KR20090015994A - 나노입자형 포사코나졸 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 개선된 생체 이용율을 갖는 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물의 나노입자형 포사코나졸 입자는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가지며, 진균 감염증 및 관련 질환의 예방과 치료에 유용하다. 포사코나졸 입자는 비경구 투여 제형으로 제제화될 수 있다.

포사코나졸, 나노입자

Description

나노입자형 포사코나졸 제제{Nanoparticulate posaconazole formulations}

관련 출원의 상호-참조

이 출원은 2006년 5월 30일에 출원된 미국 임시출원 제60/808,961호에 대하여 35 U.S.C. §119(e)에 따른 우선권의 이익을 주장하고, 이것은 본 명세서에서 전문으로 통합되어 있다.

개괄적으로, 본 발명은 진균 감염증 및 관련 질환의 예방과 치료에 유용한 화합물 및 조성물에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 나노입자형 포사코나졸(posaconazole), 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 나노입자형 포사코나졸 조성물은 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 포사코나졸 입자를 포함한다. 또한, 본 발명의 조성물은 제어되고(controlled) 및/또는 지연된(delayed) 방출 제제를 위해 임의의 개수의 폴리머성 물질(polymeric material)을 또한 포함할 수 있다.

포사코나졸에 관한 종래 기술

포사코나졸 CAS No. 171228-49-2는 이트라코나졸과 구조적으로 관련된 트리아졸이다. 이것은 이전에는 SCH 56592로 알려져, Schering-Plough Pharmaceuticals에 의해 개발되었으며, 현재 임상 III 시험 중에 있다.

포사코나졸은 하기의 화학 구조를 갖고 있다:

포사코나졸은 침습성 진균 감염증의 치료에 유용한, 강력한 광역 항균 스펙트럼의 아졸 항진균제이다. 다른 아졸 항진균제와 마찬가지로, 포사코나졸은 시토크롬 P450 14a-데메틸라제(P45014DM)의 억제로 주로 작용한다. 이 효소는 라노스테롤로부터 에르고스테롤에 이르게 하는 스테롤 생합성 경로 중에 있다. 이트라코나졸에 비해, 포사코나졸은 특히 아스퍼질러스(Aspergillus)에서 스테롤 C14 데메틸레이션의 현저하게 더 강력한 억제제이다. 포사코나졸은 기회성 진균 감염증(opportunistic fungal infection)에 대해 광역 항균 스펙트럼 활성을 갖는다. 포사코나졸이 일반적으로 강력한 대표적인 진균은 칸디다 속(Candida spp .), 크립토코쿠스 네오포르만스(Cryptococcus neoformans), 아스퍼질러스 속(Aspergillus spp.), 리조푸스 속(Rhizopus spp .), 블라스토미세스 데르마티티디스(Blastomyces dermatitidis), 코키디오이데스 이미티스(Coccidioides immitis), 히스토플라즈마 캡슐레이툼(Histoplasma capsulatum), 데르마토피테스(dermatophytes) 및 데마티아세우스(dematiaceous) 곰팡이를 포함한다.

포사코나졸은 경구 정제 및 현탁액 제제로 제제화되고 있다. 포사코나졸은 임상 III 실험 중에 있으며, 만약 성공한다면, 상표명 Noxaf^®로, New Jersey, Schering-Plough of Kenilworth에 의해 판매되어야 한다. 포사코나졸의 대표적인 투여량은 3일 동안 매일 440 mg 두 번, 그 다음에 25일 동안 매일 400 mg 또는 매일 두 번을 포함한다. 포사코나졸은 높은 투과성(> 10-5 cm/s), 낮은 수 용해도(<1 ㎍/ml), 및 피페라진 질소에 대해 pKa 3.6 및 트리아졸 질소에 대해 pKa 4.6을 갖는 친유성 약물이다. 지방 칼로리를 포함하는 식사의 소비는 어떤 제제가 투여되었는지 여부에 관계없이(정제 대(versus) 현탁액), 포사코나졸의 상대적 경구 생체 이용율(bioavailability)을 약 400%까지 증가시킨다.

포사코나졸 화합물은 "높아진 생체이용율을 갖는 항진균 조성물"에 관한 미국특허출원 제2003/0055067호, "진균 감염증 치료"에 관한 미국특허출원 제2004/0058974호, 및 "진균 감염증을 치료하기 위해 높아진 생체이용율을 갖는 포사코나졸(SCH 56592)의 액체 현탁액"에 관한 유럽 특허 공개 제1372394 (A1)에서 기술되어 있다. 이 공개 특허는 참조로 통합되어 있다.

나노입자형 활성 작용제 조성물에 관한 종래 기술

미국등록특허 제5,145,684호(" '684 특허")에서 최초로 개시된 나노입자형 활성 작용제 조성물은 비-가교된(non-crosslinked) 표면 안정화제(surface stabilizer)의 표면에 흡착하고 있거나 또는 결합되어 있는, 난용성(poorly soluble) 치료제 또는 진단제로 구성되는 입자이다. '684 특허는 포사코나졸의 나노입자형 조성물을 기술하고 있지 않다.

나노입자형 활성 작용제 조성물의 제조 방법은 예를 들면, "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호 및 제5,862,999호; "약제학적 물질을 연속적으로 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호;및 "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에 개시되어 있다. 또한, 나노입자형 활성 작용제 조성물은 예를 들면, "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 이온성 구름 점 개조자(ionic cloud point modifier)의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,298,262호; "동결건조시 입자 크기 성장을 줄이는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,302,401호; "의학 화상(medical imaging)에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,318,767호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용한, 나노입자형 X-레이 혈액 풀(Blood Pool) 조영제 약물을 위한 신규 제형"에 관한 미국등록특허 제5,326,552호; "요오드화된 아로마틱 프로판디오에이트를 사용하는 X-레이 영상 방법"에 관한 미국등록특허 제5,328,404호; "하전된 포스포리피드의 나노입자형 집적을 줄이기 위한 용도"에 관한 미국등록특허 제5,336,507호; "입자 집적을 차단하고 안정성을 높이기 위한 Olin 10-G을 포함하는 제형"에 관한 미국등록특허 제5,340,564호; "멸균시 나노입자형 집적을 최소화기 위한 비-이온성 구름 점 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,346,702호; "매우 작은 자성-덱스트란 입자의 제조 및 자성 특성"에 관한 미국등록특허 제5,349,957호; "멸균시 입자 집적을 차단하기 위한 정제된 표면 개조자의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,352,459호; "표면 개조된 항암성 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,399,363호와 제5,494,683호; "핵자기 공명 증가 약물(Magnetic Resonance Enhancement Agent)로서 수(水) 불용성이고 비-자성인 망간 입자"에 관한 미국등록특허 제5,401,492호; "틸록사폴(Tyloxapol)의 나노입자형 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제5,429,824호; "고분자량 비-이온성 계면활성제를 사용하여 나노입자형 X-레이 혈액 풀 조영제 약물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,447,710호; "의학 화상에 유용한 X-레이 조영제 조성물"에 관한 미국등록특허 제5,451,393호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,466,440호; "집적을 줄이는, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 혼합 카르바믹 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,472,683호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 다이머"에 관한 미국등록특허 제5,500,204호; "나노입자형 NSAID 제형"에 관한 미국등록특허 제5,518,738호; "X-레이 조영제 약물로 사용하기 위한 나노입자형 아이오도디파미드(Iododipamide) 유도체"에 관한 미국등록특허 제5,521,218호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제 약물로서의 나노입자형 진단용 디아트리족시 에스테르(diatrizoxy ester)"에 관한 미국등록특허 제5,525,328호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "표면 개조된 NSAID 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,552,160호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,560,931호; "나노입자를 위한 표면 개조자인 폴리알킬렌 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,565,188호; "나노입자 조성물의 안정화제 코팅인 술페이트된 비-이온성 블록 코폴리머"에 관한 미국등록특허 제5,569,448호; "소화 가능한 오일 또는 지방산에서 나노입자형 분산액 형태의 화합물 제형"에 관한 미국등록특허 제5,571,536호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형 진단용 혼합된 카르복시 무수물"에 관한 미국등록특허 제5,573,749호; "진단용 영상 X-레이 조영제"에 관한 미국등록특허 제5,573,750호; "보호 오버코팅(Protective Overcoat)이 있는 재분산가능한 나노입자형 필름 매트릭스"에 관한 미국등록특허 제5,573,783호; "고 분자량의 선형 폴리(에틸렌옥사이드) 폴리머에 의해 안정화된 나노입자를 사용한, GI 관(GI tract) 내에 부위-특이적 부착"에 관한 미국등록특허 제5,580,579호; "약제학적으로 허용가능한 클레이와 배합된 경구 위장관 치료용 약물의 제형"에 관한 미국등록특허 제5,585,108호; "나노입자형 조성물을 위한 안정화제 코팅으로서 부틸렌 옥사이드-에틸렌 옥사이드 블록 코폴리머 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,587,143호; "분산액 안정화제인 하이드록시프로필 셀룰로오스로 밀링된 나프록센"에 관한 미국등록특허 제5,591,456호; "비-이온성 및 음이온성 안정화제로 안정화된 신규 바륨 염 제형"에 관한 미국등록특허 제5,593,657호; "나노결정을 위한, 당에 기초하는 계면활성제"에 관한 미국등록특허 제5,622,938호; "경구 위장관 진단용 X-레이 조영제 및 경구 위장관 치료제의 개선된 제형"에 관한 미국등록특허 제5,628,981호; "혈액 풀과 림프계 영상을 위한 X-레이 조영제로서 나노입자형의 진단용으로 혼합된 카르보닉 무수물(Carbonic Anhydride)"에 관한 미국등록특허 제5,643,552호; "약제학적 물질을 연속적으로 분 쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "이부프로펜의 R(-) 에난티오머를 포함하는 나노입자"에 관한 미국등록특허 제5,718,919호; "바클로메타손 나노입자 분산액을 포함하는 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제5,747,001호; "정맥 내로 투여된 나노입자형 제형에 의해 유도된 부정적 생리 반응의 감소"에 관한 미국등록특허 제5,834,025호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(Human Immunodeficiency Virus, HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형"에 관한 미국등록특허 제6,045,829호; "셀룰로오스 화합물인 표면 안정화제를 사용한, 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,068,858호; "나노입자형 나프록센의 주사가능한 제형"에 관한 미국등록특허 제6,153,225호; "나노입자형 나프록센의 신규 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,165,506호; "인간 면역결핍 바이러스(HIV) 프로테아제 저해제의 나노결정형 제형을 사용하는 포유동물 치료 방법"에 관한 미국등록특허 제6,221,400호; "나노입자형 분산액을 포함하는 네뷸라이즈된(Nebulized) 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,264,922호; "나노입자형 조성물에서 결정 성장 및 입자 집적을 차단하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,267,989호; "PEG-유도체화된 리피드의, 나노입자형 조성물을 위한 표면 안정화제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제6,270,806호; "속효성으로 분해되는 경구용 고형 투여 제형"에 관한 미국등록특허 제6,316,029호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합(Synergistic Combination)을 포함하는 고형 투여를 위한 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,375,986호; "양이온성 표면 안정화제를 포함한 생체 부착성(bioadhesive) 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,428,814호; "소규모 밀링"에 관한 미국등록특허 제6,431,478호; 및 "약물 전달을 상부 및/또는 하부 위장관으로 표적화하는 방법"에 관한 미국등록특허 제6,432,381호; "폴리머형 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승적 배합을 포함하는 나노입자형 분산액"에 관한 미국등록특허 제6,592,903호; "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국등록특허 제6,582,285호; "무정형 사이클로스포린을 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,656,504호; "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,742,734호; "소규모 밀링 및 그 방법"에 관한 미국등록특허 제6,745,962호; "나노입자형 약물의 액체형 액적 에어로졸"에 관한 미국등록특허 제6,811,767호; "급속 방출성(immediate release)과 제어된 방출성(controlled release)의 조합을 포함하는 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,908,626호; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국등록특허 제6,969,529호; 및 "물질을 밀링하는 시스템 및 방법"에 관한 미국등록특허 제6,976,647호; 및 "소규모 밀링 사용 방법"에 관한 미국등록특허 제6,991,191호; "나노입자형 메게스트롤 제제"에 관한 미국등록특허 제7,101,576호; 및 "나노입자형 활성 작용제 조성물의 미세입자의 투여 제형의 인 비보 효율을 평가하는 인 비트로 평가 방법"에 관한 미국등록특허 제7,198,795호에 기술되어 있고, 이들 모두는 특히 참조로 통합되어 있다.

또한, "나노입자형 타달라필 제제"에 관한 미국공개특허 제20070104792호; "신규 그리세오풀빈 조성물을 제조하는 방법과 사용하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20070098805호; "나노입자형 류코트리엔 수용체 안타고니스트/코르티코스테로이드 제제"에 관한 미국공개특허 제20070065374호; "나노입자형 에바스틴 제제"에 관한 미국공개특허 제20070059371호' "나노입자형 항경련 및 면역억제 조성물"에 관한 미국공개특허 제20070048378호; "나노입자형 베니디핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20070042049호; "나노입자형 클래리쓰로마이신 제제"에 관한 미국공개특허 제20070015719호; "나노입자형 클로피도그렐 제제"에 관한 미국공개특허 제20070003628호; "나노입자형 클로피도그렐과 아스피린 배합 제제"에 관한 미국공개특허 제20070003615호; "나노입자형 아세트아미노펜 제제"에 관한 미국공개특허 제20060292214호; "나노입자형 이마티니브 메실레이트 제제"에 관한 미국공개특허 제20060275372호; "N-치환된 헤테로시클릭 술폰아미드"에 관한 미국공개특허 제20060270657호; "나노입자형 퀴나졸린 유도체 제제"에 관한 미국공개특허 제20060246142호; "나노입자형 리파제 억제제 제제"에 관한 미국공개특허 제20060246141호; "나노입자형 코르티코스테로이드 및 항히스타민 제제"에 관한 미국공개특허 제20060216353호; "나노입자형 비스포스포네이트 조성물"에 관한 미국공개특허 제20060210639호; "나노입자형 면역억제 화합물의 주사가능한 조성물"에 관한 미국공개특허 제20060210638호; "나노입자형 피나스테리드, 두타스테리드 또는 남술로신 히드로클로라이드, 및 이들의 혼합물 제제"에 관한 미국공개특허 제20060204588호; "나노입자형 벤조디아제핀의 에어로졸 및 주사가능한 제제"에 관한 미국공개특허 제20060198896호; "미토겐-활성화된 단백질(MAP) 키나제 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20060193920호; "도세탁셀 및 그 유사체 의 나노입자형 제제"에 관한 미국공개특허 제20060188566호; "나노입자형 칸데사르탄 제제"에 관한 미국공개특허 제20060165806호; "나노입자형 비칼루타미드 제제"에 관한 미국공개특허 제20060159767호; "나노입자형 타크롤리무스 제제"에 관한 미국공개특허 제20060159766호; "나노입자형 벤조티오펜 제제"에 관한 미국공개특허 제20060159628호; "주사가능한 나노입자형 올란자핀 제제"에 관한 미국공개특허 제20060154918호; "토피라메이트 약제학적 조성물"에 관한 미국공개특허 제20060121112호; "제어 방출성 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20020012675 A1; "나노입자형 파이브레이트(Fibrate) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050276974; "표면 안정화제로 펩티드를 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050238725; "나노입자형 메게스테롤(megestrol) 제제"에 관한 미국공개특허 제20050233001; "나노입자형 활성제 전달을 표적으로 하는 항체를 포함하는 조성물 및 이를 사용하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20050147664; "신규 메탁살론(metaxalone) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050063913; "실데나필 유리 염기의 신규 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050042177; "겔 안정화된 나노입자형 활성제 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050031691; "신규 글리피지드(glipizide) 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050019412; "신규 그리세오풀핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20050004049; "나노입자형 토피라메이트 제제"에 관한 미국공개특허 제20040258758; "안정한 나노입자형 활성제의 액체 투여 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040258757; "나노입자형 멜록시캄 제제"에 관한 미국공개특허 제20040229038; "신규 플루티카손 제제"에 관한 미국공개특허 제20040208833; "조성 물 및 물질을 밀링하는 방법"에 관한 미국공개특허 제20040195413; "풀루란을 포함하는 고체 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040156895; "신규 니메술리드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040156872; "신규 트리암시놀론 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040141925; "신규 니페디핀 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040115134; "저 밀도 지질 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20040105889; "고체 나노입자형 활성제의 감마 조사"에 관한 미국공개특허 제20040105778; "신규 벤조일 페록시드 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040101566; "나노입자형 베클로메타손 디프로피오네이트 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040057905; "혈관신생 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20040033267; "나노입자형 스테롤 제제와 신구 스테롤 조합"에 관한 미국공개특허 제20040033202; "나노입자형 니스타틴 제제"에 관한 미국공개특허 제20040018242; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20040015134; "나노입자형 폴리코사놀 제제 & 신규 포리코사놀 조합"에 관한 미국공개특허 제20030232796; "감소된 파쇄성(friability)을 갖는 급속 용해 투여 제형"에 관한 미국공개특허 제20030215502; "표면 안정화제로서 리소자임을 갖는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030185869; "미토겐-활성화된 단백질(mitogen-activated protein, MAP) 키나제 억제제의 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030181411; "즉시 방출성과 제어 방출성 특징의 조합을 갖는 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030137067; "표면 안정화제로서 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 코폴리머를 포함하는 나노입자형 조성물"에 관한 미국공개특허 제20030108616; "나노입자형 인슐린"에 관한 미국공개특허 제 20030095928; "소규모 밀링 또는 미세유동을 사용한 고 출력 스크리닝 방법"에 관한 미국공개특허 제20030087308; "약물 전달 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20030023203; 물질을 밀링하는 시스템과 방법"에 관한 미국공개특허 제20020179758; 및 "위생적인 습식 밀링 장치"에 관한 미국공개특허 제20010053664는 나노입자형 활성제 조성물을 기술하고 있고, 참조로 구체적으로 통합되어 있다.

무정형의 소립자(small particle) 조성물은 예를 들면, "입자형 조성물 및 항균제로서의 용도"에 관한 미국등록특허 제4,783,484호; "수-불용성(water-insoluble) 유기 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,826,689호; "불용성 화합물로부터 균일한 크기의 입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제4,997,454호; "기체 버블을 포획하기 위한 균일한 크기의 미세하고 비-집적된 다공성 입자 및 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,741,522호; "초음파성 후방 산란(Back Scatter)을 높이기 위한 미세 다공성 입자"에 관한 미국등록특허 제5,776,496호에서 개시되어 있다. 이들은 또한 참조로 본 명세서에서 통합되어 있다.

포사코나졸은 진균 감염증 및 관련 질환의 예방과 치료에서 높은 치료 가치를 갖고 있다. 그러나, 포사코나졸 투여량은 음식 섭취에 매우 민감하기 때문에, 현저한 생체이용율은 문제가 될 수 있다. 이러한 문제점 및 진균 감염증 및 관련 질환의 예방과 치료에서 포사코나졸의 사용과 관련되는 다른 문제점들을 극복하는 포사코나졸 제제에 대한 필요성이 당업계에 있어 왔다. 본 발명은 포사코나졸의 개선된 용해 속도를 제공함으로써 상기 필요성을 만족시킨다. 개선된 용해 속도는 절 식 상태(fasting state)에서 생체 이용율을 높여, 섭식 상태(fed state)에서 나타나는 생체 이용율과 맞추어 음식과 함께 포사코나졸을 섭취해야 하는 요건을 소멸시킨다.

본 발명은 진균 감염증 및 관련 질환의 치료를 위한, 나노입자형 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 추가로, 본 발명은 비경구 투여하는데 적절한 포사코나졸 제제를 제공한다. 불용성 약물을 위한 전통적인 비경구 제제 접근 방법은 통상적으로는 크레모포르와 같이 잠재적으로 유독한 부형제의 사용을 포함하거나, 매우 산성 또는 매우 염기성인 pH를 갖는 담체 운반체(vehicle)를 필요로 한다. 본 발명의 비경구 포사코나졸 제제는 이러한 문제점들을 소멸시키고, 상업적으로 허용가능한 투여 제형의 제조를 허용한다.

게다가, 본 발명은 지속되고(sustained) 및/또는 지연된(delayed) 제어된 약물 방출을 위해 하나 이상의 폴리머성 코팅과 배합된 나노입자형 포사코나졸 입자를 포함하는 조성물을 추가로 제공한다.

본 발명은 나노입자형 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물에 관한 것이다. 조성물은 포사코나졸 입자 표면에 흡착되거나 결합된 하나 이상의 표면 안정화제를 또한 포함할 수 있다. 나노입자형 포사코나졸 입자는 약 2,000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.

또한, 본 발명은 나노입자형 포사코나졸 입자가 하나 이상의 폴리머성 코팅으로 코팅되어 있거나 또는 폴리머성 물질 매트릭스 속에 넣어져 있어(incorporated), 위와 소장 안에서 개선되고 더 일관된 용해 속도를 위해 활성 작용제가 지속되고 및/또는 지연된 방출 속도로 방출되어 고 농도 약물의 국소화된 "핫 스팟(hot spot)"의 발생을 피하게 하는, 제어 방출 제제에 관한 것이다.

나노입자형 포사코나졸 조성물은 투여의 개선된 용이함뿐만 아니라, 약물 치료 작용의 즉각적인 개시를 위해 침습성 진균 감염증 전에 또는 그동안에 즉각적으로 비-경구 투여하기 위한 비경구 제제로 또한 제제화될 수 있다. 비경구 조성물은 동맥내, 근육내, 피하 또는 진피내 투여 경로와 같은 주사 또는 주입을 위해 제제화될 수 있다.

임의의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 투여 제형은 고체 투여 제형이다.

또 다른 구체예에서, 본 발명은 나노입자형 포사코나졸 조성물을 포함하고, 절식 상태에 있는 개체에 대한 상기 조성물의 투여는 섭식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등하다(bioequivalent).

본 발명의 또 다른 실시 형태는 임의의 바람직한 부형제뿐만 아니라 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 하나 이상의 표면 안정화제, 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 또 다른 구체예는 진균 감염증 및 관련 질환에 의해 유도되는 병리학적 상태의 예방과 치료에 유용한 하나 이상의 추가적인 화합물을 포함하는 나노입자형 포사코나졸 조성물에 관한 것이다.

본 발명은 본 발명의 나노입자형 포사코나졸 조성물을 제조하는 방법을 추가로 개시한다. 이러한 방법은 포사코나졸 입자가 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 가져, 안정화된 나노입자형 포사코나졸 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 포사코나졸 입자 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉시키는 단계를 포함한다.

본 발명은 제한되지는 않지만, 본 명세서에서 개시된 신규한 나노입자형 포사코나졸 조성물을 사용하여, 진균 감염증 및 관련 질환에 의해 유발되는 병리학적 상태의 예방과 치료를 포함하는 치료 방법에 관한 것이다. 이러한 방법은 치료적 유효량의 나노입자형 포사코나졸 조성물을 개체에게 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 나노입자형 조성물을 사용하는 다른 치료 방법은 당해 분야의 당업자에게 알려져 있다.

발명의 상세한 설명

I. 나노입자형 포사코나졸 조성물

본 발명은 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 나노입자형 조성물에 관한 것이다. 조성물은 포사코나졸 입자 또는 그의 염 또는 그의 유도체, 및 바람직하게는 약물의 표면에 흡착되어 있거나 또는 결합되어 있는 하나 이상의 표면 안정화제를 포함한다. 포사코나졸 입자 또는 그의 염 또는 그의 유도체는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.

비-나노입자형(예를 들면, 미세결정형 또는 가용화된) 포사코나졸 조성물과 비교할 때, 본 발명의 나노입자형 포사코나졸 조성물의 장점은 다음을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다:(1) 더 작은 크기의 정제 또는 다른 고체 투여 제형 크기; (2) 동일한 약리학적 효과를 달성하기 위해 필요한 더 적은 투여량의 포사코나졸; (3) 섭식 상태에서 나타나는 생체 이용율과 일치하고 음식과 함께 포사코나졸을 먹어야하는 요건을 소멸시키는 절식 상태에서 높아진 생체 이용율; (4) 개선된 약동력학 프로파일(pharmacokinetic profile); (5) 증가된 용해 속도; (6) 포사코나졸 조성물은 진균 감염증 및 관련 질환의 예방 및 치료에 유용한 다른 활성 작용제와 결합되어 사용될 수 있고; (7) 나노입자형 포사코나졸 조성물은 약물 용해를 위해 유독한 부형제 또는 극단적인 pH에 대한 필요성을 소멸시키는 비경구 제제에 사용될 수 있다.

본 발명은 하나 이상의 무독한 총체적으로는 담체로 지칭되는 생리학적으로 허용가능한 담체, 보조제, 또는 운반체와 함께, 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 또한 포함한다. 조성물은 비경구 주입(예를 들면, 정맥 내, 근육 내, 또는 피하), 고체형, 액체형, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 점적약(drop)), 구강, 조내(intracisternal), 복막 내, 또는 국부 투여, 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.

임의의 약제학적으로 허용가능한 투여 제형이 사용될 수 있지만, 본 발명의 바람직한 투여 제형은 고체 투여 제형 또는 비경구 제제이다. 대표적인 고체 투여 제형은 정제, 캡슐, 샤셋(sachet), 로젠지(lozenge), 분말, 환약 또는 과립을 포함하지만, 이에 제한되지 않으며, 고체 투여 제형은 예를 들면, 급속 용해(fast melt) 투여 제형, 제어 방출 투여 제형, 동결 건조된 투여 제형, 지연 방출(delayed release) 투여 제형, 연장 방출(extended release) 투여 제형, 박동 방출(pulsatile release) 투여 제형, 즉시 방출(immediate release)과 제어 방출의 혼합된 투여 제형, 또는 이들의 배합이 될 수 있다. 고체 투여 정제 제제가 바람직하다.

본 발명은 하기 및 출원서 전체를 통해 설명된, 수 개의 정의를 사용하여 본 명세서에서 기술되어 있다.

본 명세서에서 사용된 용어 "유효 평균 입자 크기"는 예를 들면, 침강장 흐름 분획법(sedimentation field flow fractionation), 광자 상관 분광법(photon correlation spectroscopy), 광 산란, 디스크 원심분리(disk centrifugation), 및 당해 분야의 당업자들에게 알려진 다른 방법을 사용하여 측정되었을 때, 중량 또는 그 밖의 다른 적절한 측정 방법(예를 들면, 부피, 개수, 등)에 의할 때 나노입자형 포사코나졸 입자들 중 약 50% 이상이 약 2000 nm 미만의 크기를 가짐을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "약(about)"은 당해 분야의 당업자들에게 이해될 것이며, "약"이 사용될 때 문맥에서 어느 정도까지는 변화를 가할 수 있을 것이다. 당해 분야의 당업자들에게 "약"이 사용된 문맥이 명백하지 않다면, "약"은 특정 수치의 플러스 10％ 또는 마이너스 10％까지를 의미할 것이다.

"안정한"이 안정한 포사코나졸 입자와 관련하여 본 명세서에서 사용될 때, 이것은 입자들이 입자들간 인력 때문에 상당히 응집하거나 덩어리지지 않거나 또는 그렇지 않으면 입자 크기가 증가하지 않음을 의미한다. "안정한"은 제한되지는 않지만, 하기 파라미터들 중 하나 이상을 의미한다: (1) 입자들이 입자들 간에 인력으로 인하여 상당히 응집하거나 또는 덩어리지지 않거나 또는 시간이 지남에 따라 입자 크기가 현저하게 증가하지 않는다; (2) 포사코나졸 입자의 물리적인 구조가 무정형 상태에서 결정형 상태로 변환되는 것과 같이, 시간이 지남에 따라 변하지 않는다; (3) 포사코나졸 입자가 화학적으로 안정하다; 및/또는 (4) 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체는 본 발명의 나노입자의 제조에서 포사코나졸 입자의 녹는점 이상에서 가열 단계를 거치지 않는다.

용어 "통상적인" 또는 "비-나노입자형 활성 작용제"는 가용화되거나 또는 약 2000 nm보다 더 큰 유효 평균 입자 크기를 갖는 활성 작용제를 의미한다. 본 명세서에서 정의된 나노입자형 활성 작용제는 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.

본 명세서에서 사용된 어구 "수 난용성 약물(poorly water soluble drug)"은 물에서 약 30 mg/ml 미만, 약 20 mg/ml 미만, 약 10 mg/ml 미만, 또는 약 1 mg/ml 미만의 용해도를 갖는 약물을 지칭한다.

어구 "치료적 유효량"이 본 명세서에서 사용될 때, 이것은 치료가 필요한 상당한 수의 개체에 약물이 투여되었을 때 특정 약리학적 반응을 제공하는 약물 투여량을 의미한다. 비록 투여량은 당해 분야의 당업자들에게 치료적 유효량이지만, 특정한 경우에 특정 개체에게 투여되는 약물의 치료적 유효량이 본 명세서에서 기술된 상태/질병을 치료할 때 항상 효과가 있을 것이라는 것은 아님이 강조되어야 한다.

A. 본 발명의 나노입자형 포사코나졸 조성물의 바람직한 특징

1. 증가된 생체 이용율

본 발명의 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 제제는 증가된 생체 이용율을 나타내고, 이전의 통상적인 포사코나졸 제제에 비해 더 작은 투여량을 필요로 한다고 제안된다.

2. 개선된 약동력학 프로파일

본 발명의 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 제제는 주어진 투여량에 대한, 포사코나졸의 최대 혈장 농도가 통상적인 투여 제형의 투여 다음에 발생하는 혈장 농도보다 더 높은 개선된 약동력학 프로파일을 나타낸다고 제안된다. 또한, 최대 혈장 농도에 도달하는 시간은 나노입자형 포사코나졸이 더 짧을 것이다. 이러한 변화는 포사코나졸의 치료 효능을 개선할 것이다.

본 발명은 포유 동물 개체에 투여되었을 때 바람직한 약동력학 프로파일을 갖는, 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 제공한다. 포사코나졸을 포함하는 조성물의 바람직한 약동력학 프로파일은 다음을 포함하지만, 이에 제한되는 것은 아니다: (1) 투여한 다음에 포유 동물 개체의 혈장에서 분석되었을 때, 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 제제의 C_max보다 바람직하게는 더 큰 포사코나졸의 C_max; 및/또는 (2) 투여한 다음에 포유 동물 개체의 혈장에서 분석되었을 때, 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 제제의 AUC보다 바람직하게는 더 큰 포사코나졸의 AUC; 및/또는 (3) 투여한 다음에 포유 동물의 혈장에서 분석되었을 때 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 제제의 T_max보다 바람직하게는 더 작은 포사코나졸의 T_max. 바람직한 약동력학 프로파일이 본 명세서에서 사용되었을 때, 이것은 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 최초 투여 이후에 측정된 약동력학 프로파일이다.

일 구체예에서, 나노입자형 포사코나졸을 포함하는 조성물은 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 포사코나졸 제제에 의해 나타난 T_max의 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 또는 약 5% 이하인 T_max를 나타낸다.

또 다른 구체예에서, 나노입자형 포사코나졸을 포함하는 조성물은 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 포사코나졸 제제에 의해 나타난 C_max보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상, 또는 약 1900% 이상 더 큰 C_max를 나타낸다.

또 다른 구체예에서, 나노입자형 포사코나졸을 포함하는 조성물은 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 제제와의 비교 약동력학 테스트에서, 비-나노입자형 포사코나졸 제제에 의해 나타난 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상, 또는 약 1200% 이상인 더 큰 AUC를 나타낸다.

본 발명의 일 구체예에서, 포유 동물 개체의 혈장에서 분석되었을 때 포사코나졸의 Tmax는 약 6시간 내지 약 8시간보다 적다. 다른 구체예에서, 포사코나졸의 Tmax는 투여 후 약 6시간 미만, 약 5시간 미만, 약 4시간 미만, 약 3시간 미만, 약 2시간 미만, 약 1시간 미만 또는 약 30분 미만이 된다.

바람직한 약동력학 프로파일이 본 명세서에서 사용되었을 때, 이것은 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 최초 투여 후에 측정된 약동력학 프로파일이다. 조성물은 본 명세서에서 기술된 임의의 방식에 의해 또는 당해 분야의 당업자에게 알려진 임의의 방식에 의해 제제화될 수 있다.

3. 본 발명의 포사코나졸 조성물의 약동력학 프로파일은 조성물을 섭취한 개체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 영향을 받지 않는다.

본 발명은 포사코나졸의 약동력학 프로파일이 조성물을 섭취한 개체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 실질적으로 영향을 받지 않는 포사코나졸 조성물을 포함한다. 이것은 나노입자형 포사코나졸 조성물이 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 흡수된 약물의 함량 또는 약물 흡수의 속도에서 실질적인 차이점이 없음을 의미한다.

음식의 영향을 실질적으로 소멸시키는 투여 제형의 유리한 점은 개체의 편익(convenience)의 증가를 포함하고, 이에 의해 개체 순응도(compliance)를 증가시켜, 개체는 이들이 음식과 함께 또는 음식 없이 약을 투약해야 하는지를 확인할 필요가 없게 된다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 좋지 못한 순응도를 갖는 개체에서는 약물이 처방되는 의료적 상태의 증가가 관찰될 수 있기 때문이다.

4. 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때 본 발명 포사코나졸 조성물의 생물학적 동등함( bioequivalency )

본 발명은 절식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한 나노입자형 포사코나졸 조성물을 제공한다.

본 발명의 나노입자형 포사코나졸 조성물이 섭식 상태에 대비 절식 상태에 투여될 때 본 발명의 나노입자형 포사코나졸 조성물의 흡수(AUC) 또는 C_max의 차이는 바람직하게는 약 60% 미만, 약 55% 미만, 약 50% 미만, 약 45% 미만, 약 40% 미만, 약 35% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 또는 약 3% 미만이다.

본 발명의 일 구체예에서, 본원 발명은 특히 미국 식품 의약청(U.S. Food and Drug Administration) 및 상응하는 유럽 조절 당국(EMEA)에 의해 제시된 C_max와 AUC 지침에 의해 정해질 경우, 절식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 개체에 대한 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한, 나노입자형 포사코나졸을 포함하는 조성물을 포함한다. U.S. FDA 지침에 따르면, AUC와 C_max의 90％ 신뢰 구간(Confidence Interval, CI)이 0.80 내지 1.25라면 두 개의 생성물 또는 방법은 생물학적으로 동등하다(Tmax 측정은 조절 목적을 위한 생물학적 동등함과는 관련이 없다). 유럽의 EMEA 지침에 따른 두 개의 화합물 또는 투여 조건 사이의 생물학적 동등함을 보여주기 위해서는, AUC의 90％ CI는 0.80 내지 1.25이어야만 하고, C_max의 90％ CI는 0.70 내지 1.43이어야만 한다.

5. 본 발명의 포사코나졸 조성물의 용해 프로파일

본 발명의 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체는 예상외로 현저한 용해 프로파일을 갖고 있다고 제안된다. 투여된 활성 작용제의 빠른 용해가 바람직한데, 왜냐하면 더 빠른 용해는 일반적으로 더 빠른 작용의 개시 및 더 큰 생체 이용율에 이르게 하기 때문이다. 포사코나졸의 용해 프로파일 및 생체 이용율을 개선하기 위하여, 약물의 용해가 100%에 가까운 수준에 도달할 수 있도록 약물의 용해를 증가시키는 것이 유리할 것이다.

본 발명의 포사코나졸 조성물은 바람직하게는 화합물의 약 20% 이상이 약 5분 이내에 용해되는 용해 프로파일을 갖고 있다. 본 발명의 다른 구체예에서, 포사코나졸 조성물의 약 30% 이상 또는 약 40% 이상이 약 5분 이내에 용해된다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, 바람직하게는 포사코나졸 조성물의 약 40% 이상, 약 50% 이상, 약 60% 이상, 약 70% 이상, 또는 약 80% 이상이 약 10분 이내에 용해된다. 마지막으로, 본 발명의 또 다른 구체예에서, 바람직하게는 포사코나졸 조성물의 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 또는 약 100% 이상이 20분 이내에 용해된다.

용해는 바람직하게는 식별력이 있는 매질(media)에서 측정된다. 이러한 용해 매질(dissolution medium)은 위액에서 매우 다른 용해 프로파일을 갖는 두 개의 생성물에 대해 두 개의 매우 다른 용해 곡선을 생성할 것이다; 즉, 용해 매질은 조성물의 인 비보(in vivo) 용해를 예상하게 한다. 대표적인 용해 매질은 계면활성제 소듐 라우릴 술페이트를 0.025 M로 포함하는 수성 매질이다. 용해된 함량의 결정은 분광계에 의해 수행될 수 있다. 회전식 블레이드 방법(rotating blade method)(유럽 약전)이 용해를 측정하는데 사용될 수 있다.

6. 본 발명 포사코나졸 조성물의 재분산성( redispersability )

본 발명의 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물의 추가적인 특징은 조성물이 재분산하여, 재분산된 포사코나졸 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론(micron)이 된다는 것이다. 이것은 중요한데, 왜냐하면 투여 이후에 본 발명의 포사코나졸 조성물이 실질적으로 나노입자형 크기로 재분산하지 않는다면, 이러한 투여 제형은 포사코나졸을 나노입자형 크기로 제제화함으로써 얻은 좋은 점을 상실할 수 있기 때문이다.

이것은 나노입자형 활성 작용제 조성물은 활성 작용제의 작은 입자 크기로부터 잇점이 있기 때문이며; 만약 활성 작용제가 투여 후에 작은 입자 크기로 분산하지 않는다면, 나노입자형 시스템의 극도로 높은 표면 자유 에너지 및 자유 에너지의 전체적인 감소를 달성하기 위한 열역학적 원동력 때문에, "응집" 또는 뭉쳐진 활성 작용제 입자가 생성된다. 이러한 뭉쳐진 입자의 제제로는, 투여 제형의 생체이용율은 떨어질 수 있다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 재분산된 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다.

게다가, 본 발명의 나노입자형 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 재분산된 포사코나졸 입자의 유효 평균 입자 크기가 약 2 미크론 미만이 되도록 하는 생체관련(biorelevant) 수성 매질에서 재구성/재분산에 의해 증명된 바와 같이, 인간 또는 동물과 같이 포유 동물에게 투여 후에 나노입자형 포사코나졸 입자의 현저한 분산을 나타낸다. 이러한 생체관련 수성 매질은 매질의 생체 관련성의 기초를 형성하는 목표로 하는 이온 강도와 pH를 나타내는 임의의 수성 매질이 될 수 있다. 목표로 하는 pH와 이온 강도는 인간 신체에서 발견되는 생리적인 조건을 대표하는 것들이다. 이러한 생체관련 수성 매질은 목표로 하는 pH와 이온 강도를 나타내는, 예를 들면 전해질 수용액, 임의의 염, 산 또는 염기의 수용액 또는 이들의 배합이 될 수 있다.

생체관련 pH는 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 예를 들면, 위에서는 pH는 2보다는 낮고(그러나 통상적으로는 1보다는 큼) 4 또는 5까지이다. 소장에서 pH는 4 내지 6 범위에 있을 수 있고, 결장에서 pH는 6 내지 8의 범위에 있을 수 있다. 생체관련 이온 강도는 또한 당해 분야에서 잘 알려져 있다. 절식 상태의 위액은 약 0.1M의 이온 강도를 갖는 반면에, 절식 상태의 장액(intestinal fluid)은 약 0.14의 이온 강도를 갖는다. 예를 들면, Lindahl et al., "Characterization of Fluids from the Stomach and Proximal Jejunum in Men and Women," Pharm. Res., 14 (4): 497-502 (1997)을 참조한다.

테스트 용액의 pH와 이온 강도가 특정 화합물 함유량보다 더 중요하다고 여겨진다. 그에 따라, 적절한 pH와 이온 강도 값은 강산, 강염기, 염, 한 개 또는 복수개의 칸쥬게이트 산-염기 쌍(즉, 약산과 그 약산의 상응하는 염), 단일 양성자성 및 복수 개 양성자성 전해질 등의 수 개의 조합을 통해 얻어질 수 있다.

대표적인 전해질 용액은 약 0.001 내지 약 0.1 M 농도 범위에 있는 HCl 용액, 및 약 0.001 내지 약 0.1M 농도 범위에 있는 NaCl 용액, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 예를 들면, 전해질 용액은 약 0.1 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 HCl, 약 0.1 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.01 M 또는 그 미만의 NaCl, 약 0.001 M 또는 그 미만의 NaCl, 및 이들의 혼합물이 될 수 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 전해질 용액 중에서, 0.01 M HCl 및/또는 0.1 M NaCl은 인접하는 위장관의 pH 및 이온 강도 조건 때문에, 절식 상태의 인간 생리 조건을 가장 대표한다.

0.001 M HCl, 0.01 M HCl, 및 0.1 M HCl의 전해질 농도는 각각 pH 3, pH 2, 및 pH 1과 일치한다. 따라서, 0.01 M HCl 용액은 위(stomach)에서 발견되는 통상적인 산성 조건을 가장한다. 비록 0.1 M 보다 높은 농도가 인간 GI 관내에서의 절식 조건을 가장하기 위해 사용될 수 있지만, 0.1 M NaCl 용액은 위장관액(gastrointestinal fluid)을 포함하여 신체 전체를 통해 발견되는 이온 강도 조건에 적합한 근사치를 제공한다.

목표로 하는 pH와 이온 강도를 나타내는 대표적인 염, 산, 염기 용액 또는 이들의 조합은 인산/인산염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘염, 아세트산/아세테이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 탄산/바이카보네이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염, 및 시트르산/시트레이트 염 + 클로라이드의 소듐, 포타슘 및 칼슘 염을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 다른 구체예에서, 본 발명의 (수성, 생체관련, 또는 임의의 다른 적절한 매질에서 재분산된) 재분산된 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 650 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 550 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 450 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 350 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는다. 유효 평균 입자 크기를 측정하는데 적절한 방법은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다.

재분산성은 당해 분야에서 알려진 임의의 적절한 수단에 의해 테스트될 수 있다. 예를 들면, "폴리머성 표면 안정화제와 디옥틸 소듐 술포숙시네이트의 상승 배합을 포함하는 고체형 투여 나노입자형 조성물"에 관한 미국특허 제6,375,986호의 실시예 부분을 참조한다.

7. 다른 활성 작용제와 결합되어 사용되는 포사코나졸 조성물

본 발명의 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 진균 감염증 및 관련 질환의 예방과 치료에 유용한 하나 이상의 화합물을 더 포함할 수 있거나, 또는 포사코나졸 조성물은 이러한 화합물과 배합되어 투여될 수 있다. 본 발명의 포사코나졸 제제와 동시에 제제화되거나 또는 동시에 투여될 수 있는 대표적인 활성 작용제는 스테로이드, 항생제, 및 항진균제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 대표적인 항진균제는 클로트리마졸(Gyne-Lotrimin®, Mycelex-7®, Lotrisone®(클로트리마졸/베타메타손 디프로피오네이트)), 플루코나졸, 케토코나졸(Nizoral®), 니스타틴, 플루코나졸(Difulcan®), 이트라코나졸(Sporanox®), 암포테리신 B, 부토코나졸 니트레이트(Femstat®), 그리세오풀빈(Gris-PEG®, Grisactin®, Fulvicin P/G®), 시클로피로즈 올라민(ciclopiroz olamine)(Loprox®), 미코나졸 니트레이트(Monistat®, Mycolog-II®), 옥시코나졸 니트레이트(Oxistat®) 및 에코나졸 니트레이트(Spectazole®)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

8. 비경구 나노입자형 포사코나졸 조성물은 약물 용해성을 위한 극단적으로 높거나 또는 낮은 pH 를 갖는 독성 부형제 또는 담체 , 운반체에 대한 필요성을 소멸시킨다.

비경구 조성물은 동맥 내, 근육 내, 피하, 또는 피내의 투여 경로와 같은, 주사 또는 주입을 위해 제제화될 수 있다. 본 발명의 나노입자형 포사코나졸 조성물이 이러한 방식으로 제제화되었을 때, 상기 조성물은 활성 약물의 가용화를 위해 극단적으로 높거나 또는 낮은 pH를 갖는 독성 부형제, 또는 담체 운반체에 대한 필요성을 제거한다. 이러한 방식으로 사용하는데 적절한 액체 비경구 제제는 당해 분야에서 잘 알려진 약제학적으로 허용가능한 용액이고, 수성-기제의(aqueous-based) 담체가 특히 바람직하다.

B. 나노입자형 포사코나졸 조성물

본 발명은 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자 및 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 조성물을 제공한다. 표면 안정화제는 바람직하게는 포사코나졸 입자의 표면에 흡착되어 있거나 또는 결합되어 있다. 본 명세서에서 특히 유용한 표면 안정화제는 바람직하게는 나노입자형 포사코나졸 입자의 표면에 물리적으로 흡착하거나 또는 결합되지만, 포사코나졸 입자 또는 그 자체와 화학적으로 반응하지 않는다. 표면 안정화제의 각각 흡착된 분자들은 분자간 가교가 본질적으로 없다.

본 발명은 하나 이상의 무독성인 생리적으로 허용가능한 총체적으로는 담체로 지칭되는, 담체, 보조제 또는 운반체와 함께, 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 포함한다. 조성물은 비경구 주입(예를 들면, 정맥 내, 근육 내, 또는 피하), 고체, 액체 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 눈, 국소(분말, 연고 또는 점적약), 구강, 조내, 복막내, 또는 국부 투여 및 그 등가물을 위해 제제화될 수 있다.

1. 포사코나졸 입자

본 발명의 조성물은 포사코나졸 입자 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함한다. 입자는 결정형 상(phase), 반-결정형 상(semi-crystalline), 무정형 상, 반-무정형 상, 또는 이들의 배합이 될 수 있다.

2. 표면 안정화제

하나 이상의 표면 안정화제의 배합이 본 발명에 사용될 수 있다. 본 발명에서 사용될 수 있는 유용한 표면 안정화제는 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 이러한 부형제로는 다양한 폴리머, 저 분자량 올리고머, 천연물, 및 계면 활성제를 포함한다. 표면 안정화제는 비이온성, 이온성, 음이온성, 양이온성, 및 양쪽 이온성(zwitterionic) 계면 활성제 또는 화합물을 포함한다.

표면 안정화제의 대표적인 예로는 알부민(예를 들면, 소 혈청 알부민과 인간혈청 알부민), 히드록시프로필 메틸셀룰로오스(현재 하이프로멜로스(hypromellose)로 알려져 있음), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 소듐 라우릴 술페이트, 디옥틸술포숙시네이트, 젤라틴, 카세인, 레시친(포스파티드), 덱스트란, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르(예를 들면, 세토마크로골 1000과 같은 마크로골 에테르), 폴리옥시에틸렌 캐스터 오일 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르(예를 들면, Tween 20^® 및 Tween 80^®(ICI Speciality Chemicals)과 같은 상업적으로 입수가능한 트윈(Tweens^®) 제품); 폴리에틸렌 글리콜(예를 들면, Carbowax 3550^®와 934^® (Union Carbide)), 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형(noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올(PVA), 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 포함하는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머(또한, 틸록사폴, 슈페리온(superione), 및 트리톤(triton)으로 알려져 있음), 폴록사머(예를 들면, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머인 Pluronic F68^® 및 F108^®); 폴록사민(예를 들면, 또한, Poloxamine^® 908으로 알려져 있고, 에틸렌디아민에 프로필렌 옥시드와 에틸렌 옥시드의 연속적인 첨가로부터 유래되는 4관능기성(tetrafunctional) 블록 코폴리머인 Tetronic 908^®(BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508^®(T-1508)(BASF Wyandotte Corporation), 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트인 Triton^® X-200(Rohm and Haas); 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물인 Crodestas F-110^®(Croda Inc.); 또한, Olin^®-1OG 또는 Surfactant^® 10-G(Olin Chemicals, Stamford, CT)으로 알려져 있는 p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌); 및 Crodestas SL-40^®(Croda, Inc.); 및 C₁₈H₃₇CH₂(CON(CH₃)-CH₂(CHOH)₄(CH₂0H)₂인 SA9OHCO(Eastman Kodak Co.); 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 및 그 등가물을 포함한다.

유용한 양이온성 표면 안정화제의 예로는 폴리머, 바이오폴리머, 폴리사카라이드, 셀룰로오스 화합물(cellulosic), 알기네이트, 포스포리피드, 및 양쪽 이온성 안정화제, 폴리-n-메틸피리디늄, 안쓰리울(anthryul) 피리디늄 클로라이드, 양이온성 포스포리피드, 키토산, 폴리라이신, 폴리비닐이미다졸, 폴리브렌(polybrene), 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄브로마이드 브로마이드 (PMMTMABr), 헥실데실트리메틸암모늄 브로마이드(HDMAB), 및 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트와 같은 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

다른 유용한 양이온성 안정화제는 양이온성 리피드, 술포늄, 포스포늄, 및 스테아릴트리메틸암모늄 클로라이드, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, C_{12 - 15}디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 클로라이드 또는 브로마이드, N-알킬 (C_{12 -18})디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬 (C_{14 -18})디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C_{12 -14}) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염 및 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 에톡실레이트된(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염 및/또한 에톡실레이트된 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C_{12 -14}) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드 및 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C₁₂, C₁₅, C₁₇ 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드(ALIQUAT 336^TM), 폴리쿼트 10 (POLYQUAT 10^TM), 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르(지방산의 콜린 에스테르와 같은 콜린 에스테르), 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드 화합물(스테아릴트리모늄(stearyltrimonium) 클로라이드 및 디-스테아릴디모늄 클로라이드와 같은 화합물), 세틸 피리디늄 브로마이드 또는 클로라이드, 4차화된(quaternized) 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL^TM) 및 알카쿼트(ALKAQUAT^TM)(Alkaril Chemical Company), 알킬 피리디늄 염과 같은 4차 암모늄 화합물; 알킬아민, 디알킬아민, 알카놀아민, 폴리에틸렌폴리아민, N,N-디알킬아미노알킬 아크릴레이트, 및 비닐 피리딘과 같은 아민; 라우릴 아민 아세테이트, 스테아릴 아민 아세테이트, 알킬피리디늄 염, 및 알킬이미다졸리윰 염과 같은 아민 염 및 아민 옥시드; 이미드 아졸리늄 염; 양자화된(protonated) 4차 아크릴아미드; 폴리[디알릴 디메틸암모늄 클로라이드] 및 폴리-[N-메틸 비닐 피리디늄 클로라이드]와 같은 메틸레이트된(methylated) 4차 폴리머; 및 양이온성 구아(cationic guar)를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

그와 같은 대표적인 양이온성 표면 안정화제 및 다른 유용한 양이온성 표면 안정화제가 J. Cross and E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation(Marcel Dekker, 1994); P. and D. Rubingh(편집자), Cationic Surfactants: Physical Chemistry(Marcel Dekker, 1991); 및 J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry(Marcel Dekker, 1990)에서 기술되어 있다.

비폴리머성 표면 안정화제는 벤즈알코늄 클로라이드, 카르보늄 화합물, 포스포늄 화합물, 옥소늄 화합물, 할로늄 화합물, 양이온성 유기금속 화합물, 4차 포스포러스 화합물, 피리디늄 화합물, 아닐리늄 화합물, 암모늄 화합물, 히드록시암모늄 화합물, 1차 암모늄 화합물, 2차 암모늄 화합물, 3차 암모늄 화합물, 및 화학식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾과 같은 4차 암모늄 화합물과 같은 소정의 비폴리머성 화합물이다. 화학식 NR₁R₂R₃R₄ ⁽⁺⁾의 화합물의 경우,

(i) R₁-R₄ 중 어떤 것도 CH₃이 아니고;

(ii) R₁-R₄ 중 한 개가 CH₃이고;

(iii) R₁-R₄ 중 세 개가 CH₃이고;

(iv) R₁-R₄ 모두 CH₃이고;

(v) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 7개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vi) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 19개 또는 그 이상의 탄소 원자를 갖는 알킬 체인이고;

(vii) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고 R₁-R₄ 중 한 개가 n>1인 C₆H₅(CH₂)_n 기이고;

(viii) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 한 개 이상의 헤테로원자를 포함하고;

(ix) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 적어도 한 개 이상의 할로겐을 포함하고;

(x) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고, R₁-R₄ 중 한 개가 C₆H₅CH₂이고, 및 R₁-R₄ 중 한 개가 한 개 이상의 사이클릭 프래그먼트(cyclic fragment)를 포함하고;

(xi) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고 및 R₁-R₄ 중 한 개가 페닐 고리이고; 또는

(xii) R₁-R₄ 중 두 개가 CH₃이고 및 R₁-R₄ 중 두 개가 순수하게 알리파틱 프래그먼트(aliphatic fragment)이다.

그와 같은 화합물은 베헨알코늄 클로라이드, 벤제토늄(benzethonium) 클로라이드, 세틸피리디늄 클로라이드, 베헨트리모늄(behentrimonium) 클로라이드, 라우르알코늄(lauralkonium) 클로라이드, 세트알코늄(cetalkonium) 클로라이드, 세트리모늄(cetrimonium) 브로마이드, 세트리모늄(cetrimonium) 클로라이드, 세틸아민 히드로플루오라이드, 클로르알릴메테나민(chlorallylmethenamine) 클로라이드(Quaternium-15), 디스테아릴디모늄(distearyldimonium) 클로라이드(Quaternium-5), 도데실 디메틸 에틸벤질 암모늄 클로라이드(Quaternium-14), 쿼테르니윰-22(Quaternium-22), 쿼테르니윰-26(Quaternium-26), 쿼테르니윰-18(Quaternium-18) 헥토라이트(hectorite), 디메틸아미노에틸클로라이드 히드로클로라이드, 시스테인 히드로클로라이드, 디에탄올암모늄 POE (10) 올레틸(oletyl) 에테르 포스페이트, 디에탄올암모늄 POE (3) 올레일 에테르 포스페이트, 수지성의(tallow) 알코늄 클로라이드, 디메틸 디옥타데실암모늄 벤토나이트, 스테아르알코늄(stearalkonium) 클로라이드, 도미펜(domiphen) 브로마이드, 데나토늄(denatonium) 벤조에이트, 미리스트알코늄(myristalkonium) 클로라이드, 라우르트리모늄(laurtrimonium) 클로라이드, 에틸렌디아민 디히드로클로라이드, 구아니딘 히드로클로라이드, 피리독신 HCl, 이오페타민 히드로클로라이드, 메글루민 히드로클로라이드, 메틸벤제토늄(methylbenzethonium) 클로라이드, 미르트리모늄(myrtrimonium) 브로마이드, 올레일트리모늄(oleyltrimonium) 클로라이드, 폴리쿼테르니윰(polyquaternium)-1, 프로카인히드로클로라이드, 코코베타인, 스테아르알코늄 벤토나이트, 스테아르알코늄 헥토나이트, 스테아릴 트리히드록시에틸 프로필렌디아민 디히드로플루오라이드, 수지성의 트리모늄 클로라이드, 및 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

표면 안정화제는 상업적으로 입수가능하고 및/또는 당해 분야에서 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 이러한 대부분의 표면 안정화제는 공지된 약제학적인 부형제이며, 미국 약학 협회(American Pharmaceutical Association)와 대영제국의 약학회(The Pharmaceutical Society of Great Britain)에 의해 공동으로 출판된, Handbook of Pharmaceutical Excipients(The Pharmaceutical Press, 2000)에서 상세하게 기술되어 있고, 이것은 참조문헌으로서 본원 명세서에 구체적으로 통합되어 있다.

3. 다른 약제학적 부형제

본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 결합제, 충진제, 윤활제, 현탁제, 감미제, 향미제, 방부제, 완충제, 보습제, 붕해제, 발포제(effervescent agent), 및 기타 부형제를 포함할 수 있다. 그와 같은 부형제들은 당해 분야에서 알려져 있다.

충진제의 예로는 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스 및 다양한 스타치가 있고; 결합제의 예로는 다양한 셀룰로오스 및 가교-결합된 폴리비닐피롤리돈, Avicel^®PH1O1 및 Avicel^®PH102와 같은 미세결정형 셀룰로오스, 미세결정형 셀룰로오스, 및 규화된 미세결정형 셀룰로오스(ProSolv SMCC^TM)가 있다.

압착될 분말의 유동성(flowability)에 작용하는 제제를 포함하는, 적절한 윤활제로는 Aerosil^®200과 같은 콜로이드형 실리콘 디옥시드, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 및 실리카 겔이 있다.

감미제의 예로는 수크로스, 자일리톨, 소듐 사카린, 시클라메이트, 아스파탐 및 아술팜(acsulfame)과 같은 소정의 천연 또는 인공적인 감미제가 있다. 향미제의 예로는 Magnasweet^®(MAFCO의 상표명), 풍선 껌 향미제, 및 과일맛 향미제, 및 그 등가물이 있다.

방부제의 예로는 포타슘 소르베이트, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤조산 및 그의 염, 부틸파라벤과 같은 파라히드록시벤조산의 다른 에스테르, 에틸 알코올 또는 벤질 알코올과 같은 알코올, 페놀과 같은 페놀성 화합물, 및 벤즈알코늄 클로라이드와 같은 4차 화합물이 있다.

적절한 희석제로는 미세결정형 셀룰로오스, 락토오스, 2가 염기성(dibasic) 칼슘 포스페이트, 사카라이드, 및/또는 상기 기술된 것들의 혼합물과 같은, 약제학적으로 허용가능한 비활성 충진제를 포함한다. 희석제의 예로는 Avicel^®PH101 및 Avicel^® PH102와 같은 미세결정형 셀룰로오스; 락토오스 모노히드레이트, 무수 락토오스, 및 Pharmatose^®DCL21과 같은 락토오스; Emcompress^®와 같은 2가 염기성 칼슘 포스페이트; 만니톨; 스타치; 소르비톨; 수크로스; 및 글루코스를 포함한다.

적절한 붕해제로는 약간 가교 결합된 폴리비닐 피롤리돈, 콘 스타치, 포테이토 스타치, 메이즈(maize) 스타치, 및 개질된 스타치, 크로스카르멜로스 소듐, 크로스-포비돈, 소듐 스타치 글리콜레이트, 및 이들의 혼합물을 포함한다.

발포제의 예로는 유기산과 카보네이트 또는 바이카보네이트와 같은, 발포성이 있는 한 쌍이 있다. 적절한 유기산으로는 예를 들면, 시트르산, 타르타르산, 말산, 푸마르산, 아디프산, 숙신산, 및 알긴산, 및 이들의 무수물 및 이들의 산 염(acid salt)을 포함한다. 적절한 카보네이트 및 바이카보네이트로는 예를 들면, 소듐 카보네이트, 소듐 바이카보네이트, 포타슘 카보네이트, 포타슘 바이카보네이트, 마그네슘 카보네이트, 소듐 글리신 카보네이트, L-리신 카보네이트 및 아르기닌 카보네이트를 포함한다. 택일적으로는, 발포성이 있는 한 쌍 중 소듐 바이카보네이트 성분만이 존재할 수 있다.

4. 나노입자형 포사코나졸 입자 크기

본 발명의 조성물은 광-산란 방법, 현미경 또는 다른 적절한 방법에 의해 측정되었을 때, 약 2000 nm(즉, 2 미크론) 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 또는 약 50 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함한다.

용어 "약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기"는 상기-개시된 방법에 의해 측정되었을 때, 중량(또는 개수, 부피 등과 같이, 다른 적절한 측정 방법)에 의할 때, 포사코나졸 입자들 중 50% 이상이 유효 평균 미만 즉, 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만 등의 입자 크기를 가짐을 의미한다. 본 발명의 다른 구체예에서, 포사코나졸 입자들 중 약 60% 이상, 약 70% 이상, 약 80% 이상, 약 90% 이상, 약 95% 이상, 또는 약 99% 이상이 유효 평균 미만, 즉 약 2000 nm 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만 등의 입자 크기를 가진다.

본 발명에서, 나노입자형 포사코나졸 조성물의 D50 값은 중량(또는 그 밖의 다른 적절한 측정 방법)에 의할 때 포사코나졸 입자들 중 50%가 해당되는 입자 크기이다. 마찬가지로, D90은 중량(또는 그 밖의 다른 적절한 측정 방법)에 의할 때 포사코나졸 입자들 중 90%가 해당되는 입자 크기이다.

5. 포사코나졸과 표면 안정화제의 농도

포사코나졸, 그의 염 또는 그의 유도체와 하나 이상의 표면 안정화제의 상대적인 함량은 광범위하게 변경시킬 수 있다. 각 성분의 최적의 함량은 예를 들면, 선택된 특정 포사코나졸, 친수 친유 평형(hydrophilic lipophilic balance, HLB), 녹는점, 및 표면 안정화제 수용액의 표면 장력 등에 의존할 수 있다.

포사코나졸의 농도는 부형제를 포함하지 않는 포사코나졸 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 중량에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 또는 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 변경시킬 수 있다.

하나 이상의 표면 안정화제의 농도는 다른 부형제를 포함하지 않는 포사코나졸 및 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 또는 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%로 변경시킬 수 있다.

6. 대표적인 나노입자형 포사코나졸 정제 제제

여러 개의 대표가 되는 포사코나졸 정제 제제가 하기에서 제공된다. 이러한 실례는 어떤 점에서라도 청구범위를 제한하지 않고, 본 발명의 방법에서 사용될 수 있는 포사코나졸의 실례가 되는 정제 제제를 제공하고자 한다. 이러한 대표가 되는 정제는 코팅제를 또한 포함할 수 있다.

C. 나노입자형 포사코나졸 조성물을 제조하는 방법

나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 예를 들면, 밀링, 균질화, 침전, 동결 또는 주형 에멀젼 방법(template emulsion technique)을 사용하여 제조될 수 있다. 나노입자형 활성 작용제 조성물을 제조하는 대표적인 방법은 '684 특허에서 기술되어 있다. 또한, 나노입자형 활성 작용제조성물을 제조하는 방법은 "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,518,187호; "약제학적 물질을 분쇄하는 연속적인 방법"에 관한 미국등록특허 제5,718,388호; "약제학적 물질을 분쇄하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,862,999호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전(co-microprecipitation)"에 관한 미국등록특허 제5,665,331호; "결정 성장 변경자에 의한 나노입자형 약제학적 약물의 공-미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,662,883호; "나노입자형 약제학적 약물의 미세침전"에 관한 미국등록특허 제5,560,932호; "나노입자를 포함하는 X-레이 조영제 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,543,133호; "안정한 약물 나노입자를 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,534,270호; "나노입자를 포함하는 치료용 조성물의 제조방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호; 및 "집적을 줄이기 위한, 하전된 포스포리피드를 함유하는 나노입자형 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,470,583호에서 개시되어 있으며, 이들 특허 문헌은 모두 참조 문헌으로서 구체적으로 통합되어 있다.

그 결과 생성된 나노입자형 포사코나졸 조성물 또는 분산은 액체 분산, 겔, 에어로졸, 연고, 크림, 제어 방출 제제, 급속 용해 제제, 동결 건조된 제제, 정제, 캡슐, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 즉시 방출과 제어 방출의 혼합 제제 등과 같이, 고체 또는 액체 투여 제제에서 사용될 수 있다.

1. 나노입자형 포사코나졸 분산을 얻기 위한 밀링

나노입자형 분산을 얻기 위하여 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 밀링하는 것은 포사코나졸이 난용성인 액체 분산 매질에 포사코나졸 입자들을 분산시키고, 뒤이어 분쇄용 매질의 존재 하에서 기계적 수단을 가하여 포사코나졸의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 줄이는 단계를 포함한다. 분산 매질은 예를 들면, 물, 홍화씨유, 에탄올, t-부탄올, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜(PEG), 헥산 또는 글리콜이 될 수 있다. 바람직한 분산 매질은 물이다.

포사코나졸 입자는 하나 이상의 표면 안정화제의 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로, 포사코나졸 입자는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 화합물들이 크기 감소 공정 동안에 포사코나졸/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산은 연속식으로 또는 회분식으로(batch mode) 제조될 수 있다.

포사코나졸 입자 크기를 감소시키기 위해 편리하게 적용되는 기계적 수단은 분산용 밀(dispersion mill)의 형태를 취할 수 있다. 적절한 분산용 밀은 볼 밀(ball mill), 아트리터 밀(attritor mill), 바이브레이터리 밀(vibratory mill), 및 샌드 밀(sand mill) 및 비드 밀(bead mill)과 같은 매질 밀(media mill)을 포함한다. 목표로 하는 입자 크기의 감소를 제공하는데 필요한 밀링 시간이 비교적 더 짧기 때문에, 매질 밀이 바람직하다. 매질 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도(apparent viscosity)는 바람직하게는 약 100 내지 약 1000 센티푸아즈(centipoise)이고, 볼 밀링의 경우, 프리믹스의 겉보기 점도는 바람직하게는 약 1 내지 약 100 센티푸아즈이다. 그와 같은 범위는 유효한 입자 크기 감소와 매질 침식 간에 최적의 조화를 제공하는 경향이 있지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

매질 밀링은 고 에너지 밀링 과정이다. 포사코나졸, 표면 안정화제 및 액체를 레저버(reservoir) 안에 넣고, 매질 및 회전축/임펠러를 포함하는 챔버에서 재순환시킨다. 회전축은 포사코나졸이 충격과 전단력(sheer force)을 받도록 매질을 휘젓어, 포사코나졸 입자 크기를 줄이게 된다.

볼 밀링은 밀링 매질(milling media), 약물, 표면 안정화제, 및 액체를 사용하는 저 에너지 밀링 과정이다. 최적 속도로 회전되는 밀링 용기에 물질을 넣고, 매질이 떨어지면서 충돌에 의해 약물 입자 크기를 줄이게 된다. 입자 크기를 감소시키기 위한 에너지는 중력과 마모 매질(attrition media)의 질량에 의해 제공되기 때문에, 사용되는 매질은 고 밀도를 가져야만 한다.

분쇄용 매질( grinding media )

포사코나졸 입자 크기 감소 단계를 위한 분쇄용 매질은 바람직하게는 구형인 딱딱한 매질, 또는 약 3 mm 미만 보다 바람직하게는 약 1 mm 미만의 평균 크기를 갖는 형태의 입자로부터 선택될 수 있다. 이러한 매질은 바람직하게는 보다 짧은 공정 시간으로 본원 발명의 입자를 제공할 수 있고, 밀링 장치에 더 적은 마멸을 가져오게 할 수 있다. 분쇄용 매질을 위한 물질의 선택은 중요하다고 생각되지 않는다. 마그네시아로 안정화된 95% ZrO과 같은 지르코늄 산화물, 지르코늄 실리케이트, 세라믹, 스테인레스 스틸, 티타니아(titania), 알루미나, 이트륨으로 안정화된 95% ZrO, 유리 분쇄용 매질이 대표적인 분쇄용 물질이다.

분쇄용 매질은 폴리머성 레진 또는 유리 또는 지르코늄 실리케이트 또는 다른 적절한 조성물로 필수적으로 구성되는, 예를 들면 비드와 같은 바람직하게는 실질적으로 구형 형태로 된 입자를 포함할 수 있다. 택일적으로, 분쇄용 매질은 코어(core)에 흡착된 폴리머성 레진의 코팅을 갖는 코어를 포함할 수 있다.

일반적으로, 적절한 폴리머성 레진은 화학적으로 및 물리적으로 비활성이고, 금속, 용매 및 모노머가 실질적으로 없으며, 충분히 단단하고 부서러짐성(friability)이 있어서 분쇄 동안에 깍이거나 또는 부서지는 것을 피할 수 있도록 해야 한다. 적절한 폴리머성 레진은 디비닐벤젠과 가교 결합된 폴리스티렌과 같은 가교 결합된 폴리스티렌; 스티렌 코폴리머(copolymer); 폴리카보네이트; Delrin^® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리아세탈; 비닐 클로라이드 폴리머 및 코폴리머; 폴리우레탄; 폴리아미드; 예를 들면 Teflon^® (E.I. du Pont de Nemours and Co.)과 같은 폴리(테트라플루오로에틸렌) 및 다른 플루오로폴리머; 고밀도 폴리에틸렌; 폴리프로필렌; 셀룰로오스 에테르와 셀룰로오스 아세테이트와 같은 셀룰로오스 에스테르; 폴리히드록시메타크릴레이트; 폴리히드록시에틸 아크릴레이트; 및 폴리실록세인과 같은 실리콘-포함 폴리머 및 그 등가물을 포함한다. 폴리머는 생분해성일 수 있다. 대표적인 생분해성 폴리머는 락티드와 글리콜리드의 폴리(락티드), 폴리(글리콜리드)코폴리머, 폴리안히드라이드(polyanhydride), 폴리(히드록시에틸 메타크릴레이트), 폴리(이미노 카보네이트), 폴리(N-아실히드록시프롤린)에스테르, 폴리(N-팔미토일 히드록시프롤린)에스테르, 에틸렌-비닐 아세테이트 코폴리머, 폴리(오르토에스테르), 폴리(카프로락톤), 및 폴리(포스파젠(phosphazene))을 포함한다. 생분해성 폴리머의 경우, 유리하게는 매질 자체의 오염은 신체로부터 제거될 수 있는 생물학적으로 허용가능한 생성물로 생체 내에서 대사시킬 수 있다. 폴리머성 레진은 약 0.8 내지 약 3.0g/cm³의 밀도를 가질 수 있다.

분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.01 내지 약 3 mm 크기의 범위에 있다. 미세 분쇄를 위해, 분쇄용 매질은 바람직하게는 약 0.02 내지 약 2 mm, 보다 바람직하게는 약 0.03 내지 약 1 mm 크기가 된다.

본 발명의 일 구체예에서, 포사코나졸 입자는 연속적으로 만들어진다. 이러한 방법은 밀링 챔버에 포사코나졸을 연속적으로 주입하는 단계, 포사코나졸을 분쇄용 매질과 접촉시키면서 챔버 내에서 입자 크기를 감소시키는 단계, 및 밀링 챔버로부터 나노입자형 포사코나졸을 연속적으로 제거하는 단계를 포함한다.

분쇄용 매질은 간단한 여과, 메쉬 여과 또는 스크린을 통한 체질, 및 그 등가물과 같은 2차 공정에서, 통상적인 분리 방법을 사용하여 밀링된 나노입자형 포사코나졸로부터 분리될 수 있다. 원심 분리와 같은 다른 분리 방법이 또한 사용될 수 있다. 택일적으로, 밀링 공정 동안에 스크린이 사용되어, 입자 크기 감소의 완료 다음에 분쇄용 매질을 제거할 수 있다.

2. 나노입자형 포사코나졸 조성물을 얻기 위한 침전

목표로 하는 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 생성하기 위한 또 다른 방법은 미세침전(microprecipitation)에 의한다. 이것은 소정의 미량의 독성 용매 또는 가용화된 중금속 불순물 없이, 하나 이상의 표면 안정화제와 하나 이상의 콜로이드 안정성을 증가시키는 표면 활성 물질의 존재 하에서, 난용성 활성 작용제의 안정한 분산을 제조하는 방법이다. 이러한 방법으로는 예를 들면, (1) 적절한 용매에 포사코나졸을 용해시키는 단계; (2) 단계 (1)의 제제를 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 용액에 첨가하는 단계; 및 (3) 적절한 비-용매(non-solvent)를 사용하여 단계 (2)의 제제를 침전시키는 단계를 포함한다. 그 다음에 상기 제조 방법은 만약 존재한다면 소정의 생성된 염을 투석 또는 정용 여과(diafiltration)에 의해 제거하고, 통상적인 방법으로 분산액을 농축시키는 단계로 진행될 수 있다.

3. 나노입자형 포사코나졸 조성물을 얻기 위한 균질화

활성 작용제 나노입자형 조성물을 제조하는 대표적인 균질화 방법은 "나노입자를 포함하는 치료 조성물을 제조하는 방법"에 관한 미국등록특허 제5,510,118호에서 기술되어 있다. 이러한 방법은 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자를 액체 분산 매질에서 분산시키고, 그 다음에 얻은 분산을 균질화하여 포사코나졸의 입자 크기를 목표로 하는 유효 평균 입자 크기로 감소시키는 단계를 포함한다. 포사코나졸 입자는 하나 이상의 표면 안정화제 존재 하에서 크기가 감소될 수 있다. 택일적으로, 포사코나졸 입자는 마모 전 또는 마모 후에 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉될 수 있다. 희석제와 같은 다른 화합물이 크기 감소 공정 전에, 그 동안에 또는 그 후에 포사코나졸/표면 안정화제 조성물에 첨가될 수 있다. 분산은 연속식으로 또는 회분식으로 제조될 수 있다.

4. 나노입자형 포사코나졸 조성물을 얻기 위한 극저온 방법( Cryogenic Methodology )

목표로 하는 나노입자형 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 형성하는 또 다른 방법은 액체로 분무 동결시키는 것(spray freezing into liquid, SFL)에 의한다. 이 방법은 안정화제가 있는 포사코나졸의 유기 용액 또는 유기 수용액이 액체 질소와 같은 극저온 액체에 주입되는 단계를 포함한다. 포사코나졸 용액의 액적은 결정화와 입자 성장을 최소화시키는데 충분한 속도로 동결되고, 따라서 나노구조로 된 포사코나졸 입자를 제제화한다. 용매 시스템의 선택과 공정 조건에 의존하면서, 나노입자형 포사코나졸 입자는 가지각색의 입자 형태를 가질 수 있다. 분리 단계에서, 질소와 용매는 포사코나졸 입자의 응집 또는 성숙을 피하는 조건 하에서 제거된다.

SFL의 보완적인 방법으로서, 초급속동결(ultra rapid freezing, URF)이 또한 사용되어, 매우 높아진 표면적을 갖는 동등한 나노구조로 된 포사코나졸 입자를 만들 수 있다.

URF는 극저온 기판에서 안정화제가 있는 포사코나졸의 유기 용액 또는 유기수용액을 포함한다.

5. 나노입자형 포사코나졸 조성물을 얻기 위한 에멀젼 방법

목표로 하는 나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 형성하는 또 다른 방법은 주형 에멀젼(template emulsion)에 의한다. 주형 에멀젼은 제어된 입자 크기 분포와 빠른 용해 수행력을 갖는 나노구조로 된 포사코나졸 입자를 생성한다. 상기 방법은 제조되고 그런 다음 포사코나졸과 안정화제를 포함하는 비-수성 용액으로 팽창되는 수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion)을 포함한다. 포사코나졸 입자의 입자 크기 분포는 이 공정에서 제어되고 최적화될 수 있는 특징인, 포사코나졸로 침적되기 전에 에멀젼 액적의 크기의 직접적인 결과이다. 게다가, 용매와 안정화제의 선택된 사용을 통하여, 오스트왈드 성숙(Ostwald ripening)이 없이, 또는 오스트왈드 성숙이 억제되면서, 에멀젼 안정성이 달성된다. 뒤이어, 용매와 물이 제거되고, 안정화된 나노구조로 된 포사코나졸 입자가 회수된다. 다양한 포사코나졸 입자 형태가 공정 조건의 적절한 조절을 통해 달성될 수 있다.

6. 나노입자형 포사코나졸 조성물을 얻기 위해 사용되는 초임계 유체 방법

1997년 4월 24일 공개되었고, Pace 등에 의해 등재된 공개된 국제 특허 출원 WO 97/144407은 수 불용성(water insoluble)인 생물학적 활성 화합물을 용액에 녹이고, 적절한 표면 개질제(surface modifier) 존재 하에서 상기 용액을 가압된 가스, 액체 또는 초임계 유체로 분무하여 제조되는, 100 nm 내지 300 nm의 평균 크기를 갖는 수 불용성인 생물학적 활성 화합물의 입자를 개시하고 있다. "초임계 유체"는 열역학적 임계점 이상의 온도와 압력 하에 있는 임의의 물질이다. 초임계 유체의 통상적인 예는 이산화탄소, 에탄, 에틸렌, 프로판, 프로필렌, 트리플루오로메탄(플루오로포름), 클로로트리플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 암모니아, 물, 시클로헥산, n-펜탄 및 톨루엔을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

7. 나노입자형 포사코나졸 조성물을 얻기 위해 사용되는 나노-전자분무( Nano - Electrospray ) 방법

전자분무 이온화에서, 액체는 매우 작은 크기의 하전된, 일반적으로 금속인 모세관을 통해 밀어넣어 진다. 이 액체는 다량의 용매에 용해된 목표로 하는 물질, 예를 들면 포사코나졸(또는 "분석물")을 포함하고 있으며, 상기 용매는 분석물보다 훨씬 더 휘발성이 있다. 휘발성 산, 염기 또는 버퍼가 마찬가지로 이 용액에 종종 첨가된다. 분석물은 용액에서 양자화된 형태 또는 음이온으로서 용액에 이온으로 존재한다. 같은 전하는 밀어내므로, 액체는 모세관으로부터 그 자체로 밀려져 약 10 ㎛ 지름의 작은 액적의 연무 또는 에어로졸을 형성한다. 이 에어로졸 액적의 분출은 테일러 콘(Taylor cone)의 생성 및 상기 콘의 말단으로부터의 분출을 포함하는 공정에 의해 적어도 부분적으로 생성된다. 질소 가스와 같은 중성의 담체 가스가 때때로 사용되어, 액체를 분무하는 것을 도와주고 작은 액적에서는 중성의 용매가 증발하는 것을 도와준다. 공기 중에서 현탁된 작은 액적에서 용매가 증발할 때, 하전된 분석물 분자들을 서로 더 가깝게 끌어당긴다. 비슷하게 하전된 분자들이 더 가까워짐에 따라 점적은 불안정해고, 액적은 다시 한번 깨어지게 된다. 이것은 쿨롱 분열(Coulombic fission)이라고 지칭되는데, 왜냐하면 이것은 이것을 움직이게 하는 하전된 분석 분자들 사이에 밀어내는 쿨롱 힘이기 때문이다. 이러한 공정은 분석 물질에서 용매가 없고 단일한 이온이 될 때까지 반복된다.

나노기술에서, 전자분무 방법은 표면에 단일한 입자 예를 들면 포사코나졸 입자를 증착시키는데 사용될 수 있다. 이것은 콜로이드를 분무하고 평균적으로 액적 1개 당 하나보다 많은 입자가 없다는 것을 확인함으로써 수행된다. 주변 용매의 건조는 목표로 하는 형태의 단일한 입자의 에어로졸 흐름을 생성하게 한다. 여기에서는, 공정의 이온화 특성은 적용을 위해 중요하지 않지만, 입자의 정전기적 침전에 사용될 수 있다.

D. 제어 방출 나노입자형 포사코나졸 제제

본 발명의 또 다른 실시 형태는 상기에서 기술된 나노입자형 포사코나졸 입자를 폴리머성 코팅 또는 매트릭스에서 씌우는 단계를 포함한다. 포사코나졸의 용해도는 pH에 의존하므로, 약물의 용해 속도와 결과로서 생기는 생체 이용율은 약물이 위장관 조직(gastroenterologic system)의 서로 다른 부분을 통과할 때 달라질 수 있다. 지속된 및/또는 제어된 방출을 위해 입자를 코팅하는 것은 국한된 고 농도 약물의 발생을 피하게 하는 약물의 개선되고 일관된 용해 속도를 나타내게 한다.

목표로 하는 방식으로 나노입자형 포사코나졸 입자의 방출을 변경시키는 임의의 코팅 물질이 사용될 수 있다. 특히, 본 발명의 실시에서 사용하는데 적절한 코팅 물질은 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜러테이트(trimaletate), 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트와 같은 폴리머성 코팅 물질, 상표명 Eudragit® RS와 RL로 판매되는 것과 같은 암모니오 메타크릴레이트 코폴리머(copolymer), 상표명 Eudragite S와 L로 판매되는 것과 같은 폴리아크릴산 및 폴리 아크릴레이트 및 메타크릴레이트 코폴리머, 폴리비닐 아세탈디에틸아미노 아세테이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 쉘락(shellac); 카르복시비닐 폴리머, 소듐 알기네이트, 소듐 카르멜로스, 칼슘 카르멜로스, 소듐 카르복시메틸 스타치, 폴리 비닐 알코올, 히드록시에틸 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 젤라틴, 스타치, 및 셀룰로오스 기제 가교된 중합체(가교 정도는 물의 흡수와 중합체성 매트릭스의 팽창을 용이하게 하기위해 낮음)와 같은 히드로겔 및 겔-형성 물질, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 가교된 스타치, 미세결정형 셀룰로오스, 키틴, 아미노아크릴-메타크릴레이트 공중합체(Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), 풀루란, 콜라겐, 카세인, 아가, 아라비아 검, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스(팽창가능한 친수성 중합체) 폴리(히드록시알킬 메타크릴레이트)(m. wt. 약 5 k-5,000 k), 폴리비닐피롤리돈(m. wt. 약 10 k-360 k), 음이온성 및 양이온성 히드로겔, 낮은 아세테이트 잔기를 갖는 폴리비닐 알코올, 아가와 카르복시메틸 셀룰로오스의 팽창가능한 혼합물, 말레산 무수물과 스티렌의 공중합체, 에틸렌, 프로필렌 또는 이소부틸렌, 펙틴(m. wt. 약 30 k-300 k), 아가, 아카시아, 카라야, 트래거컨스, 알긴 및 구아와 같은 폴리사카리드, 폴리아크릴아미드, Polyox® 폴리에틸렌 옥시드(m. wt. 약 100 k-5,000 k), AquaKeep® 아크릴레이트 중합체, 폴리글루칸의 디에스테르, 가교된 폴리비닐 알코올과 폴리 N-비닐-2-피롤리돈, 소듐 스타치 글루콜레이트(예를 들면, Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.)와 같은 히드로겔 및 히드로겔 형성 물질; 폴리사카리드, 메틸 셀룰로오스, 소듐 또는 칼슘 카르복시메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 니트로 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 에테르, 폴리에틸렌 옥시드(예를 들면, Polyox®, Union Carbide),메틸 에틸 셀룰로오스, 에틸히드록시 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 부티레이트, 셀룰로오스 프로피오네이트, 젤라틴, 콜라겐, 스타치, 말토덱스트린, 풀루란, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리아크릴아미드, 폴리아크릴산, 메타크릴산 또는 메타크릴산의 공중합체(예를 들면, Eudragit®, Rohm and Haas)), 다른 아크릴산 유도체, 소르비탄 에스테르, 천연 검, 레시틴, 펙틴, 알기네이트, 암모니오 알기네이트, 소듐, 칼슘, 포타슘 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 아가, 및 아라비아, 카라야, 로커스트 콩(locust bean), 트래거컨스, 카라긴, 구아, 크산탄, 스클레로글루칸(scleroglucan)과 같은 검, 및 이들의 혼합물과 같은 친수성 중합체를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 가소제, 윤활제, 용매 및 그 등가물과 같은 부형제는 당해 분야의 당업자들에게 이해되는 바와 같이, 코팅에 첨가될 수 있다. 적절한 가소제는 예를 들면, 아세틸화된 모노글리세리드; 부틸 프탈릴 부틸 글리콜레이트; 디부틸 타르트레이트; 디에틸 프탈레이트아세테이트 트리멜러테이트, 히드록시 프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 디메틸 프탈레이트; 에틸 프탈릴 에틸 글리콜레이트; 글리세린; 프로필렌 글리콜; 트리아세틴; 시트레이트; 트리프로피오인; 디아세틴; 디부틸 프탈레이트; 아세틸 모노글리세리드; 폴리에틸렌 글리콜; 캐스터 오일(castor oil); 트리에틸 시트레이트; 다가 알코올, 글리세롤, 아세테이트 에스테르, 글리세롤 트리아세테이트, 아세틸 트리에틸 시트레이트, 디벤질 프탈레이트, 디헥실 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디이소노닐 프탈레이트, 부틸 옥틸 프탈레이트, 디옥틸 아젤레이트, 에폭시화된 탈레이트(epoxidised tallate), 트리이소옥틸 트리멜러테이트, 디에틸헥실 프탈레이트, 디-n-옥틸 프탈레이트, 디-i-옥틸 프탈레이트, 디-i-데실 프탈레이트, 디-n-운데실 프탈레이트, 디-n-트리데실 프탈레이트, 트리-2-에틸헥실 트리멜러테이트, 디-2-에틸헥실 아디페이트, 디-2-에틸헥실 세바케이트, 디-2-에틸헥실 아젤레이트, 디부틸 세바케이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

변경된 방출 성분이 변경된 방출 매트릭스 물질을 포함할 때, 임의의 적절한 변경된 방출 매트릭스 물질 또는 변경된 방출 매트릭스 물질의 적절한 배합이 사용될 수 있다. 이러한 물질들은 당해 분야의 당업자들에게 알려져 있다. 본 명세서에서 사용된 용어 "변경된 방출 매트릭스 물질"은 인 비트로 또는 인 비보에서 분산되는 포사코나졸의 방출을 변경시킬 수 있는 친수성 중합체, 소수성 중합체 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 실시에 적절한 변경된 방출 매트릭스 물질은 미세결정형 셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 히드록시프로필셀룰로오스와 같은 히드록시알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥시드, 메틸셀룰로오스 및 에틸셀룰로오스와 같은 알킬셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜러테이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 폴리알킬메타크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

E. 본 발명의 나노입자형 포사코나졸 조성물을 사용하는 방법

본 발명은 개체에서 포사코나졸, 그의 염 또는 그의 유도체의 생체이용율 증가시키는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 포사코나졸을 포함하는 조성물의 유효량을 개체에게 경구로 투여하는 단계를 포함한다. 본 발명의 일 구체예에서, 표준 약동력학 관행에 따라, 포사코나졸 조성물은 통상적인 투여 제형보다 약 50%, 약 40%, 약 30%, 약 20% 또는 약 10%보다 더 큰 생체이용율을 갖고 있다.

본 발명의 조성물은 진균 감염증 및 관련 질환의 예방과 치료에 유용하다. 이러한 병리학적 상태는 칸디다 속, 크립토코쿠스 네오포르만스, 아스퍼질러스 속, 리조푸스 속, 블라스토미세스 데르마티티디스, 코키디오이데스 이미티스, 히스토플라즈마 캡슐레이툼 데르마토피테스 및 데마티아세우스 곰팡이를 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다.

본 발명의 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 화합물은 제한되지는 않지만, 경구로, 직장으로, 눈으로, 비경구로(예를 들면, 정맥 내, 근육 내, 또는 피하), 조내, 폐로, 질내로, 복막내로, 국소로(예를 들면, 분말, 연고 또는 점적약), 또는 구강 분무 또는 코 분무를 포함하는 임의의 통상적인 방법으로 개체에게 투여될 수 있다. 용어 "개체"가 본 명세서에서 사용될 때, 이것은 인간 또는 인간을 제외한 것과 같은 동물 바람직하게는 포유 동물을 의미하는데 사용된다. 환자와 개체는 상호 교환되어 사용될 수 있다.

비경구 주입을 위해 적절한 조성물은 생리적으로 허용가능한 멸균된 수성(aqueous) 또는 비수성(nonaqueous) 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀젼, 및 멸균된 주사가능한 용액 또는 분산액으로 재구성(reconstitution)하기 위한 멸균된 분말을 포함할 수 있다. 적절한 수성 및 비수성 캐리어, 희석제, 용매, 또는 비히클의 예로는 물, 에탄올, 폴리올(프로필렌글리콜, 폴리에틸렌-글리콜, 글리세롤, 및 그 등가물), 이들의 적절한 혼합물, 식물성 오일(올리브 오일과 같은 것), 및 에틸 올리에이트와 같은 주사가능한 유기성 에스테르를 포함한다. 적절한 유동성(fluidity)은 예를 들면, 레시친과 같은 코팅의 사용, 분산액의 경우에는 필요한 입자 크기의 유지, 및 계면 활성제의 사용에 의해 유지될 수 있다.

나노입자형 포사코나졸, 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물은 방부제, 습윤제, 유화제 및 분산제와 같은 보조제를 또한 포함할 수 있다. 미생물성장의 예방은 파라벤, 클로로부탄올, 페놀, 소르빈산, 및 그 등가물과 같은 다양한 항균제 및 항진균제에 의해 확보될 수 있다. 당, 소듐 클로라이드, 및 그 등가물과 같은 등장성 제제(isotonic agent)를 포함하는 것이 바람직할 수 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수는 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴과 같은 흡수를 지연시키는 제제의 사용에 의해 초래될 수 있다.

경구 투여를 위한 고형 투여 제형은 캡슐, 정제, 알약, 분말, 및 과립을 포함하지만, 이들에 제한되는 것은 아니다. 그와 같은 고체 투여 제형에서, 활성 약물은 하나 이상의 하기 성분과 혼합된다: (a) 소듐 시트레이트 또는 디칼슘 포스페이트와 같은, 하나 이상의 비활성 부형제(또는 담체); (b) 스타치, 락토오스, 수크로스, 글루코스, 만니톨, 및 규산과 같은 하나 이상의 충진제 또는 증량제; (c) 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스 및 아카시아와 같은 결합제; (d) 글리세롤과 같은 습윤제; (e) 아가-아가(agar-agar), 칼슘 카보네이트, 포테이토 또는 타피오카 스타치, 알긴산, 소정의 복합체 실리케이트, 및 소듐 카보네이트와 같은 붕해제(disintegrating agent); (f) 파라핀과 같은 용해 지연제(solution retarder); (g) 4차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; (h) 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 보습제; (i) 카올린 및 벤토나이트와 같은 흡착제; 및 j) 탈크, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 고형 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트와 같은 윤활제, 또는 이들의 혼합물. 캡슐, 정제, 및 알약을 위해서, 투여 제형은 또한 완충제를 포함할 수 있다.

경구 투여를 위한 액체 투여 제형은 약제학적으로 허용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭시르를 포함할 수 있다. 액체 투여 제형은, 포사코나졸 뿐만 아니라 물 또는 다른 용매와 같은 당해 분야에서 통상적으로 사용되는 비활성 희석제, 가용화제, 및 유화제를 포함할 수 있다. 대표적인 유화제는 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜, 디메틸포름아미드, 면실유, 땅콩유, 옥수수 발아유, 올리브 오일, 캐스터 오일(castor oil), 및 참기름과 같은 오일, 글리세롤, 테트라히드로퍼퓨릴 알코올, 폴리에틸렌글리콜, 소르비탄의 지방산 에스테르, 또는 이들 물질의 혼합물, 및 그 등가물이다.

그와 같은 비활성 희석제뿐만 아니라, 조성물은 또한 보습제, 유화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 및 방향제(perfuming agent)와 같은 보조제를 포함할 수 있다. 당업자는 포사코나졸의 유효량이 실험에 의해 결정될 수 있고, 순수한 형태, 또는 그와 같은 형태가 존재할 때, 약제학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 또는 프로드럭(pro-drug) 형태로 사용될 수 있음을 알 수 있을 것이다. 본원 발명의 나노입자형 조성물에서 포사코나졸의 실질적인 투여량 정도는 특정 조성물 및 투여 방법에 대해 목표로 하는 치료 반응을 얻기 위해 유효한 포사코나졸의 함량을 얻도록 다양하게 할 수 있다. 따라서, 선택된 투여량 정도는 목표로 하는 치료 효과, 투여 경로, 투여된 포사코나졸의 역가(potency), 목표로 하는 치료 기간, 및 다른 요소에 의존한다.

투여량 단위(dosage unit) 조성물은 하루 투여량을 보충하는데 사용될 수 있도록 그 함량의 약수(submultiple)가 되는 함량을 포함할 수 있다. 그러나, 특정 환자에 대한 특정 투여 정도는 달성하고자 하는 세포 반응 또는 생리적 반응의 형태와 정도; 사용된 특정 약물 또는 조성물의 활성; 사용된 특정 약물 또는 조성물; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 음식 섭취; 투여 시간, 투여 경로, 및 약물의 배출 속도; 치료 지속 기간; 특정 제제와 결합하여 또는 동시에 사용된 약물; 및 의학 분야에서 잘 알려져 있는 등가 요소와 같은 다양한 요소에 의존할 것이다.

본원 발명의 정신 또는 범위를 벗어나지 않는다면 다양한 개조 및 변형이 본원 발명의 방법 및 조성물에 가해질 수 있음은 당해 분야의 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 그러한 본원 발명의 개조 및 변형이 첨부된 청구범위 및 그 등가물의 범위에 있다면 그러한 개조 및 변형을 포함한다.

실시예 1

이 실시예의 목적은 나노입자형 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체를 포함하는 조성물을 제조하는 것이었다.

히드록시프로필 셀룰로오스(HPC-SL) 및 디옥틸술포숙시네이트(DOSS)와 같은 하나 이상의 표면 안정화제와 배합된 5% (w/w) 포사코나졸의 수성 분산액을 500 미크론 PolyMill^® 마모 매질(attrition media)(Dow Chemical)(예를 들면, 89% 매질 로딩)과 함께, NanoMill^® 0.01(NanoMill Systems, King of Prussia, PA; 예를 들면 미국등록특허 제6,431,478호를 참조한다)의 10 ml 챔버에서 밀링하였다. 대표적인 공정에서는, 얻은 혼합물을 2500 rpm의 속도에서 60분 동안 밀링할 수 있다.

밀링한 다음, 밀링된 포사코나졸 입자의 입자 크기를 Horiba LA 910 입자 크 기 분석기를 사용하여 탈이온화된 증류수에서 측정할 수 있다. 성공적인 조성물을 위해, 최초의 평균 및/또는 D50 밀링된 포사코나졸 입자 크기는 2000 nm 미만인 것으로 예상된다.

본 발명의 정신과 범위를 벗어나지 않고 본원 발명의 조성물, 방법, 및 용도에 있어 다양한 개조와 변형이 일어날 수 있음은 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본원 발명은 본원 발명의 개조와 변형이 첨부된 청구 범위와 그 등가물의 범위 내에 포함된다면, 이들을 포함한다.

Claims (26)

1. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기(effective average particle size)를 갖는 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자; 및

   (b) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 안정한 나노입자형 포사코나졸 조성물.
2. 제1항의 나노입자형 포사코나졸 조성물을 포함하는 비경구 투여 제형.
3. 제1항에 있어서, 상기 포사코나졸 입자는 결정형 상, 무정형 상, 반-결정형(semi-crystalline) 상, 반 무정형(semi amorphous) 상, 또는 이들의 혼합물인 것인 조성물.
4. 제1항에 있어서, 상기 포사코나졸 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
5. 제1항에 있어서, 상기 포사코나졸 입자는 비-나노입자형 포사코나졸 정제에 비해 개선된 생체 이용율(bioavailability)을 갖는 것인 조성물.
6. 제1항에 있어서, 상기 조성물은

   (a) 비경구 주입, 고체, 액체, 또는 에어로졸 제형의 경구 투여, 질, 코, 직장, 귀, 눈, 국소, 구강, 조내(intracisternal), 복막내, 및 국부 투여로 구성된 군으로부터 선택되는 투여를 위해 제제화되거나;

   (b) 액체 분산액, 겔, 샤셋(sachet), 용액, 에어로졸, 연고, 정제, 캡슐, 크림, 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나;

   (c) 제어 방출 제제, 급속 용해 제제, 동결 건조된 제제, 지연 방출 제제, 연장 방출 제제, 박동 방출 제제, 및 즉시 방출과 제어 방출의 혼합된 제제로 구성된 군으로부터 선택되는 투여 제형으로 제제화되거나; 또는

   (d) 이들의 조합인 것인 조성물.
7. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제, 담체, 또는 이들의 배합을 더 포함하는 것인 조성물.
8. 제1항에 있어서,

   (a) 상기 포사코나졸은 다른 부형제를 포함하지 않는 포사코나졸과 하나 이 상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 중량에 대해, 약 99.5 중량% 내지 약 0.001 중량%, 약 95 중량% 내지 약 0.1 중량%, 및 약 90 중량% 내지 약 0.5 중량%로 구성되는 함량으로 존재하거나;

   (b) 상기 하나 이상의 표면 안정화제는 다른 부형제를 포함하지 않는 포사코나졸과 하나 이상의 표면 안정화제의 전체 혼합된 건조 중량에 대해, 약 0.5 중량% 내지 약 99.999 중량%, 약 5.0 중량% 내지 약 99.9 중량%, 및 약 10 중량% 내지 약 99.5 중량%의 함량으로 존재하거나; 또는

   (c) 이들의 조합인 것인 조성물.
9. 제1항에 있어서, 두 개 이상의 표면 안정화제를 포함하는 것인 조성물.
10. 제1항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 이온성 표면 안정화제, 음이온성 표면 안정화제, 양이온성 표면 안정화제, 양쪽 이온성 표면 안정화제 및 비이온성 표면 안정화제로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
11. 제1항에 있어서, 상기 표면 안정화제는 세틸 피리디늄 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 포스파티드, 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거컨스, 스테아르산, 벤즈알코늄 클로라이드, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 이멀시파잉 왁스(cetomacrogol emulsifying wax), 소르비탄 에스테르, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸 렌 캐스터 오일(castor oil) 유도체, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 도데실 트리메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 콜로이드형 실리콘 디옥시드(colloidal silicon dioxide), 포스페이트, 소듐 도데실술페이트, 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘, 히드록시프로필 셀룰로오스, 하이프로멜로스, 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 하이프로멜로스 프탈레이트, 비결정형 (noncrystalline) 셀룰로오스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트리에탄올아민, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 에틸렌 옥시드와 포름알데히드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 폴리머, 폴록사머; 폴록사민, 하전된 포스포리피드, 디옥틸술포숙시네이트, 소듐 술포숙신산의 디알킬에스테르, 소듐 라우릴 술페이트, 알킬 아릴 폴리에테르 술포네이트, 수크로스 스테아레이트와 수크로스 디스테아레이트의 혼합물, p-이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), 데카노일-N-메틸글루카미드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실 β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵타노일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노나노일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥타노일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드; 리소자임, PEG-포스포리피드, PEG-콜레스테롤, PEG-콜레스테롤 유도체, PEG-비타민 A, PEG-비타민 E, 리소자임, 비닐 아세테이트와 비닐 피롤리돈의 랜덤 코폴리머(random copolymer), 양이온성 폴리머, 양이온성 바이오폴리머, 양이온성 폴리사카라이드, 양이온성 셀룰로오스 화합 물(cellulosic), 양이온성 알기네이트, 양이온성 비폴리머성(nonpolymeric) 화합물, 양이온성 포스포리피드, 양이온성 리피드, 폴리메틸메타크릴레이트 트리메틸암모늄 브로마이드, 술포늄 화합물, 폴리비닐피롤리돈-2-디메틸아미노에틸 메타크릴레이트 디메틸 술페이트, 헥사데실트리메틸 암모늄 브로마이드, 포스포늄 화합물, 4차 암모늄 화합물, 벤질-디(2-클로로에틸)에틸암모늄 브로마이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 트리메틸 암모늄 브로마이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 메틸 디히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 데실 트리에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 데실 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, C_{12 - 15}디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, C_{12 - 15}디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드 브로마이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 클로라이드, 코코넛 디메틸 히드록시에틸 암모늄 브로마이드, 미리스틸 트리메틸 암모늄 메틸 술페이트, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 벤질 암모늄 브로마이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 클로라이드, 라우릴 디메틸 (에테녹시)₄ 암모늄 브로마이드, N-알킬(C_12-18)디메틸벤질 암모늄 클로라이드, N-알킬(C_14-18)디메틸-벤질 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, 디메틸 디데실 암모늄 클로라이드, N-알킬 및 (C_{12 -14}) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 트리메틸암모늄 할라이드, 알킬-트리메틸암모늄 염, 디알킬-디메틸암모늄 염, 라우릴 트리메틸 암모 늄 클로라이드, 에톡실레이티드(ethoxylated) 알킬아미도알킬디알킬암모늄 염, 에톡실레이티드 트리알킬 암모늄 염, 디알킬벤젠 디알킬암모늄 클로라이드, N-디데실디메틸 암모늄 클로라이드, N-테트라데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드 모노히드레이트, N-알킬(C_{12 -14}) 디메틸 1-나프틸메틸 암모늄 클로라이드, 도데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드, 디알킬 벤젠알킬 암모늄 클로라이드, 라우릴 트리메틸 암모늄 클로라이드, 알킬벤질 메틸 암모늄 클로라이드, 알킬 벤질 디메틸 암모늄 브로마이드, C₁₂ 트리메틸 암모늄 브로마이드, C₁₅ 트리메틸 암모늄 브로마이드, C₁₇ 트리메틸 암모늄 브로마이드, 도데실벤질 트리에틸 암모늄 클로라이드, 폴리-디알릴디메틸암모늄 클로라이드(DADMAC), 디메틸 암모늄 클로라이드, 알킬디메틸암모늄 할로게나이드, 트리세틸 메틸 암모늄 클로라이드, 데실트리메틸암모늄 브로마이드, 도데실트리에틸암모늄 브로마이드, 테트라데실트리메틸암모늄 브로마이드, 메틸 트리옥틸암모늄 클로라이드, 폴리쿼트(POLYQUAT) 10^TM, 테트라부틸암모늄 브로마이드, 벤질 트리메틸암모늄 브로마이드, 콜린 에스테르, 벤즈알코늄 클로라이드, 스테아르알코늄 클로라이드 화합물, 세틸 피리디늄 브로마이드, 세틸 피리디늄 클로라이드, 4 차화된 폴리옥시에틸알킬아민의 할라이드 염, 미라폴(MIRAPOL)^TM, 알카쿼트(ALKAQUAT)^TM, 알킬 피리디늄 염; 아민, 아민 염, 아민 옥시드, 이미드 아졸리늄 염, 양자화된 4차 아크릴아미드, 메틸레이티드(methylated) 4차 폴리머, 및 양이온성 구아(cationic guar)로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
12. 제1항에 있어서,

    (a) 포유 동물에게 투여 후에, 상기 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 상기 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 구성된 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖도록 재분산하거나;

    (b) 상기 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자는 상기 입자가 약 2 미크론 미만, 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 150 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만 및 약 50 nm 미만으로 구성된 군으로부터 선택되는 유효 평균 입자 크기를 갖도록 생체 관련 매질(biorelevant media)에서 재분산하거나; 또는

    (c) 상기 (a)와 (b)의 조합인 것인 조성물.
13. 제12항에 있어서, 상기 생체 관련 매질은 물, 전해질 수용액, 염의 수용액, 산의 수용액, 염기의 수용액, 및 이들의 배합으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
14. 제1항에 있어서,

    (a) 투여된 다음 포유 동물 개체의 혈장에서 분석되었을 때, 상기 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 T_max는 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 조성물의 T_max보다 더 작거나;

    (b) 투여된 다음 포유 동물 개체의 혈장에서 분석되었을 때, 상기 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 C_max는 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 조성물의 C_max보다 더 크거나;

    (c) 투여된 다음 포유 동물 개체의 혈장에서 분석되었을 때, 상기 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체의 AUC는 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 조성물의 AUC보다 더 크거나; 또는

    (d) 이들의 조합인 것인 조성물.
15. 제14항에 있어서,

    (a) 상기 T_max는 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 조성물에 의해 나타난 T_max의 약 90% 이하, 약 80% 이하, 약 70% 이하, 약 60% 이하, 약 50% 이하, 약 30% 이하, 약 25% 이하, 약 20% 이하, 약 15% 이하, 약 10% 이하, 및 약 5% 이하로 구성된 군으로부터 선택되거나;

    (b) 상기 C_max는 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 조성물에 의해 나타난 C_max보다 약 50% 이상, 약 100% 이상, 약 200% 이상, 약 300% 이상, 약 400% 이상, 약 500% 이상, 약 600% 이상, 약 700% 이상, 약 800% 이상, 약 900% 이상, 약 1000% 이상, 약 1100% 이상, 약 1200% 이상, 약 1300% 이상, 약 1400% 이상, 약 1500% 이상, 약 1600% 이상, 약 1700% 이상, 약 1800% 이상, 또는 약 1900% 이상 더 큰 값으로 구성된 군으로부터 선택되거나;

    (c) 상기 AUC는 동일 투여량으로 투여된 동일한 포사코나졸의 비-나노입자형 제제에 의해 나타난 AUC보다 약 25% 이상, 약 50% 이상, 약 75% 이상, 약 100% 이상, 약 125% 이상, 약 150% 이상, 약 175% 이상, 약 200% 이상, 약 225% 이상, 약 250% 이상, 약 275% 이상, 약 300% 이상, 약 350% 이상, 약 400% 이상, 약 450% 이상, 약 500% 이상, 약 550% 이상, 약 600% 이상, 약 650% 이상, 약 700% 이상, 약 750% 이상, 약 800% 이상, 약 850% 이상, 약 900% 이상, 약 950% 이상, 약 1000% 이상, 약 1050% 이상, 약 1100% 이상, 약 1150% 이상, 또는 약 1200% 이상 더 큰 값으로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는

    (d) 이들의 조합인 것인 조성물.
16. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 절식 조건에서 투여되었을 때 대비 섭식 조건에서 투여되었을 때 유의성 있게 다른 흡수 수준을 생성하지 않는 것인 조성물.
17. 제16항에 있어서, 섭식 상태 대비 절식 상태에 투여될 때, 상기 포사코나졸의 흡수의 차이가 약 100% 미만, 약 90% 미만, 약 80% 미만, 약 70% 미만, 약 60% 미만, 약 50% 미만, 약 40% 미만, 약 30% 미만, 약 25% 미만, 약 20% 미만, 약 15% 미만, 약 10% 미만, 약 5% 미만, 및 약 3% 미만으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
18. 제1항에 있어서, 상기 조성물의 약동력학 프로파일은 상기 조성물을 섭취한 개체의 섭식 상태 또는 절식 상태에 의해 유의성 있게 영향을 받지 않는 것인 조성물.
19. 제1항에 있어서, 절식 상태에 있는 인간에 대한 상기 조성물의 투여가 섭식 상태에 있는 개체에 대한 상기 조성물의 투여와 생물학적으로 동등한 것인 조성물.
20. 제19항에 있어서, 상기 "생물학적 동등성(bioequivalency)"은

    (a) C_max와 AUC 모두에 대해 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰 구간; 또는

    (b) AUC에 대해 0.80 내지 1.25의 90% 신뢰 구간 및 C_max에 대해 0.70 내지 1.43의 90% 신뢰 구간에 의해 확립되는 것인 조성물.
21. 제1항에 있어서, 진균 감염증 및 관련 질환의 예방 및 치료를 위해 유용한 하나 이상의 활성제를 추가로 포함하는 것인 조성물.
22. 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 나노입자형 포사코나졸 조성물을 제공하는데 충분한 시간 동안 및 조건 하에서 포사코나졸 입자를 하나 이상의 표면 안정화제와 접촉시키는 단계를 포함하는, 나노입자형 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 조성물을 제조하는 방법.
23. 제22항에 있어서, 상기 접촉시키는 단계는 분쇄, 습식 분쇄, 균질화, 동결, 주형 에멀젼(template emulsion), 침전 또는 이들의 조합을 포함하는 것인 방법.
24. 제22항에 있어서, 상기 포사코나졸 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.
25. (a) 약 2000 nm 미만의 유효 평균 입자 크기를 갖는 포사코나졸 또는 그의 염 또는 그의 유도체 입자; 및

    (b) 하나 이상의 표면 안정화제를 포함하는 나노입자형 포사코나졸 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 진균 감염증 또는 관련 질환을 예방하고 및/또는 치료하는 방법.
26. 제25항에 있어서, 상기 포사코나졸 입자의 유효 평균 입자 크기는 약 1900 nm 미만, 약 1800 nm 미만, 약 1700 nm 미만, 약 1600 nm 미만, 약 1500 nm 미만, 약 1000 nm 미만, 약 1400 nm 미만, 약 1300 nm 미만, 약 1200 nm 미만, 약 1100 nm 미만, 약 900 nm 미만, 약 800 nm 미만, 약 700 nm 미만, 약 600 nm 미만, 약 500 nm 미만, 약 400 nm 미만, 약 300 nm 미만, 약 250 nm 미만, 약 200 nm 미만, 약 100 nm 미만, 약 75 nm 미만, 및 약 50 nm 미만으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 방법.