트를 더 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  51. 제 50항에 있어서, 상기 애쥬번트가 Th1 반응 선호성 자극제임을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  52. 제 51항에 있어서, 상기 애쥬번트가 3D-MPL, QS21 또는 3D-MPL 및 QS21의 조합을 포함함을 특징으로 하는 용도 또는 방법.
  53. 제 52항에 있어서, 상기 애쥬번트가 수중유 에멀젼(oil in water emulsion)을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  54. 제 52항에 있어서, 상기 애쥬번트가 리포솜(liposome)을 더 포함함을 특징으로 하는 조성물.
  55. 하기 단계를 포함하는 개체의 클라미디아 사전 감염(prior infection)을 확인하는 방법:
    (i) 개체로부터 샘플을 수득하는 단계;
    (ii) 상기 샘플과 둘 이상의 클라미디아 단백질들 또는 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 조합을 접촉시키는 단계로서, 상기 둘 이상의 단백질들 또는 면역원성 단편들이 Swib, Momp, Ct-858, Ct-875, Ct-622, Ct-089, PmpG의 패신저 도메인(PmpGpd) 및 PmpD의 패신저 도메인(PmpDpd) 중에서 선택되는 단계;
    (iii) 상기 샘플 반응을 정량하는 단계.
  56. 제 55항에 있어서, 상기 클라미디아 단백질들 또는 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 조합이 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택된, 하나의 단백질, 이의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 방법.
  57. 제 56항에 있어서, 상기 클라미디아 단백질들 또는 이들의 면역원성 단편들 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드 또는 폴리뉴클레오티드들의 조합이 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875로 구성된 목록에서 선택된, 두개의 단백질, 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드인 것을 특징으로 하는 방법.
  58. 제 57항에 있어서, 상기 백신 두개의 클라미디아 단백질 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 Ct-089 및 Ct-858인 것을 특징으로 하는 방법.
  59. 제 57항에 있어서, 상기 백신 두개의 클라미디아 단백질 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 Ct-875 및 Ct-858인 것을 특징으로 하는 방법.
  60. 제 57항에 있어서, 상기 백신 두개의 클라미디아 단백질 이들의 면역원성 단 편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 Ct-089 및 Ct-875인 것을 특징으로 하는 방법.
  61. 제 57항에 있어서, 상기 백신 두개의 클라미디아 단백질 이들의 면역원성 단편 또는 이들을 엔코딩하는 폴리뉴클레오티드들이 Ct-089, Ct-858 및 Ct-875를 포함함을 특징으로 하는 방법.
  62. 제 55항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플이 전혈(whole blood)임을 특징으로 하는 방법.
  63. 제 55항 내지 제 61항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 샘플이 정제된 세포임을 특징으로 하는 방법.
  64. 제 55항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 림프구 증식을 모니터링함으로써 정량됨을 특징으로 하는 방법.
  65. 제 55항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 사이토카인의 생성을 모니터링함으로써 정량됨을 특징으로 하는 방법.
  66. 제 55항 내지 제 63항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 반응이 특정 항체의 생 성을 모티터링함으로써 정량됨을 특징으로 하는 방법.
  67. 제 55항 내지 제 66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 혈청반응 음성임을 특징으로 하는 방법.
  68. 제 55항 내지 제 66항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 개체가 혈청반응 양성임을 특징으로 하는 방법.
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