JP2024504195A - クラミジア・トラコマチス抗原性ポリペプチドおよびワクチン目的のためのその使用 - Google Patents
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Abstract
クラミジア（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ）は、種々の感染症の原因となる細胞内病原性微生物である。本発明者らは、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）に対する候補ワクチンを作成した。特に、本発明者らは、ワクチン候補に含有させるべき特定のエピトープを、タンパク質のアミノ酸配列のイン・シリコ（ｉｎ ｓｉｌｉｃｏ）解析によって同定し、オンラインソフトウェア（ＮｅｔＭＨＣ－４．０およびＮｅｔＭＨＣＩＩ－２．３）およびペプチド結合推定ソフトウェアによってＭＨＣ－Ｉ推定エピトープおよびＭＨＣ－ＩＩ推定エピトープをマッピングした。Ｂ細胞エピトープもまた、オンラインソフトウェア（ＢｅｐｉＰｒｅｄ－２．０およびＤｉｓｃｏｔｏｐｅ）を使用してマッピングした。最後に、本発明者らは、本発明の１つ以上の同定されたエピトープを含み、ワクチンの目的に適する、いくつかの特異的なＣＤ４０またはランゲリン抗体を作成した。したがって、本発明は、クラミジア・トラコマチス（Ｃｔ）抗原性ポリペプチドおよびワクチン目的のためのその使用に関する。【選択図】なし
Description
発明の分野
本発明は、医薬の分野、特にワクチン学の分野に属する。
本発明は、医薬の分野、特にワクチン学の分野に属する。
発明の背景
クラミジアは、種々の感染症の原因となる細胞内病原性微生物である。例えば、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）は、ヒト性行為感染症および眼感染（トラコーマ）の病原体である。世界中で９２００万人がクラミジア・トラコマチスに性的に感染すると推計されている。クラミジア・トラコマチスによる泌尿生殖器感染症は、有病率が高く、また、子宮外妊娠および不妊のリスク因子であることから、公衆衛生上の懸念事項である。これに加えて、クラミジア・トラコマチス感染は、ＨＩＶの伝染を助長し、ＨＰＶによって誘発される子宮頸癌におけるコファクターとして働くことが示されている。治療しないと、生殖器のクラミジア・トラコマチス感染は長引く可能性があり、最初の１２か月以内には、完全なクリアランスには至らないことが多い。ヒトでの研究から、生殖器再感染に対するある程度の防御免疫が生じることが知られているが、良くても部分的であると思われる。感染は、抗生物質療法によって効果的に管理することができる。しかしながら、無症候性の症例の有病率が高いことから、効果的なクラミジアワクチンが開発された場合に初めて、持続可能な疾病管理を考えることができることが示唆される。
クラミジアは、種々の感染症の原因となる細胞内病原性微生物である。例えば、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）は、ヒト性行為感染症および眼感染（トラコーマ）の病原体である。世界中で９２００万人がクラミジア・トラコマチスに性的に感染すると推計されている。クラミジア・トラコマチスによる泌尿生殖器感染症は、有病率が高く、また、子宮外妊娠および不妊のリスク因子であることから、公衆衛生上の懸念事項である。これに加えて、クラミジア・トラコマチス感染は、ＨＩＶの伝染を助長し、ＨＰＶによって誘発される子宮頸癌におけるコファクターとして働くことが示されている。治療しないと、生殖器のクラミジア・トラコマチス感染は長引く可能性があり、最初の１２か月以内には、完全なクリアランスには至らないことが多い。ヒトでの研究から、生殖器再感染に対するある程度の防御免疫が生じることが知られているが、良くても部分的であると思われる。感染は、抗生物質療法によって効果的に管理することができる。しかしながら、無症候性の症例の有病率が高いことから、効果的なクラミジアワクチンが開発された場合に初めて、持続可能な疾病管理を考えることができることが示唆される。
ＭＯＭＰは、ヒトおよび動物において非常に免疫原性が高く、したがって、組換えによる未変性で精製されたタンパク質として、ならびにＤＮＡワクチンとして、ワクチン候補として非常に詳細に研究されている。ＶＳ４領域は可変領域中に埋め込まれた高度に保存された種特異的エピトープを含むことが示されているため、主にＶＳ４が免疫原として関心を集めてきた。重要なことに、ＶＳ４領域におけるこの保存的エピトープは、交差反応性が広い免疫応答を誘発することができ、これによって多数の血清型、なかでも最も蔓延している血清型Ｄ、ＥおよびＦを中和することができる。ＭＯＭＰペプチドを利用した場合に保護を欠く理由は多数である可能性があり、抗原提示細胞の標的化効率が低いことも含まれるが、このワクチン分子の免疫原性がワクチンとして使用するためには不十分であることを反映している可能性が最も高い。
本発明は、特許請求の範囲によって規定される。特に、本発明は、クラミジア・トラコマチス（Ｃｔ）抗原性ポリペプチドおよびワクチン目的のためのその使用に関する。
発明の詳細な説明
定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「それを必要とする対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を意図している。典型的には、患者は、クラミジア・トラコマチスに冒されているか、または感染している可能性がある。
定義
本明細書で使用される場合、用語「対象」または「それを必要とする対象」は、ヒトまたは非ヒト哺乳動物を意図している。典型的には、患者は、クラミジア・トラコマチスに冒されているか、または感染している可能性がある。
本明細書で使用される場合、用語「クラミジア・トラコマチス」は、当該技術分野における通常の意味を有し、ヒト性行為感染症および眼感染（トラコーマ）の病原体である細菌を指し、トラコーマ、鼠径リンパ肉芽腫、非淋菌性尿道炎、子宮頸管炎、卵管炎、骨盤内炎症性疾患を含む、種々の様式で顕在化し得る。クラミジア・トラコマチスは、失明の最も一般的な感染性の病因であり、また、性行為で感染する最も一般的な細菌である。
本明細書で使用される場合、用語「無症候性」は、クラミジア感染について、検出可能な症状を経験しない対象を指す。本明細書で使用される場合、用語「症候性」は、クラミジア感染の検出可能な症状を経験する対象を指す。クラミジア感染の症状としては、それらに限定されないが、排尿時の痛み、異常な腟分泌物、腹部または骨盤の痛み、性交中の痛み、性交後の出血、生理と生理の間の出血および排尿時の痛み、ペニスの尖端からの白く、濁ったまたは水様の分泌物、尿道（尿を体から運び出す管）内の焼けつくような痛みもしくはかゆみ、または男性の睾丸の痛みがあげられる。
本明細書で使用される場合、用語「ポリペプチド」、「ペプチド」、および「タンパク質」は、あらゆる長さのアミノ酸のポリマーを指すために、本明細書において互換的に使用される。これらの用語は、また、修飾されているアミノ酸ポリマー、例えば、ジスルフィド結合形成、グリコシル化、脂質化、リン酸化、または標識成分とコンジュゲーションされているアミノ酸ポリマーを包含する。ポリペプチドは、遺伝子療法の文脈で議論されている場合、それぞれのインタクトなポリペプチド、またはそれらのあらゆるフラグメントもしくは遺伝子改変誘導体を指し、インタクトなタンパク質の所望の生化学的機能を保持している。
本明細書で使用される場合、用語「ポリヌクレオチド」は、デオキシリボヌクレオチドもしくはリボヌクレオチド、またはそれらのアナログを含む、あらゆる長さのヌクレオチドのポリマー形態を指す。ポリヌクレオチドは、メチル化ヌクレオチドおよびヌクレオチドアナログなどの修飾ヌクレオチドを含んでいてもよく、非ヌクレオチドコンポーネントによって中断されていてもよい。もしあれば、ヌクレオチド構造に対する修飾は、ポリマーが形成される前に行われてもよく、または後に行われてもよい。用語ポリヌクレオチドは、本明細書で使用される場合、互換的に、二本鎖または一本鎖分子を指す。別段の記載または必要がない限り、ポリヌクレオチドである本明細書に記載されている本発明のあらゆる実施形態は、二本鎖形態と、二本鎖形態を形成することが知られているかまたは予想されている２つの相補的一本鎖形態のそれぞれの、両方を包含する。
本明細書で使用される場合、表現「由来の」は、プロセスであって、それによって第１のコンポーネント（例えば、第１のポリペプチド）、または第１のコンポーネントからの情報が、異なる第２のコンポーネント（例えば、第１のポリペプチドとは異なる第２のポリペプチド）を単離、誘導、または生成するために使用されるプロセスを指す。
本明細書で使用される場合、用語「コードする」は、ヌクレオチドの特定の配列（例えば、ｒＲＮＡ、ｔＲＮＡおよびｍＲＮＡ）またはアミノ酸の特定の配列のいずれか、およびそれに起因する生物学的特性を有する、生物学的プロセスにおける他のポリマーまたは巨大分子を合成するための鋳型として働く、ポリヌクレオチド（例えば、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはｍＲＮＡなど）中のヌクレオチドの特定の配列に内在する特性を指す。よって、遺伝子、ｃＤＮＡ、またはＲＮＡは、その遺伝子に対応するｍＲＮＡの転写および翻訳によって細胞または他の生物学的システム内でタンパク質が生成する場合、そのタンパク質をコードしている。コード鎖（そのヌクレオチド配列は、ｍＲＮＡ配列と同一であり、通常、配列表に示される）、および非コード鎖（遺伝子またはｃＤＮＡの転写のための鋳型として使用される）は、両方とも、タンパク質またはその遺伝子もしくはｃＤＮＡの他の産物をコードすると言われ得る。別段の記載がない限り、「アミノ酸配列をコードするヌクレオチド配列」は、相互に縮重した形態であり、かつ同じアミノ酸配列をコードする全てのヌクレオチド配列を含む。語句「タンパク質またはＲＮＡをコードするヌクレオチド配列」は、また、そのタンパク質をコードするヌクレオチド配列が、ある様式でイントロン（単数または複数）を含有し得る限り、イントロンも含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「ベクター」、「クローニングベクター」および「発現ベクター」は、ビヒクルであって、それによってＤＮＡまたはＲＮＡ配列（例えば、外来性遺伝子）が宿主細胞の中に導入され、それによって宿主が形質転換され、導入された配列の発現（例えば、転写および翻訳）が誘導され得るビヒクルを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「プロモーター／制御配列」は、細胞の合成機構または導入された合成機構によって認識される、ポリヌクレオチド配列の特異的な転写を開始するために必要とされる核酸配列（例えば、ＤＮＡ配列など）を指し、それによってプロモーター／制御配列に作動可能に連結された遺伝子産物の発現が可能になる。いくつかの例において、この配列は、コアプロモーター配列であってもよく、他の例において、この配列は、遺伝子産物の発現に必要とされるエンハンサー配列および他の調節エレメントも含んでいてもよい。プロモーター／制御配列は、例えば、組織特異的な様式で遺伝子産物を発現するものであってもよい。
本明細書で使用される場合、用語「作動可能に連結された」または「転写調節」は、異種核酸配列の発現を引き起こす、制御配列と異種核酸配列の間の機能的な連結を指す。例えば、第１の核酸配列が、第２の核酸配列と機能的な関係を持って配置されている場合、第１の核酸配列は、第２の核酸配列と作動可能に連結されている。例えば、プロモーターが、コード配列の転写または発現に影響を与える場合、プロモーターは、コード配列に作動可能に連結されている。作動可能に連結されたＤＮＡ配列は、互いに近接していてもよく、また、例えば、２つのタンパク質コード領域を連結する必要がある場合、同じリーディングフレーム内にある。
本明細書で使用される場合、用語「形質転換」は、宿主細胞内への、「外来性」（例えば、外在性または細胞外の）遺伝子、ＤＮＡまたはＲＮＡ配列の導入を意味し、その結果、宿主細胞は、導入された遺伝子または配列を発現し、所望の物質、典型的には導入された遺伝子または配列によってコードされるタンパク質または酵素が産生されることになる。導入されたＤＮＡまたはＲＮＡを受け入れ、かつ発現する宿主細胞は、「形質転換」されている。
本明細書で使用される場合、用語「発現系」は、宿主細胞と、例えばベクターによって運搬され、宿主細胞に導入される外来性ＤＮＡによってコードされるタンパク質を発現するために、適切な条件に適合したベクターとを意味する。
本明細書で使用される場合、２つの配列の間の「同一性（％）」は、配列と配列の間で共有されている同一の位置の数の関数であり（すなわち、同一性（％）＝同一の位置の数／位置の総数×１００）、ギャップの数、各ギャップの長さが考慮され、これを２つの配列の最適なアライメントのために取り入れる必要がある。配列の比較および２つの配列の間の同一性（％）の決定は、以下に示す数学的アルゴリズムを使用して実現することができる。２つのアミノ酸配列の間の同一性（％）は、ＮｅｅｄｌｅｍａｎとＷｕｎｓｃｈのアルゴリズム（Needleman, Saul B. & Wunsch, Christian D. (1970). "A general method applicable to the search for similarities in the amino acid sequence of two proteins". Journal of Molecular Biology. 48 (3): 443-53）を使用して決定することができる。２つのヌクレオチドまたはアミノ酸配列の間の同一性（％）は、また、例えばＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅ（ペアワイズアライメント；www.ebi.ac.ukで利用可能）などのアルゴリズムを使用して決定することもできる。例えば、ＥＭＢＯＳＳ Ｎｅｅｄｌｅは、ＢＬＯＳＵＭ６２マトリックスで、「ギャップオープンペナルティ」を１０、「ギャップエクステンドペナルティ」を０．５、「エンドギャップペナルティ」をｆａｌｓｅ、「エンドギャップオープンペナルティ」を１０、および「ギャップエンドエクステンドペナルティ」を０．５に設定して使用してもよい。一般に、「同一性（％）」は、マッチした位置の数を比較する位置の数で割り、１００を掛けた関数である。例えば、２つの比較する配列の間で、アライメントの後、１０個の配列の位置のうち６個が同一である場合には、同一性は６０％である。同一性（％）は、典型的には、解析が行われるクエリ配列の全長にわたって決定される。同じ一次アミノ酸配列または核酸配列を有する２つの分子は、いかなる化学的および／または生物学的修飾があろうとも、同一である。本発明により、第２のアミノ酸配列に対して少なくとも８０％の同一性を有する第１のアミノ酸配列とは、第１の配列が、第２のアミノ酸配列に対して、８０；８１；８２；８３；８４；８５；８６；８７；８８；８９；９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９または１００％の同一性を有することを意味する。本発明により、第２のアミノ酸配列に対して少なくとも９０％の同一性を有する第１のアミノ酸配列とは、第１の配列が、第２のアミノ酸配列に対して、９０；９１；９２；９３；９４；９５；９６；９７；９８；９９または１００％の同一性を有することを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「コンジュゲート」または互換的に「コンジュゲートポリペプチド」は、１つ以上のポリペプチドの共有結合によって形成された複合体またはキメラ分子を指すことを意図している。用語「共有結合」または「コンジュゲーション」は、ポリペプチドと非ペプチド部分が、直接的に互いに共有的に結合すること、または、そうでなければ、間にはさまる部分、たとえばブリッジ、スペーサー、または結合部分（単数または複数）などによって、間接的に互いに共有的に結合すること、のいずれかを意味する。特定のコンジュゲートは、融合タンパク質である。
本明細書で使用される場合、用語「融合タンパク質」は、別々のタンパク質を起源とする２つ以上のポリペプチドの結合によって生成されるタンパク質を指す。特に、融合タンパク質は、組換えＤＮＡ技術によって生成させることができ、また、典型的には、生物学的研究または治療学において使用される。融合タンパク質は、また、複数の融合タンパク質のポリペプチド部分の間の、リンカーを用いた、または用いない化学的な共有コンジュゲーションによっても生成させ得る。融合タンパク質において、２つ以上のポリペプチドは、直接的に、またはリンカーを介して融合している。
本明細書で使用される場合、用語「直接的に」は、第１のポリペプチドのＮ末端における１番目のアミノ酸が、第２のポリペプチドのＣ末端における最後のアミノ酸に融合していることを意味する。この直接的な融合は、（Vigneron et al., Science 2004, PMID 15001714）、（Warren et al., Science 2006, PMID 16960008）、（Berkers et al., J. Immunol. 2015a, PMID 26401000）、（Berkers et al., J. Immunol. 2015b, PMID 26401003）、（Delong et al., Science 2016, PMID 26912858）（Liepe et al., Science 2016, PMID 27846572）、（Babon et al., Nat. Med. 2016, PMID 27798614）に記載されているように、自然に起こり得る。
本明細書で使用される場合、用語「リンカー」は、当該技術分野における通常の意味を有し、タンパク質が確実に適切な二次または三次構造を形成するために十分な長さのアミノ酸配列を指す。いくつかの実施形態において、リンカーは、少なくとも１個であるが３０個未満のアミノ酸を含むペプチド性リンカー、例えば２～３０個のアミノ酸の、好ましくは１０～３０個のアミノ酸の、より好ましくは１５～３０個のアミノ酸の、さらにより好ましくは１９～２７個のアミノ酸の、最も好ましくは２０～２６個のアミノ酸のペプチド性リンカーである。いくつかの実施形態において、リンカーは、２；３；４；５；６；７；８；９；１０；１１；１２；１３；１４；１５；１６；１７；１８；１９；２０；２１；２２；２３；２４；２５；２６；２７；２８；２９；３０個のアミノ酸残基を有する。典型的には、リンカーは、化合物が適切な立体構造をとることを可能にするものである。最も適切なリンカー配列は、（１）フレキシブルな延びた立体構造を取り、（２）融合タンパク質の機能ドメインと相互作用し得る規則的な二次構造を形成する傾向を示さず、かつ（３）機能性タンパク質ドメインとの相互作用を促進し得る疎水性または荷電特性が最小限になる。
本明細書で使用される場合、用語「抗体」は、免疫グロブリン分子、および免疫グロブリン分子の免疫学的に活性な部分、すなわち、抗原に免疫学的に特異的に結合する抗原結合部位を含む分子を指す。げっ歯類および霊長類の天然の抗体において、２つの重鎖は、ジスルフィド結合によって互いに連結され、かつ各重鎖は、ジスルフィド結合によって軽鎖に連結されている。２種類の軽鎖、すなわちラムダ（ｌ）およびカッパ（ｋ）が存在する。抗体分子の機能的活性を決定する、５つの主要な重鎖クラス（アイソタイプ）、すなわちＩｇＭ、ＩｇＤ、ＩｇＧ、ＩｇＡおよびＩｇＥが存在する。各鎖は、特異な配列ドメインを含む。典型的なＩｇＧ抗体において、軽鎖は、２つのドメイン、すなわち可変領域（ＶＬ）および定常領域（ＣＬ）を含む。重鎖は、４つのドメイン、すなわち可変領域（ＶＨ）および３つの定常領域（ＣＨ１、ＣＨ２およびＣＨ３、まとめてＣＨと呼ぶ）を含む。軽鎖（ＶＬ）と重鎖（ＶＨ）の両方の可変領域は、抗原に対する結合認識および特性を決定する。軽（ＣＬ）鎖および重（ＣＨ）鎖の定常領域ドメインは、抗体鎖の会合、分泌、経胎盤移行性、補体結合、およびＦｃ受容体（ＦｃＲ）に対する結合などの、重要な生物学的特性を与える。Ｆｖフラグメントは、免疫グロブリンのＦａｂフラグメントのＮ末端部分であり、１つの軽鎖の可変領域と、１つの重鎖の可変領域からなる。抗体の特異性は、抗体の結合部位と抗原決定基の間の構造的相補性に存在する。抗体の結合部位は、超可変領域または相補性決定領域（ＣＤＲ）に主に由来する残基から形成されている。場合により、非超可変領域またはフレームワーク領域（ＦＲ）由来の残基が、抗体の結合部位に加わり得、またはドメイン構造の全体に影響を与え、それによって結合部位に影響を与え得る。相補性決定領域またはＣＤＲは、天然の免疫グロブリン結合部位のネイティブのＦｖ領域の結合親和性および特性を一緒に決定する、複数のアミノ酸配列を指す。免疫グロブリンの軽鎖および重鎖は、それぞれＬ－ＣＤＲ１、Ｌ－ＣＤＲ２、Ｌ－ＣＤＲ３と、Ｈ－ＣＤＲ１、Ｈ－ＣＤＲ２、Ｈ－ＣＤＲ３と呼ばれる、３つのＣＤＲをそれぞれ有する。したがって、抗原結合部位は、典型的には、重鎖Ｖ領域と軽鎖Ｖ領域のそれぞれに由来するＣＤＲのセットを含む、６つのＣＤＲを含む。フレームワーク領域（ＦＲ）は、ＣＤＲとＣＤＲの間に挿入されたアミノ酸配列を指す。したがって、軽鎖および重鎖の可変領域は、典型的には、以下の配列、すなわちＦＲ１－ＣＤＲ１－ＦＲ２－ＣＤＲ２－ＦＲ３－ＣＤＲ３－ＦＲ４の、４つのフレームワーク領域と３つのＣＤＲを含む。抗体可変領域中の残基は、慣習的に、Ｋａｂａｔらによって考案されたシステムに従って番号が付けられる。このシステムは、Sequences of Proteins of Immunological Interest, US Department of Health and Human Services, NIH, USA（Kabat et al., 1992、以後「Kabat et al.」）におけるKabat et al., 1987に記載されている。Ｋａｂａｔの残基の呼称は、配列番号の配列におけるアミノ酸残基の直線的なナンバリングに常に直接的に対応しているわけではない。実際の直鎖アミノ酸配列は、基本的な可変領域構造の構造的なコンポーネント（フレームワークか相補性決定領域（ＣＤＲ）のいずれか）の短縮、またはそこへの挿入に対応する、厳密なＫａｂａｔナンバリングにおけるアミノ酸と比較して、より少ないアミノ酸または追加のアミノ酸を含んでいる可能性がある。残基の修正Ｋａｂａｔナンバリングは、所与の抗体について、抗体の配列における相同性を有する残基を、「標準的な」Ｋａｂａｔ番号が付いた配列とアライメントすることによって決定され得る。重鎖可変領域のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基３１～３５（Ｈ－ＣＤＲ１）、残基５０～６５（Ｈ－ＣＤＲ２）および残基９５～１０２（Ｈ－ＣＤＲ３）に位置する。軽鎖可変領域のＣＤＲは、Ｋａｂａｔナンバリングシステムによる残基２４～３４（Ｌ－ＣＤＲ１）、残基５０～５６（Ｌ－ＣＤＲ２）および残基８９～９７（Ｌ－ＣＤＲ３）に位置する。以下に説明するアゴニスト抗体について、ＣＤＲは、www.bioinf.org.ukからのＣＤＲ発見アルゴリズムを使用して決定された（抗体のページの中の《How to identify the CDRs by looking at a sequence》というタイトルのセクションを参照のこと）。
本明細書で使用される場合、用語「免疫グロブリンドメイン」は、抗体鎖の球状の領域（例えば、重鎖抗体の鎖または軽鎖など）、またはそのような球状の領域から本質的になるポリペプチドを指す。
本明細書で使用される場合、用語「Ｆｃ領域」は、ネイティブ配列のＦｃ領域および変異Ｆｃ領域を含む、免疫グロブリン重鎖のＣ末端領域を定義するために使用される。ヒトＩｇＧ重鎖Ｆｃ領域は、一般に、ＩｇＧ抗体のＣ２２６の位置から、またはＰ２３０の位置からカルボキシル末端までのアミノ酸残基を含むものとして定義される。Ｆｃ領域における残基のナンバリングは、ＫａｂａｔのＥＵインデックスによるものである。Ｆｃ領域のＣ末端リジン（残基Ｋ４４７）は、例えば、抗体の産生または生成の間に除去されていてもよい。したがって、本発明の抗体の組成物は、全てのＫ４４７残基が除去された抗体集団、Ｋ４４７残基が全く除去されていない抗体集団、およびＫ４４７残基を有する抗体とＫ４４７残基を欠く抗体の混合物を含む抗体集団を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「キメラ抗体」は、非ヒト抗体のＶＨドメインおよびＶＬドメイン、ならびにヒト抗体のＣＨドメインおよびＣＬドメインを含む抗体を指す。いくつかの実施形態において、「キメラ抗体」は、（ａ）抗原結合部位（可変領域）が、異なるまたは改変されたクラス、エフェクター機能および／または種の定常領域、またはキメラ抗体に対して新たな特性を付与する全く異なる分子に連結されるように、定常領域（すなわち重鎖および／または軽鎖）またはその部分が、改変、置換または交換されている；または（ｂ）可変領域またはその部分が、異なるまたは改変された抗原特性を有する可変領域によって改変、置換または交換されている、抗体分子である。キメラ抗体は、また、霊長類化抗体、特にヒト化抗体も含む。さらに、キメラ抗体は、レシピエント抗体中に見られない、またはドナー抗体中に見られない残基を含んでいてもよい。これらの改変は、抗体の能力をさらに改良するために行われる。さらなる詳細については、Jones et al., Nature 321:522-525 (1986)；Riechmann et al., Nature 332:323-329 (1988)；およびPresta, Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596 (1992)を参照のこと。（米国特許第４，８１６，５６７号；およびMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984)を参照のこと）。
本明細書で使用される場合、用語「ヒト化抗体」は、マウス抗体の６つのＣＤＲと、ヒト化されたフレームワークおよび定常領域を有する抗体を含む。より具体的には、用語「ヒト化抗体」は、本明細書で使用される場合、別の哺乳動物種、例えばマウスなどの生殖系列由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含み得る。
本明細書で使用される場合、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、ヒト免疫グロブリン配列由来の可変領域と定常領域を有する抗体を含むことを意図している。本発明のヒト抗体は、ヒト免疫グロブリン配列によってコードされていないアミノ酸残基（例えば、イン・ビトロ(ｉｎ ｖｉｔｒｏ)でランダムもしくは部位特異的変異によって、またはイン・ビボ（ｉｎ ｖｉｖｏ）で体細胞変異によって導入された変異）を含み得る。しかしながら、一つの実施形態において、用語「ヒトモノクローナル抗体」は、本明細書で使用される場合、別の哺乳動物種、例えばマウスなどの生殖系列由来のＣＤＲ配列が、ヒトフレームワーク配列に移植されている抗体を含むことを意図していない。
本明細書で使用される場合、用語「免疫応答」は、宿主の体内における、抗原に対する免疫系の応答を指し、抗原特異的抗体および／または細胞毒性反応が含まれる。最初の抗原曝露に対する免疫応答（一次免疫応答）は、典型的には、数日から２週間の遅延期間の後に検出可能となる；その後の同じ抗原による刺激に対する免疫応答（二次免疫応答）は、一次免疫応答の場合よりも急速である。導入遺伝子産物に対する免疫応答には、導入遺伝子によってコードされる免疫原性産物によって誘発され得る体液性免疫応答（例えば、抗体応答）と細胞性免疫応答（例えば、細胞溶解性Ｔ細胞応答）の両方が含まれ得る。免疫応答の程度は、当該技術分野で知られている方法によって（例えば、抗体価を測定することによって）測定することができる。
本明細書で使用される場合、用語「ＡＰＣ」または「抗原提示細胞」は、Ｔ細胞を活性化することができる細胞を指し、それらに限定されないが、ある特定のマクロファージ、Ｂ細胞および樹状細胞が含まれる。
本明細書で使用される場合、用語「樹状細胞」または「ＤＣ」は、リンパ系または非リンパ系組織に見られる、形態学的に類似する細胞型の多様な集団のいずれかのメンバーを指す。これらの細胞は、その特有の形態、高レベルの表面ＭＨＣクラスＩＩ発現（Steinman, et al., Ann. Rev. Immunol. 9:271 (1991)（そのような細胞の説明について、参照により本明細書に援用される））によって特徴付けられる。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤ４０」は、当該技術分野における通常の意味を有し、ヒトＣＤ４０ポリペプチド受容体を指す。いくつかの実施形態において、ＣＤ４０は、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２５９４２（ヒトＴＮＲ５とも呼ばれる）によって報告されるように、ヒトカノニカル配列のアイソフォームである。
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤ４０Ｌ」は、当該技術分野における通常の意味を有し、例えば、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｐ２５９４２によって報告されるように、配列番号２のＣＤ４０結合ドメインを含むヒトＣＤ４０Ｌポリペプチドを指す。ＣＤ４０Ｌは、可溶性ポリペプチドとして発現され得、また、ＣＤ４０受容体の天然のリガンドである。
配列番号１＞ＣＤ４０Ｌ結合ドメイン
本明細書で使用される場合、用語「ＣＤ４０アゴニスト抗体」は、細胞アッセイ、例えばＢ細胞増殖アッセイにおいて、ＣＤ４０Ｌ非存在下で、ＣＤ４０媒介性シグナル伝達活性を増大させる抗体を指すことを意図している。特に、ＣＤ４０アゴニスト抗体は、（ｉ）フローサイトメトリー分析によって、またはＣＦＳＥ標識細胞の複製的希釈の分析によってイン・ビトロで測定されるように、Ｂ細胞の増殖を誘導し；および／または（ｉｉ）樹状細胞活性化アッセイによってイン・ビトロで測定されるように、サイトカイン、例えばＩＬ－６、ＩＬ－１２、またはＩＬ－１５などの分泌を促進する。
本明細書で使用される場合、用語「ランゲリン」は、当該技術分野における通常の意味を有し、ヒトＣ型レクチンドメインファミリー４メンバーＫポリペプチドを指す。いくつかの実施形態において、ランゲリンは、ＵｎｉＰｒｏｔＫＢ－Ｑ９ＵＪ７１（ヒトＣＤ２０７とも呼ばれる）によって報告されるように、ヒトカノニカル配列のアイソフォームである。
本明細書で使用される場合、用語「治療」または「治療する」は、予防的治療、ならびに治癒的治療または疾患修飾治療の両方を指し、疾患に罹患するリスクがあるか、または疾患に罹患していることが疑われる患者、ならびに病気であるか、または疾患もしくは医学的状態を患っていると診断されている患者の治療を含み、また、臨床的再発の抑制を含む。治療は、医学的障害を有するか、または最終的に障害を負う可能性がある患者に対して、障害または再発性の障害の１以上の症状の予防、治療、発症の遅延、重症度の低減、もしくは改善のために、またはそのような治療を行わない場合に予期される生存期間を越えて患者の生存期間を延長するために施され得る。「治療レジメン」は、病気の治療のパターン、例えば、治療の間に使用される投与のパターンなどを意味する。治療レジメンは、誘導レジメンおよび維持レジメンを含み得る。語句「誘導レジメン」または「誘導期」は、疾患の初期治療のために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。誘導レジメンの一般的な目的は、治療レジメンの初期期間の間に、患者に対して高レベルの薬物を投与することである。誘導レジメンは、「負荷レジメン」を（部分的に、または全体として）利用してもよく、これは、維持レジメンの間に医師が利用しようとする用量よりも高用量の薬物を投与すること、維持レジメンの間に医師が投与しようとする頻度よりも高頻度で薬物を投与すること、または両方を含み得る。語句「維持レジメン」または「維持期間」は、例えば、患者を長期間（数か月または数年）にわたって緩解状態に保つために、病気の治療の間、患者を維持するために使用される治療レジメン（または治療レジメンの一部）を指す。維持レジメンは、連続的な療法（例えば、薬物を一定の間隔（例えば、毎週、毎月、毎年など）で投与すること）または間欠的な療法（例えば、断続的な治療、間欠的な治療、再発時の治療、または予め決められた特定の基準［例えば、痛み、疾患の顕在化など］を満たした際の治療）を利用し得る。
本明細書で使用される場合、用語「医薬組成物」は、担体および／または賦形剤などの他の薬剤との、本明細書に記載されている組成物、または医薬として許容できるその塩を指す。本明細書で提供される医薬組成物は、典型的には、医薬として許容できる担体を含む。
本明細書で使用される場合、用語「医薬として許容できる担体」としては、所望の特定の剤形に適した、あらゆる溶媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁補助剤、界面活性剤、等張化剤、増粘または乳化剤、保存剤、固体結合剤、滑沢剤などがあげられる。Remington's Pharmaceutical-Sciences, Sixteenth Edition, E. W. Martin（Mack Publishing Co., Easton, Pa., 1980）は、医薬組成物の製剤化に使用される種々の担体、およびその調整のための既知の技術を開示している。
本明細書で使用される場合、用語「ワクチン接種」または「ワクチン接種をする」は、それらに限定されないが、対象において、特定の抗原に対する免疫応答を誘発するプロセスを意味する。
本明細書で使用される場合、用語「ワクチン組成物」は、免疫系応答を誘発するためにヒトまたは動物に対して投与することができる組成物を意味することを意図しており、この免疫系応答は、ある特定の細胞、特にＡＰＣ、Ｔリンパ球およびＢリンパ球の活性化を引き起こし得る。
本明細書で使用される場合、用語「抗原」は、ＭＨＣ分子によって分解および提示された場合に、抗体によって、またはＴ細胞受容体（ＴＣＲ）によって、特異的に結合され得る分子を指す。抗原は、さらに、免疫系によって認識され得、ならびに／または液性免疫応答および／もしくは細胞性免疫応答を誘発し、Ｂおよび／もしくはＴリンパ球の活性化を引き起こし得る。抗原は、１以上のエピトープまたは抗原性部位（Ｂ－またはＴ－エピトープ）を有し得る。
本明細書で使用される場合、用語「アジュバント」は、対象または動物に投与された場合、抗原に対する免疫応答を誘発および／または増強し得る化合物を指す。特定の抗原に対する特定の免疫応答の質を、一般に、加速、延長、または増強するように働く物質を意味することも意図している。本発明の文脈において、用語「アジュバント」は、自然免疫応答の一過性の応答に影響を与えることによって自然免疫応答を増強し、かつ抗原提示細胞（ＡＰＣ）、特に樹状細胞（ＤＣ）の活性化および成熟によって適応免疫応答のより長続きする効果を増強する化合物を意味する。
本明細書で使用される場合、表現「治療有効量」は、医学的処置に適用できる合理的なベネフィット・リスク比で免疫応答を誘発するために十分な、本発明の活性成分の量を意味する。
本発明のＣｔ抗原性ポリペプチド
本発明の第１の目的は、
・配列番号２に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＶＳ４ ｂｉｓポリペプチド、または
・配列番号３に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＹｃｈＭポリペプチド、または
・配列番号４に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＰｇＰ３ポリペプチド、または
・配列番号５に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＰｍＰＧポリペプチド、または
・配列番号６に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＮｑｒＣポリペプチド
を含む、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）（Ｃｔ）抗原性ポリペプチドに関する。
本発明の第１の目的は、
・配列番号２に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＶＳ４ ｂｉｓポリペプチド、または
・配列番号３に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＹｃｈＭポリペプチド、または
・配列番号４に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＰｇＰ３ポリペプチド、または
・配列番号５に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＰｍＰＧポリペプチド、または
・配列番号６に規定されているアミノ酸に対して少なくとも９０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＮｑｒＣポリペプチド
を含む、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）（Ｃｔ）抗原性ポリペプチドに関する。
配列番号２ ＶＳ４ ｂｉｓ
配列番号３ ＹｃｈＭ抗原
配列番号４ ＰｇＰ３抗原
配列番号５ ＰｍＰＧ抗原
配列番号６ ＮｑｒＣ抗原
いくつかの実施形態において、クラミジア・トラコマチス（Ｃｔ）抗原性ポリペプチドは、
・配列番号２に規定されているアミノ酸配列を有するＶＳ４ ｂｉｓポリペプチド、または
・配列番号３に規定されているアミノ酸を有するＹｃｈＭポリペプチド、または
・配列番号４に規定されているアミノ酸を有するＰｇＰ３ポリペプチド、または
・配列番号５に規定されているアミノ酸を有するＰｍＰＧポリペプチド、または
・配列番号６に規定されているアミノ酸を有するＮｑｒＣポリペプチド
を含む、または、からなる。
・配列番号２に規定されているアミノ酸配列を有するＶＳ４ ｂｉｓポリペプチド、または
・配列番号３に規定されているアミノ酸を有するＹｃｈＭポリペプチド、または
・配列番号４に規定されているアミノ酸を有するＰｇＰ３ポリペプチド、または
・配列番号５に規定されているアミノ酸を有するＰｍＰＧポリペプチド、または
・配列番号６に規定されているアミノ酸を有するＮｑｒＣポリペプチド
を含む、または、からなる。
本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質
本発明のさらなる目的は、本発明の１種以上のＣｔ抗原性ポリペプチドを含むＣｔ抗原性融合タンパク質に関する。
本発明のさらなる目的は、本発明の１種以上のＣｔ抗原性ポリペプチドを含むＣｔ抗原性融合タンパク質に関する。
いくつかの実施形態において、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質は、本発明の２つ以上のＣｔ抗原性ポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態において、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質は、本発明の１、２、３、４、または５つのＣｔ抗原性ポリペプチドを含む。
いくつかの実施形態において、Ｃｔ抗原性ポリペプチドは、直接的に、またはリンカーを介して、互いに融合している。
いくつかの実施形態において、リンカーは、以下に説明するＦｌｅｘＶ１、ｆ１、ｆ２、ｆ３、またはｆ４からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、リンカーは、配列番号７（ＦｌｅｘＶ１）、配列番号８（ｆ１）、配列番号９（ｆ２）、配列番号１０（ｆ３）および配列番号１１（ｆ４）からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質は、式（Ａｇ－Ｌ）ｎを有し、式中、Ａｇは、本発明のＣｔ抗原性ポリペプチドを表し、Ｌは、本発明のリンカーを表し、ｎは、１～５の整数を表す。
いくつかの実施形態において、融合タンパク質は、ＶＳ４ ｂｉｓ抗原性ポリペプチド、ＰｍＰＧ抗原性ポリペプチド、ＰｇＰ３抗原性ポリペプチド、ＹｃｈＭ抗原性ポリペプチドおよびＮｑｒＣ抗原性ポリペプチドを、この順序で含む。
いくつかの実施形態において、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質は、ＶＳ４ ｂｉｓ－ｆ１－ＰｍｐＧ－ｆ２－ＰｇＰ３－ｆ３－ＹｃｈＭ－ｆ４－ＮｑｒＣの式を有し、配列番号１２に規定されているアミノ酸配列からなる。
配列番号１２＞融合タンパク質ＶＳ４ ｂｉｓ－ｆ１－ＰｍｐＧ－ｆ２－ＰｇＰ３－ｆ３－ＹｃｈＭ－ｆ４－ＮｑｒＣ
本発明のＣｔ抗原性ポリペプチドおよび融合タンパク質を産生させる方法
本発明のＣｔ抗原性ポリペプチドおよびＣｔ抗原性融合タンパク質は、当該技術分野において知られている技術、例えば、それらに限定されないが、あらゆる化学的、生物学的、遺伝学的または酵素学的技術など（単独で、または組み合わせて、のいずれか）によって作製することができる。所望の配列のアミノ酸配列を知っていれば、当業者は、ポリペプチドを作製するための標準的な技術によって、ポリペプチドを容易に作製することができる。例えば、それらは、よく知られている固相法を使用して、好ましくは商業的に入手可能なペプチド合成装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の装置など）を使用し、メーカーの説明書に従って合成することができる。あるいは、本発明のポリペプチドおよび融合タンパク質は、現在当該技術分野においてよく知られている組換えＤＮＡ技術によって合成することができる。例えば、これらのフラグメントは、所望の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列を発現ベクターの中に組み込み、そのベクターを、所望のポリペプチドを発現することになる適切な真核または原核宿主の中に導入することによって、ＤＮＡ発現産物として得ることができ、そこから、よく知られている技術を使用して、そのフラグメントを後で単離することができる。
本発明のＣｔ抗原性ポリペプチドおよびＣｔ抗原性融合タンパク質は、当該技術分野において知られている技術、例えば、それらに限定されないが、あらゆる化学的、生物学的、遺伝学的または酵素学的技術など（単独で、または組み合わせて、のいずれか）によって作製することができる。所望の配列のアミノ酸配列を知っていれば、当業者は、ポリペプチドを作製するための標準的な技術によって、ポリペプチドを容易に作製することができる。例えば、それらは、よく知られている固相法を使用して、好ましくは商業的に入手可能なペプチド合成装置（例えば、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）製の装置など）を使用し、メーカーの説明書に従って合成することができる。あるいは、本発明のポリペプチドおよび融合タンパク質は、現在当該技術分野においてよく知られている組換えＤＮＡ技術によって合成することができる。例えば、これらのフラグメントは、所望の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列を発現ベクターの中に組み込み、そのベクターを、所望のポリペプチドを発現することになる適切な真核または原核宿主の中に導入することによって、ＤＮＡ発現産物として得ることができ、そこから、よく知られている技術を使用して、そのフラグメントを後で単離することができる。
本発明の抗体：
本発明のさらなる目的は、抗原提示細胞の表面抗原に向けられた抗体に関し、ここで、重鎖および／または軽鎖は、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している。
本発明のさらなる目的は、抗原提示細胞の表面抗原に向けられた抗体に関し、ここで、重鎖および／または軽鎖は、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している。
いくつかの実施形態において、抗体の重鎖は、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している。
いくつかの実施形態において、抗体の軽鎖は、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している。
いくつかの実施形態において、抗体の重鎖と軽鎖は、両方とも、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体、さらにより好ましくはＩｇＧ４抗体である。
いくつかの実施形態において、抗体は、キメラ抗体、特にキメラマウス／ヒト抗体である。
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト化抗体である。
キメラまたはヒト化抗体は、上記のように調製したマウスモノクローナル抗体の配列に基づいて調製し得る。重鎖および軽鎖免疫グロブリンをコードするＤＮＡは、興味の対象となるマウスハイブリドーマから得ることができ、標準的な分子生物学的技術を使用して、非マウス（例えば、ヒト）免疫グロブリン配列を含むように操作することができる。例えば、キメラ抗体を作成するために、マウス可変領域を、当該技術分野で知られている方法を使用して、ヒト定常領域に結合することができる（Ｃａｂｉｌｌｙらに対する米国特許第４，８１６，５６７号を参照のこと）。ヒト化抗体を作成するために、マウスＣＤＲ領域を、当該技術分野で知られている方法を使用して、ヒトフレームワークの中に挿入することができる。Ｗｉｎｔｅｒに対する米国特許第５，２２５，５３９号；ならびにＱｕｅｅｎらに対する米国特許５，５３０，１０１号；５，５８５，０８９号；５，６９３，７６２号および６，１８０，３７０号を参照のこと。
いくつかの実施形態において、抗体は、ヒト抗体である。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、マウス免疫系の代わりに、ヒト免疫系の要素を保持するトランスジェニックまたはトランスクロモソミックマウスを使用して同定され得る。これらのトランスジェニックおよびトランスクロモソミックマウスは、本明細書において、それぞれＨｕＭＡｂマウスおよびＫＭマウスと呼ばれるマウスを含み、本明細書において、まとめて「ヒトＩｇマウス」と呼ぶ。ＨｕＭＡｂマウス（登録商標）（Ｍｅｄａｒｅｘ， Ｉｎｃ．）は、内在的μおよびγ鎖遺伝子座を不活性化する標的変異を含むと共に、再編成されていないヒト重鎖（μおよびγ）およびκ軽鎖免疫グロブリン配列をコードするヒト免疫グロブリン遺伝子ミニ遺伝子座を含む（Lonberg, et al., 1994 Nature 368(6474): 856-859を参照のこと）。いくつかの実施形態において、ヒト抗体は、ヒト重鎖導入遺伝子とヒト軽鎖導入染色体を保持するマウスなど、導入遺伝子と導入染色体上に、ヒト免疫グロブリン配列を保持するマウスを使用して産生させることができる。このようなマウス（本明細書において「ＫＭマウス」と呼ぶ）は、Ｉｓｈｉｄａらによる国際特許出願公開ＷＯ０２／４３４７８に詳細に記載されている。
いくつかの実施形態において、抗体は、プロフェッショナルＡＰＣの細胞表面マーカーに対して特異的である。抗体は、別のプロフェッショナルＡＰＣ、例えばＢ細胞またはマクロファージなどの細胞表面マーカーに対して特異的であってもよい。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＤＣ免疫受容体（ＤＣＩＲ）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ４０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＭＲＦ－４４、ＣＭＲＦ－５６、ＤＣＩＲ、ＤＣ－ＡＳＰＧＲ、ＣＬＥＣ－６、ＣＤ４０、ＢＤＣＡ－２、ＭＡＲＣＯ、ＤＥＣ－２０５、マンノース受容体、ランゲリン、ＤＥＣＴＩＮ－１、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＩＦＮ－γ受容体およびＩＬ－２受容体、ＩＣＡＭ－１、Ｆｅｙ受容体、ＬＯＸ－１、およびＡＳＰＧＲに対して特異的に結合する抗体から選択される。
いくつかの実施形態において、抗体は、ＣＤ４０に対して特異的である。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、１２Ｅ１２抗体に由来し、
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＹＹＭＹ（配列番号１３）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＹＩＮＳＧＧＧＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧ（配列番号１４）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＲＧＬＰＦＨＡＭＤＹ（配列番号１５）を有する）、
・および相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＳＡＳＱＧＩＳＮＹＬＮ（配列番号１６）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＹＴＳＩＬＨＳ（配列番号１７）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＱＱＦＮＫＬＰＰＴ（配列番号１８）を有する）
を含む。
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＹＹＭＹ（配列番号１３）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＹＩＮＳＧＧＧＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧ（配列番号１４）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＲＧＬＰＦＨＡＭＤＹ（配列番号１５）を有する）、
・および相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＳＡＳＱＧＩＳＮＹＬＮ（配列番号１６）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＹＴＳＩＬＨＳ（配列番号１７）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＱＱＦＮＫＬＰＰＴ（配列番号１８）を有する）
を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、１１Ｂ６抗体に由来し、
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＹＳＦＴＧＹＹＭＨ（配列番号１９）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＲＩＮＰＹＮＧＡＴＳＹＮＱＮＦＫＤ（配列番号２０）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＥＤＹＶＹ（配列番号２１）を有する）、および
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号２２）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２３）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（配列番号２４）を有する）
を含む。
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＹＳＦＴＧＹＹＭＨ（配列番号１９）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＲＩＮＰＹＮＧＡＴＳＹＮＱＮＦＫＤ（配列番号２０）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＥＤＹＶＹ（配列番号２１）を有する）、および
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号２２）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２３）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（配列番号２４）を有する）
を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、１２Ｂ４抗体に由来し、
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＶＬＨ（配列番号２５）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号２６）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＧＹＰＡＹＳＧＹＡＭＤＹ（配列番号２７）を有する）、および
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２８）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号２９）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＨＨＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号３０）を有する）
を含む。
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＶＬＨ（配列番号２５）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号２６）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＧＹＰＡＹＳＧＹＡＭＤＹ（配列番号２７）を有する）、および
・相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２８）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号２９）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＨＨＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号３０）を有する）
を含む。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、表Ａに記載されたｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５およびｍＡｂ６からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、
・配列番号３１に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ１）；
・配列番号３３に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ２）；
・配列番号３４に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３５に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ３）；
・配列番号３６に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３７に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ４）；
・配列番号３８に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３９に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ５）；および
・配列番号４０に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４１に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ６）
からなる群から選択される。
・配列番号３１に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ１）；
・配列番号３３に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３２に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ２）；
・配列番号３４に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３５に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ３）；
・配列番号３６に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３７に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ４）；
・配列番号３８に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号３９に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ５）；および
・配列番号４０に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４１に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ６）
からなる群から選択される。
配列番号３１（ヒト化１１Ｂ６の重鎖可変領域（ＶＨ）（ｖ２）のアミノ酸配列）
配列番号３２（ヒト化１１Ｂ６ ＶＬの可変軽鎖（ＶＬ）Ｖｋ（ｖ２）のアミノ酸配列）
配列番号３３（ヒト化１１Ｂ６の可変重鎖領域ＶＨ（ｖ３）のアミノ酸配列）
配列番号３４（ｍＡｂ３のＶＨアミノ酸配列（１２Ｂ４））
配列番号３５（ｍＡｂ３のＶＬアミノ酸配列（１２Ｂ４））
配列番号３６（ｍＡｂ４のＶＨアミノ酸配列（２４Ａ３ ＨＣ））
配列番号３７（ｍＡｂ４のＶＬアミノ酸配列（２４Ａ３ ＫＣ））
配列番号３８（ｍＡｂ５のＶＨアミノ酸配列）
配列番号３９（ｍＡｂ５のＶＬアミノ酸配列）
配列番号４０（ｍＡｂ６のＶＨアミノ酸配列（１２Ｅ１２ Ｈ３ヒト化ＨＣ））
配列番号４１（ｍＡｂ６のＶＬアミノ酸配列（ヒト化Ｋ２ １２Ｅ１２））
いくつかの実施形態において、抗ＣＤ４０抗体は、ＣＤ４０アゴニスト抗体である。ＣＤ４０アゴニスト抗体は、ＷＯ２０１０／００９３４６、ＷＯ２０１０／１０４７４７およびＷＯ２０１０／１０４７４９に記載されている。開発中の他の抗ＣＤ４０アゴニスト抗体としては、ファイザーによって開発されている完全ヒトＩｇＧ２ ＣＤ４０アゴニスト抗体であるＣＰ－８７０，８９３があげられる。これは、ＣＤ４０に結合し、ＫＤは３．４８×１０－１０Ｍであるが、ＣＤ４０Ｌ（米国特許第７，３３８，６６０号を参照のこと）、および、Ｓｅａｔｔｌｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓによってマウス抗体クローンＳ２Ｃ６から開発されたヒト化ＩｇＧ１抗体であり、免疫原としてヒト膀胱癌細胞株を使用して作成されたＳＧＮ－４０の結合をブロックしない。これは、ＣＤ４０に結合し、ＫＤは１．０×１０－９Ｍであり、ＣＤ４０とＣＤ４０Ｌの間の相互作用を促進することによって機能し、それによって部分アゴニスト作用を示す（Francisco J A, et al., Cancer Res, 60: 3225-31, 2000）。さらにより具体的には、ＣＤ４０アゴニスト抗体は、表Ａに記載されたｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５およびｍＡｂ６からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、ＣＤ４０アゴニスト抗体の重鎖または軽鎖（すなわち、Ｃｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合していない鎖）は、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメイン（配列番号１）にコンジュゲートまたは融合している。
いくつかの実施形態において、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメインは、必要に応じてリンカー、好ましくは以下に記載されているＦｌｅｘＶ１リンカーを介して、前記ＣＤ４０アゴニスト抗体の軽鎖または重鎖のＣ末端に融合している。
いくつかの実施形態において、本発明の抗体は、ＣＤ４０アゴニスト抗体からなり、ここで、抗体の重鎖は、Ｃｔ抗原性融合タンパク質に融合またはコンジュゲートしており、軽鎖は、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメイン（配列番号１）にコンジュゲートまたは融合している。
いくつかの実施形態において、抗体は、ランゲリンに対して特異的である。いくつかの実施形態において、抗体は、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－９８５２の抗体１５Ｂ１０に由来する。いくつかの実施形態において、抗体は、ＡＴＣＣ寄託番号ＰＴＡ－９８５３の抗体２Ｇ３に由来する。いくつかの実施形態において、抗体は、ＷＯ２０１１０３２１６１に記載されている抗体９１Ｅ７、３７Ｃ１、または４Ｃ７に由来する。
いくつかの実施形態において、抗ランゲリン抗体は、１５Ｂ１０抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖と、１５Ｂ１０抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ランゲリン抗体は、２Ｇ３抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖と、２Ｇ３抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗ランゲリン抗体は、４Ｃ７抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖と、４Ｃ７抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖を含む。
いくつかの実施形態において、抗体は、表Ｂに記載されたｍＡｂ７、ｍＡｂ８、ｍＡｂ９からなる群から選択される。
いくつかの実施形態において、抗体は、
・配列番号４２に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４３に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体（ｍＡｂ７）；
・配列番号４４に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４５に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体（ｍＡｂ８）；および
・配列番号４６に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４７に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ９）
からなる群から選択される。
・配列番号４２に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４３に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体（ｍＡｂ７）；
・配列番号４４に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４５に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗体（ｍＡｂ８）；および
・配列番号４６に規定されているアミノ酸配列を有する重鎖と、配列番号４７に規定されているアミノ酸配列を有する軽鎖を含む、抗ＣＤ４０抗体（ｍＡｂ９）
からなる群から選択される。
配列番号４２（１５Ｂ１０の重鎖可変領域（ＶＨ）のアミノ酸配列）
配列番号４３（１５Ｂ１０の可変軽鎖（ＶＬ）のアミノ酸配列）
配列番号４４（２Ｇ３の重鎖可変領域（ＶＨ）のアミノ酸配列）
配列番号４５（２Ｇ３の可変軽鎖（ＶＬ）のアミノ酸配列）
配列番号４６（４Ｃ７の重鎖可変領域（ＶＨ）のアミノ酸配列）
配列番号４７（４Ｃ７の可変軽鎖（ＶＬ）のアミノ酸配列アミノ酸配列）
本発明の抗体は、当該技術分野において知られている技術、例えば、それらに限定されないが、あらゆる化学的、生物学的、遺伝学的または酵素学的技術など（単独で、または組み合わせて、のいずれか）によって作製することができる。所望の配列のアミノ酸配列を知っていれば、当業者は、ポリペプチドを作製するための標準的な技術によって、ポリペプチドを容易に作製することができる。例えば、本発明の抗体は、現在当該技術分野においてよく知られている組換えＤＮＡ技術によって合成することができる。例えば、これらのフラグメントは、所望の（ポリ）ペプチドをコードするＤＮＡ配列を発現ベクターの中に組み込み、そのベクターを、所望のポリペプチドを発現することになる適切な真核または原核宿主の中に導入することによって、ＤＮＡ発現産物として得ることができ、そこから、よく知られている技術を使用して、そのフラグメントを後で単離することができる。
抗体の重鎖および／または軽鎖は、Ｃｔ抗原性融合タンパク質のＣ末端にコンジュゲートまたは融合している。いくつかの実施形態において、抗体の重鎖および／または軽鎖は、Ｃｔ抗原性融合タンパク質のＮ末端に融合している。
いくつかの実施形態において、抗体の重鎖および／または軽鎖は、Ｃｔ抗原性融合タンパク質に、化学的カップリングを使用することによってコンジュゲートする。抗体をコンジュゲート部分に結合またはコンジュゲーションするためのいくつかの方法が当該技術分野において知られている。ある部分を抗体にコンジュゲートするために使用されているリンカー種の例としては、それらに限定されないが、ヒドラゾン、チオエーテル、エステル、ジスルフィドおよびペプチド含有リンカー、例えば、バリン－シトルリンリンカーがあげられる。例えば、リソソームの区画内で低ｐＨによって切断されやすい、またはプロテアーゼ、例えば腫瘍組織内で優先的に発現されるカテプシン（例えば、カテプシンＢ、Ｃ、Ｄ）などのプロテアーゼによって切断されやすいリンカーを選択してもよい。ポリペプチドをコンジュゲートするための技術は、特に、当該技術分野においてよく知られている（例えば、Arnon et al., “Monoclonal Antibodies For Immunotargeting Of Drugs In Cancer Therapy,” in Monoclonal Antibodies And Cancer Therapy (Reisfeld et al. eds., Alan R. Liss, Inc., 1985)；Hellstrom et al., “Antibodies For Drug Delivery,” in Controlled Drug Delivery (Robinson et al. eds., Marcel Deiker, Inc., 2nd ed. 1987)；Thorpe, “Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy: A Review,” in Monoclonal Antibodies '84: Biological And Clinical Applications (Pinchera et al. eds., 1985)；“Analysis, Results, and Future Prospective of the Therapeutic Use of Radiolabeled Antibody In Cancer Therapy,” in Monoclonal Antibodies For Cancer Detection And Therapy (Baldwin et al. eds., Academic Press, 1985)；およびThorpe et al., 1982, Immunol. Rev. 62:119-58を参照のこと；また、例えば国際出願公開ＷＯ８９／１２６２４も参照のこと）。典型的には、ペプチドは、抗体上のリジンまたはシステイン残基に、それぞれＮ－ヒドロキシスクシンイミドエステルまたはマレイミド官能基を介して共有的に結合される。コンジュゲートの均質性を改善するために、操作されたシステインまたは非天然アミノ酸の組み込みを使用するコンジュゲーションの方法が報告されいる（Axup, J.Y., Bajjuri, K.M., Ritland, M., Hutchins, B.M., Kim, C.H., Kazane, S.A., Halder, R., Forsyth, J.S., Santidrian, A.F., Stafin, K., et al. (2012). Synthesis of site-specific antibody-drug conjugates using unnatural amino acids. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 109, 16101-16106.; Junutula, J.R., Flagella, K.M., Graham, R.A., Parsons, K.L., Ha, E., Raab, H., Bhakta, S., Nguyen, T., Dugger, D.L., Li, G., et al. (2010).Engineered thio-trastuzumab-DM1 conjugate with an improved therapeutic index to target human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer. Clin. Cancer Res.16, 4769-4778）。Junutula et al.（Nat Biotechnol. 2008; 26:925-32）は、従来のコンジュゲーション方法と比較して改善された治療指数を示すと主張する、「ＴＨＩＯＭＡＢ」と呼ばれるシステインベースの部位特異的コンジュゲーション（ＴＤＣ）を開発した。抗体に組み込まれている非天然アミノ酸に対するコンジュゲーションもまた、ＡＤＣのために探索されている。しかしながら、このアプローチの普遍性は未だ確立されていない（Axup et al., 2012）。特に、当業者は、アシルドナーグルタミン含有タグ（例えば、Ｇｉｎ含有ペプチドタグまたはＱタグ）、または（例えば、ポリペプチド上のアミノ酸の欠失、挿入、置換、または変異による）ポリペプチド操作によって活性化された内在性グルタミンによって操作されたＦｃ含有ポリペプチドも予想し得る。次いで、グルタミン転移酵素は、アミンドナー剤（例えば、反応性アミンを含むか、または反応性アミンに結合した小分子）と共有的に架橋し、操作されたＦｃ含有ポリペプチドコンジュゲートの安定で均質な集団を形成することができ、このアミンドナー剤は、アシルドナーグルタミン含有タグ、またはアクセス可能な／露出した／反応性の内在性グルタミン（ＷＯ２０１２０５９８８２）によって、Ｆｃ含有ポリペプチドに部位特異的にコンジュゲートしている。
いくつかの実施形態において、抗体の重鎖および／または軽鎖は、ＵＳ２０１６００３１９８８Ａ１およびＵＳ２０１２００３９９１６Ａ１に記載されているように、ドックリンドメイン（１つまたは多数）によってＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートし、これによってコヒーシン融合タンパク質に対する非共有的なカップリングが可能になる。いくつかの実施形態において、重鎖および／または軽鎖は、ドックリンドメインによって、配列番号４８に規定されているアミノ酸配列からなるコヒーシン融合タンパク質にコンジュゲートする。
配列番号４８＞コヒーシン融合タンパク質
いくつかの実施形態において、抗体の重鎖および／または軽鎖は、Ｃｔ抗原性融合タンパク質に融合している。いくつかの実施形態において、Ｃｔ抗原性融合タンパク質は、直接的に、またはリンカーを介して、のいずれかで、重鎖および／または軽鎖に融合している。いくつかの実施形態において、ＶＳ４ ｂｉｓ－ｆ１－ＰｍｐＧ－ｆ２－ＰｇＰ３－ｆ３－ＹｃｈＭ－ｆ４－ＮｑｒＣの式を有し、配列番号１２に規定されているアミノ酸配列からなるＣｔ抗原性融合タンパク質は、直接的に、またはリンカーを介して、のいずれかで、抗体の重鎖および／または軽鎖に融合している。いくつかの実施形態において、ＶＳ４ ｂｉｓ－ｆ１－ＰｍｐＧ－ｆ２－ＰｇＰ３－ｆ３－ＹｃｈＭ－ｆ４－ＮｑｒＣの式を有し、配列番号１２に規定されているアミノ酸配列からなるＣｔ抗原性融合タンパク質は、直接的に、またはリンカーを介して、のいずれかで、抗体の重鎖に融合している。いくつかの実施形態において、リンカーは、配列番号７に規定されているＦｌｅｘＶ１リンカーである。
本発明の核酸、ベクターおよび宿主細胞
本発明のさらなる目的は、本発明のＣｔ抗原性ポリペプチドをコードする核酸に関する。
本発明のさらなる目的は、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質をコードする核酸に関する。
本発明のさらなる目的は、抗原提示細胞の表面抗原に向けられた抗体の、本発明のＣｔ抗原性融合タンパク質に融合された重鎖および／または軽鎖をコードする核酸に関する。
典型的には、そのような核酸は、ＤＮＡまたはＲＮＡ分子であり、何らかの適切なベクター、例えばプラスミド、コスミド、エピソーム、人工染色体、ファージまたはウイルスベクターなどに含まれていてもよい。
よって、本発明のさらなる目的は、本発明の核酸を含むベクターに関する。
このようなベクターは、対象に投与した際に前記抗体の発現を引き起こすか、または指示するために、調節エレメント、例えばプロモーター、エンハンサー、ターミネーターなどを含んでいてもよい。動物細胞のための発現ベクターにおいて使用されるプロモーターとエンハンサーの例としては、ＳＶ４０の初期プロモーターとエンハンサー、モロニーマウス白血病ウイルスのＬＴＲプロモーターとエンハンサー、免疫グロブリンＨ鎖のプロモーターとエンハンサーなどがあげられる。ヒト抗体Ｃ領域をコードする遺伝子を挿入および発現することが可能である限り、動物細胞のためのあらゆる発現ベクターを使用することができる。適切なベクターの例としては、ｐＡＧＥ１０７、ｐＡＧＥ１０３、ｐＨＳＧ２７４、ｐＫＣＲ、ｐＳＧ１ベータｄ２－４などがあげられる。プラスミドの他の例としては、複製起点を含む複製型プラスミド、または組込みプラスミド、例えば、ｐＵＣ、ｐｃＤＮＡ、ｐＢＲなどがあげられる。ウイルスベクターの他の例としては、アデノウイルス、レトロウイルス、ヘルペスウイルスおよびＡＡＶベクターがあげられる。このような組換えウイルスは、当該技術分野において知られている技術によって、例えば、パッケージング細胞をトランスフェクトすることによって、またはヘルパープラスミドまたはウイルスによる一過性トランスフェクションによって作製することができる。ウイルスパッケージング細胞の典型的な例としては、ＰＡ３１７細胞、ＰｓｉＣＲＩＰ細胞、ＧＰｅｎｖ＋細胞、２９３細胞などがあげられる。このような複製欠損組換えウイルスを作製するための詳細なプロトコルは、例えば、ＷＯ９５／１４７８５、ＷＯ９６／２２３７８、ＵＳ５，８８２，８７７、ＵＳ６，０１３，５１６、ＵＳ４，８６１，７１９、ＵＳ５，２７８，０５６およびＷＯ９４／１９４７８に見出すことができる。
本発明のさらなる目的は、本発明による核酸および／またはベクターによってトランスフェクト、感染または形質転換されている宿主細胞に関する。
本発明の核酸は、適切な発現系において本発明のポリペプチドを産生させるために使用され得る。一般的な発現系としては、Ｅ．ｃｏｌｉ宿主細胞とプラスミドベクター、昆虫宿主細胞とバキュロウイルスベクター、および哺乳動物宿主細胞とベクターがあげられる。宿主細胞の他の例としては、それらに限定されないが、原核細胞（例えばバクテリアなど）および真核細胞（例えば酵母細胞、哺乳動物細胞、昆虫細胞、植物細胞など）があげられる。特定の例としては、Ｅ．ｃｏｌｉ、ＫｌｕｙｖｅｒｏｍｙｃｅｓまたはＳａｃｃｈａｒｏｍｙｃｅｓ酵母があげられる。哺乳動物宿主細胞としては、ＤＨＦＲ選択マーカーと共に使用されるｄｈｆｒ－ＣＨＯ細胞（Urlaub and Chasin, 1980に記載されている）を含むチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ細胞）、ＣＨＯＫ１ ｄｈｆｒ＋細胞株、ＮＳＯミエローマ細胞、ＣＯＳ細胞およびＳＰ２細胞、例えばＧＳ Ｘｃｅｅｄ（商標）遺伝子発現システム（Ｌｏｎｚａ）と組み合わせたＧＳ ＣＨＯ細胞株、またはＨＥＫ細胞があげられる。
本発明は、また、本発明によるポリペプチドを発現する組換え宿主細胞を産生させる方法にも関し、この方法は、（ｉ）コンピテント宿主細胞の中に、イン・ビトロまたはエクス・ビボで、上記の組換え核酸またはベクターを導入するステップ；（ｉｉ）得られた組換え宿主細胞を、イン・ビトロまたはエクス・ビボで培養するステップ；および（ｉｉｉ）必要に応じて、前記抗体を発現および／または分泌する細胞を選択するステップを含む。このような組換え宿主細胞は、本発明のポリペプチドの産生のために使用することができる。
よって、本明細書に開示されている宿主細胞は、本発明のポリペプチドを産生させるために特に適している。実際に、組換え発現が哺乳動物宿主細胞に導入された場合、宿主細胞におけるポリペプチドの発現、および、必要に応じて、宿主細胞が増殖している培養培地中へのポリペプチドの分泌に十分な期間にわたって宿主細胞を培養することによって、ポリペプチドが産生される。ポリペプチドは、例えば、それらが分泌された培養培地から、標準的なタンパク質精製方法を使用して、回収および精製することができる。
医薬およびワクチン組成物
本明細書に記載されているＣｔ抗原性ポリペプチド、Ｃｔ抗原性融合タンパク質ならびに抗体は、１つ以上の医薬組成物の部分として投与することができる。あらゆる通常の担体培地の使用は、例えば何らかの望ましくない生物学的効果が生じるか、またはそれ以外の形で医薬組成物の他のいずれかの成分（単数または複数）と有害な様式で相互作用することによってＣｔ抗原性ポリペプチド、Ｃｔ抗原性融合タンパク質ならびに抗体と不適合である場合を除き、本発明の範囲内であることが意図されている。医薬として許容できる担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、それらに限定されないが、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの誘導体、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；グリコール、例えばプロピレングリコールなど；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液があげられ、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合する滑沢剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香味剤、保存料および抗酸化剤もまた、製剤化する者の判断によって、組成物中に存在してもよい。
本明細書に記載されているＣｔ抗原性ポリペプチド、Ｃｔ抗原性融合タンパク質ならびに抗体は、１つ以上の医薬組成物の部分として投与することができる。あらゆる通常の担体培地の使用は、例えば何らかの望ましくない生物学的効果が生じるか、またはそれ以外の形で医薬組成物の他のいずれかの成分（単数または複数）と有害な様式で相互作用することによってＣｔ抗原性ポリペプチド、Ｃｔ抗原性融合タンパク質ならびに抗体と不適合である場合を除き、本発明の範囲内であることが意図されている。医薬として許容できる担体として機能し得る材料のいくつかの例としては、それらに限定されないが、ラクトース、グルコースおよびショ糖などの糖；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；セルロースおよびカルボキシメチルセルロースナトリウムなどの誘導体、エチルセルロースおよび酢酸セルロース；トラガント末；麦芽；ゼラチン；タルク；カカオバターおよび座剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、サフラワー油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油および大豆油などの油；グリコール、例えばプロピレングリコールなど；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；パイロジェンフリー水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液があげられ、ならびに、ラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの他の非毒性の適合する滑沢剤、ならびに着色剤、剥離剤、コーティング剤、甘味剤、風味剤および香味剤、保存料および抗酸化剤もまた、製剤化する者の判断によって、組成物中に存在してもよい。
本明細書に記載されているＣｔ抗原性ポリペプチド、Ｃｔ抗原性融合タンパク質ならびに抗体は、ワクチン組成物を調製するために特に適している。
よって、本発明のさらなる目的は、本発明の１種以上のＣｔ抗原性ポリペプチド、１種以上のＣｔ抗原性融合タンパク質または１種以上の抗体を含むワクチン組成物に関する。
いくつかの実施形態において、本発明のワクチン組成物は、アジュバントを含む。いくつかの実施形態において、アジュバントは、ミョウバンである。いくつかの実施形態において、アジュバントは、重量比率（ｗ／ｗ）で、３０～７０％、好ましくは４０～６０％、より好ましくは４５～５５％存在するフロイント不完全アジュバント（ＩＦＡ）または他のオイルベースのアジュバントである。いくつかの実施形態において、本発明のワクチン組成物は、ＴＬＲ１、ＴＬＲ２、ＴＬＲ３、ＴＬＲ４、ＴＬＲ５、ＴＬＲ６、ＴＬＲ７、およびＴＬＲ８アゴニストからなる群から選択される少なくとも１つのＴｏｌｌ様受容体（ＴＬＲ）アゴニストを含む。
治療方法
本明細書に記載されている医薬またはワクチン組成物は、クラミジア・トラコマチスに対する免疫応答を誘導するために特に適しており、よって、ワクチンの目的で使用することができる。
本明細書に記載されている医薬またはワクチン組成物は、クラミジア・トラコマチスに対する免疫応答を誘導するために特に適しており、よって、ワクチンの目的で使用することができる。
したがって、本発明のさらなる目的は、治療有効量の本発明の医薬またはワクチン組成物を投与することを含む、それを必要とする対象に、クラミジア・トラコマチスのワクチン接種をするための方法に関する。
いくつかの実施形態において、本明細書に記載されているワクチン組成物は、トラコーマの治療のために特に適している。
いくつかの実施形態において、対象は、ヒト、またはクラミジア感染に対する感受性がある他のあらゆる動物（例えば、トリおよび哺乳動物）（例えば、ネコおよびイヌなどの飼育動物；ウマ、ウシ、ブタ、ニワトリなどの家畜など）であり得る。典型的には、前記対象は、非霊長類（例えば、ラクダ、ロバ、シマウマ、ウシ、ブタ、ウマ、ヤギ、ヒツジ、ネコ、イヌ、ラット、およびマウス）および霊長類（例えば、サル、チンパンジー、およびヒト）を含む哺乳動物である。いくつかの実施形態において、対象は、非ヒト動物である。いくつかの実施形態において、対象は、家畜またはペットである。いくつかの実施形態において、対象は、ヒトである。いくつかの実施形態において、対象は、幼児である。いくつかの実施形態において、対象は、小児である。いくつかの実施形態において、対象は、成人である。いくつかの実施形態において、対象は、高齢者である。いくつかの実施形態において、対象は、未熟児である。
いくつかの実施形態において、対象は、症候性または無症候性であり得る。
典型的には、本発明の活性成分（すなわち、医薬またはワクチン組成物）は、治療有効量で対象に投与される。本発明の化合物および組成物の1日の合計使用量は、適切な医学的判断の範囲内で、主治医によって決定されることになることが理解されよう。いずれかの特定の対象のための特定の治療有効用量のレベルは、治療される疾患およびその疾患の重症度；使用する特定の化合物の活性；使用する特定の組成物；対象の年齢、体重、一般的な健康状態、性別および食事；使用する特定の化合物の投与時間、投与経路、および排出速度；治療の継続期間；使用する特定のポリペプチドと組み合わせて、または同時に使用される薬物；および医療技術においてよく知られている同様の因子を含む、種々の因子に左右されるであろう。例えば、望ましい治療効果を達成するために必要なレベルよりも低いレベルで化合物の投与を開始し、望ましい効果が達成されるまで投薬量を徐々に増加させることは、十分に当該技術分野の技術の範囲内である。しかしながら、前記産物の１日の投薬量は、大人１人につき、１日あたり０．０１～１，０００ｍｇの幅広い範囲にわたって変更され得る。特に、組成物は、治療を受ける対象に対する投薬量を症状に基づいて調節するために、０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０、１５．０、２５．０、５０．０、１００、２５０および５００ｍｇの活性成分を含有する。薬剤は、典型的には、約０．０１ｍｇ～約５００ｍｇの活性成分、特に１ｍｇ～約１００ｍｇの活性成分を含有する。薬物の有効量は、通常、１日あたり０．０００２ｍｇ／ｋｇ～約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）、特に１日あたり約０．００１ｍｇ／ｋｇ～７ｍｇ／ｋｇ（体重）という投薬量のレベルで供給される。
本明細書に記載されている医薬またはワクチン組成物は、任意の投与経路で、特に経口、経鼻、直腸、局所、バッカル（例えば、舌下）、非経口（例えば、皮下、筋肉内、皮内、または静脈内）および経皮投与で対象に投与してよいが、いずれかの定められたケースにおいて最も適切な経路は、治療される状態の性質および重症度に左右され、かつ使用される特定の活性薬剤の性質に左右されるであろう。
以下、図面および実施例によって本発明をさらに説明する。しかしながら、これらの実施例および図面は、いかなる意味においても、本発明の範囲を限定するものと解釈すべきではない。
実施例１
本発明者らは、クラミジア・トラコマチスに対するワクチン候補に含有させるべき特定のエピトープを、ＭＯＭＰ ＶＳ４タンパク質、ＹｃｈＭタンパク質、ＰｇＰ３タンパク質、ＰｍＰＧタンパク質およびＮｑｒＣタンパク質のアミノ酸配列のイン・シリコ解析によって同定し、オンラインソフトウェアおよびペプチド結合推定ソフトウェアによってＭＨＣ－Ｉ推定エピトープおよびＭＨＣ－ＩＩ推定エピトープをマッピングした。これら５つのタンパク質は、ＮｅｔＭＨＣ４．０（https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHC-4.0）と、ＮｅｔＭＨＣＩＩ２．３（https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCII-2.3）（それぞれ、ＭＨＣクラスＩペプチド結合推定ソフトウェアと、ＭＨＣクラスＩＩペプチド結合推定ソフトウェア）を使用して解析した。ＢｅｐｉＰｒｅｄ ２．０（https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?BepiPred-2.0）を使用して、直線的なＢ細胞エピトープが推定された。本発明者らは、上述の方法論に基づき、興味の対象となる下記のエピトープを同定した。
本発明者らは、クラミジア・トラコマチスに対するワクチン候補に含有させるべき特定のエピトープを、ＭＯＭＰ ＶＳ４タンパク質、ＹｃｈＭタンパク質、ＰｇＰ３タンパク質、ＰｍＰＧタンパク質およびＮｑｒＣタンパク質のアミノ酸配列のイン・シリコ解析によって同定し、オンラインソフトウェアおよびペプチド結合推定ソフトウェアによってＭＨＣ－Ｉ推定エピトープおよびＭＨＣ－ＩＩ推定エピトープをマッピングした。これら５つのタンパク質は、ＮｅｔＭＨＣ４．０（https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHC-4.0）と、ＮｅｔＭＨＣＩＩ２．３（https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?NetMHCII-2.3）（それぞれ、ＭＨＣクラスＩペプチド結合推定ソフトウェアと、ＭＨＣクラスＩＩペプチド結合推定ソフトウェア）を使用して解析した。ＢｅｐｉＰｒｅｄ ２．０（https://services.healthtech.dtu.dk/service.php?BepiPred-2.0）を使用して、直線的なＢ細胞エピトープが推定された。本発明者らは、上述の方法論に基づき、興味の対象となる下記のエピトープを同定した。
配列番号２ ＶＳ４ ｂｉｓ
配列番号３ ＹｃｈＭ抗原
配列番号４ ＰｇＰ３抗原
配列番号５ ＰｍＰＧ抗原
配列番号６ ＮｑｒＣ抗原
実施例２
配列番号１２の多エピトープタンパク質を調製し、図１に記載されている抗ＣＤ４０抗体にコンジュゲートした。クラミジアに感染した個体由来のＰＢＭＣを凍結しておいた。細胞を解凍した後、ＲＰＭＩを添加した１０％ヒト血清（ＳＡＢ、Ｊａｃｑｕｅｓ ｂｏｙｓ）中で、終夜レスティングのために培養した。次いで、細胞を、１０ｎＭのａＣＤ４０．Ｃｔ－５ｐｐまたは無関係な抗原の存在下で培養した。刺激していない細胞またはＳＥＢ（１０ｎｇ／μｌ）で刺激した細胞を、それぞれ、陰性対照と陽性対照として使用した。培養の第２日および第５日に、ＩＬ－２（１００Ｕ／ｍＬ）を培地に添加してリフレッシュさせた。第７日に、培地を新しいものに交換し、細胞を、いかなるサイトカインもない状態に２４時間保ち、レスティングさせた。第８日に、細胞を、ブレフェルジンＡ（５μｇ／ｍｌ）の存在下で、多エピトープクラミジアコンストラクトの各抗原をカバーするオーバーラップペプチドのプールによって刺激した。次いで、細胞を、表現型マーカー（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８）について、およびペプチド刺激（ＩＦＮｇ、ＴＮＦａ、ＭＩＰ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－１０）の間のサイトカインの細胞内合成について染色した。ＰＦＡで固定した細胞の蛍光を、ＢＤ ＬＳＲＩＩフローサイトメーターを使用して、フローサイトメトリーによって解析した。次いで、データを、ＦｌｏｗＪｏ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｔｒｉｓｔａｒ）によって解析した。結果を図２に示す。
配列番号１２の多エピトープタンパク質を調製し、図１に記載されている抗ＣＤ４０抗体にコンジュゲートした。クラミジアに感染した個体由来のＰＢＭＣを凍結しておいた。細胞を解凍した後、ＲＰＭＩを添加した１０％ヒト血清（ＳＡＢ、Ｊａｃｑｕｅｓ ｂｏｙｓ）中で、終夜レスティングのために培養した。次いで、細胞を、１０ｎＭのａＣＤ４０．Ｃｔ－５ｐｐまたは無関係な抗原の存在下で培養した。刺激していない細胞またはＳＥＢ（１０ｎｇ／μｌ）で刺激した細胞を、それぞれ、陰性対照と陽性対照として使用した。培養の第２日および第５日に、ＩＬ－２（１００Ｕ／ｍＬ）を培地に添加してリフレッシュさせた。第７日に、培地を新しいものに交換し、細胞を、いかなるサイトカインもない状態に２４時間保ち、レスティングさせた。第８日に、細胞を、ブレフェルジンＡ（５μｇ／ｍｌ）の存在下で、多エピトープクラミジアコンストラクトの各抗原をカバーするオーバーラップペプチドのプールによって刺激した。次いで、細胞を、表現型マーカー（ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８）について、およびペプチド刺激（ＩＦＮｇ、ＴＮＦａ、ＭＩＰ－１ｂ、ＩＬ－２、ＩＬ－４、ＩＬ－１３、ＩＬ－１０）の間のサイトカインの細胞内合成について染色した。ＰＦＡで固定した細胞の蛍光を、ＢＤ ＬＳＲＩＩフローサイトメーターを使用して、フローサイトメトリーによって解析した。次いで、データを、ＦｌｏｗＪｏ ｓｏｆｔｗａｒｅ（Ｔｒｉｓｔａｒ）によって解析した。結果を図２に示す。
参考文献：
本明細書全体にわたって、種々の参考文献によって、本発明が関係する技術の水準が説明されている。これらの参考文献の開示は、この結果、参照によって本開示に援用される。
本明細書全体にわたって、種々の参考文献によって、本発明が関係する技術の水準が説明されている。これらの参考文献の開示は、この結果、参照によって本開示に援用される。
Claims (33)
- ・配列番号２に規定されているアミノ酸に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＶＳ４ ｂｉｓポリペプチド、または
・配列番号３に規定されているアミノ酸に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＹｃｈＭポリペプチド、または
・配列番号４に規定されているアミノ酸に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＰｇＰ３ポリペプチド、または
・配列番号５に規定されているアミノ酸に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＰｍＰＧポリペプチド、または
・配列番号６に規定されているアミノ酸に対して少なくとも８０％の同一性を有するアミノ酸配列を有するＮｑｒＣポリペプチド
を含む、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）（Ｃｔ）抗原性ポリペプチド。 - 請求項１に記載の１種以上のＣｔ抗原性ポリペプチドを含む、Ｃｔ抗原性融合タンパク質。
- 請求項１に記載の１、２、３、４、または５種のＣｔ抗原性ポリペプチドを含む、請求項２に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質。
- 前記Ｃｔ抗原性ポリペプチドが、直接的に、またはリンカーを介して、互いに融合している、請求項３に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質。
- 前記リンカーが、ＦｌｅｘＶ１、ｆ１、ｆ２、ｆ３、またはｆ４からなる群から選択される、請求項４に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質。
- （Ａｇ－Ｌ）ｎの式を有し、式中、Ａｇは、請求項１に記載のＣｔ抗原性ポリペプチドを表し、Ｌは、リンカーを表し、ｎは、１～５の整数を表す、請求項２に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質。
- ＶＳ４ ｂｉｓ抗原性ポリペプチド、ＰｍＰＧ抗原性ポリペプチド、ＰｇＰ３抗原性ポリペプチド、ＹｃｈＭ抗原性ポリペプチド、およびＮｑｒＣ抗原性ポリペプチドを、この順序で含む、請求項２に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質。
- ＶＳ４ ｂｉｓ－ｆ１－ＰｍｐＧ－ｆ２－ＰｇＰ３－ｆ３－ＹｃｈＭ－ｆ４－ＮｑｒＣの式を有し、配列番号１２に規定されているアミノ酸配列からなる、請求項２に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質。
- 重鎖および／または軽鎖が、請求項２に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している、抗原提示細胞の表面抗原に向けられた抗体。
- 前記抗体の重鎖が、請求項２に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している、請求項９に記載の抗体。
- 前記抗体の軽鎖が、請求項２に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している、請求項９に記載の抗体。
- 前記抗体の重鎖と軽鎖が、両方とも、請求項２に記載の１つのＣｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合している、請求項９に記載の抗体。
- ＩｇＧ抗体、好ましくはＩｇＧ１またはＩｇＧ４抗体、またはさらにより好ましくはＩｇＧ４抗体である、請求項９に記載の抗体。
- キメラ抗体、特にキメラマウス／ヒト抗体またはヒト化抗体である、請求項９に記載の抗体。
- ＤＣ免疫受容体（ＤＣＩＲ）、ＭＨＣクラスＩ、ＭＨＣクラスＩＩ、ＣＤ１、ＣＤ２、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１５、ＣＤ１６、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２９、ＣＤ３１、ＣＤ４０、ＣＤ４３、ＣＤ４４、ＣＤ４５、ＣＤ５４、ＣＤ５６、ＣＤ５７、ＣＤ５８、ＣＤ８３、ＣＤ８６、ＣＭＲＦ－４４、ＣＭＲＦ－５６、ＤＣＩＲ、ＤＣ－ＡＳＰＧＲ、ＣＬＥＣ－６、ＣＤ４０、ＢＤＣＡ－２、ＭＡＲＣＯ、ＤＥＣ－２０５、マンノース受容体、ランゲリン、ＤＥＣＴＩＮ－１、Ｂ７－１、Ｂ７－２、ＩＦＮ－γ受容体およびＩＬ－２受容体、ＩＣＡＭ－１、Ｆｅｙ受容体、ＬＯＸ－１、およびＡＳＰＧＲに特異的に結合する抗体から選択される、請求項９に記載の抗体。
- ＣＤ４０に対して特異的である、請求項９に記載の抗体。
- ・１２Ｅ１２抗体に由来し、
○相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＦＴＦＳＤＹＹＭＹ（配列番号１３）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＹＩＮＳＧＧＧＳＴＹＹＰＤＴＶＫＧ（配列番号１４）を有し、ＣＤＲ３Ｈ はアミノ酸配列ＲＧＬＰＦＨＡＭＤＹ（配列番号１５）を有する）、
○および相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＳＡＳＱＧＩＳＮＹＬＮ（配列番号１６）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＹＴＳＩＬＨＳ（配列番号１７）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＱＱＦＮＫＬＰＰＴ（配列番号１８）を有する）を含む、
・または１１Ｂ６抗体に由来し、
○相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＹＳＦＴＧＹＹＭＨ（配列番号１９）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＲＩＮＰＹＮＧＡＴＳＹＮＱＮＦＫＤ（配列番号２０）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＥＤＹＶＹ（配列番号２１）を有する）、および
○相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＲＳＳＱＳＬＶＨＳＮＧＮＴＹＬＨ（配列番号２２）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＫＶＳＮＲＦＳ（配列番号２３）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＳＱＳＴＨＶＰＷＴ（配列番号２４）を有する）を含む、
・または１２Ｂ４抗体に由来し、
○相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖（ＣＤＲ１Ｈはアミノ酸配列ＧＹＴＦＴＤＹＶＬＨ（配列番号２５）を有し、ＣＤＲ２Ｈはアミノ酸配列ＹＩＮＰＹＮＤＧＴＫＹＮＥＫＦＫＧ（配列番号２６）を有し、ＣＤＲ３Ｈはアミノ酸配列ＧＹＰＡＹＳＧＹＡＭＤＹ（配列番号２７）を有する）、および
○相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖（ＣＤＲ１Ｌはアミノ酸配列ＲＡＳＱＤＩＳＮＹＬＮ（配列番号２８）を有し、ＣＤＲ２Ｌはアミノ酸配列ＹＴＳＲＬＨＳ（配列番号２９）を有し、ＣＤＲ３Ｌはアミノ酸配列ＨＨＧＮＴＬＰＷＴ（配列番号３０）を有する）を含む、
請求項１６に記載の抗体。 - 前記抗ＣＤ４０抗体が、表Ａに記載されたｍＡｂ１、ｍＡｂ２、ｍＡｂ３、ｍＡｂ４、ｍＡｂ５およびｍＡｂ６からなる群から選択される、請求項１６に記載の抗体。
- ＣＤ４０アゴニスト抗体である、請求項１６に記載の抗体。
- ＣＤ４０アゴニスト抗体の重鎖または軽鎖（すなわち、Ｃｔ抗原性融合タンパク質にコンジュゲートまたは融合していない鎖）が、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメイン（配列番号１）にコンジュゲートまたは融合している、請求項１９に記載の抗体。
- 前記ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメインが、必要に応じてリンカー、好ましくはＦｌｅｘＶ１リンカーを介して、前記ＣＤ４０アゴニスト抗体の軽鎖または重鎖のＣ末端に融合している、請求項２０に記載の抗体。
- 前記抗体の重鎖が、Ｃｔ抗原性融合タンパク質に融合またはコンジュゲートしており、前記軽鎖が、ＣＤ４０ＬのＣＤ４０結合ドメイン（配列番号１）にコンジュゲートまたは融合している、請求項２０に記載の抗体。
- ランゲリンに対して特異的である、請求項９に記載の抗体。
- ・１５Ｂ１０抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖および１５Ｂ１０抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖、または
・２Ｇ３抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖および２Ｇ３抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖、または
・４Ｃ７抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｈ、ＣＤＲ２ＨおよびＣＤＲ３Ｈを含む重鎖および４Ｃ７抗体の相補性決定領域ＣＤＲ１Ｌ、ＣＤＲ２ＬおよびＣＤＲ３Ｌを含む軽鎖
を含む、請求項２３に記載の抗体。 - 表Ｂに記載されたｍＡｂ７、ｍＡｂ８、ｍＡｂ９からなる群から選択される、請求項２３に記載の抗体。
- ｉ）ドックリンドメインによって、配列番号４８に規定されているアミノ酸配列からなるコヒーシン融合タンパク質にコンジュゲートしている重鎖または軽鎖を含む、請求項９に記載の抗体。
- 前記重鎖および／または軽鎖が、ＦｌｅｘＶ１、ｆ１、ｆ２、ｆ３、およびｆ４からなる群から選択されるリンカーを介して、請求項２の前記Ｃｔ抗原性融合タンパク質に融合している、請求項９に記載の抗体。
- ＶＳ４ ｂｉｓ－ｆ１－ＰｍｐＧ－ｆ２－ＰｇＰ３－ｆ３－ＹｃｈＭ－ｆ４－ＮｑｒＣの式を有し、配列番号１２に規定されているアミノ酸配列からなる前記Ｃｔ抗原性融合タンパク質が、直接的に、またはリンカーを介して、のいずれかで、前記抗体の重鎖および／または軽鎖に融合している、請求項２７に記載の抗体。
- ・請求項１に記載のＣｔ抗原性ポリペプチド、または
・請求項９に記載のＣｔ抗原性融合タンパク質
・請求項９に記載の抗体の重鎖および／または軽鎖
をコードする核酸。 - 請求項２９に記載の核酸を含む、ベクター。
- 請求項２９に記載の核酸、および／または請求項３０に記載のベクターによってトランスフェクト、感染または形質転換されている、宿主細胞。
- ・請求項１に記載の１種以上のクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）ポリペプチド、または
・請求項９に記載の１種以上のＣｔ抗原性融合タンパク質、または
・請求項９に記載の１種以上の抗体
を含む、ワクチン組成物。 - 治療有効量の
・請求項１に記載の１種以上のクラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）ポリペプチド、または
・請求項２に記載の１種以上のＣｔ抗原性融合タンパク質、または
・請求項９に記載の１種以上の抗体
を投与することを含む、それを必要とする対象に、クラミジア・トラコマチス（Ｃｈｌａｍｙｄｉａ ｔｒａｃｈｏｍａｔｉｓ）のワクチン接種をするための方法。
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