JP2006502092A - ガン抗原tmeff2に対する抗体及びそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明はガンに関わるTMEFF2タンパク質に対して特異的に結合する抗体の同定及び生成に関連し;そして、ガンの診断、予後及び治療における、かかる抗体及びそれらを含んで成る組成物の使用に関連する。
前立腺ガンは、北米及び北欧において最も高い頻度で診断されるガンであり、そして男性のガンによる死亡の第2番目に有力な原因である。前立腺特異的抗原(PSA)に対する血清試験を使用する前立腺ガンの早期検出により、当該疾患の治療が劇的に向上した(Oestering、1992、J.Am.Med.Assoc.vol.226.pp2236〜2232、DiVitaら(1997)Cancer:Principles and Practice of Oncology、第5版、Lippincott-Raven出版)。前立腺ガンの治療は主に、外科的な前立腺摘除術、放射線療法、アンドロゲンアブレーション療法及び化学療法から成る。多くの前立腺ガンが有効に治療されているが、現在の療法は全て生活の質を縮小する深刻な副作用を伴う。例えば、転移性疾患を伴う患者は往々にして、アンドロゲンアブレーション療法で治療されている。化学的又は外科的去勢は、症候性転移前立腺ガンのために、50年を超えて行われてきた一次処置である。このような睾丸アンドロゲン除去療法は、通常、疾患の安定化及び後退(80%の患者において)をもたらす一方で、転移性前立腺ガンの進行は最終的に展開する(Panvichainら、Cancer control vol.3(No.6):pp.493〜500(1996);Afrin及びStuart、1994、J.S.C.Med.Assoc.vol.90.pp.231〜236)。転移性疾患は現在治癒不可能であると考えられている。従って、治療の一次目的は、延命すること及び生活の質を向上させることとなる(Raga、Cancer Control vol.5(No.6):pp.513〜521(1998))。
本発明は、驚くほど十分に内在化(internalized)され、そして治療目的のための複合抗原を作製するため特に有用である抗TMEFF2抗体を提供する。いくつかの実施態様において、本発明の抗体は、ガン及び他の増殖性症状、例えば、良性増殖症状を伴うと診断される人々における治療で有用である。1つの観点において、本発明の抗体は、前立腺の増殖性の症状、例えば、良性前立腺肥大及び前立腺ガンを治療するために使用できうる。他の観点において、本発明の抗体は、脳の悪性及び良性の増殖性症状、例えば、グリア細胞芽腫、乏突起細胞腫、未分化星状腫、髄膜腫、髄芽腫、及び神経芽細胞腫を治療するために使用できうる。
本発明は、TMEFF2に対する抗体を使用することで所定のガンを治療、診断及び予後するための新規試薬及び方法を提供する。詳細には、本発明は、TMEFF2発現細胞に対する選択的細胞傷害因子として特に有用である抗TMEFF2抗体を提供する。理論にとらわれることなく、本発明の抗体は、細胞傷害成分と結合している場合、TMEFF2エピトープを認識し、内在化の増加を生じ、そしてそれによって細胞死滅を増強する。加えて、本発明の抗体は、それらがグリコシル化されていない形態のタンパク質を認識するから有用である。グリコシル化されたタンパク質の部分を認識する抗体は、発現したタンパク質の一部のみを認識するからこのことは有利である。本発明は、ある部分において、およそ100のハイブリドーマ上清の分析に基づいている。高親和性結合を示す抗体のエピトープマッピングは、競合的結合分析を通じて行われた。この方法を使用することで、多くの個々のエピトープを認識する抗体が同定されている。次いで、抗体はin vitroでTMEFF2依存性細胞死について評価されている。これらの方法を使用することで、有意に細胞死を促す抗体が同定されている。
「抗体」とは、抗原を特異的に結合及び認識する、免疫グロブリン遺伝子由来のフレームワーク領域、又はそれらの断片を含んで成るポリペプチドを意味する。認識される免疫グロブリン遺伝子としては、κ、λ、α、γ、δ、ε及びμ定常領域遺伝子、並びに無数の免疫グロブリン可変領域遺伝子が挙げられる。軽鎖はκ又はλのいずれかにクラス分けされている。重鎖はγ、μ、α、δ、又はεにクラス分けされ、それらは順に免疫グロブリンクラス、IgG、IgM、IgA、IgD及びIgEにそれぞれクラス分けされる。典型的に、抗体の抗原結合領域又はその機能的に同等な領域は、結合の特異性及び親和性において最も重要であるだろう。例えば、Paul、Fundamental Immunologyを参照のこと。しかし、組換え方法は、キメラ化するため及びクラス及びエフェクター機能の変化を起こすために存在する。
本発明の核酸は、以下に記載のように、本発明の抗体を生成するために使用できうるTMEFF2ポリペプチドを発現する様々な発現ベクターを作製するために使用できうる。発現ベクター及び組み換えDNA技術は当業者に周知(例えば、上記Ausubel並びにFernandez及びHoefflerら(1999年版)Gene Expression Systemsを参照のこと)であり、そしてタンパク質を発現するために使用されている。発現ベクターは、自己複製型染色体外ベクターかあるいは宿主ゲノム中に入り込むベクターでありうる。一般に、これらの発現ベクターとしては、TMEFF2タンパク質をコードする核酸に対して作用可能式に連結する転写及び翻訳調節核酸が挙げられる。用語「制御配列」とは、特定の宿主生物中で作用可能式に連結したコーディング配列を発現させるために使用されるDNA配列を意味する。真核生物に適した制御配列としては、例えば、プロモーター、任意にオペレーター配列、及びリボソーム結合部位が挙げられる。真核細胞は、プロモーター、ポリアデニル化シグナル、及びエンハンサーを活用するために公知である。
一度TMEFF2タンパク質が生産されると、それは抗体、例えば、免疫療法又は免疫診断のための抗体を生成するために使用される。上に記したように、本発明の抗体は、TMEFF2#19(ATCCアクセスNo.PTA-4127)によって認識されるのと同じようなエピトープを認識する。他の抗体と同じエピトープを認識する特定の抗体の能力は、典型的に、ある抗体の、抗原に対して第二の抗体が結合するのを競合的に阻害する能力によって決定される。多数の競合結合アッセイが、2つの抗体間におけるのと同じ抗原に対する競合を測定するために使用できうる。アッセイの例は、下に例を記載した、Biacoreアッセイである。これらのアッセイにおいて、簡潔に、結合部位は構造的な見地から、反応物の能力、例えば異なる抗体の、他の抗体の結合を阻害する能力を試験することによってマッピングされる。2つ連続して抗体試料を十分な濃度で注入することで、同じ結合エピトープに対し、競合する抗体のペアを同定することができる。抗体試料は、各注入により有意な飽和に達する潜在性を有するべきだ。第二抗体注入物の正味結合は結合エピトープ分析を表示するものである。2つの反応レベルは、異なるエピトープによる、非競合性結合に対する完全競合性結合の境界を説明するために使用することができうる。同一及び異なる結合エピトープの結合に比較しての第二抗体注入物の結合反応の相対量は、エピトープオーバーラップの程度を決定する。
標的抗原に対する結合親和性は、典型的に、標準的な抗体-抗原アッセイ、例えば、Biacore競合アッセイ、飽和アッセイ、又は免疫アッセイ、例えば、ELISAもしくはRIAによって測定もしくは決定される。
本発明の抗体は、任意の多くの十分に認知された免疫学的結合アッセイ(例えば、売国特許4,366,241号;4,376,110号;4,517288号;及び4,837,168号を参照のこと)を使用し、TMEFF2又はTMEFF2発現細胞を検出することができうる。一般的な免疫アッセイの概説については、Asai(1993年版)Method in Cell Biology Vol.37、Academic Press、New York;Stites&Terr(1991年版)Basic and Clinical Immunology 第7版をも参照のこと。
本発明の抗体は医薬組成物において処方されて良い。従って、本発明は治療上有効な量の抗TMEFF2抗体を投与するための方法及び組成物をも提供する。的確な量は治療の目的に依存するだろうし、そして公知の技術を使用する当業者により確認されるだろう。例えば、Anselら、(1999)Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery;Lieberman(1992)Pharmaceutical Dosage Forms(Vol.1〜3)、Dekker、ISBN 0824770846、082476918X、082471692、082471698;Lloyd(1999)The Art、Science and Technology of Pharmaceutical Compounding Amer Pharm.Assn.;and Picker(1999)Dosage Calculations Thomsonを参照のこと。ガン分解、全身対局所デリバリー、及び新タンパク質合成の速度の調整、並びに年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与の時間、薬物相互作用及び症度は必須であり、そして当業者による実験によって確認可能であろう。更に組成物の使用並びに前立腺ガンを診断及び治療する方法を更に開示するU.S.S.N09/687,576は、本明細書中、参照によって組み込まれている。
診断、調査、及び上に示された治療用途において使用するために、キットも本発明によって提供されている。診断及び調査用途において、かかるキットは以下の:アッセイ試薬、緩衝剤、及び本発明のTMEFF2特異的抗体のいずれか又は全部を含みうる。治療製品は、無菌塩類溶液及び他の医薬的に許容できるエマルション及び懸濁塩基を含みうる。
およそ12の抗TMEFF2ハイブリドーマ上清を、BIAcore(登録商標)によって測定した場合、共有結合により固定化されたTMEFF2-FLAGタンパク質に対する結合に関するオフレート(off rate)(Kd)基づき、大概100の初期プール(initial pool)から選択した。最低の解離速度定数を示す上清を、よりラージスケール精製のために選択した。抗体TMEFF2#19、TMEFF2#10、TMEFF2#18、TMEFF2#20、TMEFF2#21の可変領域の配列を表1に示している。各精製された抗体について、動力学的評価を、全抗原濃度範囲に渡りTMEFF2-FLAGに対する結合を測定することによって行った。次いで、親和定数(KD)を、幅広く適合する手順(global fitting procedure)を使用することで決定した。その手順は、BIAapplication Handbook Biacore AB、BIAapplications Hndbook、AB版、1998、Application Notes、Note 101(June 1995);Daissら(1994)Methods:companion to Methods in Enzymology Vol.6 pp.143〜156に記載されている。加えて、ペア様エピトープマッピングを競合的結合分析により行った。これを、TMEFF2-FLAG表層を飽和量の1つの試料抗体に対して曝露せしめ、そして第二番目に注入された抗体の反応レベルを測定することによって達成した。この方法を使用することで、多くの個々のエピトープを認識する抗体を更なる研究のために選択した。
上記標準的な技術を使用することで、ヒト化TMEFF2#9抗体を生成した。4つのヒト化重鎖可変領域及び3つのヒト化軽鎖可変領域の配列を表2に示している。重鎖及び軽鎖可変領域は、結合部位を組み合わせるため、及び試験した組み合わせのなかで、結合親和性を維持するために使用されて良い。これらの抗体を、in vivoマウスモデルにおいてin vivoでの腫瘍細胞の増殖を阻害するために使用できうる。
TMEFF2遺伝子は非常に且つ特異的に臨床前立腺ガン試料中で発現している。TMEFF2遺伝子のタンパク質産物が前立腺ガンを治療するための治療標的であることを証明するために、ヒト前立腺ガン細胞系統LNCAPをSCID(重度免疫欠損合併)マウスにおいてモデル化した。遺伝子発現解析により、TMEFF2が、組織培養中、プラスチック上で増殖したLNCAP細胞において、そしてまたSCIDマウスの外植腫瘍として増殖させた場合も、非常に良く発現しているがことが示された。
前立腺ガン患者中で、標的TMEFF2タンパク質がどのようにして広がるのかを特定するために、免疫組織化学(ICW)を、局所前立腺ガンを示す患者(Gleason等級 3〜5)の前立腺全摘出術に由来する臨床標本に対して行った。加えて、前立腺ガンの少数のリンパ節転移及び進行したD2ステージ前立腺ガン試料を分析した。
前立腺ガンはホルモンにより調節される疾患であり、男性に生涯の晩年において影響を及ぼす。進行したケースの場合は、治療されていない前立腺ガンがリンパ節及び骨に転移する。かかる場合における現在の治療は、化学的又は外科的ホルモンアブレーション療法によって腫瘍を養うアンドロゲン増殖刺激物質を阻害することからなる(Galbraith及びDuchesne、(1997)Eur.J.Cancer Vol.33:pp.545〜554)。抗アンドロゲン治療の残念な結果とは、アンドロゲン非依存性ガンが進行することである。アンドロゲンにより調節される遺伝子、例えば、前立腺特異的抗原(PSA)をコードする遺伝子は、ホルモンアブレーション療法によりオフになるが、腫瘍がアンドロゲン-非依存性になると再出現する(Akakuuraら(1993)Cancer、Vol.pp.2782〜2790)。
Claims (25)
- TMEFF2に対するTMEFF2#19の結合を競合阻害する抗体。
- 前記抗体が、蛍光標識、放射性同位体及び細胞傷害性化学物質からなる群から選択されるエフェクター成分に対して更に結合している、請求項1に記載の抗体。
- 前記細胞傷害性化学物質がアウリスタチン(auristatin)である、請求項2に記載の抗体。
- 前記抗体が、抗体断片、ヒト化抗体、及びTMEFF2#19からなる群から選択される、請求項1に記載の抗体。
- 前記TMEFF2#19がガン細胞上にある、請求項1に記載の抗体。
- 医薬的に許容できる賦形剤及び請求項1に記載の抗体を含んで成る医薬組成物。
- 前記抗体が、蛍光標識、放射性同位体及び細胞傷害性化学物質からなる群から選択されるエフェクター成分に対して更に結合している、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記細胞傷害性化学物質がアウリスタチンである、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がヒト化抗体である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前記抗体がTMEFF2#19である、請求項6に記載の医薬組成物。
- 前立腺ガン細胞を患者由来の生物試料中で検出する方法であって、当該生物試料と請求項1に記載の抗体を接触せしめることを含んで成る方法。
- 前記抗体が蛍光標識に対して更に結合している、請求項11に記載の方法。
- 前立腺ガンに関連した細胞の増殖を阻害する方法であって、当該細胞と請求項1に記載の抗体を接触せしめる段階含んで成る方法。
- 前記抗体が抗体断片である請求項13に記載の方法。
- 前記前立腺ガン細胞が患者の中にある請求項13に記載の方法。
- 前記患者が霊長類である請求項14に記載の方法。
- 前記患者が、転移性前立腺ガンを治療するための治療計画を経験している、請求項16に記載の方法。
- 前記患者が転移性前立腺ガンを有する疑いがある、請求項16に記載の方法。
- 配列番号:22、配列番号:24、配列番号:26、もしくは配列番号:28、配列番号:30、配列番号:32、もしくは配列番号:34を含んで成る抗体。
- エフェクター化合物に対して更に結合している、請求項19に記載の抗体。
- 前記抗体が、配列番号:21、配列番号:23、配列番号:25、配列番号:27、配列番号:29、配列番号:31、及び配列番号:33によってコードされたタンパク質を含んで成る、請求項19に記載の抗体。
- 医薬的に許容できる賦形剤及び請求項19に記載の抗体を含んで成る医薬組成物。
- ガン細胞を患者由来の生物試料中で検出する方法であって、当該生物試料と請求項19に記載の抗体を接触せしめることを含んで成る方法。
- 前立腺ガンに関連した細胞の増殖を阻害する方法であって、当該細胞と請求項19に記載の抗体を接触せしめる段階を含んで成る方法。
- 前立腺ガンをTMEFF2に対する抗体で治療する方法であって、当該前立腺ガンが、一次前立腺ガン、転移性前立腺ガン、局所的に進行した前立腺ガン、アンドロゲン非依存性前立腺ガン、新補助療法により治療されてきた前立腺ガン、及び新補助療法による治療に対して抵抗性のある前立腺ガンからなる群から選択される方法。
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