PT1443912E - Composições tendo uma combinação de características de libertação imediata e de libertação controlada - Google Patents

Description

ΕΡ1143912 1 DESCRIÇÃO "COMPOSIÇÕES TENDO DMA COMBINAÇÃO DE CARACTERÍSTICAS DE LIBERTAÇÃO IMEDIATA E DE LIBERTAÇÃO CONTROLADA"

CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção relaciona-se com composições que apresentam uma combinação com características de libertação imediata e de libertação controlada. As composições compreendem pelo menos um ingrediente activo fracamente solúvel tendo um tamanho de partícula nanoparticu-lado, pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido na superfície das partículas do agente activo nanoparti-culado, e pelo menos um ingrediente activo fracamente solúvel tendo um tamanho de partícula nanoparticulado.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

Composições nanoparticuladas, descritas pela primeira vez na Patente U.S No. 5.145.684 ("a patente '684"), são partículas constituídas por um agente activo fracamente solúvel tendo adsorvido na sua superfície um estabilizador de superfície não reticulado. A patente '684 também descreve métodos para produzir estas composições de nanopartículas. As composições nanoparticuladas são dese- 2 ΕΡ1143912 jadas porque com uma diminuição no tamanho da partícula, e o consequente aumento da área superficial, uma composição dissolve-se rapidamente é absorvida a seguir à administração. Métodos para fabricar estas composições são descritos na Patente U.S. Nos. 5.518.187 e 5.862.999, ambos para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances", Patente U.S. No. 5.718.388, para "Continuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances", e Patente U.S. No. 5.510.118 para "Processo of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles".

Composições nanoparticuladas são também descritas em, por exemplo, Patents U.S. Nos. 5.298.262 para "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5.302.401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization; 5.318.767 para "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging"; 5.326.552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5.328.404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5.336.507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduced Nanoparticle Aggregation"; 5.340.564 para "Formulations Comprising Olin 10-G to Prevent Particle Aggregation and Increase Stabilility"; 5.346.702 para "Use of Non-Ionic Clound Point Modifiers to Minimize Nanoparticulate Aggregation During Sterilization"; 5.349.957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 3 ΕΡ1143912 5.352.459 para "Use of Purified Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization"; 5.399.363 e 5.494.683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles"; 5.401.492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhance Agents"; 5.429.824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5.447.710 para "Method for Making Nanoparticulate x-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5.451.393 "X-Ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging"; 5.451.393 para "x-ray Contrast Compositions Useful in Medicai Imaging"; 5.466.440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-ray Contrast Agents in Combinations with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5.470.583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5.472.683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.500.204 para "Nanoparticulate Iodidipamide Derivatives for Use as X-ray Contrast Agents"; 5.525.328 para "Nanoparticulate Diagnos-toic Diatrizoxi Ester as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging" 5.543.133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; 5.552.160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles"; 5.560.931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.565.188 para "Polyalkylene Block Copolymers as 4 ΕΡ1143912

Surface Modifiers for Nanoparticles"; 5.571.536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions in Digestible Oils or Fatty Acids"; 5.573.749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.573.750 para "Diagnostic Imaging as X-Ray Contrast Agents"; 5.573.783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5.580.579 para "Site-specific Adhesion Within the GI Tract Using nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly(ethylene Oxide) Polymers"; 5.585.108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents in Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5.587.143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Combination Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions"; 5.591.456 para "Milled Naproxen with Hydropropyl Cellulose as Dispersion Stabilizer"; 5.593.657 para "Novel barium Salt Formulations Stabilized by Non-Ionic and Anionic Stabilizers"; 5.622.958 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals"; 5.628.981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5.643.552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5.718.388 para "Continuous Mthod od Grinding Pharmaceutical Substances"; 5.718.919 para "Nanoparticles Containing the R(-)Enantiomer of Ibuprofen"; 5.747.001 para "Aerosols 5 ΕΡ1143912

Containing Beclomethasone Nanoparticle Dispersions"; 5.834.025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6.045.829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Vírus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.068.858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficiency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers"; 6.153.225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6.165.506 para "New Solid Dose Form of nanoparticulate Naproxen"; 6.221.400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodeficeincy Virus (HIV) Protease Inhibitors; 6.264.922 para "Nebulized Aerosols Containing Nanoparticles Dispersions"; 6.267.989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation in Nanoparticle Compositions"; 6.270.806 para "use of PEG-Derivetized Lipids as Surface Stabilizers on Nanoparticulate Compositions"; 6.315.029 para "Rapidly Desintegrating Solid Oral Dosage Form"; 6.375.956 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprising a Synergistic Combination of a Polymeric Surface Stabilizer and a Doctyl Sodium Sulfosuccinate"; 6.428.514 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers"; and 6.432.381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract". Para além disto, o Pedido de Publicação de Patente No. 20020012675 Al, publicado em 31 6 ΕΡ1143912 de Janeiro de 2002, para "Controlled Release Nanopaticulate Compostions", descreve composições nanoparticuladas, e é aqui especificamente incorporado por referência.

Composições de partículas pequenas amorfas são descritas em, por exemplo, Patentes U.S. Nos. 4.783.484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Anti-microbial Agent", 4.826.689 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds", 5.741.522 para "Ultrasmall, Non-agregated Porous particles for Enhancing Ultrasound Back Scatter.

Nenhuma destas referências, ou qualquer outra referência que descreva composições nanoparticuladas, está relacionada com composições nanoparticuladas tendo uma combinação com características para libertação imediata e libertação controlada. B. Antecedentes Relacionados com Composições de Libertação Imediata

Nas formas de dosagem convencionais de libertação imediata, também referidas como formas de dosagem de "dissolução rápida" ou de "desintegração rápida", espera-se que a composição da matriz do fármaco afecte o efeito de libertação rápida das partículas do agente componente activo, mais do que o tamanho de partícula das partículas do agente componente activo. 7 ΕΡ1143912 Fábricas habituais de formulações de dosagem oral sólidas de desintegração ou dissolução rápida incluem Cima Labs, Fuisz Technologies Ltd., Prographarm, R.P. Scherer, e Yamanouchi-Shaklee. Todas estas fábricas comercializam diferentes tipos de formas de dosagem oral sólidas de dissolução rápida.

Cima labs comercializa o OraSolv®, que é um comprimido efervescente de compressão directa com um tempo de dissolução oral de cinco a trinta segundos, e DuraSolv®, que é um comprimido de compressão directa com um agente activo dissimulador de sabor e com um tempo de dissolução oral de 15 a 45 segundos. A Patente U.S. No. 5607.697 da Cima, para "Taste Masking Microparticles for Oral Dosagens Forms"; descreve uma forma de dosagem sólida constituída por microparticulas cobertas que se desintegram na boca. O núcleo de microparticulas tem um agente farmacêutico e um ou mais compostos com um sabor doce com um calor de dissolução negativo seleccionado de manitol, sorbitol, uma mistura de um edulcorante artificial e mentol, uma mistura de açúcar e mentol, e salicilato de metilo. O núcleo de microparticulas é coberto, pelo menos parcialmente, com um material que retarda a dissolução na boca e dissimula o sabor do agente farmacêutico. As microparticulas são então comprimidas para formar um comprimido. Outros excipientes podem também ser adicionados à formulação do comprimido. ΕΡ1143912 WO 98/46215 para "Rapidly Dissolving Robust Dosage Form", atribuída a Cima Labs, é dirigida a uma formulação de fusão rápida, dura, comprimida tendo um ingrediente activo e uma mistura de pelo menos um enchimento não direccionado para a compressão e um lubrificante. Um enchimento não direccionado para a compressão é habitualmente não fluído, em contraste com um enchimento direccionado para a compressão (grau DC), e habitualmente requer um processo adicional para formar grânulos fluidos. A Cima também tem patentes U.S. e pedidos de publicação de patentes internacionais dirigida para formas de dosagem efervescentes (Patente U.S. Nos. 5.503.846, 5.223.264, e 5.178.878) e auxiliares de formação de comprimidos para formas de dosagem de dissolução rápida (Patente U.S. Nos. 5.401.513 e 5.219.574), e formas de dissolução rápida para fármacos solúveis em água (WO 98/14179 para "Taste-Masked Microcapsule Composition and Methods of Manufacture").

Fuisz Techonologies, agora parte da BioVail, comercializa Flash Dose®, que é um comprimido de compressão directa contendo um excipiente processado chamado Shearform®. Shearform® é uma substância semelhante a algodão-doce feita de uma mistura de polissacarídeos convertidos em fibras amorfas. As patentes U.S. que 9 ΕΡ1143912 descrevem esta tecnologia incluem a Patente U.S. No. 5.871.781 para "Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units"; Patente U.S. 5.869.098 para "Fast-dissolving Comestible Units Foemed Under High-Speed/High-Pressure Conditions"; Patentes U.S. Nos. 5.866.163, 5.851.553, e 5.622.719, todas para "Process and Apparatus for Making Rapidly Dissolving Dosage Units and Product Therefrom"; Patente U.S. No. 5.567.439 para "Delivery of Controlled-Release Systems"; e Patente U.S. No. 5.587.172 para "Process for Forming Quickly Dispersing Comestible Unit and Product Therefrom".

Prographam comercializa o Flashtab®, que é um comprimido que derrete rapidamente tendo um agente desintegrante tal como carboximetilcelulose, um agente de dilatação tal como um amido modificado, e um agente dissimulador de sabor. Os comprimidos têm um tempo de desintegração oral inferior a um minuto (Patente U.S. No. 5.464.632) . R.P. Scherer comercializa Zydis®, que é um comprimido liofilizado com um tempo de dissolução oral de 2 a 5 segundos. Comprimidos liofilizados são de fabrico dispendioso e difíceis de empacotar devido à sensibilidade dos comprimidos à humidade e à temperatura. A Patente U.S. No. 4.642.903 (R.P. Scherer Corp.) refere-se a uma formulação de dosagem de rápida dissolução preparada por ligação ou complexação de um agente activo solúvel em água 10 ΕΡ1143912 a ou com uma resina de troca iónica para formar um complexo substancialmente insolúvel em água, que é então misturado com um veiculo e liofilizado. A Patente U.S. No. 5.61.023 (R.P. Scherer Corp.) refere-se a formas de dosagem de fármacos liofilizados produzidos por adição de goma de xantana a uma suspensão de gelatina e um agente activo. A Patente U.S. No. 5.827.541 (R.P. Scherer Corp.) revela um processo para preparação de formas de dosagem sólidas de substâncias hidrofóbicas. O processo envolve uma dispersão liofilizada contendo um ingrediente activo liofilizado e um tensioactivo numa fase não-aquosa e um material veiculo numa fase aquosa.

Yamanouchi- Shaklee comercializa o Wowtab®, que é um comprimido tendo uma combinação de um sacárido de moldabilidade baixa e um de moldabilidade elevada. As

Patentes U.S. que cobrem esta tecnologia incluem a Patente U.S. No. 5.576.014 para "Intrabuccally Dissolving Compressed Moldings and Production Process Thereof", e a Patente U.S. No. 5.446.464 para "Intrabuccally Disinte-grating Preparation and Production Thereof".

Outras companhias que possuem tecnologia de dissolução rápida incluem Janssen Pharmaceutica. As patentes U.S. consignadas à Janssen descrevem comprimidos de dissolução rápida tendo dois componentes péptidos (ou gelatina) e um agente de intumescimento, em que os dois componentes têm uma carga liquida do mesmo sinal, e o 11 ΕΡ1143912 primeiro componente é mais solúvel na solução aquosa do que o segundo componente. Ver Patente U.S. No. 5.807.576 para "Rapidly Dissolving Tablet"; Patente U.S. 5.635.210 para "Method for Making a Rapidly Dissolving Tablet"; Patente U.S. No. 5.595.761 para "Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet"; Patente U.S. No. 5.595.761 para "Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet"; Patente U.S. No. 5.587.180 para "Process for Making a Particulate Support Matrix for Making a Rapidly Dissolving Tablet"; e Patente U.S. No. 5.776.491 for "Rapid Dissolving Dosage Form".

Eurand América, Inc. tem patentes U.S. dirigidas para composições efervescentes de dissolução rápida tendo uma mistura de bicarbonato de sódio, ácido cítrico, e etilato de celulose (Patentes U.S. Nos. 5.639.475 e 5.709.886) . L.A.B. Pharmaceutical Research possui patentes U.S. dirigidas para formulações efervescentes baseadas em dissolução rápida tendo um par ácido efervescente e base efervescente (Patentes U.S. Nos. 5.807.578 e 5.807.577).

Schering Corporation tem tecnologia relacionada com comprimidos bocais tendo um agente activo, um excipiente (que pode ser um tensioactivo) ou pelo menos um de sacarose, lactose, ou sorbitol, e ou estearato de magnésio ou dodecilo sulfato de sódio (Patentes Nos. 5.112.616 e 5.073.374) . 12 ΕΡ1143912

Laboratoire L. LaFon possui tecnologia dirigida para formas convencionais de dosagens fabricadas por liofilização de uma emulsão óleo-água em que pelo menos uma das duas fases contém um tensioactivo (Patente U.S. No. 4.616.047). Para este tipo de formulação, o ingrediente activo é mantido num estado de suspensão congelada e são formados comprimidos sem serem micronizadas ou comprimidas, uma vez que estes processos poderiam danificar o agente activo.

Takeda Chemicals Inc., Ltd. possui tecnologia dirigida para um método de preparar um comprimido de dissolução rápida em que um agente activo e um humi- dificante, carbohidrato de sódio são moldados num comprimido, seguido pela secagem dos comprimidos.

Nenhuma das técnicas anteriormente descritas descreve uma forma de dosagem de libertação imediata em que um ingrediente activo fracamente solúvel está numa forma nanoparticulada. Isto é significativo porque as técnicas anteriores de formulações de libertação imediata não referem os problemas associados com a baixa biodispo-nibilidade dos fármacos pouco solúveis. Enquanto a formas de dosagem de libertação imediata das técnicas anteriores podem fornecer uma rápida apresentação de um fármaco, existe com frequência um atraso não desejado do início da acção terapêutica devido à fraca solubilidade e associada 13 ΕΡ1143912 com uma taxa de dissolução lenta do fármaco. Portanto, enquanto na arte anterior formas de dosagem de libertação imediata podem apresentar desintegração rápida da matriz do veiculo do fármaco, isto não resulta na dissolução rápida e na adsorção do fármaco fracamente solúvel contido na forma de dosagem. C. Antecedentes que Dizem Respeito a Composições de Libertação Controlada

Libertação controlada refere-se a um agente tal como um fármaco de uma composição ou de uma dosagem em que o agente é libertado de acordo com um perfil desejado ou longo de um periodo de tempo prolongado. Perfis de libertação controlada incluem, por exemplo, perfis de libertação sustentada, libertação prolongada, libertação pulsada, e libertação retardada. Em contraste com as composições de libertação imediata, as composições de libertação controlada permitem a libertação de um agente a um paciente ao longo de um periodo de tempo longo e assim fornecem durante um período de tempo mais longo de acordo com um perfil pré-determinado. Estas taxas de libertação podem fornecer níveis terapeuticamente eficazes de agente activo durante um período de tempo longo e assim fornecer durante um período mais longo uma resposta farmacológica ou de diagnóstico em comparação com as formas de dosagem convencionais. Estes períodos de resposta mais longos têm vários benefícios inerentes que não são atingidos pelas 14 ΕΡ1143912 preparações de acção curta, libertação imediata correspondentes. Por exemplo, no tratamento da dor crónica, as formulações de libertação controlada são muitas vezes muito mais preferidas do que as formulações de acção curta convencionais.

Composições farmacêuticas e formas de dosagem de libertação controlada são formuladas para melhorar a perfil de saida dos agentes; estes fármacos, medicamentos, agentes activos, agentes de diagnósticos, ou qualquer substância a ser administrada internamente a um animal, incluindo seres humanos. Uma composição de libertação controlada é habitualmente utilizada para melhorar os efeitos de administração de substâncias optimizando a cinética da distribuição, aumentando assim a biodisponibilidade, a conveniência, e a adesão do doente, assim como minimizam os efeito colaterais associados com taxas de libertação imediata inapropriadas tal como uma taxa de libertação inicial elevada e, se não for desejado, níveis irregulares no sangue e nos tecidos.

Ensinamentos da arte anterior da preparação e utilização de composições de libertação controlada de um composto activo fornecem vários métodos de prolongar a libertação de um fármaco a seguir à administração.

Exemplos de formulações de libertação controlada conhecidos na arte incluem em especial pastilhas cobertas, 15 ΕΡ1143912 micropartículas, implantes, comprimidos, comprimidos pequenos, e cápsulas em que uma libertação controlada de um fármaco é levada a cabo, por exemplo, através de uma desagregação selectiva da cobertura da preparação, pela libertação através da cobertura, pela mistura com uma matriz especial para atingir a libertação de um fármaco, ou através da combinação destas técnicas. Algumas fórmulas de libertação controlada originam a libertação pulsada de uma única dose de um composto activo em períodos pré-determinados após a administração. A Patente U.S. No. 5.110.605 pertencente a

Acharya et.al. refere-se a composições de libertação controlada de policarbonilalginato de cálcio. A Patente U.S. No. 5.215.758 pertencente a Krishnamurthy et.al. refere-se a uma composição de supositórios de libertação de controlada de sais de alginato de sódio e cálcio. A Patente U.S. 5.811.388 pertencente a Friend et.al. refere-se a uma formulação sólida com base em alginato incluindo alginato, um polímero intumescível em água, e um derivado hidro-carboneto comestível para fornecer compostos para administração oral de libertação controlada. wo 91/13612 refere-se a produtos farmacêuticos de libertação controlada que usam composições em que o fármaco está complexado com uma resina de troca iónica. A resina de troca iónica específica descrita neste pedido de publicação 16 ΕΡ1143912 de patente é AMBERLITE IRP 69®, uma resina de poliestireno sulfonado de sódio. A Patente U.S No. 5.811.425 pertencente a Woods et.al. refere formas de depósitos para injectar de fármacos de libertação controlada produzidos formando matrizes de microcápsulas do fármaco em polímeros biodegradáveis, lipossomas, ou micro-emulsões compatíveis com os tecidos corporais. A Patente U.S. No. 5.811.422 pertencente a Lam et.al refere composições de libertação controlada obtidas por acoplamento de uma classe de fármacos a polímeros biodegradáveis, tal como ácido poliláctico, ácido poligli-cólico, copolímeros de ácido poliláctico e poliglicólico, polilepsilon-caprolactona, ácido polihidroxi-butírico, etc. A Patente U.S. No. 5.811.404 pertencente a De Fress et.al refere a utilização de liposomas tendo tempo de meia-vida de circulação prolongados para originar composições de fármacos de libertação contínua.

Finalmente, WO 00/18374, para "Controlled Release Nanoparticulate Compositions", descreve formulações de libertação controlada compreendendo agentes activos nanoparticulados.

Existe a necessidade na arte das composições de fármacos pouco solúveis tendo uma combinação de carac-terísticas de libertação imediata e libertação controlada. 17 ΕΡ1143912

SUYMÁRIO DA INVENÇÃO

Esta invenção é dirigida para a descoberta surpreendente e inesperada de formulações de agentes activos pouco solúveis tendo uma combinação de agente activo de caracteristicas de libertação imediata e agente activo de caracteristicas de libertação controlada. As formulações compreendem uma combinação de partículas muito pequenas de agente activo, i.e., partículas de agente activo nanoparticulado, em combinação com partículas maiores de agente activo, i.e., partículas de agente activo micronizadas, que permitem a obtenção de componentes activos apresentando simultaneamente libertação imediata (LI) e libertação controlada (LC).

As partículas de agente activo nanoparticulado, representando o componente LI, originam uma rápida dissolução in vivo, devido ao seu pequeno tamanho e à elevada superfície específica associada. Alternativamente, partículas de agente activo micronizadas, representando o componente LC, origina uma dissolução in vivo lenta, devido a um tamanho de partículas comparativamente maior e uma superfície específica correspondente pequena.

Os componentes LI e LC que representam um grande intervalo de taxas de dissolução in vivo (e portanto, as taxas de adsorção) podem ser planeados pelo controlo 18 ΕΡ1143912 preciso do tamanho de partícula do agente activo. Assim, as composições podem compreender uma mistura de partículas de agente activo nanoparticulado, em que cada população de partículas tem um tamanho definido correlacionado com uma taxa de libertação precisa, e as composições podem compreender uma mistura de partículas de agente activo microparticulado, em que cada população de partículas tem um tamanho de partículas definido correlacionado com uma taxa de libertação precisa.

As composições da invenção são muito inesperadas, em particular uma vez que a libertação controlada de agentes activos foi tradicionalmente atingido pela utilização de membranas de controlo da taxa de libertação, polímeros intumescíveis e erodíveis, e resinas de troca iónica, para alem de unicamente através do tamanho de partícula do componente do agente activo da forma de dosagem.

Num outro aspecto da invenção é descrito um método para a preparação de formulações com uma combinação de características LI e LC. 0 método compreende: (1) formação de uma composição compreendendo partículas de pelo menos um agente activo nanoparticulado a ser administrado e pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido sobre a superfície das partículas do agente activo nanoparticulado; (2), adição de pelo menos um agente activo nanoparticulado, que pode ser o mesmo ou diferente do agente activo de (1), e (3) formação de uma forma de dosagem da mistura de (1) e 19 ΕΡ1143912 (2) para ser administrada. Adicionalmente podem também ser adicionados outros excipientes farmaceuticamente aceitáveis à composição da invenção para ser administrada.

Ainda outro aspecto da presente invenção fornece uma composição da invenção, para ser utilizada em terapia.

Deve ser entendido que tanto a descrição geral anterior como a breve descrição das figuras e as descrições detalhada que se seguem são exemplos exploratórios e pretende-se que forneçam mais uma explicação da invenção como reivindicado. Outros objectivos, vantagens, e novas caracteristicas serão facilmente compreensíveis pelos peritos na arte a partir da descrição detalhada da invenção que se segue.

BREVE DESCRIÇÃO DAS FIGURAS FIGURA 1: Mostra uma simulação, utilizando um modelo matemático, de perfis farmacocinéticos que seguem doses orais unitárias de uma formulação farmacêutica contendo um agente activo tendo um único tamanho de partícula definido;

Figura 2: Mostra uma simulação, utilizando um modelo matemático, de perfis farmacocinéticos que seguem doses orais unitárias de uma formulação farmacêutica contendo misturas de diferentes tamanhos de partículas. 20 ΕΡ1143912

Figura 3: Mostra uma simulação, utilizando um modelo matemático, de perfis farmacocinéticos que seguem doses orais unitárias de uma formulação farmacêutica contendo misturas de diferentes tamanhos de partículas; e DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A. Composições

Esta invenção é dirigida para a descoberta surpreendente e inesperada de novas composições que apresentam uma combinação de características LR e LC. As composições não necessitam da presença de um ingrediente adicional, tal como um polímero ou uma membrana que controla a velocidade, um polímero intumescível ou erodível, ou uma resina de troca iónica, para obter as características LC. As características de LI e LC são obtidas utilizando tamanhos de partículas calibradas para o ou os agentes activos. Partículas pequenas originam perfis de LI e partículas grandes originam perfis de LC.

As composições da invenção compreendem: (1) partículas de pelo menos um agente activo nanoparticulado fracamente solúvel; (2) pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido sobre a superfície das partículas de agente activo nanoparticulado; e (3) pelo menos um agente activo microparticulado fracamente solúvel, que pode ser o 21 ΕΡ1143912 mesmo ou diferente do agente activo de (1). Como é descrito na patente '684, as funções do estabilizador de superfície para estabilizar o agente activo nanoparticulado baseiam-se na prevenção da e do crescimento do tamanho de partícula. Métodos de preparar composições de agente activo nanoparticulado, que podem compreender mecanismos de trituração, precipitação, homogeneização, ou qualquer outro processo adequado de redução de tamanho, são conhecidos na arte e são aqui descritos, por exemplo, a patente '684 e outras referencias da arte anterior reveladas nos "Antecedentes da Invenção".

As partículas de agente activo nanoparticulado e microparticulado podem estar na forma cristalina, na forma semi-cristalina, na forma amorfa, na forma semi-amorfa, ou uma combinações destas.

As composições podem ser formuladas para serem administradas a seres humanos e animais por qualquer meio habitual, incluindo, mas não estando limitados a administração oral, rectal, parentérica (intravenosa, intramuscular, ou subcutânea), intracisternal, pulmonar, intravaginal, intraperitoneal, localmente (pós, unguentos ou gotas), ocular, auricular, ou como spray bocal ou nasal. A presente invenção também inclui as composições da invenção formuladas em conjunto com um ou mais 22 ΕΡ1143912 solventes, adjuvantes, ou veículos farmaceuticamente aceitáveis, referidos colectivamente como veículos. As composições podem ser formuladas para injecção parentérica, administração oral na forma sólida ou líquida, administração rectal ou tópica, administração ocular ou auricular, e outras semelhantes.

Para formas de dosagem oral, o componente LI origina uma dissolução rápida do agente activo fracamente solúvel na cavidade oral em resultado do tamanho nanoparticulado do fármaco. Para alem disso, a oportunidade de absorção bocal do ingrediente activo fracamente solúvel é melhorada com a presente invenção. Ainda uma outra vantagem do componente LI é que a utilização de partículas de agente activo nanoparticulado elimina ou minimiza a sensação de granulação que se encontra nas formulações orais da arte anterior de agentes activos fracamente solúveis

Outra vantagem habitualmente associada com formas de dosagem LI é uma redução do tempo de espera entre a administração de uma dose e a apresentação física do agente activo. Este tempo de espera está habitualmente associado com a divisão da forma de dosagem e a distribuição que se segue do agente activo. Outra vantagem das formas LI orais é que a rápida apresentação do agente activo na boca após a administração pode facilita a absorção oral do ingrediente activo directamente na corrente sanguínea, reduzindo assim o primeiro efeito da passagem no fígado na biodispo- 23 ΕΡ1143912 nibilidade total do ingrediente activo de uma dose unitária. Esta segunda vantagem é muito aumentada para as formulações LI da invenção, uma vez que a tamanho nanopar-ticulado do agente activo permite a rápida dissolução na cavidade oral. É esperado que o componente LC das composições forneça níveis eficazes no sangue de um agente activo incorporado num paciente durante um período de tempo longo. Como é aqui utilizado, "libertação controlada" significa a libertação de um agente activo tal como um fármaco de uma composição ou forma de dosagem em que o agente é libertado de acordo com um perfile desejado ao longo de um período de tempo longo, tal como desde cerca de 2 até cerca de 24 horas ou mais. A libertação ao longo de um período de tempo maior é também contemplada como uma forma de dosagem de "libertação controlada" da presente invenção. Um exemplo de formulação é apresentado de forma gráfica abaixo: peurilGultts «ta «rçeftta acfciv»

Fasm Dosagem

O o 24 ΕΡ1143912 1. Formas de Dosagem Sólidas

Numa primeira forma de realização da invenção, tanto os componentes LI como LC são incorporados num sólido, que se divide rapidamente ou matriz de "comprimidos para tomar sem água" para administração oral.

Numa segunda forma de realização da invenção, os componentes LI como LC são incorporados num comprimido farmaceuticamente aceitável para administração oral.

Numa terceira forma de realização da invenção, os componentes LI e LC são combinados numa cápsula de gelatina dura farmaceuticamente aceitável para administração oral.

Numa quarta forma de realização da invenção, os componentes LI e LC são combinados numa cápsula de gelatina mole farmaceuticamente aceitável para administração oral. Uma variação desta forma de dosagem compreende a solubilização do fármaco e de partículas do fármaco microparticulado, em que o fármaco solubilizado actua como componente LI e as partículas de fármaco microparticulado actuam como o componente LC da forma de dosagem. Esta variação difere das outras formas de dosagem aqui descritas pelo facto de não necessitar da presença de partículas "particuladas" de fármaco nanoparticulado. 25 ΕΡ1143912

Numa quinta forma de realização da invenção, os componentes LI e LC são combinados numa pastilha ou trocisco para administração oral.

Numa sexta forma de realização da invenção, os componentes LI e LC são combinados em saqueta, pó, ou "sprinkle" para administração oral. 2. Outras Formas de Dosagem

Outras formas de dosagem adequadas incluem, mas não estão limitadas a, supositórios para utilização rectal ou intravaginal; injectáveis, incluindo injectáveis para administração intravenosa, intramuscular, ou subcutânea; aerossóis para administração pulmonar ou nasal; formas de dosagem bocal; formas de dosagem para aplicação local, tal como pós, unguentos, ou gotas; formas de dosagem orais ou auriculares, e formas de dosagem para administração intracisternal e intraperitoneal.

As composições LI e LC da invenção podem ser combinadas em qualquer forma de dosagem farmaceuticamente aceitável, que não está limitada às especificamente descritas acima. 3. Agente Activo Fracamente solúvel

As composições da invenção compreendem pelo menos 26 ΕΡ1143912 um agente terapêutico fracamente solúvel, agente diagnóstico, ou outro agente activo. Um agente activo pode ser um fármaco ou um produto farmacêutico e um agente diagnóstico é habitualmente um agente de contraste, tal como um agente de contraste para raios-x, ou qualquer outro tipo de material de diagnóstico. A invenção pode ser levada à prática com uma larga gama de fármacos ou agentes de diagnóstico pouco solúveis. 0 fármaco ou agente diagnóstico está preferencialmente presente numa forma essencialmente pura, é fracamente solúvel, e é dispersível em pelo menos um meio liquido. Por "fracamente solúvel" entende-se que o fármaco ou agente diagnóstico tem uma solubilidade num meio de dispersão liquido inferior a cerca de 30 mg/mL, preferencialmente inferior a cerca de 10 mg/mL, e mais preferencialmente inferior a cerca de 1 mg7mL. Tal meio de dispersão líquido pode ser, por exemplo, água, soluções salinas aquosas, óleos tal como óleo de girassol, e solventes tal como etanol, t-butanol, hexano, e glicol. O agente activo fracamente solúvel pode ser seleccionado de várias classes conhecidas de fármacos ou agentes de diagnóstico, incluindo, por exemplo, proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidade, nutracêu-ticos, corticosteróides, inibidores de elastase, analgésicos, anti-fúngicos, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-infla- ΕΡ1143912 matórios, anti-helminticos, agentes antiarritmia, antibióticos (incluindo penicilinas), anti-coagulantes, anti-depressivos, anti-diabéticos, anti-histaminicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-muscarinicos, agentes anti-micobacterianos, agentes anti-neoplásicos, imunossu-pressores, agentes anti-tiroidiano, agentes anti-virais, agentes ansioliticos (e.g., hipnóticos e neurolépticos), astringentes, agentes bloqueadores de beta-adrenorecepto-res, produtos à base de sangue ou substituintes, agentes inotrópicos cardíacos, meios de contraste, corticosterói-des, supressores de tosse (expectorantes e mucoliticos), agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico de imagem, diuréticos, dopaminérgicos (agentes anti-parkinsoniano), hemostático, agente imunológico, agentes reguladores de lí-pidos, relaxantes musculares, parassimpatomiméticos, calci-tonina da paratiróide e bifosfonatos, prostaglandinas, rádio-fármacos, hormonas sexuais (incluindo esteróides), agentes anti-alérgicos, estimulantes e anoréticos, simpato-miméticos, agentes da tiróide, vasodilatadores e xantinas.

Exemplos de nutracêuticos e suplementos dietéticos são revelados, por exemplo, em Roberts et ai., Nutraceuticals: The Complete Encyclopedia of Supplements, Herbs, Vitamins, and healing Foods (American Nutraceutical Association, 2001) . Um nutracêutico ou suplemento dietético, também conhecido como fitoquimico ou alimento funcional, é geralmente um de qualquer uma das classes de suplementos alimentares, vitaminas, minerais, produtos 28 ΕΡ1143912 vegetais, ou alimentos saudáveis que têm efeitos médicos ou farmacêuticos no corpo. Exemplos de nutracêuticos ou suplementos dietéticos incluem, mas não estão limitados a, ácido fólico, ácidos gordos (e.g., DHA e ARA), extractos de frutos e vegetais, suplementos vitaminicos e minerais, fosfatidilserina, ácido lipóico, melatonina, glucosami-na/condroitina, Aloé Vera, Guggul, glutamina, aminoácidos (e.g. iso-leucina, leucina, lisina, metionina, fenilanina, treonina, triptofano, e baunilha), chá verde, licopene, alimentos completos, aditivos alimentares, produtos vegetais, fitonutrientes, antioxidantes, flavonóides constituintes de frutos, óleo de primula, sementes de linho, óleos de peixe e animais marinhos, e probióticos. Nutracêuticos e suplementos dietéticos também incluem alimentos geneticamente modificados para terem uma propriedade desejada, também conhecidos como "alimentos funcionais".

Os agentes activos estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte. 0 ingrediente activo fracamente solúvel pode estar presente em qualquer quantidade que é suficiente para criar um efeito terapêutico e, quando se aplica, pode estar presente quer substancialmente na forma de um enantiómero opticamente puro ou como uma mistura, racémica ou qualquer outra, de enantiómeros. 29 ΕΡ1143912 4. Estabilizadores de Superfície

Pretende-se que estabilizadores de superfície úteis, que são conhecidos na arte são descritos, por exemplo, na patente '684, incluam os que aderem fisicamente à superfície do agente activo mas que não se ligam quimicamente a ou interagem com o agente activo. 0 estabilizador de superfície é adsorvido na superfície do agente activo nanoparticulado numa quantidade suficiente para manter um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 1000 nm para o agente activo. Para alem disso, as moléculas individuais adsorvidas do estabilizador de superfície são essencialmente livres de ligações cruzadas intermoleculares. Dois ou mais estabilizadores de superfície podem ser utilizados nas composições e nos métodos da invenção.

Estabilizadores de superfície podem preferencialmente ser seleccionados de excipientes farmacêuticos orgânicos e inorgânicos conhecidos. Estes excipientes incluem vários polímeros, oligómeros de baixo peso moleculares, produtos naturais, e tensioactivos. Estabilizadores de superfície preferidos incluem tensioactivos não-iónico e iónicos, incluindo tensioactivos aniónicos e catiónicos.

Exemplos representativos de estabilizadores de superfície incluem gelatina, caseína, lecitina (fosfa- 30 ΕΡ1143912 tídeos), dextrano, goma de acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, cloreto de benzalcónio, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearilico, emulsificante de cera cetomacrogol, ésteres sorbitanos, éteres alquilicos de polietileno (e.g. éteres de macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados polioxietileno de óleo de ricino, ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano (e.g. os Tweens® comercialmente disponíveis tal como e.g., Tween 20® e Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)), polietileno-glicóis (e.g. Carbowaxs 3550® e 934® (Union Carbide)), estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietilcelulose, hidroxipropil-celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose microcristalina, silicato de alumínio e magnésio, tri-etanolamina, álcool polivinílico (PVA), polivinilpirro-lidona (PVP), polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído (também conhecido como tiloxapol, superione e triton), poloxâmeros (e.g., Pluronics F68® e F108®, que são copolímeros de blocos de óxido de etileno e óxido de propileno); poloxaminas (e.g., Tetronic 908®, também conhecido como Poloxamine 908®, que é um copolímero de bloco tetrafuncional derivado da adição sequencial de óxido de propileno e óxido de etileno a etilenodiamina (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation) , ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico de 31 ΕΡ1143912 sódio (e.g., Aerosol OT®, que é um éster dioctílico do ácido sulfosuccinico de sódio (American Cyanamid)); Duponol P®, que é um laurilsulfato de sódio (DuPont); Triton X-200®, que é um alquilaril-poliéter-sulfonatos (Rohm e Haas); Crodestas F-110®, que é uma mistura de estearato de sacarose e diestearato de sacarose (Croda Inc); p-isononil-fenoxipoli-(glicidol), também conhecido como Olin-IOG® ou Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT); Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); e SA90HCO, que é Ci8H37CH2C (O)N (CH3) -CH2 (CHOH)4 (CH2OH) 2 (Eastman Kodak Co.); decanoil-N-metil-glucamida; n-decil-3-D-glucopiranosido; n-decil-3-D-malto-piranosido; n-dodecil-P-D-glucopiranosido; n-dodecil-β-Ο-maltosido; heptanoil-N-metiloglucamida; n-heptil-p-D-glu-copiranosido; n-heptil-p-D-tioglucosido; n-hexil^-D-glu-copiranosido; nonanoil-N-metiloglucamida; η-ηοϋ-β-D-glu-copiranosido; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-p-D-glu-copiranosido; octil-P-D-tioglucopiranosido; lisozima, copo-limero aleatório de vinilopirrolidona e acetato de vinilo, tal como Plasdone S630, fosfolipidos derivatisados com PEG, colesterol derivatizado com PEG, derivados de colesterol derivatizado com PEG, vitamina A derivatizada com PEG, vitamina E derivatizada com PEG, e outros semelhantes.

Outros estabilizadors de superfície incluem laurilsulfato de sódio, sulfosuccinato de dioctilo de sódio, ou uma sua combinação.

Exemplos de estabilizadors catiónicos de super- 32 ΕΡ1143912 fície úteis incluem, mas não estão limitados a, polímeros, biopolimeros, polissacarideos, compostos celulósicos, algi-natos, fosfolipidos, e compostos não-poliméricos, tal como estabilizadors zwitterionic, poli-n-metilpiridinio, cloreto de piridinio "anthryul", fosfolípidos catiónicos, quito-sano, polilisina, polivinilimidazole, polibreno, brometo de polimetilmetacrilato de brometo de trimetilamónio (PMMTMABr), brometo de hexildesiltrimetilamónio (HDMAB), e dimetilsulfato de metacrilato de polivinilpirrolidona-2-dimetilaminoetilo.

Outros estabilizadores catiónicos úteis incluem, mas não estão limitados a, lipidos catiónicos, sulfónio, e compostos de amónio quaternário, tal como cloreto de esteariltrimetilamónio, brometo de benzil-di(2-cloro-etil)etilamónio, cloreto ou brometo de coco-trimetilamónio, cloreto ou brometo de coco-metil-di-hidroxietil-amónio, cloreto de decil-trietil-amónio, cloreto ou brometo de decil-dimetil-hidroxietil-amónio, cloreto ou brometo de Ci2-i5-dimetil-hidroxietil-amónio, cloreto ou brometo de coco-dimetil-hidroxietil-amónio, metilsulfato de miristil-trimetilamónio, cloreto ou brometo de lauril-dimetil-ben-zil-amónio, cloreto ou brometo de lauril-dimetil-(eteno-xi)4-amónio, cloreto de N-alquil (C12-1 θ) -dimetil-benzil-amónio, cloreto de N-alquil (C44-1 s)-dimetil-benzil-amónio, mono-hidrato de cloreto de N-tetradecil-dimetil-benzil-amónio, cloreto de dimetil-didecil-amónio, cloreto de N-alquil (C12-14) -dimetil-l-naftilmetil-amónio, haleto de 33 ΕΡ1143912 trimetilamónio, sais de alquil-trimetil-amónio e sais de dialquil-dimetil-amónio, cloreto de lauril-trimetil-amónio, sal de alquilamidoalquil-dialquil-amónio etoxilados e/ou um sal de trialquil-amónio etoxilados, cloreto de dialquilbenzeno-dialquilamónio, cloreto de N-didecil— dimetil-amónio, mono-hidratado de cloreto de N-tetradecil-dimetil-benzil-amónio, cloreto de N-alquil (C12-14) -dimetil-1-naftilmetil-amónio e cloreto de dodecil-dimetil-benzil-amónio, cloreto de dialquil-benzenoalquil-amónio, cloreto de lauril-trimetil-amónio, cloreto de alquil-benzil-metil-amónio, brometo de alquil-benzil-dimetil-amónio, brometos de C12, C15, Ci7-trimetilamónio, cloreto de dodecilbenzil-trietil-amónio, cloreto de poli-dialil-dimetil-amónio (DADMAC), cloretos de dimetil-amónio, halogenetos de alquil-dimetil-amónio, cloreto de tricetil-metil-amónio, brometo de decil-trimetil-amónio, brometo de dodecil-trietil-amónio, brometo de tetradecil-trimetil-amónio, cloreto de metil-trioctil-amónio (ALIQUAT 336™), POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutil-amónio, brometo de benzil-trimetil-amónio, esteres de colina (tal como ésteres de ácidos gordos de colina), cloreto de benzalcónico, compostos cloreto de estearalcónio (tal como cloreto de estaril-trimónio e cloreto de diestearil-dimónio), brometo ou cloreto de cetil-piridinio, sais de haletos de polioxietilaminas quaternárias, MIRAPOL™ e ALKAQUAT™ (Alkaril Chemical Company), sais de alquil-piridínio; aminas, tal como alquilaminas, dialquilaminas, alcano-laminas, polietilenopoliaminas, acrilatos de N,N-dialquil- 34 ΕΡ1143912 aminoalquilo, e vinilpiridina, sais de amina, tal como acetato de laurilamina, acetato de estearilamina, sais de alquilpiridiio, e sal de alquilimidazolina, e óxidos de amina; sais de imida-azolínio; acrilamidas quaternárias protonadas; polímeros quaternários metilados, tal como poli[cloreto de dialil-dimetil-amónio] e poli-[cloreto de N-metil-vinil-piridínio]; e guar catiónico.

Estes exemplos de estabilizadores de superfícies e outros estabilizadores de superfície catiónicos são descritos em j. Cross e E. Singer, Cationic Surfactants: Analytical and Biological Evaluation (Mareei Dekker, 1994); P. and D. Rubingh (Editor), Cationic Surfactants: Physiacl Chemistry (Mareei Dekker, 1991); e J. Richmond, Cationic Surfactants: Organic Chemistry, (Mareei Dekker, 1990).

Estabilizadores não-poliméricos primários particularmente preferidos são quaisquer compostos não-poli-méricos, tal como cloreto de benzalcónio, um composto carbónico, um composto fosfónico, um composto oxónio, um composto halon, um composto organometálico catiónico, um composto de fósforo quaternário, um composto piridínico, um composto de anilina, um composto de amónio, um composto de hidroxilamónio, um composto de amónio primário, um composto de amónio secundário, um composto de amónio terciário, e compostos de amónio quaternários de fórmula NR1R2R3R4( + ). Para compostos de fórmula NRiR2R3R4(+) : 35 ΕΡ1143912 (i) nenhum dos R1-R4 são CH3; (ii) um dos R1-R4 é CH3; (iii) três dos R1-R4 são CH3; (iv) todos os R1-R4 são CH3; (v) dois dos R1-R4 são CH3, um dos R1-R4 é C6H5CH2, e um dos R1-R4 é uma cadeia alquilica de sete átomos de carbono ou menos; (vi) dois dos R1-R4 são CH3, um dos R1-R4 é C6H5CH2, e um dos R1-R4 é uma cadeia alquilica de dezanove átomos de carbono ou mais; (vii) dois dos R1-R4 são CH3, um dos R1-R4 é do grupo C6H5 (CH2)n, em que n>l; (viii) dois dos R1-R4 são CH3, um dos R1-R4 é C6H5CH2, e um dos R1-R4 compreende pelo menos um heteroátomo; (ix) dois dos R1-R4 são CH3, um dos R1-R4 é C6H5CH2, e um dos R1-R4 compreende pelo menos um halogéneo; (x) dois dos R1-R4 são CH3, um dos R1-R4 é C6H5CH2, e um dos R1-R4 compreende pelo menos um fragmento ciclico; (xi) dois dos R1-R4 são CH3, e um dos R1-R4 é um anel fenilo; ou (xii) dois dos R1-R4 são CH3, e dois dos R1-R4 são fragmentos puramente alifáticos.

Estes compostos incluem, mas não estão limitados a, cloreto de benzalcónio, cloreto de benzetónio, cloreto 36 ΕΡ1143912 de cetilpiridínio, cloreto de laurilalcónio, cloreto de cetalcónio, brometo de cetrimónio, cloreto de cetrimónio, hidrofluoreto de cetilamina, cloreto de cloralilmetenamina (Quaternium-15), cloreto de diestearildimónio (Quaternium-5), cloreto de dodecil-etil-benzil-amónio (Quaternium-14), Quaternium-22, Quaternium-26, Quaternium-18 hectorite, cloridrato de cloreto de dimetilaminoetilo, cloridrato de cisteina, POE (10) oleil-éter-fosfato de de dietanolamónio, POE (3) oleil-éter-fosfato de de dietanolamónio, cloreto de sebo-alcónio, dimetil-dioctadecilamóniobentonite, cloreto de estearalcónio, brometo de domifeno, benzoato de dena-tónio, cloreto de miristalcónio, cloreto de laurtrimónio, dicloridrato de etilenodiamina, cloridrato de guanidina, piridoxina HC1, cloridrato de iofetamina, cloridrato de meglumina, cloreto de metilbenzetónio, brometo de mirtri-mónio, cloreto de oleiltrimónio, poliquaternium-1, cloridrato de procaína, cocobetaína, estearalcónio-bentonite, estearalcónio-hectonite, difluoridrato de estearil-tri-hidroxietil-propilenodiamina, cloreto de sebo-trimónio, e brometo de hexadecilotrimetilamónio. A maior parte destes estabilizadores de superfície são excipientes farmacêuticos conhecidos e são descritos em detalhe em Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado em conjunto pela American Pharmaceutical Asso-ciation e The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 2000). Os estabilizadores de superfície estão disponíveis comercialmente e/ou podem ser preparados por técnicas conhecidas na arte. 37 ΕΡ1143912 5. Tamanho de Partícula

As características de LI da forma de dosagem são obtidas utilizando pelo menos um agente activo nanoparti-culado tendo um tamanho médio efectivo de partícula inferior a pelo menos cerca de 1000 nm, inferior a cerca de 8000 nm, inferior a cerca de 700 nm, inferior a cerca de 600 nm, inferior a cerca de 500 nm, inferior a cerca de 400 nm, inferior a cerca de 300 nm, inferior a cerca de 250 nm, inferior a cerca de 200 nm, inferior a cerca de 150 nm, inferior a cerca de 100 nm, ou inferior a cerca de 50 nm.

As características de LC da forma de dosagem são obtidas utilizando pelo menos um agente activo nanopar-ticulado tendo um tamanho médio efectivo de partícula superior a cerca de 1 mícron e inferior a cerca de 20 microns, inferior a cerca de 10 microns, inferior a cerca de 9 microns, inferior a cerca de 8 microns, inferior a cerca de 7 microns, inferior a cerca de 6 microns, inferior a cerca de 5 microns, inferior a cerca de 4 microns, inferior a cerca de 3 microns, ou inferior a cerca de 2 microns.

As composições podem compreender populações múltiplas de agentes activos nanoparticulado, em que cada população de partículas tem um tamanho definido correlacionado com uma taxa de libertação definida, í.e., 38 ΕΡ1143912 uma primeira população tendo um tamanho médio efectivo de particula inferior a cerca de 1 micron, uma segunda população tendo um tamanho médio efectivo de particula inferior a cerca de 800 nm, uma terceira população tendo um tamanho médio efectivo de particula inferior a cerca de 500 nm, uma quarta população tendo um tamanho médio efectivo de particula inferior a cerca de 50 nm, etc., com cada população correspondendo a taxa de libertação especificas.

De modo semelhante, as composições podem compreender populações múltiplas de partículas de agente activo microparticulado, em que cada população de partículas tem um tamanho definido correlacionado com uma taxa de libertação precisa, i.e. uma primeira população tendo um tamanho médio efectivo de partícula inferior a cerca de 100 microns, uma segunda população tendo um tamanho médio efectivo de partícula inferior a cerca de 60 microns, uma terceira população tendo um tamanho médio efectivo de partícula inferior a cerca de 40 microns, uma quarta população tendo um tamanho médio efectivo de partícula inferior a cerca de 20 microns, etc., com cada população correspondendo a uma taxa de libertação específica.

Cada população de partículas na composição, tanto nanoparticuladas como microparticuladas, apresenta uma resolução da linha de base de pelo menos 50%, 60%, 70%, 80%, ou 90%. Isto significa que a população heterogénea é 39 ΕΡ1143912 caracterizada por uma distribuição de tamanho de partícula multinodal, com uma resolução da linha de base de 50% relativamente aos dois picos adjacentes. Resolução da linha de base de 50% é definida como metade da distância desde a linha de base da distribuição até à altura média de dois picos adjacentes. A resolução da linha de base de pelo menos 50% distingue a reivindicação da invenção de uma composição microparticulada convencional tendo uma mistura de tamanhos de partículas, como numa composição convencional os tamanhos de partículas são distribuídos aleatoriamente e não têm uma resolução de linha de base de pelo menos 50% para dois ou mais tamanhos de partículas.

Como é aqui utilizado, o tamanho de partícula é determinado com base no peso médio de partícula de determinado tamanho como determinado por técnicas convencionais de determinação de tamanho de partículas bem conhecidos dos peritos da técnica. Estas técnicas incluem, por exemplo, fraccionamento por sedimentação por campo de fluído, espectroscopia de correlação de fotões, dispersão de luz, e centrifugação de disco.

Por "um tamanho médio efectivo de partícula inferior a 1000 nm" pretende-se significar que pelo menos 50% das partículas de agente activo têm um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 1000 nm, quando 40 ΕΡ1143912 determinado pelas técnicas anteriores. De modo semelhante, por "um tamanho médio efectivo de particula inferior a 100 nm" pretende-se significar que pelo menos 50% das partículas de agente activo têm um tamanho de partícula médio inferior a cerca de 100 nm, quando determinado pelas técnicas anteriores. Preferencialmente, pelo menos 70% das partículas têm um tamanho de partícula inferior à média efectiva, mais preferencialmente pelo menos cerca de 90% das partículas têm um tamanho de partícula médio inferior à média efectiva. 6. Outros Excipientes Farmacêuticos

Composições farmacêuticas de acordo com a invenção podem também compreender um ou mais agentes ligantes, agentes de enchimento, agentes lubrificantes, agentes de suspensão, adoçantes, agentes aromatizantes, conservantes, tampões, agentes humidificantes, desinte-grantes, agentes de efervescência, e outros excipientes. Estes excipientes são conhecidos na arte.

Exemplos de agentes de enchimento são lactose monohidratada, lactose anidra e vários amidos; exemplos de agentes ligantes são várias celuloses e polivinil-pirrolidona com ligações cruzadas, celulose microcrista-lina, tal como Avicel® PH101 e Avicel® PH102, celulose microcristalina, e celulose microcristalina e silício (SMCC) . 41 ΕΡ1143912

Lubrificantes adequados, incluem agentes que actuam na plasticidade do pó a ser comprimido, são dióxido de silicio coloidal, tal como Aerosil® 200; talco, ácido esteárico; estearato de magnésio, estearato de cálcio, e silica gel.

Exemplos de adoçantes são qualquer adoçante natural ou artificial, tal como sacarose, xilitol, sacarina de sódio, ciclamato, aspartame, e acesulfame. Exemplos de agentes aromatizantes são Magnasweet® (marca registada de MAFCO), aroma de pastilha elástica, e aromas de frutos, e outros semelhantes.

Exemplos de conservantes são sorbato de potássio, metilo parabeno, propilo parabeno, ácido benzóico e os seus sais, outros ésteres do ácido parahidroxibenzóico tal como butilo parabeno, álcoois tal como álcool etilo ou benzilo, compostos fenólicos tal como fenol, ou compostos quaternários tal como cloreto de benzalcónio.

Diluentes adequados incluem enchimentos inertes farmaceuticamente aceitáveis, tal como celulose microcris-talina, lactose, fosfato de cálcio dibásico, sacarideos, e/ou qualquer mistura dos anteriores. Exemplos de diluentes incluem celulose microcristalina, tal como Avicel® PH101 e Avicel® PH102, lactose tal como lactose monohidratada, lactose anidra e Pharmatose® DCL21; fosfato de cálcio ΕΡ1143912 dibásico tal como Emcompress®; manitol; amido; sorbitol; sacarose; e glucose.

Desintegrantes adequados incluem polivinil-pirrolidona com poucas ligações cruzadas, amido de milho, amido de batata, amido de milho de forragem e amidos modificados, croscarmelose de sódio, crospovidona, glicola-to de amido de sódio, e suas misturas.

Exemplos de agentes de efervescência são pares efervescentes tal como um ácido orgânico e um carbonato ou bicarbonato. Ácidos orgânicos incluem, por exemplo, ácido cítrico, tartárico, málico, fumárico, adipico, succínico e alginico e anidridos e sais de ácido. Carbonatos e hidrocarbonatos adequados incluem, por exemplo, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio, bicarbonato de potássio, carbonato de magnésio, glicina carbonato de sódio, carbonato de L-lisina, e carbonato de arginina. Alternativamente, pode estar presente só o componente ácido do par efervescente. 7. Quantidades de Agente Activo Nanoparticulado, Estabilizador de Superfície, e Agente Activo Microparticulado A quantidade relativa de pelo menos um agente activo nanoparticulado, um ou mais estabilizadores de superfície, e pelo menos um agente activo microparticulado pode ter uma grande variação. A quantidade óptima dos 43 ΕΡ1143912 estabilizadores de superfície pode depender, por exemplo, do agente activo particular seleccionado, do balanço hidrofílico lipofílico (HLB), ponto de fusão, e solubilidade em água do estabilizador de superfície, e a tensão superficial das soluções aquosas do estabilizador, etc. A concentração de pelo menos uma agente activo nanoparticulado pode variar desde cerca de 99,5% até cerca de 0,001%, desde cerca de 95% até cerca de 0,1%, ou desde cerca de 90% até cerca de 0,5%, em peso, com base no peso total combinado de pelo menos um agente activo e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes. A concentração de pelo menos um estabilizador de superfície pode variar desde cerca de 0,5% até cerca de 99,99%, desde cerca de 5% até cerca de 99,9%, e desde cerca de 10% até cerca de 99,5%, em peso, com base no peso seco total combinado de pelo menos um agente activo e pelo menos um estabilizador de superfície, não incluindo outros excipientes. A concentração de agente activo nanoparticulado pode variar desde cerca de 5% até cerca de 85%, em peso, com base no peso total combinado do agente activo nanoparticulado, estabilizador de superfície, e agente activo nanoparticulado, não incluindo outros excipientes. 44 ΕΡ1143912 B. Métodos de Preparar Composições da Invenção

Noutro aspecto da invenção é fornecido um método para preparar formulações tendo caracteristicas de LC e LI combinadas. 0 método compreende: (1) formação de composições nanoparticuladas compreendendo pelo menos um agente activo nanoparticulado a ser administrado e pelo menos um estabilizador de superfície; (2) adição de pelo menos um agente activo nanoparticulado, que é o mesmo ou diferente do agente activo nanoparticulado de (1), e (3) formação de uma forma de dosagem adequada da composição para ser administrada. Excipientes farmaceuticamente aceitáveis podem também ser adicionados à composição para ser administrada. 1. Método de Preparar Composições Nanoparticuladas Métodos de preparar composições nanoparticuladas, que podem compreender trituração automática, precipitação, homogeneização, ou qualquer outro processo de redução de tamanho adequado, são conhecidos na arte e são descritos, por exemplo, na patente '684. Métodos de preparar composições nanoparticuladas são também descritos nas Patentes U.S. Nos. 5.518.187 e 5.862.999, ambos para "Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente U.S. No. 5.718.388, para "Continous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; Patente U.S. 45 ΕΡ1143912

No. 5.666.331, para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente U.S. No. 5.662.883, para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; Patente U.S. No. 5.560.932, para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; Patente U.S. No. 5.543.133, para "Process of Preparation X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; Patente U.S. No. 5.543.270, para "Method of Preparation Stable Drug Nanoparticles"; Patente U.S. No. 5.510.118, para "Process of Preparation Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles"; e Patente U.S. No. 5.470.583, para "Process of Preparation Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation". a. Moagem para obter Disperssões de Agente Activo Nanoparticulado A moagem de dispersões de agente activo aquoso para obter uma dispersão nanoparticulada compreende a dispersão de pelo menos um agente activo num meio de dispersão liquido em que o agente activo é fracamente solúvel. Por "fracamente solúvel" entende-se que o agente activo tem uma solubilidade num meio de dispersão liquido de pelo menos cerca de 30 mg/mL, preferencialmente menos de cerca de 10 mg/mL, e mais preferencialmente menos de cerca de 1 mg/mL. Este meio de dispersão liquido pode ser, por -46 - ΕΡ1143912 exemplo, água, soluções de sal aquoso, óleos tal como óleo de cártamo, e solventes tal como etanol, t-butanol, hexano, e glicol.

Isto é seguido pela aplicação de meios mecânicos na presença do meio de moagem para reduzir o tamanho de partícula do agente activo para o tamanho médio de partícula eficaz desejado. As partículas de agente activo podem ser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos um estabilizador de superfície. Alternativamente, as partículas de agente activo podem contactar com um ou mais estabilizadores de superfície após desgaste. Outros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados à composição agente activo/estabilizador de superfície durante o processo de redução de tamanho. Dispersões podem ser fabricadas de modo contínuo ou em modo descontínuo. A dispersão de agente activo nanoparticulado resultante pode ser utilizada directamente na formulação de uma forma de dosagem, ou a dispersão pode ser formulada num pó a seguir à formulação da dosagem. c. Homogeneização para Obter Composições de Agente Activo Nanoparticulado

Exemplo de métodos de homogeneização para preparar composições de agente activo nanoparticulado são descritas na Patente No. 5.510.118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containing Nanoparticles". 47 ΕΡ1143912

Este método compreende a dispersão de partículas de agente activo num meio de dispersão líquido, em seguida a dispersão é sujeita a homogeneização para reduzir o tamanho de partícula das partículas de agente activo ao tamanho médio efectivo desejado de partícula. As partículas de agente activo podem ser reduzidas em tamanho na presença de pelo menos um agente estabilizador de superfície. Alternativamente, as partículas de agente activo podem contactar com um ou mais estabilizadores de superfície quer antes quer depois da redução de tamanho. É preferível, no entanto, dispersar as partículas de agente no meio de dispersão líquido na presença de pelo menos um estabilizador de superfície como um auxiliar para humedecer as partículas de agente activo. Outros compostos, tal como um diluente, podem ser adicionados à composição agente activo/estabilizador de superfície antes, durante ou depois do processo de redução de tamanho. As dispersões podem ser fabricadas em modo contínuo ou descontínuo. A dispersão de agente activo nanoparticulado resultante pode ser utilizado directamente formulando uma forma de dosagem, ou a dispersão pode ser formulada num pó a seguir à formulação da dosagem. 2. Formulação da Dosagem Métodos para preparar formulações farmacêuticas orais, injectáveis, transdérmicas, em aerossol, bocais, 48 ΕΡ1143912 tópicas, oculares, aurais, etc. são conhecidos na arte, e estes métodos podem ser utilizados na presente invenção.

Numa forma de realização da invenção, partículas de agente activo nanoparticulado tendo pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido na superfície das partículas pode ser incorporado numa matriz de pó seco (e.g., por secagem por vaporização, granulação por vaporização, ou um processo de secagem farmaceuticamente aceitável relacionado), e combinado com partículas de agente activo micronizado em bruto por mistura em seco ou outro processo de mistura semelhante.

Numa segunda forma de realização da invenção, partículas de agente activo nanoparticulado podem ser incorporadas numa matriz de pó seco (e.g., por secagem por vaporização, granulação por vaporização, ou um processo de secagem farmaceuticamente aceitável relacionado). Separadamente, partículas de agente activo micronizado podem ser incorporadas numa matriz de pó seco utilizando uma abordagem semelhante, e as matrizes resultantes podem ser combinadas por mistura em seco ou um processo de mistura semelhante.

Numa terceira forma de realização da invenção, partículas de agente activo micronizado podem ser preparadas por trituração a seco (e.g., trituração por pressão elevada ou trituração por moinho de pinos). 49 ΕΡ1143912

Numa quarta forma de realização da invenção, partículas de agente activo micronizado podem ser preparadas por moagem húmida, semelhante á aproximação utilizada na preparação de partículas de agente activo nanopar-ticulado descrito na patente '684.

Numa quinta forma de realização da invenção, partículas de agente activo micronizado podem ser utilizadas como o substrato (ou uma porção deste) numa granulação por vaporização, granulação por rotação, cobertura por vaporização, ou processo farmacêutico relacionado, sobre essas partículas de agente activo nanoparticulado podem ser dispersas ou depositadas para formar uma camada exterior. Esta aproximação particular facilita a libertação de partículas de agente nanoparticulado da camada exterior da matriz na exposição aos fluidos biológicos, seguida por exposição e subsequente dissolução de partículas de agente activo micronizado.

Numa sexta forma de realização da invenção, partículas de agente activo micronizado podem ser utilizadas como o substrato (ou uma por porção deste) numa granulação de alto corte ou um processo de mistura húmido famaceuticamente relacionado, sobre essas partículas de agente activo nanoparticulado podem ser aplicadas na forma de um fluído de granulação. Na secagem, esta aproximação particular permite que as partículas de agente activo 50 ΕΡ1143912 nanoparticulado e as partículas de agente activo micronizado sejam distribuídas de modo homogéneo na matriz sólida resultante.

Numa sétima forma de realização da invenção, partículas de agente activo nanoparticulado e partículas de agente activo micronizado, podem existir na forma de um pó seco ou uma mistura em pó adequada para incorporação num sólido rapidamente desintegrável ou matriz par "comprimido para tomar sem água", sendo esta última conseguida após compressão do pó seco ou da mistura em pó numa prensa para formar comprimidos ou outra máquina de compressão farmaceuticamente aceitável semelhante.

Exemplos de métodos de secagem por vaporização, liofilização, granulação, e formação de comprimidos são descritos abaixo. a. Secagem por Vaporização de Dispersões Nanoparticuladas

Formas de dosagem de dispersões nanoparticuladas podem ser preparadas por secagem de formulações nanoparticuladas a seguir à redução de tamanho. Um método preferido de secagem é secagem ou vaporização. O processo de secagem por vaporização é utilizado para obter um pó nanoparticulado a seguir ao processo de redução de tamanho utilizado para transformar o agente activo em partículas de tamanho nanoparticulado. 51 ΕΡ1143912

Num exemplo de processo de secagem por vaporização, a suspensão de agente nanoparticulado é transferida para um atomizador utilizando uma bomba peristáltica e é atomizada num spray fino de gotículas. 0 spray é posto em contacto com ar quente na câmara de secagem resultando na evaporação da humidade das gotículas. 0 spray resultante é passado num ciclone em que o pó é separado e recolhido. A dispersão nanoparticulada pode ser seca por vaporização na presença ou na ausência de exci-pientes para dar o pó intermediário seco por vaporização. 0 pó pode ser formulado, por exemplo, em comprimidos, supositórios ou outra forma de dosagem sólida, ou o pó pode ser formulado em aerossol para administração nasal, ou pulmonar. 0 pó pode também ser reconstituído num líquido, e pode ser utilizado, por exemplo, para formas de dosagem para injectar, ocular, auricular, ou oral. c. Liofilização

Formas de dosagem sólida de dispersões nanopar-ticuladas podem também ser preparadas por liofilização de formulações nanoparticuladas a seguir à redução de tamanho. Condições de liofilização adequadas incluem, por exemplo, as descritas em EP 0.363.365 (McNeil-PPC inc.), Patente U.S. No. 4.178.695 (A. Erbeia), e Patente U.S. No. 5.384.124 (Farmalyoc). Habitualmente, a dispersão nono- 52 ΕΡ1143912 particulada é colocada num recipiente adequado e é congelada a uma temperatura desde cerca de -5°C até cerca de -100°C. A dispersão congelada é então submetida a de pressão reduzida durante um período até cerca de 48 horas. A combinação de parâmetros tal como temperatura, meio de dispersão, e tamanho do banho irá ter impacto no tempo necessário para o processo de liofilização. Sob condições de temperatura e pressão reduzida, o solvente congelado é removido por sublimação originando um sólido, poroso, forma de dosagem LI tendo o ingrediente activo distribuído por todo ele. 0 pó pode ser formulado, por exemplo, num comprimido, supositório, ou noutra forma de dosagem, ou o pó pode ser formulado num aerossol para administração nasal ou pulmonar. 0 pó pode também ser reconstituído num líquido, e pode ser utilizado, por exemplo, para formas de dosagem injectável, ocular, auricular, ou oral. c

Granulação

Alternativamente, uma forma de dosagem oral sólida da invenção pode ser preparada por granulação em leito fluidizado de uma mistura compreendendo uma dispersão nanoparticulada de um agente activo e pelo menos um estabilizador de superfície com uma solução de pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável solúvel em água ou dispersível em água, para formar um granulado. Isto é 53 ΕΡ1143912 seguido pela formação de comprimidos com o granulado para formar uma forma sólida de dosagem. d. Formação de Comprimidos

As formulações de dosagem da invenção podem estar na forma de comprimidos. A preparação destes comprimidos pode ser feita por técnicas farmacêuticas de compressão ou moldagem conhecidas na arte. Os comprimidos da invenção podem ter qualquer forma apropriada, tal como discoide, redonda, oval, rectangular, cilíndrica, triangular, hexa-gonal, e outras semelhantes. Pós para formar comprimidos podem ser formulados em comprimidos por qualquer método conhecido na arte. Métodos adequados incluem, mas não estão limitados a, moagem, granulação em leito fluidizado, granulação a seco, compressão directa, esferonização, congelação por vaporização e secagem por vaporização. Descrições detalhadas dos métodos de formação de comprimidos são fornecidas em Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19a ed. Vol.ll (1995) (Mack Publishing Co., Pennsylvania); e Remington's Pharmaceutical Sciences, Capitulo 89, pp 1633— 1658 (Mack Publishing Company, 1990) .

Os comprimidos podem ser cobertos ou não cobertos. Se são cobertos podem ter uma cobertura de açúcar (para cobrir sabores ou odores intoleráveis e para proteger 54 ΕΡ1143912 de oxidações) ou uma cobertura por filme (um filme fino de material solúvel em água para utilizações semelhantes) . C. Administração das Composições da Invenção A presente invenção fornece um método para tratamento de um mamífero, incluindo um ser humano, requerendo a disponibilidade rápida de pelo menos um ingrediente activo fracamente solúvel em combinação com libertação controlada do mesmo ou outro ingrediente activo fracamente solúvel. As composições administradas da invenção libertam rapidamente um agente activo incorporado resultando num inicio da actividade rápido, e simultaneamente uma libertação lenta do mesmo ou outro agente activo para um efeito farmacológico prolongado.

De um modo geral, as composições da invenção serão administradas a um paciente mamífero que dele necessite utilizando um nível de fármaco ou agente activo que é suficiente para fornecer o efeito fisiológico desejado. 0 nível de fármaco ou agente activo necessário para originar o resultado fisiológico desejado é facilmente determinado por um perito na arte remetendo para textos padrão, tal como Goodman and Gillman e o Physician's Desk Reference.

Os exemplos que se seguem são dados para ilustrar a presente invenção. Deve ser entendido, no entanto, que a 55 ΕΡ1143912 invenção não está limitada às condições especificas ou detalhes descritos nestes exemplos.

Exemplo 1 0 propósito deste exemplo foi simular, utilizando um modelo matemático, perfis farmacocinéticos que seguem doses orais unitárias de uma formulação farmacêutica contendo um agente activo que tem um único tamanho de partícula definido. 0 software utilizado para a simulação foi MicroMath PKAnalyst para Windows, versão 1.1, MicroMath, inc. Foram feitas as seguintes suposições: o agente activo adequa-se a um modelo farmacocinético com 2-compartimentos (compartimentos central e periférico) com uma absorção de Ia-ordem e eliminação de Ia-ordem do compartimento central. D/V (dose/volume)=5000

Ka>l,000 h_1 (constante cinética correspondendo à taxa de dissolução);

Kc=0,50 ΪΓ1 (constante cinética de eliminação);

Ki2=0,25 h_1 (constante que representa a taxa de difusão do compartimento central para o compartimento periférico); e K2i=0,125 h_1 (constante que representa a taxa de difusão do compartimento periférico para o compartimento central). 56 ΕΡ1143912

Quatro amostras foram projectadas, (P) partículas pequenas, (PM) partículas pequenas médias, (GM) partículas qrandes médias e (G) partículas grandes, tendo as seguintes constantes cinéticas de dissolução: de dissolução para : 1, 000 ΪΓ1 de dissolução para : 0,500 ΪΓ1 de dissolução para : 0,250 h'1 de dissolução para : 0,125 h_1 constantes cinéticas partículas pequenas (S) constantes cinéticas partículas pequenas médias (SM) constantes cinéticas partículas grandes médias (GM) constantes cinéticas partículas grandes (G)

Os resultados da simulação são apresentados na

Figura 1. A população de partículas pequenas (P) apresenta um início de actividade rápido, atingindo um máximo para um nível de concentração no plasma um pouco acima de cerca de 2100 mg/mL 1 hora depois da administração, com níveis de plasma superiores a 250 mg/mL alguns minutos a seguir à administração. No entanto, esta amostra também apresenta os níveis no plasma mais baixos 12 horas após a administração.

Em contraste, a população de partículas maiores (G) apresenta um início de actividade mais lento, atingindo 57 ΕΡ1143912 um máximo para um nível de concentração um pouco acima de 500 mg/mL cerca de 2 h após a administração. No entanto, esta amostra também apresenta o maior nível no plasma 12 horas após a administração. O resultado da simulação demonstra que as partículas pequenas se dissolvem mais rapidamente do que as partículas maiores, mas que também decaem mais rapidamente. Como consequência, partículas grandes de fármaco fornecem os níveis no plasma sanguíneo mais longos, embora estas mesmas partículas apresentem uma dissolução lenta.

Exemplo 2 O objectivo deste exemplo foi simular, utilizando um modelo matemático, perfis farmacocinéticos seguidos pelas doses orais unitárias de uma formulação farmacêutica contendo misturas de partículas de diferentes tamanhos.

As assumpções descritas no Exemplo 1 são aplicáveis ao Exemplo 2.

Perfis farmacocinéticos simulados seguidos por doses orais unitárias de formulações farmacêuticas contendo misturas de 50:50 de partículas pequenas (P) mais partículas pequenas-médias (PM), grandes-médias (GM), ou grandes (G) de um ingrediente farmaceuticamente activo são apresentados na Figura 2. 58 ΕΡ1143912 0 resultado mostra, em particular, que a mistura de partículas pequenas (P) e grandes (G) apresenta uma concentração plasmática máxima média no sangue significativamente superior (quase 1000 mg/mL) quando comparada com as partículas grandes (G) administradas no Exemplo 1, e a formulação também apresenta níveis de plasma sanguíneo prolongados, em contraste com as partículas pequenas (S) administradas no Exemplo 1.

Exemplo 3 O objectivo deste exemplo foi simular, utilizando um modelo matemático, perfis farmacocinéticos seguidos pelas doses orais unitárias de uma formulação farmacêutica contendo misturas de partículas de diferentes tamanhos.

As assumpções descritas no Exemplo 1 são aplicáveis ao Exemplo 3.

Perfis farmacocinéticos simulados seguidos por doses orais unitárias de formulações farmacêuticas contendo misturas de 25:75 de partículas pequenas (P) mais partículas pequenas-médias (PM), grandes-médias (GM), ou grandes (G) de um ingrediente farmaceuticamente activo são apresentados na Figura 3. O resultado mostra, em particular, que a mistura 59 ΕΡ1143912 de partículas pequenas (P) e grandes (G) apresenta uma concentração plasmática máxima média no sangue significativamente superior (quase 900 mg/mL) quando comparada com as partículas grandes (G) administradas no Exemplo 1, e a formulação também apresenta níveis de plasma sanguíneo prolongados, em contraste com as partículas pequenas (S) administradas no Exemplo 1.

Lisboa, 16 de Novembro de 2007

Claims (32)

1. ΕΡ1143912 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composição compreendendo a mistura de: (a) uma população de partículas de agente activo nanoparticulado tendo um tamanho médio efectivo de partícula inferior a 1 micron; (b) pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido na superfície das partículas de agente activo nanoparticulado; e (c) uma população de partículas de agente activo microparticulado, agente activo que é quer o mesmo quer diferente do agente activo de (a), e as partículas tendo um tamanho médio efectivo de partícula superior a 1 micron e inferior a 20 microns, em que o agente activo compreende um fármaco, produto farmacêutico, ou agente de contraste tendo uma solubilidade num meio de dispersão líquido inferior a 30 mg/mL.
2. 2. Composição de acordo com a reivindicação 1, em que o tamanho médio efectivo de partículas das partículas de agente nanoparticulado é seleccionado do grupo constituído por inferior a 900 nm, inferior a 800 nm, 2 ΕΡ1143912 inferior a 700 nm, inferior a 600 nm, inferior a 500 nm, inferior a 400 nm, inferior a 300 nm, inferior a 250 nm, inferior a 200 nm, inferior a 150 nm, inferior a 100 nm, e inferior a 50 nm.
3. 3. Composição de acordo com as reivindicações 1 ou 2, em que o tamanho médio efectivo das partículas de agente activo micorparticulado é superior a 1 micron e inferior ao tamanho seleccionado do grupo constituído por inferior a 10 microns, inferior a 9 microns, inferior a 8 microns, inferior a 7 microns, inferior a 6 microns, inferior a 5 microns, inferior a 4 microns, inferior a 3 microns, e inferior a 2 microns.
4. 4. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 compreendendo mais de uma população de partícula de agente activo nanoparticulado.
5. 5. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4 compreendendo mais de uma população de partícula de agente activo microparticulado.
6. 6. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, em que a concentração do agente activo nanoparticulado é seleccionada do grupo constituído por desde 99,5% até 0,001%, desde 95% até 0,1% (p/p), e desde 90% até 0,5% (p/p), com base no peso total do agente activo nanoparticulado e do estabilizador de superfície. 3 ΕΡ1143912
7. 7. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que a concentração do agente activo microparticulado é desde 5% até 85%, com base no peso total do agente activo microparticulado, do agente activo nanoparticulado e do estabilizador de superfície.
8. 8. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 7, em que a concentração do estabilizador de superfície é seleccionada do grupo constituído por desde 0,5% até 99,999% (p/p), desde 5% até 99,9% (p/p), e desde 10% até 99,5% (p/p), com base no peso total do agente activo nanoparticulado e do estabilizador de superfície.
9. 9. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 formulada num sólido, rapidamente desintegrável, matriz de "comprimido para tomar sem água".
10. 10. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 formulada num comprimido farmaceu-ticamente aceitável.
11. 11. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 formulada em cápsulas de gelatina dura farmaceuticamente aceitável.
12. 12. Composição de acordo com qualquer uma das 4 ΕΡ1143912 reivindicações 1 a 8 formulada em cápsulas de gelatina mole farmaceuticamente aceitável.
13. 13. Composição de acordo com a reivindicação 12, em que a composição compreende agente activo solubilizado em vez das partículas de agente activo nanoparticulado.
14. 14. Composição de acordo com qualquer uma das revindicações 1 a 8 formulada numa pastilha ou tronche farmaceuticamente aceitável.
15. 15. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8 formulada em saqueta, pó, ou "sprin-kle".
16. 16. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 15 formulada numa forma de dosagem para administração oral, rectal, intravaginal, injectável, pulmonar, nasal, bocal, tópica, local, intracisternal, ocular, aural, spray bocal ou spray nasal.
17. 17. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 16, em que a formulação é feita utilizando pelo menos um método seleccionado do grupo constituído por secagem por vaporização, granulação por vaporização, granulação em leito fluidizado, granulação por alto corte, secagem em leito fluidizado, liofilização, formação de comprimidos, trituração por pressão elevada, em 5 ΕΡ1143912 moinho de pinos, moagem húmida, granulação por rotação, e cobertura por vaporização.
18. 18. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 17, em que os agentes activos nanoparticulados e microparticulados são seleccionados do grupo constituído por proteínas, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidade, nutracêuticos, corticosteróides, inibidores de elastase, péptidos, nucleótidos, fármacos anti-obesidade, nutracêuticos, corticosteróides, inibidores de elastase, anti-fúngicos, terapias oncológicas, anti-eméticos, analgésicos, agentes cardiovasculares, agentes anti-inflamatórios, anti-helminticos, agentes antiarritmia, antibióticos, anti-coagulantes, anti-depressivos, agentes anti-diabéticos, anti-epilepsia, anti-histaminicos, agentes anti-hipertensivos, agentes anti-muscarinicos, agentes anti-micobacterianos, agentes anti-neoplásicos, imunossu-pressores, agentes anti-tiroidiano, agentes anti-virais, agentes ansioliticos, sedativos, astringentes, agentes bloqueadores de beta-adrenoreceptores, produtos à base de sangue ou substituintes, agentes inotrópicos cardíacos, meios de contraste, corticosteróides, supressores de tosse, agentes de diagnóstico, agentes de diagnóstico de imagem, diuréticos, dopaminérgicos, hemostático, agente imunoló-gico, agentes reguladores de lípidos, relaxantes musculares, parassimpatomiméticos, calcitonina da paratiróide e bifosfonatos, prostaglandinas, rádio-fármacos, hormonas sexuais, agentes anti-alérgicos, estimulantes e anoréticos, 6 ΕΡ1143912 simpatomiméticos, agentes da tiróide, vasodilatadores e xantinas.
19. 19. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 18, em que pelo menos um estabilizador de superfície é seleccionado do grupo constituído por um estabilizador de superfície não-iónico, um estabilizador de superfície aniónico, um estabilzador de superfície catió-nico, e um estabilizador de superfície iónico.
20. 20. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 19, em que pelo menos um estabilizador de superfície é seleccionado do grupo constituído cloreto de cetilpiridínio, gelatina, caseína, fosfatídeos, dex-trano, glicerol, goma de acácia, colesterol, tragacanto, ácido esteárico, ésteres e sais de ácido esteárico, estearato de cálcio, monoestearato de glicerol, álcool cetoestearílico, emulsificante de cera cetomacrogol, ésteres de sorbitano, éteres alquilícos de polietileno, derivados polioxietileno de óleo de rícino, ésteres de ácido gordo de polioxietileno-sorbitano, polietileno-glicóis, brometo de dodecil-trimetil-amónio, estearatos de polioxietileno, dióxido de silício coloidal, fosfatos, dodecilsulfato de sódio, carboximetilcelulose de cálcio, hidroxipropilcelulose, hidroxipropilmetilcelulose, carboximetilcelulose sódica, metilcelulose, hidroxietil-celulose, ftalato de hidroxipropilmetilcelulose, celulose não-cristalina, silicato de alumínio e magnésio, trietanol- 7 ΕΡ1143912 amina, álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, polímero de 4-(1,1,3,3-tetrametilbutil)-fenol com óxido de etileno e formaldeído, poloxâmeros, poloxaminas, um fosfolípido carregado, dimiristoil-fosfatidil-glicerol, sulfosuccinato de dioctilo, ésteres dialquílicos de ácido sulfosuccínico de sódio, laurilsulfato de sódio, alquilaril-poliéter-sulfonatos, misturas de estearato de sacarose e diestearato de sacarose, copolímeros de três blocos com a estrutura: -(-PEO)—(-PBO-)—(-PEO-)-, p-isononilfenoxipoli-(glicidol), decanoil-N-metilglucamida, n-decil-P-D-glucopiranosido, n- decil-p-D-maltopiranosido, n-dodecil-P-D-glucopiranosido, n-dodecil-P-D-maltosido, heptanoil-N-metiloglucamida, n- heptil-P-D-glucopiranosido , n-heptil-P-D-tioglucosido, n- hexil-p-D-glucopiranosido, nonanoil-N-metiloglucamida, n- ηοίΙ-β-D-glucopiranosido, octanoil-N-metilglucamida, n- octil-p-D-glucopiranosido, octil-P-D-tioglucopiranosido, lisozima, um PEG derivatizado com fosfolípido, um PEG derivatizado com colesterol, um PEG derivatizado com derivado de colesterol, um PEG derivatizado com vitamina A, um PEG derivatizado com vitamina E,copolímero aleatório de acetato de vinilo e vinilo pirrolidona, polímeros catió-nicos, biopolímeros catiónicos, polissacarídeos catiónicos, catiónicos celulósicos, um alginato, compostos não poli-méricos catiónicos, fosfolípidos catiónicos, lípidos catiónicos, cloreto de benzalcónio, compostos sulfónio, compostos fosfónio, compostos de amónio quaternário, brometo de benzil-di(2-cloroetil)-etil-amónio, cloreto de coco-trimetil-amónio brometo de coco-trimetil-amónio ΕΡ1143912 cloreto de coco-metil-di-hidroxietil-amónio, brometo de coco-metil-di-hidroxietil-amónio, cloreto de decil-trietil-amónio, cloreto de decil-dimetil-hidroxietil-amónio, brometo de decil-dimetil-hidroxietil-amónio, cloreto de C12-15-dimetil-hidroxietil-amónio, brometo de Ci2-i5-dimetil-hidro-xietil-amónio, cloreto de coco-dimetil-hidroxietil-amónio, brometo de coco-dimetil-hidroxietil-amónio, metilsulfato de miristil-trimetilamónio, cloreto de lauril-dimetil-benzil-amónio, brometo de lauril-dimetil-benzil-amónio, cloreto de lauril-dimetil-(etenoxi)4-amónio, ou brometo de lauril-dimetil-(etenoxi) 4-amónio, cloreto de N-alquil (C12-18)-dimetil-benzil-amónio, cloreto de N-alquil (C14-18) -dimetil-benzil-amónio, mono-hidrato de cloreto de N-tetradecil-dimetil-benzil-amónio, cloreto de dimetil-didecil-amónio, cloreto de N-aquil (C12-14) -dimetil-l-naftilmetil-amónio, haleto de trimetilamónio, sais de alquil-trimetilamónio, sais de dialquil-dimetil-amónio, cloreto de lauril-trimetilamónio, sal de alquilamido-dialquil-amónio etoxi-lado, um sal de trialquil-amónio etoxilado, cloreto de N-didecil-dimetil-amónio, mono-hidrato de cloreto N-tetrade-cil-dimetil-benzil-amónio, cloreto de N-alquil (C12-14)-dimetil-l-naftilmetil-amónio, cloreto de dodecil-dimetil-benzil-amónio, cloreto de lauril-trimetil-amónio, cloreto de alquil-benzil-metil-amónio, brometo de alquil-benzil-dimetil-amónio, brometos de Ci2-trimetil-amónio, brometos de Ci5-trimetil-amónio, brometos de Ci7-trimetil-amónio, cloreto de dodecilbenzil-trietil-amónio, cloreto de poli-dialil-dimetil-amónio (DADMAC), cloretos de dimetil-amónio, ΕΡ1143912 halogenetos de alquil-dimetil-amónio, cloreto de tricetil-metil-amónio, brometo de decil-trimetil-amónio, brometo de dodecil-trietil-amónio, brometo de tetradecil-trimetil-amónio, cloreto de metil-trioctil-amónio, POLYQUAT 10™, brometo de tetrabutil-amónio, brometo de benzil-trimetil-amónio, esteres de colina, cloreto de benzalcónico, compostos cloreto de estearalcónio, brometo de cetilpiridínio, cloreto de cetilpiridínio, sais de haletos de polioxi-etilaminas quaternárias, MIRAPOL™ e ALKAQUAT™, sais de alquil-piridínio, aminas, sais de amina, óxidos de amina, sais de imida-azolínio, acrilamidas quaternárias proto-nadas, polímeros quaternários metilados, guar catiónico, polimetilometacrilato-brometo de trimetilamónio, metacrila-to de polivinilopirrolidona-2-dimetilaminoetilo-dimetilsul-fato, brometo de hexadecil-trimetil-amónio, poli(brometo de 2-metacriloxietil-trimetil-amónio) (S 1001), di-metil-sulfato quaternário de poli(metacrilato de N-vinil-pirrolidona-2-dimetilaminoetilo) (S 1002), e poli(cloreto de 2-metil-acriloxiamidopropil-trimetil-amónio) (S 1004).
21. 21. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 20, compreendendo um ou mais estabilizadores de superfície.
22. 22. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 21, compreendendo laurilsulfato de sódio, dioctilsulfosuccinato de sódio, ou uma sua combinação, como estabilizadores de superfície. 10 ΕΡ1143912
23. 23. Método para preparar uma composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22 compreendendo : (a) combinação de (i) uma população de partículas de aqente activo nanoparticulado tendo pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido na sua superfície, em que o agente activo nanoparticulado tem um tamanho médio efectivo de partícula inferior a 1000 nm, e (ii) uma população de partículas de agente activo microparticulado tendo um tamanho médio efectivo de partícula superior a 1 micron e inferior a 10 microns; e (b) formação de uma formulação de dosagem adequada.
24. 24. Método de acordo com a reivindicação 23, em que as partículas de agente activo nanoparticulado tendo pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido na superfície das partículas são incorporadas numa matriz de pó seco por secagem por pulverização, granulação por vaporização, liofilização, ou um processo de secagem farmaceuticamente aceitável relacionado, e em seguida são combinadas com partículas de agente activo nanoparticulado em massa por mistura a seco ou um processo de mistura semelhante. 11 ΕΡ1143912
25. 25. Método de acordo com as reivindicações 23 ou 24, em que: (a) partículas de agente nanoparticulado tendo pelo menos um estabilizador de superfície adsorvido na superfície das partículas são incorporadas numa matriz de pó seco por secagem por pulverização, granulação por pulverização, liofilização, ou um processo de secagem farmaceuticamente aceitável relacionado; (b) partículas de agente activo nanoparticulado são incorporadas numa matriz de pó seco por secagem por pulverização, granulação por pulverização, liofili-zação, ou um processo de secagem farmaceuticamente aceitável relacionado; e (c) as matrizes resultantes de (a) e (b) são combinadas por mistura a seco ou um processo de mistura semelhante.
26. 26. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 25, em que as partículas de agente microparticulado são preparadas por moagem seca.
27. 27. Método de acordo qualquer uma das reivindicações 23 a 25, em que as partículas de agente microparticulado, nanoparticulado ou ambas são preparadas por moagem húmida. 12 ΕΡ1143912
28. 28. Método de acordo qualquer uma das reivindicações 23, 26 ou 27, em que as partículas de agente microparticulado são cobertas com as partículas de agente activo nanoparticulado/estabilizador de superfície.
29. 29. Método de acordo com a reivindicação 28, em que a cobertura é levada a cabo por um método seleccionado do grupo constituído por granulação por pulverização, granulação por rotação, cobertura por vaporização, ou um processo relacionado farmaceuticamente aceitável.
30. 30. Método de acordo qualquer uma das reivindicações 23, 26 ou 27, em que as partículas de agente microparticulado são cobertas com as partículas de agente activo nanoparticulado empregues como substrato numa granulação de alto corte ou processos farmacêuticos de mistura a húmido relacionados, após o que as partículas de agente activo nanoparticulado/estabilizador de superfície são aplicadasna forma de um fluido de granulação, em que após secagem as partículas de agente activo nanoparticulado e das partículas de agente activo microparticulado são homogeneamente distribuídas na matriz sólida resultante.
31. 31. Método de acordo com a reivindicação 23, em que as partículas de agente activo nanoparticulado/estabilizador de superfície e partículas de agente activo microparticulado são formuladas na forma de um pó seco ou 13 ΕΡ1143912 mistura de pós para ser incorporado num sólido, numa matriz de desintegração rápida, seguido por compressão do pó seco ou da mistura de pós utilizando uma prensa de comprimidos ou uma máquina de compressão farmaceuticamente eficaz semelhante para formar comprimidos.
32. 32. Composição de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 22, ou preparada de acordo com qualquer uma das reivindicações 23 a 31, para ser utilizada em terapia. Lisboa, 16 de Novembro de 2007 EP1143912 1/3 eotiosmtJKSíi&o tíèdia no »1 asma (tsg/mL)

    | ^¾¾. '"Λ™ í ^ FIGURA 1 EP1143912 2/3

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    w « § iíS-ws 'à'^'‘iSd "Jwiiír+^Tj FIGURA 3 1 ΕΡ1143912 REFERENCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citada pelo requerente é unicamente para conveniência do leitor. Não faz parte do documento da patente europeia. Embora tenha sido posto o maior cuidado na compilação das referências, erros ou omissões não podem ser excluídos e o IEP recusa qualquer responsabilidade no que a isto diz respeito. Documentos de Patentes citados na descrição US 5145684 A » US 6058858 A US 5578187 A X LIS 6153225 A US '5802999 A X LIS 6165566 A US 5718308 A Λ LIS 6221400 8 US 5510118 A * US 6264922 B US 5298202 A * US 6267988 S US 5302401 A * US 6270806 S US 5318787 A » US 631 SOES B US 5328552 A X US 6375986 8 US '5328404 A X LIS 6428814 3 US 5336507 A X US 6432381 8 US 5340594 A * US 20020012375 AI US 5345702 A * US 4783484 A US 5349857 A * US 4026680 A US 5352459 A * US 4897454 A US 5398363A K US 5741522 A US 5494663 A • US 5776496 A US 5401492 A Jk US 5607697 A US 5429824 A WO 9846215 ? US 54477 IS A US 5583846 A US 5451393 A US 5223264 A US 5466449 A US 5178878 A US 5478583 A US £431513 A US54728S3.A US 5219574 A US 5508204 A WG 9814178 A US 5518738 A US 5871781 A US 5521218 A US 58-50033 A US 5525328 A US 5856163 A US 5543133 A US 5851553 A US 55521m A US 5622719A US 5588931A US 5567439 A US 5505188 A US 5557172 A US 5569448 A US 5464632 A US 5571536 A US 46423S3 A US 5573749A US 5188825 A US 5573750 A US 5631023 A US 5573783 A US £627541A US 5580575 A US 5576014 A US 5585103 A US 5446464 A US 5587143 A US 5837576 A US 5591456 A US 563521GA US 5593657 A US 5595761 A US 5622936 A US 5587180A US £623981 A US 57764S1A US 5643552 A US 5639475A US 5713915 A US 5709886 A US 5747081A US 5837573 A US 5834025 A US 5837577 A US 6045829 A US 5112616 A 2 ΕΡ1143912 • US 5δ733?4 A US4S1SS47A US 5119005 A, Ac&wya * US 521575S A, KRStasrajrthy * US 5811338 A, IFFiertd • WQ 9113612 A - US 561'1425 A, Wciods • US 5811422 A, Lara * US 5815404 A.DeFsees- * WQ 9618374 A - US 5665331 A * US 5652833 A · US 55ÈSS32 A * US 5534273 A * ER G3S3365 Af McNetl-PPC inc. * US 4178695 A, A. Erbeia * US 5354124 A, FasmaSyot Literatura que não é de patentes c: ROBERTS el aL Rsiirsceuiiesfe: Ttis Conete» En-cydopedia o? SoppiSrneinís, Heifts, vstaraas, and Hsslifsg Foods. Aroedcan ^utraesoScal AssodaSion, 2001: * J, CROSS; E SfNGER, Cstsssic Sartactanfe: Asa-pcaf and Bscíerjical EvaSuaSon. Marcai Defcfcer. 1394 * Casonte Sar&ctants: PfiysicaS CftemSsfey. Mares? Dekker. 1991 da na descrição • X RSCHMQfffi, C atteiíic: Sur&dsnts: Orgams Císero-is-tr/. Mareai Dekker. 1990 • Rsnd&aok of PhaorateuScaf Exdpiente The Phsr-macauticaS Pr&aa, 2S0Í) REMJNGTOR. The Scsenca and Pracítes o? Ptramis-cy. Macfc PoMShmg Co, 19S5, vof. 11 • Rsreingtoirs Phafmatsutotf Sciences, Mach Puh-Isstflng Coropany, 1990,1633-1658