JP4413617B2 - Chlamydiatrachomatisに対する免疫化 - Google Patents
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Description
本発明は、クラミジア感染、特に、Chlamydia trachmatisによる感染に対する免疫化の分野に存在する。
Chlamydiaeは、地域性の性感染症および種々の他の疾患症候群に寄与する真核生物細胞の偏性細胞内寄生生物である。これらは、排他的な真正細菌の分科を占め、他のいずれの既知の生物に対しても密接な関係を有さず、これらは、単一のファミリー(Chlamydiaceae)を含むこれら独自の目(Chlamydiales)に分類され、次いで単一の属(Chlamydia、Chlamydophilaともいわれる)を含む。Chlamydiaeは、これらの固有の生活環が特に特徴的であり、この生活環において、細菌は、2つの形態学的に別々の形態:細胞外感染性形態(基本小体、EB)と細胞内非感染性形態(網状体(reticulate bodies)、RB)との間で交替する。この生活環は、RBのEBへの再編成で完了し、EBは、引き続き、分裂した宿主細胞がさらなる細胞を感染する準備をさせておく。
(C.trachomatisタンパク質)
本発明は、アミノ酸配列(配列番号1〜261の奇数番号)のうちの1つ以上を含むタンパク質を提供する。
本発明は、配列番号2〜262の偶数番号のヌクレオチド配列を含むタンパク質を提供する。
さらなる局面に従って、本発明は、本発明に従うタンパク質および/または核酸を含む組成物を提供する。これらの組成物は、好ましくは、免疫原性組成物(例えば、ワクチン)であり、免疫およびワクチン接種の目的に適している。本発明のワクチンは、予防的または治療的であり得、そして代表的に、(a)クラミジア付着、(b)クラミジア侵入、および/または(c)宿主細胞内での首尾良い複製を阻害し得る抗体を誘導し得る抗原を含む。これらのワクチンは、好ましくは、宿主からのクラミジアクリアランスに必要である任意の細胞媒介性T細胞応答を誘導する。
−Helicobacter pylori由来のタンパク質抗原(例えば、VacA、CagA、NAP、HopX、HopY{例えば、WO98/04702})および/またはウレアーゼ。
−B型肝炎ウイルス由来の抗原(例えば、表面抗原および/またはコア抗原){例えば、Gerlichら(1990)Vaccine 補遺8:S63〜68および79〜80}。
−C型肝炎ウイルス由来の抗原{例えば、Hsuら(1999)Clin Liver Dis 3:901〜915}。
−Bordetella pertussis由来の抗原(例えば、B.pertussis由来の百日咳ホロトキシン(holotoxin)(PT)および線維状赤血球凝集素(FHA)、必要に応じてペルタクチンおよび/または凝集原2および凝集原3とも組み合わされる{Gustafssonら(1996)N.Engl.J.Med.334:349−355;Rappuoliら(1991)TIBTECH 9:232−238}。
−ジフテリア抗原(例えば、ジフテリアトキソイド{例えば、Vaccines(1988)の第3章PlotkinおよびMortimer編 ISBN 0−7216−1946−0}例えば、CRM197変異体{例えば、Del Guidiceら(1998)Molecular Aspects of Medicine 19:1−70}。
−破傷風抗原(例えば、破傷風トキソイド{例えば、PlotkinおよびMortimerの第4章}。
−Haemophilus influenzae B由来のサッカリド抗原。
−N.gonorrhoeae由来の抗原{例えば、WO99/24578、WO99/36544、WO99/57280}。
−Chlamydia pneumoniae由来の抗原{例えば、PCT/IB01/01445;Kalmanら(1999)Nature Genetics 21:385−389;Readら(2000)Nucleic Acids Res 28:1397−406;Shiraiら(2000)J.Infect.Dis.181(補遺3):S524−S527;WO99/27105;WO00/27994;WO00/37494}。
−Chlamydia trachomatis由来の抗原{例えば、WO99/28475}。
−Porphyromonas gingivalis由来の抗原{例えば、Rossら(2001)Vaccine 19:4135−4142}。
−ポリオ抗原{例えば、Sutterら(2000)Pediatr Clin North Am 47:287−308;ZimmermanおよびSpann(1999)Am Fain Physician 59:113−118,125−126}(例えば、IPVまたはOPV)。
−狂犬病抗原{例えば、Dreesen(1997)Vaccine 補遺15:S2−6}(例えば、凍結乾燥されて非活性化されたウイルス{例えば、MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1998 Jan 16;47(1):12,19;RabAvertTM}。
−麻疹抗原、耳下腺炎抗原および/または風疹抗原{例えば、PlotkinおよびMortimerの9、10および11章}。
−インフルエンザ抗原{例えば、PlotkinおよびMortimerの19章}。(例えば、赤血球凝集素および/またはノイラミニダーゼ表面蛋白質)。
−Moraxella catarrhalis由来の抗原{例えば、McMichael(2000) Vaccine 19 補遺1:S101−107}。
−Staphylococcus aureus由来の抗原{例えば、Kurodaら(2001)Lancet 357(9264):1225−1240;1218−1219頁もまた参照のこと}。
−Streptococcus agalactiae由来の抗原{例えば、WO02/34771を参照のこと}。
−Streptococcus pyogeraes由来の抗原{例えば、WO02/34771を参照のこと}。
本発明は、本発明のタンパク質を産生するプロセスを提供し、このプロセスは、タンパク質発現を誘導する条件下で、本発明に従う宿主細胞を培養する工程を包含する。
本発明の実施は、他に示されなければ、当該分野の技術の範囲内である、分子生物学、微生物学、組換えDNA、および免疫学の従来の技術を使用する。このような技術は以下の文献で十分説明されている(例えば、Sambrook Molecular Cloning;A Laboratory Manual 第2版(1989)および第3版(2001);DNA Cloning,Volumes I and ii(D.N Glover編 1985);Oligonucleotide Synthesis(M.J.Gait編 1984);Nucleic Acid Hybridization(B.D.HamesおよびS.J.Higgins編 1984);Transcription and Translation(B.D.HamesおよびS.J.Higgins編 1984);Animal Cell Culture(R.I.Freshney編 1986);Immobilized Cells and Enzymes(IRL Press,1986);B.Perbal,A Practial Guide to Molecular Cloning(1984);the Methods in Enzymology series(Academic Press,Inc.),特に154巻および155巻;Gene Transfer Vectors for Mammalian Cells(J.H.MillerおよびM.P.Calos編 1987,Cold Spring Harbor Laboratory);MayerおよびWalker編(1987),Immunochemical Methods in Cell and Molecular Biology(Academic Press,London);Scopes,(1987)Protein Purification:Principles and Practice,第2版(Springer−Verlag,N.Y.)、およびHandbook of Experimental Immunology,Volumes I−IV(D.M.WeirおよびC.C.Blackwell編 1986)。
Xを含む組成物は、組成物中の全X+Yの少なくとも85重量%がXであるとき、Yを「実質的に含まない」。好ましくは、Xは、組成物中の全X+Yの少なくとも約90重量%を、さらに好ましくは少なくとも約95重量%または99重量%さえを含む。
クラミジアヌクレオチド配列は、種々の異なる発現系;例えば、哺乳動物細胞、バキュロウイルス、植物、細菌、および酵母と共に使用される発現系において発現され得る。
哺乳動物発現系は当該分野において公知である。哺乳動物プロモーターは、哺乳動物RNAポリメラーゼを結合し、コード配列(例えば、構造遺伝子)のmRNAへの下流(3’)転写を開始し得る任意のDNA配列である。プロモーターは、転写開始領域(これはコード配列の5’末端の近位に通常位置する)およびTATAボックス(転写開始部位の25〜30塩基対(bp)上流に通常位置する)を有する。TATAボックスは、その正しい部位においてRNAポリメラーゼIIにRNA合成を開始させるよう指示すると考えられている。哺乳動物プロモーターはまた、TATAボックスの100〜200bp上流以内に通常位置する上流プロモーターエレメントを含む。上流プロモーターエレメントは、転写が開始され、そしていずれかの方向において作用し得る速度を決定する{Sambrookら(1989)「Expression of Cloned Genes in Mammalian Cells」 Molecular Cloning:A Laboratory Manual、第2版}。
タンパク質をコードしているポリヌクレオチドはまた、適切な昆虫の発現ベクター内に挿入され得、そしてそのベクター内で、制御エレメントに作動可能に連結される。ベクターの構築には、当該分野で公知の技術を使用する。一般に、その発現系の構成要素として、以下のものが挙げられる:バキュロウイルスゲノムのフラグメント、および発現させる異種遺伝子の挿入用の簡便な制限部位の両方を含む転移ベクター(通常は細菌プラスミド;転移ベクター内のバキュロウイルスに特異的なフラグメントに相同性のある配列を有する野生型バキュロウイルス(これは、バキュロウイルスゲノム内への異種遺伝子の相同組換えを可能にする);ならびに適切な昆虫宿主細胞および成長培地。
当該分野で公知の多くの植物細胞培養および全植物遺伝子発現系が存在する。例示的な植物細胞遺伝子発現系としては、米国特許第5,693,506号;米国特許第5,659,122号;米国特許第5,608,143号のような特許に記載されるものが挙げられる。植物細胞培養における遺伝子発現の別の例は、Zenk,Phytochemistry 30:3861−3863(1991)に記載された。植物タンパク質のシグナルペプチドの記載は、上記の参考文献に加え、以下に示すものの中においても確認される;Vaulcombeら,Mol.Gen.Genet.209:33−40(1987);Chandlerら,Plant Molecular Biology 3:407−418(1984);Rogers,J.Biol.Chem.260:3731−3738(1985);Rothsteinら,Gene 55:353−356(1987);Whittierら,Nucleic Acids Research 15:2515−2535(1987);Wirselら,Molecular Microbiology 3:3−14(1989);Yuら,Gene 122:247−253(1992)。植物ホルモン(ジベレリン酸およびジベレリン酸により誘導される分泌酵素)による植物遺伝子発現の調節の記載は、R.L.JonesおよびJ.MacMillin,Gibberellins:Advanced Plant Physiology,Malcolm B.Wilkins編 1984 Pitman Publishing Limited,London,21−52頁の中に確認され得る。他の代謝調節性遺伝子が記載される参考文献は以下である;Sheen,Plant Cell,2:1027−1038(1990);Maasら,EMBO J.9:3447−3452(1990);BenkelおよびHickey、Proc.Natl.Acad.Sci.84:1337−1339(1987)。
細菌の発現技術は、当該分野で公知である。細菌のプロモーターは、細菌のRNAポリメラーゼに結合し得、そしてコード配列(例えば、構造遺伝子)の下流方向(3’方向)へのmRNAへの転写を開始し得る任意のDNA配列である。プロモーターは、通常、コード配列の5’末端に近接して存在する転写開始領域を有する。この転写開始領域は、通常、RNAポリメラーゼ結合部位および転写開始部位を含む。細菌のプロモーターはまた、オペレーターと呼ばれる第二のドメインを有し、RNA合成が始まる近接のRNAポリメラーゼ結合部位と重複している。オペレーターは、遺伝子リプレッサータンパク質が、オペレーターに結合し、そのため特定の遺伝子の転写を抑制し得るような、負の調節された(誘導性の)転写を可能にする。構成的発現は、オペレーターのような負の調節エレメントの非存在下で起こり得る。さらに、正の調節は、遺伝子アクチベーター(活性化因子)タンパク質結合配列により達成され得、その配列が存在する場合は通常、RNAポリメラーゼ結合配列の(5’)側に近接している。遺伝子アクチベータータンパク質の例としては、異化(カタボライト)活性化タンパク質(CAP)があり、それはEscherichia coli(E.Coli)におけるlacオペロンの転写の開始を助ける(Raibaudら(1984)Annu.Rev.Genet.18:173)。それゆえ、調節される発現は、正または負のいずれかであり得、従って転写を増強するかまたは低下し得るかのいずれかである。
酵母発現系もまた、当業者に公知である。酵母プロモーターは、酵母RNAポリメラーゼに結合可能であり、そしてコード配列(例えば、構造遺伝子)からmRNAへの下流の(3’側の)転写を開始し得る、任意のDNA配列である。プロモーターは、通常、コード配列の5’末端の近位に位置する転写開始領域を有する。この転写開始領域は、通常、RNAポリメラーゼ結合部位(「TATAボックス」)および転写開始部位を含む。酵母プロモーターはまた、上流アクチベーター配列(UAS)と呼ばれる第2のドメインを有し得、これは、もし存在するならば、通常、構造遺伝子とは遠位である。このUASは、調節された(誘導できた)発現を可能にする。構成的発現は、UASの非存在下で生じる。調節される発現は、正または負のいずれかであり得、それによって転写を増加させるかまたは減少させるかのいずれかであり得る。
薬学的組成物は、本発明のポリペプチドおよび/または核酸を含み得る。この薬学的組成物は、治療上有効な量の、本願発明のポリペプチド、抗体、またはポリヌクレオチドのいずれかを含む。
一旦処方されると、本発明の組成物は、その被験体へ直接投与され得る。処置される被験体は、動物であり得;特に、ヒト被験体が処置され得る。
本発明に従うワクチンは、予防的(すなわち、感染を予防するため)または治療(すなわち、感染後の疾患を処置するため)のいずれかであり得る。
本発明の治療剤のコード配列を含む、哺乳動物における発現のためにその哺乳動物へ送達される構築物の送達のための遺伝子治療ビヒクルは、局所または全身的のいずれかで投与され得る。これらの構築物は、ウイルスベクターアプローチまたは非ウイルスベクターアプローチを、インビボまたはエキソビボの様式で利用し得る。このようなコード配列の発現は、内因性哺乳動物プロモーターまたは外因性プロモーターを用いて誘導され得る。このコード配列のインビボでの発現は、構成性または調節性のいずれかであり得る。
一旦処方されると、本発明のポリヌクレオチド組成物は、(1)被験体に直接;(2)エキソビボで被験体由来の細胞に送達されて;または(3)組換えタンパク質の発現のためにインビトロで、投与され得る。処置される被験体は、哺乳動物または鳥類であり得る。ヒト被験体もまた処置され得る。
上記に記載の薬学的に受容可能なキャリアおよび塩に加えて、以下のさらなる薬剤がポリヌクレオチド組成物および/またはポリペプチド組成物とともに使用され得る。
1つの例は、限定することなく以下を包含する:アシアロオロソムコイド(ASOR);トランスフェリン;アシアロ糖タンパク質;抗体;抗体フラグメント;フェリチン;インターロイキン;インターフェロン;顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、顆粒球コロニー刺激因子(G−CSF)、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、幹細胞因子およびエリスロポエチン。ウイルス抗原(例えば、エンベロープタンパク質)もまた、使用され得る。また、他の侵襲性生物由来のタンパク質(例えば、RIIとして知られるPlasmodium falciparumの環境スポロゾイト(circumsporozoite)タンパク質由来の17アミノ酸ペプチド)。
包含され得る他の群は、例えば、ホルモン、ステロイド、アンドロゲン、エストロゲン、甲状腺ホルモン、またはビタミン、葉酸である。
また、ポリアルキレングリコールが、所望のポリヌクレオチド/ポリペプチドとともに含有され得る。好ましい実施態様において、ポリアルキレングリコールは、ポリエチレングリコールである。さらに、モノサッカリド、ジサッカリド、またはポリサッカリドが含有され得る。この局面の好ましい実施態様において、このポリサッカリドは、デキストランまたはDEAE−デキストランである。また、キトサンおよびポリ(乳酸−コ−グリコリド)。
所望のポリヌクレオチド/ポリペプチドはまた、被験体またはそれに由来する細胞への送達の前に、脂質中にカプセル化され得るか、またはリポソーム中にパッケージングされ得る。
さらに、リポタンパク質が、送達されるポリヌクレオチド/ポリペプチドとともに含まれ得る。利用されるリポタンパク質の例としては、キロミクロン、HDL、IDL、LDL、およびVLDLが挙げられる。これらのタンパク質の変異体、フラグメント、または融合物もまた、使用され得る。また、天然に存在するリポタンパク質の改変体(例えば、アセチル化されたLDL)が使用され得る。これらのリポタンパク質は、リポタンパク質レセプターを発現する細胞へ、ポリヌクレオチドの送達を標的化し得る。好ましくは、リポタンパク質が、送達されるポリヌクレオチドとともに含まれる場合、他の標的化リガンドはその組成物中には含まれない。
ポリカチオン性薬剤は、送達される所望のポリヌクレオチド/ポリペプチドを有する組成物中に、リポタンパク質を伴って、またはリポタンパク質を伴わずに含まれ得る。
「ハイブリダイゼーション」とは、水素結合による2つの核酸配列の互いの会合をいう。代表的には、1つの配列は、固体支持体に固定され、そして他方は溶液中で遊離している。次いで、2つの配列は、水素結合に好ましい条件下で互いに接触される。この結合に影響を与える因子は以下を含む:溶媒のタイプおよび容量;反応温度;ハイブリダイゼーションの時間;撹拌;液体相の配列の固体支持体への非特異的な付着をブロックする薬剤(Denhardt’s試薬またはBLOTTO);配列の濃度;配列の会合の速度を増大させる化合物(硫酸デキストランまたはポリエチレングリコール)の使用;およびハイブリダイゼーション後の洗浄条件のストリンジェンシー。Sambrookら(前出)第2巻、第9章、9.47〜9.57頁を参照のこと。
Tm=81+16.6(log10Ci)+0.4{(G+C)%}−0.6(ホルムアミド%)−600/n−1.5(ミスマッチ%)。
ここでCiは、塩濃度(一価イオン)であり、そしてnは塩基対内のハイブリッドの長さである(MeinkothおよびWahl(1984)Anal.Biochem.138:267/284からわずかに改変した)。
本発明に従う核酸プローブを利用する、PCR、分枝DNAプローブアッセイ、またはブロッティング技術のような方法は、cDNAまたはmRNAの存在を決定し得る。プローブは、検出されるに十分に安定な、二重鎖または二本鎖複合体を形成し得る場合に、本発明の配列に「ハイブリダイズする」といわれる。
表Iは、参考文献18由来のC.pneumoniaeタンパク質の名称、このタンパク質についてのGenBank登録番号および表題、本発明の対応するC.trachomatisタンパク質についてのGenBank登録番号および表題、ならびにこれらのC.trachomatisタンパク質についての配列番号(配列番号1〜262、奇数はアミノ酸配列であり、そして偶数はヌクレオチド配列である)を与える。これらは、対応するC.pneumoniaeタンパク質について参考文献18に記載されたのと同じ方法で、発現および使用され得る。C.trachomatisタンパク質は、診断目的および免疫原性目的のために有用である。これらの特性は、配列のみからでは明らかでない。
CT242(配列番号57および配列番号58)は、E.coli中で発現された。この組換え産物は、GST融合タンパク質(図1A;レーン4および5、クロマトグラフィー画分1および2、予測された分子量42.4kDa)として、およびHisタグ化融合タンパク質(図1B;レーン2〜4、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測された分子量16.4kDa)としての両方で精製された。
CT045(配列番号71および配列番号72)は、E.coli中で発現された。この組換え産物は、Hisタグ化融合タンパク質(図2A;レーン4〜6、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測された分子量55.8kDa)として精製された。この組換えタンパク質を、マウスを免疫化するために使用し、この血清を、ウエスタンブロット(図2B:レーン8および9)およびFACS分析(図2C、K−S値16.81)のために使用した。
CT381(配列番号105および配列番号106)は、E.coli中で発現された。この組換え産物は、GST融合タンパク質(図3A;レーン2および3、クロマトグラフィー画分1および2、予測された分子量52.7kDa)およびHisタグ化融合タンパク質(図3A;レーン7〜9、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測された分子量26.7kDa)として精製された。この組換えタンパク質を、マウスを免疫化するために使用し、この血清を、ウエスタンブロット(図3B:Hisタグ化:レーン6および7;GST融合:レーン16および17)およびFACS分析(図3C、GSTタグ化、K−S値35.98;図3D:Hisタグ化、K−S値32.54)のために使用した。
CT396(配列番号107および配列番号108)は、E.coli中で発現された。この組換え産物は、GST融合タンパク質(図4A;レーン6および7、クロマトグラフィー画分1および2、予測された分子量99.5kDa)およびHisタグ化融合タンパク質(図4B;レーン5〜7、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測された分子量73.5kDa)として精製された。この組換えHisタグ化タンパク質を、マウスを免疫化するために使用し、この血清を、ウエスタンブロット(図4C:レーン14および15)に使用した。この組換えHisタグ化タンパク質および組換えGST融合タンパク質をまた、FACS分析(図4D:Hisタグ化、K−S値34.50;図4E:GST融合、K−S値32.76)のために使用した。
CT398(配列番号111および配列番号112)は、E.coli中で発現された。この組換え産物は、GST融合タンパク質(図5A;レーン8および9、クロマトグラフィー画分1および2、予測された分子量54.8kDa)およびHisタグ化融合タンパク質(図5B;レーン8〜10、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測された分子量28.8kDa)として精製された。この組換えタンパク質を、マウスを免疫化するために使用し、この血清を、ウエスタンブロット(図5C:Hisタグ化:レーン10および11;GST融合:レーン18および19)およびFACS分析(図5D:GST融合、K−S値31.24;図5E:Hisタグ化、K−S値26.10)のために使用した。
CT089(配列番号61および配列番号62)は、E.coli中で発現された。この組換え産物は、GST融合タンパク質(図6C;レーン2、クロマトグラフィー画分1、予測された分子量70.8kDa)およびHisタグ化融合タンパク質(図6C;レーン3、4および5、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測された分子量44.8kDa)として精製された。この組換えタンパク質を、マウスを免疫化するために使用し、この血清を、ウエスタンブロット(図6A:GST融合:レーン14および15;Hisタグ化:レーン16および17)およびFACS分析(図6B:Hisタグ化、K−S値26.59)のために使用した。
CT443(配列番号125および配列番号126)は、E.coli中で発現された。この組換え産物は、Hisタグ化融合タンパク質として精製された。この組換えタンパク質を、マウスを免疫化するために使用し、この血清を、ウエスタンブロット(図7A:レーン10および11)およびFACS分析(図7B:K−S値21.28)のために使用した。
CT541(配列番号149および配列番号150)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GST融合タンパク質として精製した(図8C:レーン2および3、クロマトグラフィー画分1および2、予測分子量51.6kDa)。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図8A:レーン6および7)ならびにFACS分析(図8B:K−S値9.94)のために使用した。
CT547(配列番号151および配列番号152)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GST融合タンパク質(図9D:レーン4および5、クロマトグラフィー画分1および2、予測分子量58.3kDa)およびHisタグ化融合タンパク質の両方として精製した。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図9A:Hisタグ化:レーン20および21)ならびにFACS分析(図9B:GST融合:K−S値14.60および15.57;図9C:Hisタグ化:K−S値28.21)のために使用した。
CT587(配列番号189および配列番号190)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図10C:レーン5、6および7、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測分子量47.5kDa)。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図10A:レーン12および13)ならびにFACS分析(図10B:Hisタグ化:K−S値20.85)のために使用した。
CT266(配列番号77および配列番号78)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図11C:レーン11および12、クロマトグラフィー画分1および2、予測分子量44.1kDa)。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図11A:レーン4および5)ならびにFACS分析(図11B:K−S値21.29)のために使用した。
CT444(配列番号127および配列番号128)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GST融合タンパク質(図12B:レーン2および3、クロマトグラフィー画分1および2、予測分子量87.3kDa)およびHisタグ化融合タンパク質(図12C:レーン3および4、クロマトグラフィー画分2および3、予測分子量9.0kDa)として精製した。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図12A:レーン16および17)ならびにFACS分析(図12D:GST融合:K−S値14.98;図12E:Hisタグ化:K−S値13.28)のために使用した。
CT559(配列番号199および配列番号200)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化タンパク質として精製した(図13C:レーン2、3および4、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測分子量34.9kDa)。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図13A:レーン6および7)ならびにFACS分析(図13B:K−S値23.21)のために使用した。
CT681(配列番号155および配列番号156)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図14C:レーン5および6、クロマトグラフィー画分1および2、予測分子量41.8kDa)。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図14A:レーン10および11)ならびにFACS分析(図14B:K−S値34.66)のために使用した。
CT713(配列番号201および配列番号202)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図15B:レーン4、5および6、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測分子量35.4kDa)。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図15A:レーン12および13)ならびにFACS分析(図15C:K−S値25.82)のために使用した。
CT823(配列番号229および配列番号230)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図16C:レーン7、8および9、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測分子量53.9kDa)。この組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図16A:レーン14および15)ならびにFACS分析(図16B:K−S値26.62)のために使用した。
CT114(配列番号243および配列番号244)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図17:レーン6および7、クロマトグラフィー画分1および2、予測分子量48.5kDa)。
CT198(配列番号43および配列番号44)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図18A:レーン6、クロマトグラフィー画分1、予測分子量56.3kDa)。このHisタグ化組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、FACS分析のために使用した(図18B)。
CT241(配列番号55および配列番号56)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した(図19:レーン4、クロマトグラフィー画分3、予測分子量85.3kDa)。
CT350(配列番号27および配列番号28)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質(図20A:レーン2、3および4、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測分子量61.3kDa)およびGST融合タンパク質(図20A:レーン7、8および9、クロマトグラフィー画分1、2および3、予測分子量87.3kDa)の両方として精製した。これらの組換えタンパク質を使用してマウスを免疫し、このマウスの血清を、ウェスタンブロット(図20B:Hisタグ化:レーン4および5;GSTタグ化:レーン8および9)のために使用した。
CT351(配列番号25および配列番号26)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質(図21:レーン2および3、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 76.1kDa)として精製した。
CT391(配列番号251および配列番号252)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質(図22:レーン8および9、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 32.6kDa)として精製した。
CT077(配列番号65および配列番号66)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図23:レーン2および3、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 59.7kDa)、およびHisタグ化融合タンパク質として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図23C:レーン6および7)、およびFACS分析(図23B、Hisタグ化:K−S値 9.17)のために使用した。
CT181(配列番号245および配列番号246)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図24A:レーン4、クロマトグラフィー画分1、推定分子量 50.1kDa)、およびHisタグ化融合タンパク質(図24B:レーン2、3および4、クロマトグラフィー画分1、2および3,推定分子量 32.0kDa)の両方として精製した。このGSTタグ化組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図24D:レーン4および5(矢印で示される))、およびFACS分析(図24C、K−S値 7.62)のために使用した。
CT589(配列番号185および配列番号186)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図25A:レーン4および5、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 89.4kDa)、およびHisタグ化融合タンパク質(図25B:レーン2および3、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 63.4kDa)の両方として精製した。このHisタグ化組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、FACS分析(図25C)のために使用した。
CT597(配列番号179および配列番号180)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図26A:レーン5および6、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 36.0kDa)、およびHisタグ化融合タンパク質(図26B:レーン2、3および4、クロマトグラフィー画分1、2および3、推定分子量 10.3kDa)の両方として精製した。
CT623(配列番号163および配列番号164)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図27A:レーン3および4、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 71.8kDa)、およびHisタグ化融合タンパク質(図27B:レーン2、3および4、クロマトグラフィー画分1、2および3、推定分子量 45.8kDa)の両方として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図27E:GSTタグ化、レーン4(矢印で示される);Hisタグ化、レーン13(矢印で示される))、およびFACS分析(図27C:GSTタグ化:K−S値 15.89;図27D:Hisタグ化:K−S値 20.27)のために使用した。
CT700(配列番号261および配列番号262)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図28A:レーン5、6および7、クロマトグラフィー画分1、2および3、推定分子量 73.7kDa)として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、FACS分析(図28B:K−S値 8.72)のために使用した。
CT761(配列番号217および配列番号218)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図29A:レーン6および7、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 63.9kDa)として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、FACS分析(図29B:K−S値 11.45)のために使用した。
CT415(配列番号117および配列番号118)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図30:レーン3および4、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 55.4kDa)として精製した。
CT454(配列番号253および配列番号254)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質(図31:レーン2および3、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 56.2kDa)として精製した。
CT467(配列番号129および配列番号130)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図32:レーン3および4、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 65.6kDa)として精製した。
CT551(配列番号257および配列番号258)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質(図33A:レーン5、6および7、クロマトグラフィー画分1、2および3、推定分子量 34.1kDa)、およびGSTタグ化融合タンパク質(図33B:レーン4および5、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 60.1kDa)の両方として精製した。
CT567(配列番号195および配列番号196)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図34A:レーン8および9、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 44.0kDa)、およびHisタグ化融合タンパク質(図34B:レーン7および8、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 18.3kDa)の両方として精製した。
CT569(配列番号193および配列番号194)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質(図35A:レーン2、3および4、クロマトグラフィー画分1、2および3、推定分子量 11.2kDa)として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図35B:レーン8および9、矢印で示される)で使用した。
CT647(配列番号169および配列番号170)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質(図36:レーン6および7、クロマトグラフィー画分1および2、推定分子量 45.7kDa)として精製した。
CT600(配列番号173および配列番号174)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質(図37A:レーン5、6および7、クロマトグラフィー画分1、2および3、推定分子量 19.5kDa)として精製した。この組換え産物を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図37B:レーン10および11、矢印で示される)、およびFACS分析(図37C、K−S値 10.46)のために使用した。
CT279(配列番号247および配列番号248)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質、Hisタグ化融合タンパク質として精製した。これらの組換えHisタグ化タンパク質および組換えGSTタグ化タンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図38A:Hisタグ化:レーン5(矢印で示される);図38B:GSTタグ化:レーン12および13(矢印で示される))において使用した。
CT560(配列番号259および配列番号260)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した。この組換えHisタグ化タンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図39:レーン6および7(矢印で示される))において使用した。
CT389(配列番号249および配列番号250)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図40:レーン16および17(矢印で示される))において使用した。
CT456(配列番号255および配列番号256)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、GSTタグ化融合タンパク質として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図41:レーン2および3(矢印で示される))において使用した。
CT622(配列番号161および配列番号162)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図42:レーン9(矢印で示される))において使用した。
CT759(配列番号213および配列番号214)を、E.coliにおいて発現させた。この組換え産物を、Hisタグ化融合タンパク質として精製した。この組換えタンパク質を使用して、マウスを免疫し、このマウスの血清を、ウエスタンブロット(図43:レーン8および9(矢印で示される))において使用した。
インビトロ中和アッセイは、培養物中の真核細胞に対するC.trachomatis 感染性を阻害するために、本発明の種々の組換えタンパク質で免疫されたマウスから得られた血清の能力を示し、このアッセイを、LLCMK2(アカゲザル腎臓内皮)細胞を使用して実施した。マウスポリクローナル血清の連続4倍希釈を、SP(スクロース−リン酸)緩衝液中に調製した。全EBに対するマウス抗血清を、ポジティブコントロールとして使用し、前免疫血清およびSP緩衝液のみを、ネガティブコントロールとして使用した。C.trachomatis(血液型亜型D)から精製されたEBを、SP緩衝液中に希釈し、3×105IFU/mlを含むようにし、この懸濁液の10μlを、最終容量100μlで各血清希釈液に添加した。抗体EB相互作用が、37℃で30分間進行するようにした。次いで、各サンプルからの100μlの反応混合液を、96ウェルマイクロタイタープレート中のPBS洗浄LLCMK2細胞単層の上に添加し、805×gで37℃で1時間遠心分離した。全ての血清およびコントロールを、2連のサンプルで試験した。過剰の接種物の除去後、細胞を、PBSで一度リンスし、20%FCSおよび1μgシクロヘキシミドを補充した200μlのDMEM培地を補充し、そして37℃で48時間インキュベートした。細胞をメタノールで固定し、進行性細胞内クラミジア感染によって生成された代表的な細胞質封入物を、抗クラミジアフルオレセイン結合モノクローナル抗体(Meridian Diagnostics)で染色した。宿主細胞に対する十分な希釈およびEB比において、観察された封入物の数を、宿主細胞感染を最初に首尾よく確立し得た生存クラミジアの数に等しいと考えられる(これらは、Inclusion Forming Units,IFUと名づけられる)。フルオレセイン標識封入物を、40×の倍率で1ウェル当たり4つの顕微鏡視野において計数した。抗体相互作用に起因する感染性の阻害を、SPコントロール(緩衝液のみ)に比較した場合、平均IFUのパーセント減少として計算した。共通の実施に従って、血清を、これらが50%以上の感染性の減少を引き起こし得る場合、「中和」として標識し、全スクリーニングアッセイ(例えば、宿主細胞の交換、またはケラミジア単離物、または感染性接種物の調製における環境条件のバリエーション)の複雑性を考慮して、より低い程度のEB感染性を阻害し得る血清はまた、さらなる研究のためのワクチン候補として考慮されるべきである。図44Aは、中和ポジティブ血清から得られた結果の例を示し、一方、図44Bは、中和ネガティブ血清から得られた結果の例を示す。
Claims (11)
- Chlamydia trachomatisに起因する感染の処置または予防のための医薬の製造におけるタンパク質の使用であって、該タンパク質が、(a)配列番号61のアミノ酸配列を含むタンパク質、または(b)配列番号61のアミノ酸配列に対して90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質である、使用。
- Chlamydia trachomatisに起因する感染の処置または予防のための医薬の製造における核酸の使用であって、該核酸が、(a)配列番号62のヌクレオチド配列を含む核酸、または(b)配列番号62のヌクレオチド配列に対して90%以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸である、使用。
- 請求項1または2に記載の使用であって、感染が、Chlamydia基本小体に対して特異的な免疫応答を誘発する医薬によって処置または予防される、使用。
- Chlamydia trachomatis基本小体を中和するための医薬の製造における、請求項1に記載のタンパク質または請求項2に記載の核酸の使用。
- 免疫原性組成物であって、タンパク質およびアジュバントを含み、該タンパク質が、(a)配列番号61のアミノ酸配列を含むタンパク質、または(b)配列番号61のアミノ酸配列に対して90%以上の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むタンパク質である、免疫原性組成物。
- 免疫原性組成物であって、核酸およびアジュバントを含み、該核酸が、(a)配列番号62のヌクレオチド配列を含む核酸、または(b)配列番号62のヌクレオチド配列に対して90%以上の配列同一性を有するヌクレオチド配列を含む核酸である、免疫原性組成物。
- 医薬品としての使用のための、請求項5または6に記載の組成物。
- 患者におけるC.trachomatis感染性を中和するための医薬の製造における、請求項5または6に記載の組成物、あるいは請求項1に記載のタンパク質を認識する抗体の使用。
- Chlamydia trachomatisに対して患者を免疫するための医薬の製造における、請求項5または6に記載の組成物の使用。
- Chlamydia trachomatis基本小体に特異的な抗体を惹起するための医薬の製造における、請求項5または6に記載の組成物の使用。
- 生物学的サンプルにおけるChlamydia trachomatis基本小体を検出するための方法であって、該サンプルを、請求項1に記載のタンパク質を認識する抗体と接触させる工程を包含する、方法。
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