JP5215865B2 - ノロウイルス抗原およびサポウイルス抗原 - Google Patents
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Description
本願は、2005年11月22日に出願された米国仮特許出願第60/739,217号の利益を請求し、この出願は、その全体が本明細書中に参考として援用される。
本発明は、一般的にノロウイルスおよび/またはサポウイルスに対する免疫応答を誘発する組成物に関する。特に、本発明は、ノロウイルスおよび/もしくはサポウイルス抗原をコードする核酸、ならびに/または構造ポリペプチド、非構造ペプチド、およびポリタンパク質を含めた免疫原性ポリペプチド、ならびにそれらの断片、ならびに/またはマルチエピトープ融合タンパク質、および/または1つ以上の遺伝子型および/またはノロウイルスおよびサポウイルスの分離株に由来するウイルス様粒子を含む免疫原性組成物に関する。免疫原性組成物はさらに、ロタウイルスに由来する抗原など、下痢性疾患の原因となる病原体に対する免疫化に使用することのできる抗原を含めた、ノロウイルスまたはサポウイルス抗原以外の抗原を含んでもよい。また、本発明の免疫原性組成物により免疫応答を誘発する方法、ならびにノロウイルスおよび/またはサポウイルス感染症を治療する方法も記載する。
ノロウイルス(ノーウォーク様ウイルスまたはノーウォークウイルスとしても知られる)およびサポウイルス(サッポロ様ウイルスとしても知られる)は、成人や子供における急性胃腸炎の病原体である(非特許文献1)。ノロウイルスおよびサポウイルスは、一本鎖のポジティブ鎖ゲノムRNAを含む、直径27〜35nmの、小さな非エンベロープウイルスのカリシウイルス科ファミリーのメンバーである。現在、ノロウイルスおよびサポウイルスは、ヒトの疾患を引き起こすことが知られているカリシウイルス科ファミリーの限られた2つの属である。
Green et al.J.Infect.Dis.181(Suppl 2):S322−330 Fankhauser et al.(2002)J.Infect.Dis.186:1−7 MMWR Morb.Mortal Weekly Rep.(2000)49:207−211 Fankhauser et al.(1998)J.Infect.Dis.178:1571−1578;Nishida et al.(2003)Appl.Environ.Microbiol.69(10):5782−6 Marionneau et al.(2002)Gastroenterology 122:1967−1977 Hutson et al.(2003)J.Virol.77:405−415 Hutson et al.Trends Microbiol. 2004 Jun;12(6):279−287 Zintz et al.(2005)Infect.Genet.Evol.5:281−290 Johansson et al.(2005)Scand.J.Infect.Dis.37:200−204 Rockx et al.(2002)Clin.Infect.Dis.35:246−253
本発明は、ノロウイルスおよびサポウイルス抗原を含む免疫原性組成物を提供する。特に、本発明は、1種以上のキャプシドタンパク質もしくはその断片、ならびに/またはノロウイルスおよび/もしくはサポウイルスの1種以上の株に由来する他の免疫原性ウイルスポリペプチドをコードするポリヌクレオチドを提供する。
b)ウイルス様粒子を産生することができる、配列番号1の配列と少なくとも90%同一である配列を含むポリヌクレオチド;
c)配列番号2の配列を含むポリヌクレオチド;
d)ウイルス様粒子を産生することができる、配列番号2の配列と少なくとも90%同一である配列を含むポリヌクレオチド;
e)配列番号3の配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
f)ノーウォークウイルスの主要キャプシドタンパク質に対する免疫応答を誘発することができる、配列番号3の配列と少なくとも90%同一である配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
g)配列番号4の配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
h)ノーウォークウイルスのマイナー構造タンパク質に対する免疫応答を誘発することができる、配列番号4の配列と少なくとも90%同一である配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含む、実施形態8に記載の組換え型ポリヌクレオチド。
b)ノロウイルスまたはサポウイルスに対する免疫応答を誘発することができる、配列番号3〜12、配列番号14〜17、および配列番号19からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一である少なくとも1つの配列を含むポリペプチドをコードするポリヌクレオチド;
c)ノロウイルスまたはサポウイルスに対する免疫応答を誘発することができる、免疫原性断片をコードする配列を含むa)またはb)のポリヌクレオチドの断片
からなる群より選択されるポリヌクレオチドを含む、実施形態8に記載の組換え型ポリヌクレオチド。
b)配列番号3〜12、配列番号14〜17、および配列番号19からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一である配列を含むポリペプチド;ならびに
c)a)またはb)のポリペプチドの免疫原性断片
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、実施形態19に記載の組成物。
b)配列番号3〜12からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一である配列を含むポリペプチド、
c)a)またはb)のポリペプチドの免疫原性断片
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、実施形態29または30に記載の組成物。
b)ノロウイルスに対する免疫応答を誘発することができる、配列番号4、配列番号7、および配列番号9からなる群より選択される配列と少なくとも90%同一である配列を含むポリペプチド;ならびに
c)ノロウイルスに対する免疫応答を誘発することができる、a)またはb)のポリペプチドの免疫原性断片
からなる群より選択されるポリペプチドを含む、実施形態41に記載の組成物。
a)配列番号1または配列番号2の配列を含む発現ベクターで宿主細胞を形質転換する工程;
b)キャプシドタンパク質が発現し、VLPに構築する条件下において、前記形質転換した宿主細胞を培養する工程
を含む、方法。
a)2種以上のノロウイルスまたはサポウイルス分離株に由来するキャプシドタンパク質をコードする配列を含む1種以上の発現ベクターで、宿主細胞を形質転換する工程;
b)キャプシドタンパク質が発現し、VLPに構築する条件下において、前記形質転換した宿主細胞を培養する工程
を含む、方法。
62.ノロウイルスに由来するORF3配列を含む発現ベクターで前記宿主細胞を形質転換することを含む、実施形態61に記載の方法。
a)前記キャプシドタンパク質をコードするポリヌクレオチドを発現ベクター内にクローニングする工程;
b)前記キャプシドタンパク質が発現し、一緒に前記VLP中に構築する条件下において同一の宿主細胞内で前記ベクターを発現させる工程
を含む、方法。
b)1種以上のノロウイルスまたはサポウイルス抗原を含む第二の免疫原性組成物を局所または非経口投与する工程
を含む、実施形態79に記載の方法。
b)1種以上のノロウイルスまたはサポウイルス抗原を含む第二の免疫原性組成物の治療有効量を局所または非経口投与する工程
を含む、実施形態100に記載の方法。
b)1種以上のノロウイルスまたはサポウイルス抗原を含む第二の免疫原性組成物の治療有効量を局所または非経口投与する工程
を含む、実施形態115に記載の方法。
a)実施形態11〜27、29〜58および74〜78のいずれかに記載の免疫原性組成物の治療有効量を、評価を必要とする被験体に投与する工程;および
b)前記組成物の投与後に、前記ノロウイルスまたはサポウイルスによる感染について前記被験体を監視する工程
を含む、方法。
a)実施形態11〜27、29〜58および74〜78のいずれかに記載の免疫原性組成物の治療有効量を、評価を必要とする被験体に投与する工程;および
b)前記組成物の投与後に、前記組成物中の1種以上の抗原に対する免疫応答について前記被験体を監視する工程
を含む、方法。
本発明の実施は、特に示さない限り、当業者の範囲内の通常の薬学、化学、生化学、組換えDNA技術および免疫学を使用する。このような技術は参考文献の中で十分に説明されている。例えば、Handbook of Experimental Immunology,VoIs.I−IV (D.M.Weir and CC.Blackwell eds.,Blackwell Scientific Publications);A.L.Lehninger,Biochemistry(Worth Publishers,Inc.,current addition);Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd Edition,1989);Methods In Enzymology(S.Colowick and N.Kaplan eds.,Academic Press,Inc.)を参照されたい。
本出願において使用されるすべての化学的および技術的用語は、特に示さない限り、当該技術分野で通常に使用される意味を有する。本出願において使用されるように、以下の用語または語句は特定の意味を有する。
本明細書で使用される「サポウイルス」および「サッポロ様ウイルス」という用語は、プラス鎖一本鎖RNAの非エンベロープウイルスのカリシウイルス科のサポウイルス属のメンバーを意味する(Green et al, supra)。サポウイルスとうい用語には、ウイルスのすべての遺伝子群がにおける株が含まれる。現在、サポウイルス株は、それらのキャプシド(VP1)配列に基づき、5つの遺伝子群(GI〜GV)に分類される。特に、サポウイルスという用語には、サッポロウイルス、ロンドン/29845ウイルス、マンチェスターウイルス、ヒューストン/86ウイルス、ヒューストン/90ウイルス、およびパークヴィルウイルスが含まれるが、これらに限定されない。多くのサポウイルス分離株が部分的または完全に配列決定されている。例えば、Calicivirus Sequence Database(iah.bbsrc.ac.uk/virus/Caliciviridae/database.htm)およびthe GenBank database(ncbi.nlm.nih.gov)を参照されたい。また、サポウイルスという用語には、出願時には特徴付けされていない分離株も含まれる。
て本明細書で援用される(本出願の出願日によって加入するとして)。追加のノロウイルスの配列は、すべてが参考として本明細書で援用される、以下の特許公開公報、すなわちWO05/030806,WO00/79280,JP2002020399,US2003129588,US6572862,WO94/05700,およびWO05/032457に開示されている。また、ノロウイルスの配列の比較および遺伝的多様性および系統発生解析の考察については、Green et al.(2000)J.Infect.Dis.181(Suppl.2):S322−330;Wang et al.(1994)J.Virol.68:5982−5990;Chen et al.(2004)J.Virol.78:6469−6479;Chakravarty et al.(2005)J.Virol.79:554−568;およびFankhauser et al.(1998)J.Infect.Dis.178:1571−1578を参照されたい。
本発明を詳細に説明する前に、特定の例示した分子、または処理パラメータは、それ自体、当然に変化し、限定されないことを理解すべきである。また、本明細書で使用される用語は、本発明の特定の実施形態の説明の目的のみであり、限定されるものではない。さらに、本発明の実施は、特に示されない限り、すべてが当業者の範囲内である、ウイルス学、微生物学、分子生物学、組換えDNA技術および免疫学の通常の方法を使用する。このような技術は、文献に十分に説明されている。例えば、Sambrook,et al.,Molecular Cloning:A Laboratory Manual(2nd Edition,1989);DNA Cloning:A Practical Approach, vol.I & II(D.Glover,ed.);Oligonucleotide Synthesis(N.Gait,ed.,1984);A Practical Guide to Molecular Cloning(1984);およびFundamental Virology,2nd Edition,vol.I & II(B.N.Fields and D.M.Knipe,eds.)を参照されたい。本発明の実施においては、本明細書に開示されたのと同一または同等の多くの方法および材料を使用することができるが、好ましい材料および方法は本明細書に開示されている。
構造ポリペプチド、非構造ポリペプチド、およびポリタンパク質
本明細書に開示される免疫原性組成物は、ノロウイルスおよびサポウイルスの1種以上の遺伝型および/または分離株に由来する1種以上のポリペプチドを含んでいてもよい。本発明の実施において使用することのできるポリペプチドには、構造タンパク質、非構造タンパク質およびポリタンパク質が含まれる。このようなポリペプチドは、ノロウイルスまたはサポウイルスに対する免疫応答を誘導することができる、全長タンパク質、またはそれらの免疫原性断片であることができる。
本明細書に開示される免疫組成物には、マルチエピトープ融合タンパク質が含まれる。例えば、本願明細書に参考文献として組み入れられる、国際特許出願公開WO 97/44469,米国特許第6,632,601号,米国特許出願第6,630,298号,米国特許第6,514,731号および米国特許第6,797,809号;に開示されている。このような融合タンパク質には、1種以上の遺伝型、および/またはノロウイルスおよびサポウイルスの分離株の2種以上のウイルスポリペプチドに由来するマルチエピトープが含まれる。マルチエピトープ融合タンパク質は2つの主要な利点をもたらす。第一に、それ自身、不安定であるか発現量が不十分であるポリペプチドが、この問題を克服する適切なハイブリッドパラメータを加えることにより援助されえる;第二に、両方とも抗原的に有用である2種のポリペプチドを生産するには1回の発現および精製のみが必要なため、商業生産が簡単である。
B.核酸
本発明において、ポリペプチド産生、VLP産生および/または核酸免疫において使用するための核酸は、例えば、ORF1、ORF2またはORF3領域のいずれかを含むノロウイルスまたはサポウイルスゲノム分離株の種々の領域のいずれかから得ることができる。ノロウイルスおよびサポウイルスに由来する代表的な配列を本明細書に挙げる。従って、本発明において使用される核酸には、病原性ノロウイルスまたはサポウイルス遺伝型または分離株に由来する1種以上の配列に由来するものが含まれる。
C.免疫原性ポリペプチドの産生
本明細書に開示されるポリペプチドは、任意の適切な方法(例えば組換え的発現、細胞培養物からの精製、化学合成など)により種々の形態(例えば、天然型、融合型、非グリコシル型、脂質化型)に産生することができる。このようなポリペプチドには、天然に存在したポリペプチド、組換え的に産生されたポリペプチド、合成的に産生されたポリペプチド、またはこれらの方法の組み合わせによって産生されたポリペプチドが含まれる。このようなポリペプチドを産生する手段は当該技術分野で十分に理解されている。ポリペプチドは、好ましくは実質的に純粋な形態で産生される(すなわち、他の宿主細胞または非宿主細胞タンパク質を実質的に含まない)。
免疫原性キャプシドポリペプチド、および/または他の免疫原性ウイルスポリペプチド(例えば構造および非構造タンパク質)、および/またはマルチエピトープ融合タンパク質、および/またはVLPをコードする、本明細書に開示される核酸を使用した核酸免疫は、例えばノロウイルスおよび/またはサポウイルス感染症を治療または予防するため、被験体において免疫応答を誘発するために使用することができる。
一実施形態において、T細胞および関連する型の細胞(マクロファージ、単球、リンパ細胞、樹状細胞、B細胞、T細胞、幹細胞およびそれらの前駆細胞などの抗原提示細胞を含むがこれらに限定されない)を、本発明の発現カセットのex vivo送達のために使用することができる。T細胞は、当業者に公知の種々の手段により、末梢血リンパ球(PBL)から分離することができる。例えば、アクセサリーおよびB細胞の除去により、PBL集団から「濃縮」することができる。特に、T細胞の濃縮は、抗−MHCクラスIIモノクローナル抗体を使用した非T細胞の除去により実現することができる。同様に、他の抗体は、非T細胞の特定の集団を枯渇するために使用することができる。例えば、抗−Ig抗体分子は、B細胞を枯渇するために使用することができ、抗−MacI抗体分子は、マクロファージを枯渇するために使用することができる。
ノロウイルスおよびサポウイルスのキャプシドタンパク質は、種々の真核細胞中で発現した場合に、非感染性のウイルス様粒子(VLP)に自己構築する(本明細書に参考文献として組み入られる、Taube et al.(2005)Arch Virol.150:1425−1431;Ball et al.(1998)J.Virol.72:1345−1353;Green et al.(1997)J.Clin.Microbiol.35:1909−1914;Huang et al.(2005)Vaccine 23:1851−1858;Hansman et al.(2005)Arch.Virol.150:21−36)。対象となる粒子形成ポリペプチド、例えば、VLPを形成することのできる、ノロウイルスまたはサポウイルスVP1ポリペプチドまたはその変異体または断片が、適切な宿主細胞中で組換え的に発現する場合に、VLPは自発的に形成される。
本発明は、本明細書に開示される、1種以上の免疫原性核酸、ポリペプチド、ポリタンパク質、マルチエピトープ融合タンパク質および/またはVLPを含む組成物をも提供する。異なるペプチド、ポリタンパク質およびマルチエピトープ融合タンパク質が、単一の製剤中で一緒に混合されてもよい。このような組み合わせでは、免疫原性組成物の抗原は、1種以上のポリペプチド、またはマルチエピトープポリペプチド、またはポリタンパク質中に存在してもよい。
本発明におけるアジュバントとして使用するのに適した、鉱物含有組成物には、アルミニウム塩およびカルシウム塩などの無機塩が含まれる。本発明には、適切な形態(例えば、ゲル、結晶、非晶質)のいずれかの化合物である、塩酸塩(例えば、オキシ水酸化物)、リン酸塩(例えば、ヒドロキシリン酸塩、オルトリン酸塩)、硫酸塩など(例えば、Vaccine Design...(1995)eds.Powell & Newman.ISBN:030644867X.Plenum.の8および9章を参照)、または種々の無機化合物(過剰のリン酸塩を含んでいてもよい、リン酸塩およびヒドロキシドアジュバントの混合物)が含まれ、塩への吸着が好ましい。鉱物含有組成物は、金属塩の粒子として製剤化することもできる(WO00/23105)。
本発明におけるアジュバントとして使用するのに適した油乳剤組成物には、MF59(5%スクアレン、0.5%Tween80、および0.5%Span85、マイクロフルイダイザーを使用してサブミクロンの粒子に製剤)などのスクアレン−水エマルジョンが含まれる。WO90/14837を参照されたい。また、Podda,“The adjuvanted influenza vaccines with novel adjuvants:experience with the MF59−adjuvanted vaccine”,Vaccine(2001)19:2673−2680;Frey et al., ”Comparison of the safety,tolerability,and immunogenicity of a MF59−adjuvanted influenza vaccine and a non−adjuvanted influenza vaccine in non−elderly adults”,Vaccine(2003)21:4234−4237も参照されたい。MF59は、FLUADTMインフルエンザウイルスの三価サブユニットワクチンにおいてアジュバントとして使用される。
サポニン製剤も、本発明においてアジュバントとして使用することができる。サポニンは、広い範囲の植物種の樹皮、葉、茎、根および花に形成される、ステロール配糖体およびトリテルペノイド配糖体の異種の群である。Quillaia saponariaモリーナの樹皮から分離したサポニンはアジュバントとして広く研究されてきた。サポニンは、スマイラックス・オルナータ(サルサパリラ),宿根カスミソウ(brides veil),およびサポナリア・オフィシナリス(カスミソウ)から商業的に得ることもできる。サポニンアジュバント製剤には、QS21などの精製された製剤、およびISCOMsなどの脂質製剤が含まれる。
ビロゾームおよびウイルス様粒子(VLP)は、本発明においてアジュバントとして使用することもできる。これらの構造は、一般的にウイルスに由来し、場合によりリン脂質と結合しているか製剤化された1種以上のタンパク質を含む。それらは、一般的に非病原性、非複製性であり、一般的にもとのウイルスゲノムのいずれかを含まない。ウイルスタンパク質は組換え的に産生されるか、全ウイルスから分離される。ビロゾームまたはVLPにおいて使用するのに適したウイルスタンパク質には、インフルエンザウイルス(HAまたはNAなど)、B型肝炎ウイルス(コアまたはキャプシドタンパク質など)、E型肝炎ウイルス、麻疹ウイルス、シンドビスウイルス、ロタウイルス、口蹄病ウイルス、レトロウイルス、ノーウォークウイルス、ヒトパピローマウイルス、HIV、RNA−ファージ、Qβ−ファージ(コートタンパク質など)、GA−ファージ、fr−ファージ、AP205ファージ、およびTy(レトロトランスポゾンTyタンパク質p1)に由来するタンパク質が含まれる。VLPは、WO03/024480、WO03/024481、およびNiikura et al.,“Chimeric Recombinant Hepatitis E Virus−Like Particles as an Oral Vaccine Vehicle Presenting Foreign Epitopes”, Virology(2002)293:273−280;Lenz et al.,“Papillomarivurs−Like Particles Induce Acute Activation of Dendritic Cells”,Journal of Immunology(2001)5246−5355;Pinto, et al.,“Cellular Immune Responses to Human Papillomavirus(HPV)−16 Ll Healthy Volunteers Immunized with Recombinant HPV−16 Ll Virus−Like Particles”,Journal of Infectious Diseases(2003)188:327−338;およびGerber et al.,“Human Papillomavrisu Virus−Like Particles Are Efficient Oral Immunogens when Coadministered with Escherichia coli Heat−Labile Entertoxin Mutant R192G or CpG”,Journal of Virology(2001)75(10):4752−4760にさらに考察されている。ビロゾームは、例えば、Gluck et al.,“New Technology Platforms in the Development of Vaccines for the Future”,Vaccine (2002)20:B10 -B16にさらに考察されている。免疫増強再構築インフルエンザビロゾーム(IRIV)は、鼻腔内三価のINFLUXALTM製品{Mischler & Metcalfe(2002)Vaccine 20 Suppl 5:B17−23}およびINFLUVAC PLUSTM製品において、サブユニット抗原送達システムとして使用される。
本発明において使用するのに適したアジュバントには、以下の細菌または微生物誘導体が含まれる。
このような誘導体には、モノホスホリルリピドA(MPL)および3−O脱アシル化MPL(3dMPL)が含まれる。3dMPLは、4、5または6アシル化鎖を有する、3脱−O−アシル化モノホスホリルリピドAの混合物である。3脱−O−アシル化モノホスホリルリピドAの、好ましい「小さい粒子」の形態は、EP0689454に開示されている。3dMPLの、このような「小さい粒子」は、ろ過滅菌するために0.22ミクロンの膜を通過するのに十分に小さい(EP0689454を参照)。他の非毒性LPS誘導体には、アミノアルキルグルコサミニドホスフェート誘導体などの、モノホスホリルリピドAの誘導体、例えば、RC−529が含まれる。Johnson et al.(1999)Bioorg Med Chem Lett 9:2273−2278を参照されたい。
リピドA誘導体には、OM−174などの、大腸菌に由来するリピドAの誘導体が含まれる。OM−174は、例えば、Meraldi et al.,“OM−174,a New Adjuvant with a Potential for Human Use,Induces a Protective Response with Administered with the Synthetic C−Terminal Fragment 242−310 from the circumsporozoite protein of Plasmodium berghei”,Vaccine(2003)21:2485−2491;およびPajak, et al.,”The Adjuvant OM−174 induces both the migration and maturation of murine dendritic cells in vivo”,Vaccine(2003)21:836−842に記載されている。
本発明においてアジュバントとして使用するのに適した免疫増強オリゴヌクレオチドには、CpGモチーフ(メチル化されていないシトシンと、それに続くグアノシンがリン酸結合によって結合している配列)を含むヌクレオチド配列が含まれる。細菌の二重鎖RNAまたはパリンドロームまたはポリ(dG)配列を含むオリゴヌクレオチドが免疫増強作用を有する。
細菌のADP−リボシル化毒素およびその解毒された誘導体は、本発明においてアジュバントとして使用することができる。好ましくは、そのタンパク質は、大腸菌(すなわち、大腸菌熱不安定性腸毒素「LT」)、コレラ(「CT」)、または百日咳(「PT」)に由来する。粘膜のアジュバントとしての無毒化され たADP−リボシル化毒素の使用は、WO95/17211に記載され、そしてWO98/42375に非経口のアジュバントとして記載されている。好ましくは、アジュバントは、LT−K63、LT−R72、およびLTR192Gなどの解毒されたLT変異体である。アジュバントとしてのADP−リボシル化毒素およびその解毒された誘導体、特に、LT−K63およびLT−R72の使用は、以下の参考文献、すなわち、Beignon,et al.,“The LTR72 Mutant of Heat−Labile Enterotoxin of Escherichia coli Enahnces the Ability of Peptide Antigens to Elicit CD4+ T Cells and Secrete Gamma Interferon after Coapplication onto Bare Skin”,Infection and Immunity(2002)70(6):3012−3019;Pizza,et al.,“Mucosal vaccines:non toxic derivatives of LT and CT as mucosal adjuvants”,Vaccine(2001)19:2534−2541;Pizza,et al.,“LTK63 and LTR72,two mucosal adjuvants ready for clinical trials”Int.J.Med.Microbiol(2000)290(4−5):455−461;Scharton−Kersten et al.,“Transcutaneous Immunization with Bacterial ADP−Ribosylating Exotoxins,Subunits and Unrelated Adjuvants”,Infection and Immunity(2000)68(9):5306−5313;Ryan et al.,”Mutants of Escherichia coli Heat−Labile Toxin Act as Effective Mucosal Adjuvants for Nasal Delivery of an Acellular Pertussis Vaccine:Differential Effects of the Nontoxic AB Complex and Enzyme Activity on Th1 and Th2 Cells”Infection and Immunity(1999)67(12):6270−6280;Partidos et al.,“Heat−labile enterotoxin of Escherichia coli and its site−directed mutant LT−K63 enhance the proliferative and cytotoxic T−cell responses to intranasally co−immunized synthetic peptides”,Immunol.Lett.(1999)67(3):209−216;Peppoloni et al.,“Mutants of the Escherichia coli heat−labile enterotoxin as safe and strong adjuvants for intranasal delivery of vaccines”,Vaccines(2003)2(2):285−293;およびPine et al.,(2002)“Intranasal immunization with influenza vaccine and a detoxified mutant of heat labile enterotoxin from Escherichia coli(LTK63)”J.Control Release(2002)85(l−3):263−270に見出すことができる。アミノ酸置換の番号の参照は、好ましくはDomenighini et al.,Mol.Microbiol(1995)15(6):1165−1167に示されたADP−リボシル化毒素のAおよびBサブユニットの配列に基づく。
生体接着剤および粘膜接着剤もまた、本発明においてアジュバントとして使用することができる。適切な生体接着剤には、エステル化ヒアルロン酸ミクロスフェア(Singh et al.(2001)J.Cont.Rele.70:267−276)または粘膜接着剤(例えば、ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、多糖類およびカルボキシメチルセルロースの架橋誘導体)が含まれる。キトサンおよびその誘導体もまた、本発明においてアジュバントとして使用することができる。例えば、WO99/27960。
微粒子もまた、本発明のアジュバントとして使用することができる。生分解性かつ非毒性である物質(例えば、ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリカプロラクトンなど)とポリ(ラクチド−Co−グリコリド)から形成された微粒子(すなわち、直径が約100nm〜約150μm、さらに好ましくは、直径が約200nm〜約30μm、および最も好ましくは直径が約500nm〜約10μmの粒子)が好ましく、必要に応じて、負電荷表面(例えば、SDSを有する)または正電荷表面(例えば、カチオン性界面活性剤(例えば、CTAB)を有するように処置される。
アジュバントとして使用するのに適切なリポソーム製剤の具体例は、米国特許第6,090,406号、第5,916,588号、およびEP0626169に記載されている。
本発明における使用のために適切なアジュバントには、ポリオキシエチレンエーテルおよびポリオキシエチレンエステルが含まれる(WO99/52549)。このような製剤としては、オクトキシノール(WO01/21207)と組み合わせるポリオキシエチレンソルビタンエステル界面活性剤ならびに少なくとも1種のさらなる非イオン性界面活性剤(例えば、オクトキシノール(WO01/21152))と組み合わせるポリオキシエチレンアルキルエーテルまたはエステル界面活性剤がさらに含まれる。
PCPP製剤は、例えば、Andrianov et al.,“Preparation of hydrogel microspheres by coacervation of aqueous polyphophazene solutions”,Biomaterials(1998)19(l−3):109−l15およびPayne et al.,“Protein Release from Polyphosphazene Matrices”,Adv.Drug.Delivery Review(1998)31(3):185−196に開示されている。
本発明においてアジュバントとして使用するのに適したムラミルペプチドの具体例には、N−アセチル−ムラミル−L−スレオニル−D−イソグルタミン(thr− MDP)、N−アセチル−ノルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミン(nor−MDP)、およびN−アセチルムラミル−l−アラニル−d−イソグルタミニル−l−アラニン−2−(1’−2’−ジパルミトイル−sn−グリセロ−3−ヒドロキシホスホリルオキシ)−エチルアミンMTP−PE)が含まれる。
本発明においてアジュバントとして使用するのに適したイミダゾキノリン化合物の具体例には、イミキモドおよびその類似体が含まれ、Stanley,“Imiquimod and the imidazoquinolines:mechanism of action and therapeutic potential”Clin Exp Dermatol (2002)27(7):571−577;Jones,“Resiquimod 3M”,Curr Opin Investig Drugs(2003)4(2):214−218;および米国特許第4,689,338号、第5,389,640号、第5,268,376号、第4,929,624号、第5,266,575号、第5,352,784号、第5,494,916号、第5,482,936号、第5,346,905号、第5,395,937号、第5,238,944および第5,525,612号に詳述されている。
本発明においてアジュバントとして使用するのに適している、すべてのチオセミカルバゾン化合物、および化合物の製剤化方法、産生方法およびスクリーニング方法には、WO04/60308に開示されたものが含まれる。チオセミカルバゾン化合物は、TNF−・などのサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
本発明においてアジュバントとして使用するのに適している、すべてのトリプタンスリン化合物、および化合物の製剤化方法、産生方法およびスクリーニング方法には、WO04/64759に開示されたものが含まれる。トリプタンスリン化合物は、TNF−・などのサイトカインの産生のためのヒト末梢血単核細胞の刺激に特に有効である。
(1)サポニンおよび水中油型乳剤(WO99/11241);
(2)サポニン(例えば、QS21)+非毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)(WO94/00153を参照);
(3)サポニン(例えば、QS21)+非毒性LPS誘導体(例えば、3dMPL)+コレステロール;
(4)サポニン(例えば、QS21)+3dMPL+IL−12(必要に応じて+ステロール)(WO98/57659);
(5)例えば、QS21および/または水中油型エマルジョンと3dMPLとの組み合わせ(欧州特許出願0835318,0735898および0761231を参照);
(6)10%スクアレン、0.4%Tween80、5%プルロニックブロックポリマーL121、およびサブミクロン乳剤にマイクロフルイダイズされるか、またはより大きな粒子サイズの乳剤を作製するようにボルテックスされるかのいずれかのthr−MDPを含む、SAF
(7)2%スクアレン、0.2%Tween 80、および以下:モノホスホリル脂質A(MPL)、トレハロースジミコレート(TDM)、および細胞壁骨格(CWS)(好ましくはMPL+CWS(DetoxTM))からなる群、からの1種以上の細菌細胞壁成分を含有する、RibiTMアジュバント系(RAS)(Ribi Immunochem);
(8)1種以上の無機塩(例えば、アルミニウム塩)+LPSの非毒素誘導体(例えば、3dPML)、および
(9)1種以上の無機塩(例えばアルミニウム塩)および1種以上の免疫増強オリゴヌクレオチド(例えば、CpGモチーフを含むヌクレオチド配列)および1種以上の解毒されたADP−リボシル化毒素(例えばLT−K63およびLT−R72)。
本発明においてアジュバントとして使用するのに適したヒト免疫調節物質には、インターロイキン(例えば、IL−1、IL−2、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−12など)、インターフェロン(例えば、インターフェロン−γ)、マクロファージコロニー刺激因子、および腫瘍壊死因子などのサイトカインが含まれる。
本発明の組成物は、ノロウイルスまたはサポウイルスタンパク質に由来しない、1種以上のさらなるポリペプチド抗原を含んでもよい。このような抗原には、細菌、ウイルスまたは寄生虫抗原が含まれる。
本発明において使用するのに適した細菌抗原には、細菌から分離、精製または由来する、タンパク質、多糖類、リポ多糖類および外膜ベシクルが含まれる。さらに、細菌抗原には、細菌溶解物および不活性化細菌製剤が含まれる。細菌抗原は、組換え的発現によって生成することもできる。細菌抗原には、好ましくは、そのライフサイクルの少なくとも1つの段階の間に、細菌の表面に露出するエピトープが含まれる。細菌抗原は、好ましくは、複数の血清型を超えて保存されている。細菌抗原には、以下に示す1種以上の細菌に由来する抗原、および以下に特定される特定の抗原の例が含まれる。
リステリア・モノサイトゲネス:細菌抗原は、リステリア・モノサイトゲネスに由来するものであってもよい。
本発明において使用するのに適したウイルス抗原には、不活性化(または死滅した)ウイルス、弱毒化ウイルス、ウイルス成分製剤、精製したサブユニット製剤、ウイルスおよびウイルス様粒子(VLP)から分離、精製または由来するウイルスタンパク質が含まれる。ウイルス抗原は、細胞培養物または他の基質上で増殖したウイルスに由来するものであってもよい。また、ウイルス抗原は組換え的に発現したものであってもよい。ウイルス抗原には、好ましくは、ウイルスのライフサイクルの少なくとも1つの段階において、ウイルスの表面に露出するエピトープが含まれる。ウイルス抗原は、好ましくは複数の血清型または分離株を超えて保存されている。ウイルス抗原には、以下に示すウイルスの1種以上に由来する抗原、および以下に特定された特定の抗原例が含まれる。
本発明において使用される真菌抗原は、以下に示す真菌の1種以上に由来してもよい。
真菌抗原は、エピデルモフィトン・フロッコースム、小胞子菌、犬小胞子菌、ミクロスポラム・ジストータム、ミクロスポラム・イクイナム、石こう状小胞子菌、ミクロスポラム・ナナム、渦状白癬菌、トリコフィトン・イクイナム、トリコフィトン・ガリナエ、トリコフィトン・ジプセウム、トリコフィトン・メグニニ、毛瘡白癬菌、トリコフィトン・キンケアナム、紅色白癬菌、トリコフィトン・ショエンレイニ、トリコフィトン・トンズランス、トリコフィトン・ヴェルルコサム、T.verrucosum var.album、var.discoides、var.ochraceum、紫色白癬菌、および/またはトリコフィトン・ファヴィフォルメを含む皮膚糸状菌に由来するものであってもよい。
本発明の組成物には、性感染症(STD)に由来する1種以上の抗原が含まれてもよい。このような抗原は、クラミジア、陰部ヘルペス、肝炎(HCVなど)、陰部疣贅、淋病、梅毒および/または軟性下疳などのSDTの予防または治療のために提供される(WO00/15255を参照)。抗原は1種以上のウイルス性または細菌性STDに由来するものであってもよい。本発明において使用されるウイルス性STD抗原は、例えば、HIV、単純ヘルペスウイルス(HSV−1およびHSV−2)、ヒトパピローマウイルス(HPV)、および肝炎(HCV)に由来するものであってもよい。本発明において使用される細菌性STD抗原は、例えば、淋菌、クラミジア・トラコマチス、トレポネーマ・パリダム、デュクレー菌、大腸菌、およびストレプトコッカス・アガラクティエに由来するものであってもよい。これらの病原体に由来する特異的抗原の具体例は、上に記載した。
本発明の組成物は、呼吸器疾患の原因となる病原体に由来する1種以上の抗原を含んでもよい。例えば、呼吸器疾患抗原は、オルトミクソ・ウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIV)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、VZV、およびコロナウイルス(SARS)などの呼吸器系ウイルスに由来するものであってもよい。呼吸器疾患抗原は、肺炎連鎖球菌、緑膿菌、百日咳菌、結核菌、肺炎マイコプラズマ、クラジミア肺炎菌、炭疽菌、およびカタラリス菌などの呼吸器疾患の原因となる細菌に由来するものであってもよい。これらの病原体に由来する特定の抗原の具体例は、上に記載した。
本発明の組成物は、小児被験体において使用するのに適した1種以上の抗原を含んでもよい。小児被験体は、通常、約3歳未満、または約2歳未満、または約1再未満である。小児用抗原は、6ヶ月、1、2または3年の間、複数回投与される。小児用抗原は、小児集団を標的にするウイルス、および/または小児集団が影響されやすいウイルスに由来するものであってもよい。小児用抗原には、オルトミクソ・ウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、および水痘帯状ヘルペスウイルス(VZV)、エプスタインバールウイルス(EBV)の1種以上に由来する抗原が含まれる。小児用細菌抗原には、肺炎連鎖球菌、髄膜炎菌、化膿連鎖球菌(A群ストレプトコッカス)、カタラリス菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(ジフテリア)、B型インフルエンザ菌(Hib)、緑膿菌、ストレプトコッカス・アガラクティエ(B群ストレプトコッカス)および大腸菌の1種以上に由来する抗原が含まれる。これらの病原体に由来する特異的抗原の具体例は、上に記載した。
本発明の組成物は、老人または免疫障害を有する個体における使用に適した抗原を含んでもよい。このような個体は、標的とする抗原に対する免疫応答を向上させるため、より高い濃度またはアジュバント製剤とともに、より頻繁にワクチン接種する必要がある。老人または免疫障害を有する個体における使用を標的する抗原には、以下の病原体、すなわち、髄膜炎菌、肺炎連鎖球菌、化膿連鎖球菌(A群ストレプトコッカス)、カタラリス菌、百日咳菌、黄色ブドウ球菌、表皮ブドウ球菌、破傷風菌(破傷風)、ジフテリア菌(ジフテリア)、B型インフルエンザ菌(Hib)、緑膿菌、レジオネラ・ニューモフィラ、ストレプトコッカス・アガラクティエ(B群ストレプトコッカス)、大便連鎖球菌、ピロリ菌、クラミジア・ニューモニエ、オルトミクソ・ウイルス(インフルエンザ)、肺炎ウイルス(RSV)、パラミクソウイルス(PIVおよびムンプス)、麻疹ウイルス(麻疹)、トガウイルス(風疹)、エンテロウイルス(ポリオ)、HBV、コロナウイルス(SARS)、水痘帯状ヘルペスウイルス(VZV)、エプスタインバールウイルス(EBV)サイトメガロウイルス(CMV)の1種以上に由来する抗原が含まれる。これらの病原体に由来する特異的抗原の具体例は、上に記載した。
本発明の組成物は、青年期の被験体において使用するのに適した1種以上の抗原を含んでもよい。青年は、以前に投与した小児用抗原の追加免疫を必要とする。青年期に使用するのに適していると思われる小児用抗原は、上に記載した。さらに、性的活動の開始前に、保護的または治療的免疫を確実にするためにSTD病原体に由来する抗原を受け取ることを目標としてもよい。青年期に使用するのに適しているSTD抗原は、上に記載した。
本発明の他の態様においては、吸着抗原を有する微粒子の産生方法が提供される。この方法は、(a)(i)水、(ii)洗剤、(iii)有機溶媒、および(iv)ポリ(α−ヒドロキシ酸)、ポリヒドロキシ酪酸、ポリカプロラクトン、ポリオルトエステル、ポリ酸無水物、およびポリシアノアクリレートからなる群より選択される生分解性ポリマーを含む混合物を分散することによってエマルジョンを供給することを含む。ポリマーは、通常、混合物中に、有機溶媒に対して約1%〜約30%の濃度で存在し、洗剤は、通常、混合物中に、約0.00001:1〜約0.1:1(さらに一般的には約0.0001:1〜約0.1:1、約0.001:1〜約0.1:1、または約0.005:1〜約0.1:1)の洗剤:ポリマーの重量比で存在する;(b)エマルジョンから有機溶媒を除去し;(c)微粒子の表面に抗原を吸着する。特定の実施形態において、生分解性ポリマーは、有機溶媒に対して、約3%〜約10%の濃度で存在する。
以下の参考資料は、本発明の組成物とともに有用な抗原を含む。
本発明の化合物は、一般的に罹患体に直接投与される。直接の送達は、非経口投与(例えば、皮下注射、腹腔内注射、静脈注射、筋肉内注射、または組織の間質腔注射)、または粘膜投与、例えば、直腸投与、経口投与(例えば、錠剤、スプレー)、膣内投与、局所投与、経皮投与(例えば、WO99/27961を参照)または経皮投与(例えば、WO02/074244およびWO02/064162を参照)、経鼻投与(例えば、WO03/028760を参照)、眼内投与、耳内投与、肺投与または他の粘膜投与によって実施することができる。免疫原性組成物は、直接の伝達により、皮膚表面に局所投与することもできる。局所投与は、任意の装置を使用しないで、または絆創膏または絆創膏様装置(例えば、米国特許第6,348,450号を参照)を使用して、露出した皮膚に免疫原性組成物を接触させることによって実施することができる。
投与計画
単回投与スケジュールまたは複数回投与スケジュールに従って投与を行うことができる。複数回投与は、初回免疫スケジュールおよび/または追加免疫スケジュールにおいて使用することができる。複数回投与スケジュールにおいては、種々の投与量が同一または異なる経路で、例えば、初回免疫が非経口投与で追加免疫が粘膜投与、初回投与が粘膜投与で追加免疫が非経口投与といったように、投与される。
治療処置の効果を評価する1つの方法には、本発明の組成物の投与後の感染を監視が含まれる。予防的治療の効果を評価する1つの方法は、組成物の投与後の本発明の組成物中の抗原に対する免疫応答を監視することを含む。
本発明は、医薬品として使用するための本発明の組成物も提供する。この医薬品は、好ましくは哺乳動物において免疫応答を増強し(すなわち、免疫原性組成物)、さらに好ましくはワクチンである。本発明は、哺乳動物において免疫応答を上昇させるための医薬品の製造における、本発明の組成物の使用を提供する。医薬品は、好ましくはワクチンである。好ましくは、ワクチンは、胃腸炎、好ましくは急性胃腸炎などの腸管感染症を予防および/または治療するために使用される。胃腸炎は、漿液性下痢および/または腸蠕動運動および/または運動性(嘔吐)の両方をもたらす、イオンおよび/または水の移動のアンバランスからもたらされるかもしれない。
以下を含むが、それらに限定されない、米国、カナダおよびヨーロッパの成人および小児:
食品取扱業者;
病院および老人ホームの職員などであるが、これらに限定されない、医療従事者;
デイケアチルドレン;
クルーズ船旅行者を含む旅行者;
軍人;および
上述のような小児および/または老人の集団。
本発明は、本発明の組成物の1種以上の容器を含むキットも提供する。組成物は、個々の抗原として、液状であるか、または凍結乾燥されている。組成物のための適切な容器には、例えば、瓶、小びん、注射器および試験管が含まれる。容器は、ガラスまたはプラスチックを含む種々の材料から製造することができる。容器は、無菌の点検口を有していてもよい(例えば、容器は静注バッグ、または皮下注射針によって穴をあけられるストッパーを有する小びんであってもよい)。
本明細書に開示されるノロウイルスおよびサポウイルスポリペプチドは、それぞれ、ノロウイルスまたはサポウイルス抗原と特異的に結合する、ノロウイルスまたはサポウイルス特異的ポリクローナルおよびモノクローナル抗体を産生するために使用することができる。ポリクローナル抗体は、ノロウイルスまたはサポウイルスポリペプチドを、マウス、ウサギ、ヤギ、またはウマなどの哺乳動物に投与することによって産生することができる。免疫した動物からの血清を集め、例えば、硫酸アンモニウムによる沈殿、次いでクロマトグラフィー、好ましくは親和性クロマトグラフィーにかけ、抗体を血漿から精製する。ポリクローナル血清の産生および加工の技術は当該技術分野で公知である。
前述の、in vivoまたはin vitroで発現する免疫原性ポリペプチド、ポリタンパク質、マルチエピトープ融合タンパク質、またはVLPによって活性化されるノロウイルスまたはサポウイルス特異的T細胞は、好ましくはVP1またはVP2ポリペプチドまたは非構造ポリペプチドなどのノロウイルスまたはサポウイルスポリペプチドのエピトープを認識する。ノロウイルスまたはサポウイルスT細胞は、CD8+またはCD4+であり得る。
ノロウイルスまたはサポウイルスポリヌクレオチドおよび/または免疫原性ポリペプチド、ポリタンパク質、および/またはマルチエピトープ融合タンパク質が、in vitroまたはin vivoのいずれかにおいて、ノロウイルスまたはサポウイルス特異的T細胞を活性化するために使用され得る。ノロウイルスまたはサポウイルス特異的T細胞の活性化は、特に、ノロウイルスまたはサポウイルスに対するCTL応答を最適化するためのモデルシステム、およびノロウイルスまたはサポウイルス感染症に対する予防的または治療的処置を提供するために使用され得る。in vitroの活性化のために、上述の通り、タンパク質は、好ましくはプラスミド、またはアデノウイルスベクターなどのウイルスベクターによってT細胞に供給される。
以下は、本発明を実施するための特定の実施形態の実施例である。実施例は説明の目的のためにのみ提供され、多少なりとも本発明の範囲を限定することを意図しない。
酵母におけるノーウォークウイルスキャプシドタンパク質の発現
サッカロミセス・セレビシエにおけるノーウォークウイルス(NV)のVLPの産生のための構築物を、ウイルスキャプシドタンパク質をコードする配列を、酵母発現ベクターpBS24.1にクローニングすることによって生成した。pBS24.1ベクターは、全体が参考として本明細書で援用される、1989年7月19に出願された、米国特許出願第382,805号に一般的に詳述されている。pBS24.1ベクターは酵母における自己複製のための2μ配列、選択マーカーとしての酵母遺伝子leu2dおよびURA3を含む。βラクタマーゼ遺伝子、およびプラスミド複製に必要な、複製のColE1オリジンも、この発現ベクター内に存在する。発現の調節は、ハイブリッドADH2/GAPDHプロモーター(米国特許第6,183,985号に開示されている)およびα因子ターミネーターの制御下にある。
pUC19.NV.mid#11および#13
pUC19.NV.3p#22
pUC19.NV.orf3#31
HindIII/SalI断片として全長NV.orf2を構築するため、連続した消化を実施した:pUC19.NV.5p#13をHindIIIおよびXbaIで消化し478塩基対の断片を分離した;pUC19.NV.mid#13をXbaIおよびPciIで消化し393塩基対の断片を分離した;pUC19.NV.mid#11をPciIおよびAseIで消化し133塩基対の断片を分離した;pUC19.NV.3p#22をAseIおよびSalIで消化し609塩基対の断片を分離した。4つすべての断片をゲル精製し、pSP72HindIII/SalIベクターに連結し、NV.orf2のコード配列の1613塩基対のHindIII−SalI挿入物を得た(図3および図4)。
昆虫細胞内でのノーウォークウイルスキャプシドタンパク質の発現
昆虫細胞系におけるNVキャプシドorf2およびNVキャプシドorf2+3の発現について、PBLUEBAC4.5バキュロウイルス発現ベクター中にクローニングすることのできるNheI/SalI断片を形成するために以下の操作を実施した。最初に、orf2およびorf2+3のHindIII/Sal断片の5’末端を修飾し、HindII制限部位をNheI制限部位と置換した。これは、開始部位にNheI部位を含む63塩基対の合成オリゴ、キャプシドタンパク質の1〜21アミノ酸をコードする配列、および末端のKpnI部位を使用して実施した。次いで、それぞれpSP72.NV.orf2#1およびpSP72.NV.orf2+3#16を、KpnIおよびSalIで消化し、次いでゲル電気泳動分離バンドを精製することにより、1534塩基対のKpnI/SalI NV.orf2断片、および2235塩基対のKpnI/SalI NV.orf2+3断片を分離した。NheI/KpnIオリゴおよびKpnI/SalI断片を、PCET906Aシャトルベクター(ML Labs)に連結した。連結混合物でコンピテントHB101を形質転換し、ルリア−アンピシリンプレートにプレーティングした。ミニプレップ解析、所望のクローンの特定、および配列確認の後、プラスミドpCET906A.TPAL.orf2#21およびpCET906A.TPAL.orf2+3#34を増幅した(図10)。
マルチエピトープ融合タンパク質の産生
ノロウイルスMD145−12(配列番号13)に対して番号付けされた、アミノ酸約1〜696を含むNterm−NTPase融合体をコードするポリヌクレオチドをノロウイルスから分離する。この構築物を、ノロウイルスMD145−12に対して番号付けした、ポリタンパク質のアミノ酸約1190〜1699をコードするポリメラーゼポリペプチドを含むポリヌクレオチドと融合させる。得られた融合タンパク質が、そのC末端にポリメラーゼにコードされるポリペプチドを含むように、ポリメラーゼオードポリヌクレオチド配列を、構築物のNterm−NTPaseコード部分から下流に融合する。構築物を、プラスミド、ワクシニアウイルス、アデノウイルス、アルファウイルス、および酵母ベクターにクローニングする。さらに、構築物を組換え発現ベクターに挿入し、宿主細胞を形質転換し、Nterm−NTPase−Pol融合タンパク質を産生するために使用する。
CD8+T細胞の活性化
51Cr遊離検定。51Cr遊離検定は、ノロウイルスまたはサポウイルスエピトープを示す標的細胞を溶解するT細胞の能力を測定するために使用される。免疫化された動物から脾臓細胞を保存する。これらの細胞を、in vitroで、IL−2の存在下、ノロウイルスまたはサポウイルスに由来するCTLエピトープ性プチチドで6日間刺激する。次いで、Weiss(1980)J. Biol.Chem.255:9912−9917に考察するように、51Cr遊離検定により、クラスIのMHC分子を発現するが、クラスIIの分子を発現しない、ペプチドで感作した標的細胞(L929)に対する標準的な細胞毒性活性について脾臓細胞を検定する。60:1、20:1および7:1の標的(B細胞)に対するエフェクター(T細胞)の比を試験する。それぞれの標的に対するエフェクターの比について特異的溶解の割合を計算する。
IFN−γを発現する、ノロウイルスおよびサポウイルスに特異的なCD8+T細胞の活性化
インターフェロン−ガンマ(IFN−γ)についての細胞内染色。ノロウイルスおよび/またはサポウイルス抗原を使用したin vitroでの刺激後にIFN−γを分泌するCD8+細胞を特定するために、IFN−γについての細胞内染色を使用する。個々に免疫した動物の脾臓細胞を、IL−2およびモネンシンの存在下、本明細書に記載される免疫原性組成物または非特異的ペプチドで6から12時間in vitroで再刺激する。次いで、表面CD8について、および細胞内IFN−γについて細胞を染色し、フローサイトメトリーで分析する。次いで、IFN−γについても陽性であるCD8+T細胞の割合を計算する。
ノロウイルスおよびサポウイルスに特異的なCD4+T細胞の増殖
リンパ増殖検定。保存した免疫動物由来の脾臓細胞は、磁気ビーズを使用してCD8+T細胞を使い果たし、本明細書に記載する免疫原性組成物と一緒に、または培地のみで3通りに培養する。72時間後、細胞をウェルあたり1μCiの3H−チミジンでパルスし、6〜8時間後に細胞を回収する。回収後、放射能の取り込みを測定する。平均cpmを計算する。
実施例1で考察したような10〜250μgのVP1およびVP2をコードするプラスミドDNA、および実施例3で考察したようなNterm−NTPase−Pol融合タンパク質をコードするプラスミドDNAで動物を免疫化する。DNAは、PLG−結合DNA(後述)、またはエレクトロポレーション(例えば、この送達技術について国際特許出願公開第WO/0045823を参照)のいずれかを使用することによって送達される。免疫に、6週間後のNterm−NTPase−PolをコードするプラスミドDNA、およびVP1およびVP2をコードするプラスミドDNAの追加免疫が続く。
免疫経路、ならびにVP1およびVP2をコードするレプリコン粒子SINCR(DC+)
アルファウイルスレプリコン粒子、例えば、SINCR(DC+)をPolo et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)96:4598−4603に開示されたようにして調製する。ノロウイルスのVP1およびVP2をコードする、5×106IU SINCR(DC+)レプリコン粒子を、筋肉注射(IM)、または皮下注射(S/C)で、尻尾の付け根(BoT)および脚パッド(FP)に、または2/3のDNAをIM投与により、1/3をBoT経路の組み合わせにより動物に注射する。免疫に、VP1をコードするワクシニアウイルスの追加免疫が続く。IFN−γの発現を、実施例5で記載した通り細胞内染色により測定する。
アルファウイルスレプリコンによる初回免疫、それに続く種々の追加免疫計画
アルファウイルスレプリコン粒子、例えば、SINCR(DC+)は、Polo et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)96:4598−4603に記載した通り調製する。前脛骨筋内への筋肉内注射により、ノロウイルスのVP1およびVP2をコードする、1.5×106IUのレプリコン粒子、SINCR(DC+)を動物に初回免疫し、6週目に、10〜100μgのVP1をコードするプラスミドDNA、VP1およびVP2をコードする1010個のアデノウイルス粒子、VP1およびVP2をコードする1.5×106IU SINCR(DC+)レプリコン粒子、またはVP1をコードする107pfuのワクシニアウイルスで追加免疫化する。IFN−γの発現を、実施例5で記載した通り細胞内染色により測定する。
VP1およびVP2を発現するアルファウイルス
アルファウイルスレプリコン粒子、例えば、SINCR(DC+)およびSINCR(LP)をPolo et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA(1999)96:4598−4603に記載の通り調製する。送達経路(2/3のIMおよび1/3のS/C)の組み合わせ、ならびにS/C単独により、VP1およびVP2をコードする1×102〜1×106IU SINCR(DC+)、または組み合わせ送達経路(2/3のIMおよび1/3のS/C)の組み合わせ、ならびにS/C単独により、VP1およびVP2をコードする1×102〜1×106IU SINCR(LP)レプリコン粒子で動物を免疫する。免疫に次ぎ、6週目に、VP1をコードする107pfuのワクシニアウイルスで追加免疫化する。IFN−γの発現を、実施例5で記載した通り細胞内染色により測定する。
ノロウイルス抗原およびアジュバントの組み合わせによる免疫
以下の実施例は、マウスモデルにおける、NV、SMVおよびHV抗原の種々の組み合わせを使用した免疫を示す。NV、SMVおよびHV抗原は、本明細書に記載の通り調製し、特徴付ける。CD1マウスを9個の群に分け、以下のように免疫化する。
Claims (11)
- ウイルス様粒子(VLP)を産生する方法であって、
a)ADH2/GAPDHプロモーターに作動可能に連結された組換え型ポリヌクレオチドを含む発現ベクターで酵母細胞を形質転換する工程であって、該組換え型ポリヌクレオチドが配列番号1の配列を含むポリヌクレオチドからなる、工程;
b)キャプシドタンパク質が発現し、VLPに構築する条件下において、該形質転換した宿主細胞を培養する工程
を含む、方法。 - 前記発現ベクターの1種以上が、2種以上のノロウイルスまたはサポウイルス分離株に由来するキャプシドタンパク質をコードする配列を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記宿主細胞を、ノロウイルスまたはサポウイルスに由来する構造タンパク質をコードする1種以上の配列で形質転換することもさらに含む、請求項1または2に記載の方法。
- 前記発現ベクターが、ノロウイルスまたはサポウイルスに由来する1種以上のORF−1および/またはORF−3コード配列を含む、請求項1〜3のいずれか1項に記載の方法。
- アジュバントをコードする配列を含む発現ベクターで宿主細胞を形質転換することもさらに含む、請求項1〜4のいずれか1項に記載の方法。
- 前記酵母細胞がサッカロミセス・セレビシエである、請求項1に記載の方法。
- 前記組換え型ポリヌクレオチドがアジュバントをコードする配列をさらに含む、請求項1〜6のいずれか1項に記載の方法。
- 前記アジュバントが、LT−K63およびLT−R72からなる群より選択される、大腸菌熱不安定性毒素(LT)の解毒された突然変異体である、請求項1〜7のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え型ポリヌクレオチドが配列番号1を含むポリヌクレオチドからなる、請求項8に記載の方法。
- ノロウイルスまたはサポウイルスの少なくとも2種のウイルス株に由来するキャプシドタンパク質を含むモザイクVLPを構築する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の方法。
- 前記組換え型ポリヌクレオチドがα因子ターミネーターもさらに含む、請求項1〜10のいずれか1項に記載の方法。
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