JP5372500B2 - Ilt3結合分子およびその使用 - Google Patents
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Description
本願は、2005年10月4日付で、「ILT3結合分子およびその使用」という発明の名称で出願された米国仮特許出願第60/723340号、および2005年6月17日付で、「ILT3結合分子およびその使用」という発明の名称で出願された米国仮特許出願第60/691912号の優先権の便益を主張する。その内容全体を、本明細書中に引用により援用する。
J. Exp. Med. 185:1743-1751)。
本明細書において用いられている用語「イムノグロブリン様転写物3」(本明細書においては「ILT3」もしくは「hILT3」と省略している。またCD85kとしても知られている)は、IL−10またはビタミンD3の存在下で分化した単球、マクロファージおよび樹状細胞、例えば、単球由来樹状細胞などの骨髄性の抗原提示細胞(APC)によって選択的に発現されるイムノグロブリン・スーパーファミリーのヒトメンバーである。ILT3タンパク質は、分子量が47kDまでと予測される447アミノ酸の膜貫通タンパク質である。ILT3タンパク質のアミノ末端部分は、23アミノ酸の疏水性シグナルペプチドで開始し、2つのC2タイプのイムノグロブリン・スーパーファミリードメインからなる細胞外領域が続いている。各ドメインは、互いに49および50残基分離れた2つの特徴的なシステインをもち、保存された残基(それぞれVal−x−Leu/Ile−x−CysおよびHis/Tyr−x−Gly−x−Tyr−x−Cys−Tyr/Phe。xはあらゆるアミノ酸である)に隣接している。ILT3の推定上の膜貫通ドメインは21アミノ酸からなり、167アミノ酸の長い細胞質の領域が続いている。それは1つのTyr−x−x−Valモチーフと、それに続く2つの、26アミノ酸残基分のスペースがあいたTyr−x−x−Leuモチーフを特徴とする。これらのTyr−x−x−Leu対およびそれらのスペースは、KIRs(ナチュラルキラー細胞Igレセプター)においてタンパク質チロシンホスファターゼSHP−1結合部位として同定されたTyr−x−x−Leuモチーフ(免疫受容体チロシンベースの抑制モチーフまたはITIMとも称される)が存在していたことを暗示するものである。
G. E. Morris, Ed. (1996)を参照することができる。
A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Press(1988));I−125標識を用いた固相直接標識RIA(例えば、Morel et al., Mol. Immunol. 25(1):7 (1988)); 固相直接ビオチン−アビジンEIA(Cheung et al., Virology 176:546(1990));および直接標識RIA(Moldenhauer et al., Scand. J. Immunol. 32:77(1990))などといった、多種の競合結合アッセイが知られている。典型的にそのようなアッセイは、固体表面または、これらの未標識の試験結合分子および標識された参照結合分子のいずれかを担持する細胞に結合する精製された抗原を使用する。競合阻害は、固体表面または試験結合分子の存在下での細胞に結合した標識の量を測定することによって決定することができる。通常、試験結合分子は過剰に存在している。通常、競合する結合分子は、過剰に存在し、参照結合分子の一般的な抗原への特異的結合を、少なくとも、50〜55%、55〜60%、60〜65%、65〜70%、70〜75%以上阻害することになる。
et al., Nature 352:624-628(1991) やMarks et al., J. Mol Biol. 222:581-597(1991)に記載の技法を用いて、ファージ抗体ライブラリーから単離することもできる。
of immunological interest. (1991)に記載がある。そして、Chothia, et al., J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)
およびMacCallum, et al., J. Mol. Biol. 262:732-745 (1996)により、互いに比較したときのアミノ酸残基のオーバーラッピングまたはサブセットであると定義されている。Kabatの定義が、本発明の結合分子のCDRを定義するのに好ましいが、他の結合分子のCDRの定義、または移植された結合分子もしくはその変形についての定義もこの語の定義に包含され、本明細書において用いられる。
CDR2))、配列番号:5(LWGAMDY(VH CDR3))、配列番号:6(RASQGLTNDLH(VL CDR1))、配列番号:7(YASQSIS(VL CDR2))および配列番号:8(QQSNSWPFT(VL
CDR3))から選択される少なくとも1つのCDRを含む。
その結合価によって、変更もしくは最適化された結合アフィニティーを示す。結合アフィニティーは、例えば、BIAcoreシステムを用いた表面プラスモン共鳴の測定によって求めることができる。
Seder, 1994, Cell 76, 241-251; Arthur and Mason, 1986, J. Exp. Med. 163,
774-786; Paliard, et al., 1988, J. Immunol. 141, 849-855; Finkelman, et al.,
1988, J. Immunol. 141, 2335-2341)。
本発明は、単離されたILT3結合分子を提供する。本発明の結合分子の例としては、9B11抗体、またはその結合部分が含まれる。9B11抗体は、APC、例えば、単球、マクロファージ、MDDCなどの樹状細胞、例えば、ヒト細胞上でILT3と、高アフィニティーで結合した抗ILT3抗体である。本発明の結合分子は、hILT3と高いアフィニティーで結合し、インビトロで免疫反応を下方調整すること、例えば、同種免疫反応;樹状細胞、例えば、単球由来樹状細胞(MDDC)による炎症性サイトカインの生成;DC、例えば、MDDCによる共刺激分子のアップレギュレーション;および/または単球へのカルシウムの流入を下方調整することを特徴とする。さらに、結合分子は、樹状細胞、例えば、未成熟の樹状細胞での抑制受容体の発現をアップレギュレーションする。驚くべきことに、インビトロで免疫反応を下方調整する同じこれらの結合分子が、インビボで免疫賦活性を示す。例えば、結合分子は、例えば、DTH反応などの細胞性免疫反応といったインビボで免疫反応を刺激する。本発明の好ましい結合分子は、図8A〜8Dに示すVLおよびVH配列を有する。本発明の9B11VH領域のアミノ酸配列はまた、配列番号:1に示されており、9B11VL領域のアミノ酸配列はまた、配列番号:2に示されている。
本発明は、ILT3、例えば、ヒトILT3対する特異性を有する結合分子を特徴とする。そのような結合分子は、本発明の種々の治療用組成物を調剤するために使用することができ、好ましくは、ヒト化もしくはキメラ結合分子の作製のための相補性決定領域を提供する(以下に詳細示す)。非ヒト結合分子、例えば、モノクローナル結合分子は、例えば、モノクローナル抗体(例えば、ネズミ、モルモット、霊長類、ウサギもしくはラット)を、例えば、hILT3をコードする核酸分子を用いて動物を免疫化することによって作製することができる。例えば、ILT3に結合する抗体は、hILT3またはその一部で動物を免疫化することによって、またはヒトILT3をコードする遺伝子を発現ベクターに置くことによって、およびベクターで動物を免疫することによって作製することができる。ILT3もしくはILT3の免疫フラグメントもしくはILT3の抗イディオタイプの結合分子を含む長いポリペプチドを用いることもできる(例えば、Harlow & Lane、上掲、全ての目的のために引用によって援用する)。そのようなイムノゲンは、ペプチド合成または組換え発現によって天然のソースから取得することができる。そのイムノゲンは、下記に示すように、任意に担体タンパク質に融合させて、またはそうでなければ複合させて適用することができる。必要に応じて、イムノゲンは、アジュバントとともに適用することができる。「アジュバント」なる用語は、細胞レベルもしくは体液レベルで、免疫反応を増大させる、刺激する、活性化する、増強する、または上方調整する化合物を意味する。古典的な物質(フロイントアジュバント、BCG、コリネバクテリウム-パルヴムなど)は細菌性抗原を含有しており、アジュバントは、リンパ球補充、B細胞および/またはT細胞の刺激、およびマクロファージの刺激を含むいくつかのメカニズムによって免疫反応を増強させることができる。いくつかのタイプのアジュバントは、下記のようにして使用することができる。別のアジュバントの例としては、Hunter’s Titermax、GerbuアジュバントおよびRibi’sアジュバントが挙げられる。
6:971 (1993)およびCarter et al.、PCT国際公開公報WO92/22653号を参照することができる。
本発明の結合分子は、イムノグロブリン軽鎖および重鎖遺伝子を宿主細胞中に組換え発現させることによって調製することができる。結合分子を組換え的に発現させるために、宿主細胞を、結合分子のイムノグロブリン軽鎖および重鎖をコードするDNAフラグメントを持つ1以上の組換え発現ベクターでトランスフェクトし、軽鎖および重鎖が宿主細胞中で発現する、好ましくは、宿主細胞が培養される培地中に分泌されるようにする。培地から結合分子を除去することができる。標準的な組換えDNA方法を用いて、抗体重鎖および軽鎖遺伝子を得て、これらの遺伝子を組換え発現ベクターに導入し、該ベクターを宿主細胞中に導入する。Sambrook, Fritsch and Maniatis (eds), Molecular Cloning; A Laboratory Manual, Second Edition, Cold
Spring Harbor, N.Y., (1989),
Ausubel, F.M. et al. (eds.)
Current Protocols in Molecular Biology, Greene Publishing Associates, (1989) and in U.S. Patent No. 4,816,397 by
Boss et al.に記載されているように行う。
Press, San Diego, CA (1990)に記載されている。調節配列の選択を含めて発現ベクターの設計は、形質転換される宿主細胞の選択、所望のタンパク質発現レベルなどの要因に依存するかもしれないことを当業者は理解するであろう。哺乳動物宿主細胞の発現にとっての好ましい調節配列としては、哺乳動物細胞において高レベルのタンパク質発現を導く、サイトメガロウィルス(CMV)由来のプロモーターおよび/またはエンハンサー(CMVプロモーター/エンハンサー)、シミアンウイルス40(SV40)(SV40プロモーター/エンハンサー)、アデノウイルス(例えば、アデノウイルス主要後期プロモーター(AdMLP))およびポリオーマなどのウイルスエレメントが含まれる。ウイルス性の調節エレメントおよびその配列についてのさらなる説明については、例えば、米国特許第5,168,062号(Stinski)、米国特許第4,510,245号(Bell et al.)および米国特許第4,968,615号(Schaffner et al.)を参照することができる。
N.Y.,(1982)を参照することができる)。少なくとも約90〜95%、98〜99%以上の均質性をもつ、最も好ましくは、薬学的用途の実質的に純度の高い結合分子が好ましい。
a)配列番号:2のアミノ酸配列を含む可変領域を持つ結合分子軽鎖;および
b)配列番号:1のアミノ酸配列を含む可変領域を持つ結合分子重鎖。
さらに、本発明は、本発明の組換え結合分子を、本発明の宿主細胞を、本発明の組換え結合分子が合成されるまで好適な培養液中で培養することによって合成する方法を提供する。該方法は、培養液から組換え結合分子を単離する方法をさらに含むことができる。
ILT3への結合能を考慮すれば、本発明の結合分子は、酵素結合免疫吸着検定法(ELISA)、ラジオイムノアッセイ(RIA)もしくは組織免疫組織化学方法などの従来のイムノアッセイを用いてILT3を検出するために用いることができる(例えば、血清や血漿などの生体サンプルにおいて)。本発明は、本発明の結合分子に生体サンプルを接触させること、およびhILT3に結合した結合分子または結合していない結合分子を検出し、それによって、生体サンプル中のhILT3を検出することを含む生体サンプル中のhILT3を検出する方法を提供する。結合分子は、結合したまたは未結合の結合分子の検出を容易にするために、検出可能な物質で直接的または間接的に標識することができる。好適な検出可能な物質としては、酵素、補欠分子団、蛍光物質、発光性物質および放射性物質が挙げられる。好適な酵素の例としては、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、β−ガラクトシダーゼ、またはアセチルコリンエステラーゼが含まれる。好適な補欠分子団の例としては、ストレプトアビジン/ビオチンおよびアビジン/ビオチンが含まれる。蛍光物質の例としては、ウンベリフェロン、フルオレセイン、フルオレセインイソチオシアネート、ローダミン、ジクロロトリアジニルアミンフルオレセイン、ダンシルクロリド、またはフィコエリトリンが含まれる。発光性物質の例としては、ルミノールがある。また、好適な放射性物質の例としては、125I、131I、35Sまたは3Hが含まれる。
添付の実施例に記載のように、本発明の結合分子は、免疫抑制組成物としてインビトロで使用して、免疫細胞活性化、例えば、細胞による同種免疫反応(例えば、MLC)を阻害することができる。ある態様において、細胞をインビトロでILT−3結合分子を用いて、例えば、1、2、3、4、5、6、7日間処理し、例えば、それらを被験体に注入する前に、活性化の状態を減少させることができる。
J Immunol. 162: 3840- 3850, Youn,
B. S., et al. (1998) Blood
91:3118、およびYoun, B.S., et al. (1997) J. Immunol. 159:5201を参照することができる。これらの引例のそれぞれの内容を引用によって本明細書に援用する。
添付の実施例に記載しているように、本発明の結合分子は、免疫賦活性の組成物、例えば、単独でもしくはワクチンの一部として使用して、B細胞および/またはT細胞の活性化、例えば、患者におけるTh1またはTh2細胞の活性化を促進することができる。すなわち、本発明の結合分子は、当該抗原と組み合わせて用いられるアジュバントとして機能し、当該の抗原に対するインビボでの免疫反応を高めることができる。例えば、当該の抗原に対する抗体または細胞免疫反応を刺激するために(例えば、ワクチン接種の目的)、抗原および本発明の結合分子を同時に投与することができる(例えば、同じ組成物もしくは別個の組成物として同時投与する。または免疫反応を高めるべく連続して投与する)。当該抗原と結合分子は、単一の薬学的組成物または別個の組成物に製剤することができる。好ましい態様において、当該抗原と結合分子は同時に被験体に投与する。別法として、ある状況においては、最初に抗原を投与し、次いで結合分子を投与することが望ましいかもしれないし、逆が望ましいかもしれない(例えば、天然にTh1反応を誘発する抗原の場合、最初に単独で抗原を投与してTh1反応を刺激し、次いで結合分子を単独で、もしくは抗原の追加免疫とともに投与し、免疫反応をTh2反応にすることが有益かもしれない)。好ましい態様において、本発明のILT3結合分子を準備段階、すなわち、最初の抗原の投与時に、抗原とともに、例えば、−3、−2、−1、0、+1、+2、+3日目に投与する。本発明のILT3結合分子の特に好ましい投与日は、−1日目である。
調節T細胞は、自己免疫疾患および癌に対する免疫反応を抑制することによって、免疫学的自己耐性(忍容性)において重要な役割を果たす。したがって、ある態様において、免疫反応を上方調整することは、癌における免疫反応を高めるのに有用であろう。したがって、本発明の結合分子を悪性の疾患の治療に用いて、腫瘍の成長または転移を阻害することができる。結合分子は、全身投与もしくは局所投与によって腫瘍部位に投与することができる。
免疫反応に対するアップレギュレーションは、存在する免疫反応を高める形態であってもよいし、または最初の免疫反応を誘発する形態であってもよい。例えば、ILT3を調整することによって免疫反応を高めることは、ウイルス感染の症例において有用かもしれない。抗ILT3結合分子は、免疫反応を高める作用をするので、それらは、より迅速で完全な、病原性物質、例えば、バクテリアやウイルスの除去が有効である場合に治療的に有用である。
本発明の結合分子は、被験体に投与するのに好適な薬学的組成物に組み込むことができる。薬学的組成物は、典型的に、本発明の結合分子と、薬学的に許容可能な担体とを含む。本明細書において用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」には、薬剤投与に適合性あるあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗菌剤および抗カビ剤、等張剤および吸収遅延剤等が含まれる。このような媒質および薬剤の、薬学的に活性な物質のための使用は当業で公知である。従来の媒質または薬剤が当該活性化合物にとって不適合でない限り、当該組成物中のその使用が考慮される。補助的な活性化合物も、本組成物中に組み込むことができる。
本発明の結合分子は、インビボでの薬剤投与に適した生物学的適合形で対象に投与される。「インビボ投与に適した生物学的適合形」とは、いずれかの毒性効果よりも当該作用薬の治療的効果の方が大きいような、投与される作用薬の形であることを意味する。
Systems, J.R. Robinson, ed., Marcel Dekker, Inc., New York, 1978を参照することができる。
(Sterna et al.(1984) J. Neuroimmunol. 7:27)。
実施例1:9B11の単離および精製
ILT3をコードする遺伝子をクローニングし、それを用いてマウスを免疫し、抗ILT3モノクローナル抗体を作製した。9B11抗体は、IgG1抗体である。
1.20mlのタンパク質G(Pharmacia HR 10/30)を5CVのdPBSで洗浄した
2.1L(ラン1)または2L(ラン2)のmILT3上清を載せた。
3.10CVのdPBSで洗浄した
4.100mMのクエン酸塩、pH2.8を用いて、直接的に1Mのトリス(20〜25%v:v)に溶出させた。
5.100mMのクエン酸塩、pH2.8、0.3MのNaClを用いて剥離した。
MDDCをIL−10または抗ILT3mAbs(5A1、9B11もしくは9G3)の存在下で誘発した。未成熟樹状細胞および成熟樹状細胞を対照として用いた。さらに、MDDCも陰性対照であるTRX1の存在下で誘発した。得られた結果を図1に示す。これは、フローサイトメトリーによる測定によれば、9B11の存在下で分化したMDDCにおいて、CD86、CD80、CD83およびHLA−DRなどの共刺激性分子の発現が低いことがわかる。
(1999)162:3840-3850)に記載のようにして、フローサイトメトリーを用いて細胞内カルシウム流入を調べた。簡単に述べれば、単球由来の樹状細胞(2×107)をHBSS−HEPES(10mMのHEPES、Ca++、Mg++、および1%胎児性ウシ血清を添加したHBSS)に添加した。インド−1(Indo-1)およびプロイロニック界面活性剤(pleuronic detergent)(Molecular Probes, Eugene, OR)を当初濃度5μMおよび300μMで、それぞれ添加した。細胞懸濁液を30℃で45分間、穏やかに撹拌しながらインキュベートした。細胞をHBSS−HEPESで2回洗浄し、抗CD1aで染色し、再度洗浄した。CD1a+樹状細胞のカルシウム流入を、アルゴンレーザーを備えたFACSVantageフローサイトメーター(Becton Dickinson)を用いて調べたところ、488nMであった。クリプトンレーザーでは、360nMであった。Indo−1蛍光光度を、390/20nMおよび530/20nMで分析し、境界およびフリーカルシウムをそれぞれ求めた。刺激前、細胞懸濁液を、37℃で3分間加温した。CD1a+細胞集団を分離し、ベースライン蛍光比率を30秒間集めた。その後細胞をfMLP(10−5M)、T−20ペプチド(10−5M)またはF−ペプチド(10−5M)を用いて刺激し、その後fMLP(10−8M)で刺激した。カルシウム流入が基本レベルになるまで回収を続けた。Indo−1蛍光性の変化を、境界対細胞内のフリーカルシウムの比率で表した。刺激時のCD1a+細胞集団全体をスキャッタグラフに示す。データ分析は、Flowjoソフトウェアを用いて行った(Tree Star, San Carlos,
CA)。
9B11は、抑制受容体、例えば、細胞に陰性阻害を生成するレセプターの発現を上方調整するもわかった。磁性ビーズ分離技術を用いて単球を単離した。該単球を、9B11、GM−CSFおよびIL4を用いて1日おきに処理した。5日目、これらの細胞の一部をIL1b、IL6、TNFαおよびPGE2を用いて成熟させた。細胞をさらに7日間インキュベートし、次いで、未成熟の樹状細胞(iDC)(IL1b、IL6、TNFαおよびPGE2を用いて処理していない細胞)および成熟した樹状細胞(mDC)からRNAを調製した。該RNAを用いてQPCRのcDNAを生成した。そのデータをハウスキーピング遺伝子18sRNAと関連付けて表す。マウスIgG1をアイソタイプ対照として用いた。双方の抗体を10μg/mlの濃度で用いた。
準備段階、例えば、マイコバクテリウム−ツベルクローシスを抗原として用いるワクチン接種プロトコルの−1、0および+1日目に、アカゲマカクを9B11で免疫した。+18日目に抗原を用いて、続く攻撃を行った結果、皮膚のDTH反応の悪化が認められた。これらの結果は、存在するアジュバントと比較して低い罹患率で、結合9B11が免疫反応を高める(例えば、感染および悪性の場合)のに有用なアジュバントとして機能するということを示すものである。
9B11軽鎖可変領域を、従来の分子生物学的手法を用いてヒト軽鎖定常領域に移植した。IgG1軽鎖定常領域を用いた。完全なキメラ軽鎖GITR結合分子のアミノ酸配列を以下に示す:
DIVLTQSPATLSVTPGDSVSLSCRASQGLTNDLHWYQQKPHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGTDFTLTINSVETEDFGVFFCQQSNSWPFTFGAGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC(配列番号:25)
EVKLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVATISSSGSYTYYPDSVKGRFTISRDNARNTLYLQMSSLRSEDTALYYCERLWGAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号:26)。
EVKLVESGGDLVKPGGSLKLSCAASGFAFSSYDMSWVRQTPEKRLEWVATISSSGSYTYYPDSVKGRFTISRDNARNTLYLQMSSLRSEDTALYYCERLWGAMDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYASTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK(配列番号:27)。
当業者であれば、ルーチンの実験以上のことをすることなく、ここに解説した本発明の具体的な実施の形態の均等物を数多く、認識し、または確認できることであろう。そのような均等物は以下の請求の範囲の包含するところと、意図されている。
Claims (30)
- ヒトILT−3に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号:1に示されたアミノ酸20〜135を含む重鎖可変領域を含み、配列番号:2に示されたアミノ酸21〜127を含む軽鎖可変領域をさらに含む、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトILT−3に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、配列番号:1に示されたアミノ酸20〜135のアミノ酸配列を含む重鎖可変領域を含み、配列番号:2に示されたアミノ酸21〜127のアミノ酸配列をさらに含み、
前記抗体またはその抗原結合フラグメントは、(i)インビトロで免疫細胞の活性化を下方調整する、または(ii)インビボで免疫反応を上方調整する、抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒトILT−3に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
配列番号:3に示されたアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域1(VH CDR1);
配列番号:4に示されたアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域2(VH CDR2);
配列番号:5に示されたアミノ酸配列を含む、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域3(VH CDR3);
配列番号:6に示されたアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域(VL)相補性決定領域1(VL CDR1);
配列番号:7に示されたアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域(VL)相補性決定領域2(VL CDR2);および
配列番号:8に示されたアミノ酸配列を含む、軽鎖可変領域(VL)相補性決定領域3(VL CDR3)を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - ヒトILT−3に結合する、単離された抗体またはその抗原結合フラグメントであって、
(i)配列番号:26に示されたアミノ酸配列および配列番号:25に示されたアミノ酸配列、または、
(ii)配列番号:27に示されたアミノ酸配列および配列番号:25に示されたアミノ酸配列を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。 - 重鎖定常領域をさらに含む、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントは、
(i)樹状細胞による炎症性サイトカインの生成をインビトロで下方調整する、
(ii)樹状細胞上での共刺激分子のアップレギュレーションをインビトロで下方調整する、または、
(iii)樹状細胞上での抑制受容体の発現をインビトロで上方調整する、
請求項1乃至5のいずれか1項に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。 - 前記抗体は、マウス抗体である、請求項3または5に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体は、キメラ抗体またはヒト化抗体である、請求項3または5に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記重鎖定常領域は、配列番号:28および29のいずれか1つに示されたアミノ酸配列を含む、請求項5に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- Fabフラグメント、F(ab’)2フラグメント、およびscFvフラグメントからなる群から選択される抗原結合フラグメントである、請求項1乃至9のいずれか1項に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記重鎖定常領域は、IgG1重鎖定常領域である、請求項5に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記重鎖定常領域は、ヒト重鎖定常領域である、請求項5に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 少なくとも1つの可変領域は、ヒトフレームワーク残基を含む、請求項3、5、9、11および12のいずれか1項に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 1以上の前記ヒトフレームワークアミノ酸残基は、対応するマウスアミノ酸残基に突然変異している、請求項13に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記抗体または抗原結合フラグメントは、一本鎖抗体またはそのフラグメントである、請求項1または3に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 軽鎖定常領域を更に含む、請求項1乃至3のいずれか1項に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記軽鎖定常領域は、ヒト軽鎖定常領域である、請求項16に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記軽鎖定常領域は、ラムダ鎖である、請求項16に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 前記軽鎖定常領域は、カッパ鎖である、請求項16に記載の単離された抗体または抗原結合フラグメント。
- 請求項1乃至19のいずれか1項に記載の前記単離された抗体または抗原結合フラグメント、および薬学的に許容可能な担体を含む、組成物。
- 被験者における免疫反応を上方調整する方法であって、前記抗体または抗原結合フラグメントを、それを必要とする被検者に投与することを含む方法に使用するための、請求項1乃至19のいずれか1項に記載の抗ILT3抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 被検者からの抗原提示細胞をインビトロで、前記抗体または抗原結合フラグメントと接触させること、および、被験者における移植の拒絶反応が下方調整されるように、前記抗原提示細胞を、移植と同時もしくは移植前に被験者に再度導入することを含む、被験者における移植の拒絶反応を下方調整する方法に使用するための、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の、抗体または抗原結合フラグメント。
- 被験者の癌が治療されるように、抗体または抗原結合フラグメントを被検者に投与することを含む、前記被験者において癌を治療する方法に使用するための、請求項1乃至4のいずれか1項に記載の、抗体または抗原結合フラグメント。
- 癌は、膵臓癌、メラノーマ、乳癌、肺癌、気管支癌、結直腸癌、前立腺癌、膵臓癌、胃癌、卵巣癌、膀胱癌、脳もしくは中枢神経系の癌、末梢神経系の癌、食道癌、子宮頚癌、子宮もしくは子宮内膜の癌、口腔もしくは咽頭の癌、肝臓癌、腎臓癌、精巣癌、胆道癌、小腸もしくは盲腸の癌、唾液腺の癌、甲状腺の癌、副腎の癌、骨肉腫、軟骨肉腫、および血液組織の癌から選択される、請求項23に記載の使用のための、抗体またはその抗原結合フラグメント。
- ヒトILT−3に結合する、抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする単離された核酸分子であって、
配列番号:11に示された、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域1(VH CDR1)をコードするヌクレオチド配列;
配列番号:12に示された、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域2(VH CDR2)をコードするヌクレオチド配列;
配列番号:13に示された、重鎖可変領域(VH)相補性決定領域3(VH CDR3)をコードするヌクレオチド配列;
配列番号:14に示された、軽鎖可変領域(VL)相補性決定領域1(VL CDR1)をコードするヌクレオチド配列;
配列番号:15に示された、軽鎖可変領域(VL)相補性決定領域2(VL CDR2)をコードするヌクレオチド配列;および
配列番号:16に示された、軽鎖可変領域(VL)相補性決定領域3(VL CDR3)をコードするヌクレオチド配列
を含む、核酸分子。 - 請求項25に記載の単離された核酸分子であって、配列番号:9に示された、重鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列と、配列番号:10に示された、軽鎖可変領域をコードするヌクレオチド配列とを含む、核酸分子。
- 請求項25または26に記載の核酸分子を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項1乃至4のいずれか1項に記載の抗体またはその抗原結合フラグメントをコードするヌクレオチド配列を持つ1以上のヌクレオチド分子を含む、組換え発現ベクター。
- 請求項28に記載の組換え発現ベクターが組み込まれた、単離された宿主細胞。
- ヒトILT−3に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントの生成方法であって、ヒトILT−3に結合する抗体又はその抗原結合フラグメントが細胞によって生成されるまで、請求項29に記載の宿主細胞を培地で培養することを含む方法。
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---|---|---|---|---|
GB0510790D0 (en) * | 2005-05-26 | 2005-06-29 | Syngenta Crop Protection Ag | Anti-CD16 binding molecules |
US8901281B2 (en) | 2005-06-17 | 2014-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ILT3 binding molecules and uses therefor |
FR2892724B1 (fr) * | 2005-11-02 | 2008-01-04 | Lab Francais Du Fractionnement | Anticorps cytotoxiques diriges contre des anticorps inhibiteurs du facteur viii. |
US7777008B2 (en) * | 2006-06-19 | 2010-08-17 | Tolerx, Inc. | ILT3 binding molecules and uses therefor |
ES2376564B1 (es) * | 2010-08-12 | 2013-01-24 | Manuel Vicente Salinas Martín | Utilización de anticuerpos contra los receptores nk1, nk2 y/o nk3, para producir apoptosis en las células tumorales y modificar el estroma, la inmunidad y la vascularización intra y peritumorales, como tratamiento del cáncer. |
EP3392274A1 (en) * | 2011-08-12 | 2018-10-24 | Omeros Corporation | Anti-fzd10 monoclonal antibodies and methods for their use |
WO2013033734A1 (en) * | 2011-09-02 | 2013-03-07 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Diagnosis and Treatment of Cancer Expressing ILT3 or ILT3 Ligand |
UY34317A (es) | 2011-09-12 | 2013-02-28 | Genzyme Corp | Anticuerpo antireceptor de célula T (alfa)/ß |
RU2708314C2 (ru) | 2013-03-11 | 2019-12-05 | Джензим Корпорейшн | Гипергликозилированные связывающие полипептиды |
DK2992017T3 (da) | 2013-05-02 | 2021-01-25 | Anaptysbio Inc | Antistoffer rettet mod programmeret død-1 (pd-1) |
EP3757130A1 (en) | 2013-09-26 | 2020-12-30 | Costim Pharmaceuticals Inc. | Methods for treating hematologic cancers |
JOP20200094A1 (ar) | 2014-01-24 | 2017-06-16 | Dana Farber Cancer Inst Inc | جزيئات جسم مضاد لـ pd-1 واستخداماتها |
JOP20200096A1 (ar) | 2014-01-31 | 2017-06-16 | Children’S Medical Center Corp | جزيئات جسم مضاد لـ tim-3 واستخداماتها |
SG10201808158UA (en) | 2014-03-19 | 2018-10-30 | Genzyme Corp | Site-specific glycoengineering of targeting moieties |
TWI693232B (zh) * | 2014-06-26 | 2020-05-11 | 美商宏觀基因股份有限公司 | 與pd-1和lag-3具有免疫反應性的共價結合的雙抗體和其使用方法 |
EP3925622A1 (en) | 2014-09-13 | 2021-12-22 | Novartis AG | Combination therapies |
EA034921B1 (ru) | 2014-09-28 | 2020-04-07 | Зе Реджентс Оф Зе Юниверсити Оф Калифорния | Модуляция стимулирующих и нестимулирующих миелоидных клеток |
CA3218106A1 (en) * | 2015-03-06 | 2016-09-15 | The Board Of Regents Of The University Of Texas System | Anti-lilrb antibodies and their use in detecting and treating cancer |
EP3325006A4 (en) | 2015-07-17 | 2019-03-06 | The Trustees of Columbia University in the City of New York | METHOD FOR TREATING CD166-EXPRESSIVE CANCER |
EP3356413B1 (en) | 2015-10-01 | 2022-01-05 | Potenza Therapeutics, Inc. | Anti-tigit antigen-binding proteins and methods of use thereof |
BR112019008859A2 (pt) | 2016-11-01 | 2019-07-09 | Anaptysbio Inc | anticorpos direcionados contra a morte programada 1 (pd-1) |
WO2018089300A1 (en) | 2016-11-10 | 2018-05-17 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Ilt3 ligand |
CN110382545A (zh) | 2017-01-09 | 2019-10-25 | 泰萨罗公司 | 用抗pd-1抗体治疗癌症的方法 |
EP3580239A4 (en) * | 2017-02-09 | 2021-07-28 | Bluefin Biomedicine, Inc. | ANTIBODY ANTI-ILT3 AND ANTIBODY-DRUG CONJUGATES |
JOP20190203A1 (ar) | 2017-03-30 | 2019-09-03 | Potenza Therapeutics Inc | بروتينات رابطة لمولد ضد مضادة لـ tigit وطرق استخدامها |
JP7194481B2 (ja) * | 2017-11-17 | 2022-12-22 | メルク・シャープ・アンド・ドーム・エルエルシー | 免疫グロブリン様転写産物3(ilt3)に特異的な抗体およびその使用 |
MX2020006213A (es) | 2017-12-12 | 2020-09-14 | Pionyr Immunotherapeutics Inc | Anticuerpos anti-trem2 y metodos relacionados. |
EP3728318A2 (en) | 2017-12-22 | 2020-10-28 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies for lilrb2 |
PE20211604A1 (es) | 2018-07-09 | 2021-08-23 | Five Prime Therapeutics Inc | Anticuerpos de union a ilt4 |
WO2020180789A1 (en) * | 2019-03-01 | 2020-09-10 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Lilrb4-binding antibody and methods of use thereof |
US11760802B2 (en) | 2019-12-19 | 2023-09-19 | Ngm Biopharmaceuticals, Inc. | ILT3-binding agents and methods of use thereof |
WO2023209716A1 (en) | 2022-04-25 | 2023-11-02 | Biond Biologics Ltd. | Anti-ilt3 antibodies and use thereof |
WO2023235699A1 (en) * | 2022-05-31 | 2023-12-07 | Jounce Therapeutics, Inc. | Antibodies to lilrb4 and uses thereof |
CN117362433A (zh) * | 2022-06-30 | 2024-01-09 | 杭州尚健生物技术有限公司 | 分离的抗原结合蛋白及其用途 |
Family Cites Families (73)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4704362A (en) | 1977-11-08 | 1987-11-03 | Genentech, Inc. | Recombinant cloning vehicle microbial polypeptide expression |
US5179017A (en) | 1980-02-25 | 1993-01-12 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4634665A (en) | 1980-02-25 | 1987-01-06 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4399216A (en) | 1980-02-25 | 1983-08-16 | The Trustees Of Columbia University | Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials |
US4474893A (en) | 1981-07-01 | 1984-10-02 | The University of Texas System Cancer Center | Recombinant monoclonal antibodies |
US4444878A (en) | 1981-12-21 | 1984-04-24 | Boston Biomedical Research Institute, Inc. | Bispecific antibody determinants |
US4522811A (en) | 1982-07-08 | 1985-06-11 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Serial injection of muramyldipeptides and liposomes enhances the anti-infective activity of muramyldipeptides |
US4741900A (en) | 1982-11-16 | 1988-05-03 | Cytogen Corporation | Antibody-metal ion complexes |
US4510245A (en) | 1982-11-18 | 1985-04-09 | Chiron Corporation | Adenovirus promoter system |
GB8308235D0 (en) | 1983-03-25 | 1983-05-05 | Celltech Ltd | Polypeptides |
US4816567A (en) | 1983-04-08 | 1989-03-28 | Genentech, Inc. | Recombinant immunoglobin preparations |
US5168062A (en) | 1985-01-30 | 1992-12-01 | University Of Iowa Research Foundation | Transfer vectors and microorganisms containing human cytomegalovirus immediate-early promoter-regulatory DNA sequence |
US4745055A (en) | 1985-05-07 | 1988-05-17 | California Biotechnology Inc. | Fused protein for enzyme immunoassay system |
EP0247091B1 (en) | 1985-11-01 | 1993-09-29 | Xoma Corporation | Modular assembly of antibody genes, antibodies prepared thereby and use |
US4968615A (en) | 1985-12-18 | 1990-11-06 | Ciba-Geigy Corporation | Deoxyribonucleic acid segment from a virus |
US5225539A (en) | 1986-03-27 | 1993-07-06 | Medical Research Council | Recombinant altered antibodies and methods of making altered antibodies |
DE3751908T2 (de) | 1986-07-07 | 1997-02-06 | Centocor Inc | Chimärisches Murine-Mensch-Immunoglobulin, spezifisch für tumorassoziertes 17-1A Antigen |
NO873164L (no) | 1986-07-30 | 1988-02-01 | Teijin Ltd | Muse-humane kimaere antistoffer. |
IL84285A (en) | 1986-10-27 | 1993-03-15 | Int Genetic Engineering | Chimeric antibody with specificity to human tumor antigen |
GB8626412D0 (en) | 1986-11-05 | 1986-12-03 | Clark M R | Antibodies |
CA1339445C (en) | 1986-11-12 | 1997-09-09 | The General Hospital Corporation | Recombinant hybrid immunoglobulin molecules and method of use |
EP0279582A3 (en) | 1987-02-17 | 1989-10-18 | Pharming B.V. | Dna sequences to target proteins to the mammary gland for efficient secretion |
DE68913658T3 (de) | 1988-11-11 | 2005-07-21 | Stratagene, La Jolla | Klonierung von Immunglobulin Sequenzen aus den variablen Domänen |
US5175384A (en) | 1988-12-05 | 1992-12-29 | Genpharm International | Transgenic mice depleted in mature t-cells and methods for making transgenic mice |
IL162181A (en) | 1988-12-28 | 2006-04-10 | Pdl Biopharma Inc | A method of producing humanized immunoglubulin, and polynucleotides encoding the same |
US5530101A (en) | 1988-12-28 | 1996-06-25 | Protein Design Labs, Inc. | Humanized immunoglobulins |
US5633076A (en) | 1989-12-01 | 1997-05-27 | Pharming Bv | Method of producing a transgenic bovine or transgenic bovine embryo |
US6075181A (en) | 1990-01-12 | 2000-06-13 | Abgenix, Inc. | Human antibodies derived from immunized xenomice |
EP0463151B1 (en) | 1990-01-12 | 1996-06-12 | Cell Genesys, Inc. | Generation of xenogeneic antibodies |
GB9015198D0 (en) | 1990-07-10 | 1990-08-29 | Brien Caroline J O | Binding substance |
DE4118120A1 (de) | 1991-06-03 | 1992-12-10 | Behringwerke Ag | Tetravalente bispezifische rezeptoren, ihre herstellung und verwendung |
DK0590058T3 (da) | 1991-06-14 | 2004-03-29 | Genentech Inc | Humaniseret heregulin-antistof |
MX9204374A (es) | 1991-07-25 | 1993-03-01 | Idec Pharma Corp | Anticuerpo recombinante y metodo para su produccion. |
US5756096A (en) | 1991-07-25 | 1998-05-26 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Recombinant antibodies for human therapy |
ATE244763T1 (de) | 1992-02-11 | 2003-07-15 | Cell Genesys Inc | Erzielen von homozygotem durch zielgerichtete genetische ereignisse |
GB9206422D0 (en) | 1992-03-24 | 1992-05-06 | Bolt Sarah L | Antibody preparation |
CA2126967A1 (en) | 1992-11-04 | 1994-05-11 | Anna M. Wu | Novel antibody construct |
JP3919830B2 (ja) | 1992-11-28 | 2007-05-30 | 財団法人化学及血清療法研究所 | 抗ネコヘルペスウイルス−1組換え抗体および該抗体をコードする遺伝子断片 |
AU675268B2 (en) | 1992-12-10 | 1997-01-30 | Celltech Limited | Humanised antibodies directed against A33 antigen |
US6476198B1 (en) | 1993-07-13 | 2002-11-05 | The Scripps Research Institute | Multispecific and multivalent antigen-binding polypeptide molecules |
US5827690A (en) | 1993-12-20 | 1998-10-27 | Genzyme Transgenics Corporatiion | Transgenic production of antibodies in milk |
AU3352495A (en) | 1994-08-30 | 1996-03-22 | Barbara Ann Spruce | Agents for inducing apoptosis and applications of said agents in therapy |
US5811524A (en) | 1995-06-07 | 1998-09-22 | Idec Pharmaceuticals Corporation | Neutralizing high affinity human monoclonal antibodies specific to RSV F-protein and methods for their manufacture and therapeutic use thereof |
US6590079B2 (en) | 1997-01-30 | 2003-07-08 | Ixsys, Incorporated | Anti-αvβ3 recombinant human antibodies, nucleic acids encoding same |
DE69828154T2 (de) | 1997-03-12 | 2005-06-23 | Smithkline Beecham Corp. | Anti-alphavbeta3 humanizierte monoklonale antikörper |
US6448035B1 (en) | 1997-04-24 | 2002-09-10 | Immunex Corporation | Family of immunoregulators designated leukocyte immunoglobulin-like receptor (LIR) |
US6384203B1 (en) | 1999-05-12 | 2002-05-07 | Immunex Corporation | Family of immunoregulators designated leukocyte immunoglobulin-like receptors (LIR) |
US20060078564A1 (en) | 2002-05-08 | 2006-04-13 | Immunex Corporation | Family of immunoregulators designated leukocyte immunoglobulin-like receptors (LIR) |
AU5728999A (en) | 1998-07-28 | 2000-02-21 | Micromet Ag | Heterominibodies |
US6821724B1 (en) | 1998-09-17 | 2004-11-23 | Affymetrix, Inc. | Methods of genetic analysis using nucleic acid arrays |
US6667175B1 (en) | 1999-06-15 | 2003-12-23 | The Trustees Of Columbia University | Generation of antigen specific T suppressor cells for treatment of rejection |
NZ517122A (en) * | 1999-08-23 | 2004-02-27 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Novel B7-4 molecules and uses therefor |
US7476383B2 (en) | 2000-05-02 | 2009-01-13 | The Uab Research Foundation | Antibody selective for DR4 and uses thereof |
TWI318983B (en) | 2000-05-02 | 2010-01-01 | Uab Research Foundation | An antibody selective for a tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand receptor and uses thereof |
US20020103345A1 (en) | 2000-05-24 | 2002-08-01 | Zhenping Zhu | Bispecific immunoglobulin-like antigen binding proteins and method of production |
EP1294904A1 (en) | 2000-06-30 | 2003-03-26 | Vlaams Interuniversitair Instituut voor Biotechnologie vzw. | Heterodimeric fusion proteins |
US6458915B1 (en) | 2000-10-13 | 2002-10-01 | Eastman Chemical Company | Process for producing poly(1,4-cyclohexylenedimethylene 1,4-cyclohexanedicarboxylate) and the reactor grade polyester therefrom |
US20020132983A1 (en) | 2000-11-30 | 2002-09-19 | Junghans Richard P. | Antibodies as chimeric effector cell receptors against tumor antigens |
CA2342376C (en) * | 2001-03-20 | 2013-11-12 | Marco Colonna | A receptor trem (triggering receptor expressed on myeloid cells) and uses thereof |
WO2003000199A2 (en) * | 2001-06-25 | 2003-01-03 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ilt3 and ilt4-related compositions and methods |
US20040241167A1 (en) | 2001-06-25 | 2004-12-02 | Nicole Suciu-Foca | Ilt3 and ilt4-related compositons and methods |
WO2003014151A2 (en) | 2001-08-10 | 2003-02-20 | Genset S.A. | Human secreted proteins, their encoding polynucleotides, and uses thereof |
HU230378B1 (hu) | 2001-11-01 | 2016-03-29 | Uab Research Foundation | Anti-DR5 ellenanyagok és anti-DR4 ellenanyagok és más terápiás ágensek kombinációi |
US20050238643A1 (en) | 2001-11-14 | 2005-10-27 | Arm Jonathan P | Modulation of lir function to treat rheumatoid arthritis |
EP1461428B1 (en) | 2001-12-03 | 2012-03-21 | Alexion Pharmaceuticals, Inc. | Method for producing hybrid antibodies |
US20050214205A1 (en) | 2001-12-20 | 2005-09-29 | Human Genome Sciences, Inc. | Antibodies that immunospecifically bind to TRAIL receptors |
JP2006502092A (ja) | 2002-03-08 | 2006-01-19 | プロテイン デザイン ラブス インコーポレイティド | ガン抗原tmeff2に対する抗体及びそれらの使用 |
AU2003220079A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Uses of monoclonal antibody 8h9 |
US8420353B2 (en) | 2002-03-22 | 2013-04-16 | Aprogen, Inc. | Humanized antibody and process for preparing same |
WO2006025060A2 (en) | 2004-09-02 | 2006-03-09 | Yeda Research And Development Co. Ltd. At The Weizmann Institute Of Science | Salt responsive genes useful for generating salt resistant transgenic plants |
WO2006033811A2 (en) * | 2004-09-03 | 2006-03-30 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Ilt3 polypeptides and uses thereof |
US8901281B2 (en) | 2005-06-17 | 2014-12-02 | Merck Sharp & Dohme Corp. | ILT3 binding molecules and uses therefor |
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