CN101299993A

CN101299993A - 用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯

Info

Publication number: CN101299993A
Application number: CNA2006800411591A
Authority: CN
Inventors: M·C·谢尔顿; J·D·波西-道蒂; K·J·埃加; L·R·小林格费尔特; S·克莱因; S·K·柯克; J·J·德雷斯曼
Original assignee: Eastman Chemical Co
Current assignee: Eastman Chemical Co
Priority date: 2005-11-04
Filing date: 2006-11-03
Publication date: 2008-11-05
Also published as: EP1942872A2; WO2007056205A3; JP2009514884A; US20070178152A1; WO2007056205A2

Abstract

在此公开了含有用于递送在比如水、酸性含水缓冲液、中性含水缓冲液或者碱性含水缓冲液中具有低溶解度的药学上活性物质的羧烷基纤维素酯的药物组合物。还公开了制备药物组合物的方法和给药组合物的方法。

Description

用于给药难溶的药学活性剂的羧烷基纤维素酯

本申请要求2005年11月4日提交的美国临时专利申请No.60/733,495的优先权权益。

发明领域

在此公开了含有用于递送难溶(例如，在介质中具有低溶解度)的药学活性物质的羧烷基纤维素酯的药物组合物。还公开了制备所述药物组合物的方法和给药组合物的方法。

背景技术

药物在比如水、含水缓冲液(例如人工胃液(有或者没有胃蛋白酶)和人工肠液(有或者没有胰酶))或者生物学相关介质的介质中的溶解性和溶解轮廓是通常用于评价药物物质的生物利用度的参数。在体内，药物制剂进入生理环境中，在此药物溶解和保持在溶液中。然而，一些药物物质不能溶解或者可能随着时间的流逝形成沉淀(有时是由于pH值的改变)。由此，制药工业关心引入到生理环境后的药物制剂的情况。

药物溶解性已经成为新药制剂开发中的普遍限制。列于美国药典上的药物中超过三分之一难溶于水或者不溶于水。(S.Pace等人，Pharm.Tech.，pp.116-132，March，1999.)另外，熟知对于多种药物，在胃肠道中吸收的限速步骤是它的溶解。(D.Q.M.Craig等人，Int.J.Pharm.，Vol.179，pp.179-207，1999.)为了增强不良水溶性药物的溶解速率和提高它们的生物利用度，已经开发了数种工艺，比如制剂策略，包括形成固体分散体。然而，所述制剂通常可能是热力学不稳定的和/或可能导致不期望的副作用。

据此，仍然需要开发改善不良水溶性药学活性剂的溶解性和/或溶解作用的组合物。

附图简要说明

图1表示酰胺咪嗪和酰胺咪嗪固体分散体的溶解轮廓；

图2表示优降糖(glyburide)和优降糖固体分散体的溶解轮廓；

图3表示优降糖固体分散体的溶解轮廓；

图4表示CMCAB/优降糖固体分散体的溶解轮廓的对比(通过共蒸发制备)；

图5表示HPMCAS/优降糖固体分散体轮廓与CMCAB/优降糖固体分散体轮廓的对比；

图6表示HPMCAS/优降糖固体分散体的溶解轮廓与CMCAB/优降糖固体分散体的溶解轮廓的对比；

图7表示灰黄霉素(griseofulvin)固体分散体的溶解轮廓；

图8表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(％释放)；

图9表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(释放的mg)；

图10表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的轮廓与PVP/灰黄霉素的轮廓的对比(％释放)；

图11表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓与PVP/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(释放的mg)；

图12表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓与HPMCAS/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(％释放)；

图13表示CMCAB/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓与HPMCAS/灰黄霉素固体分散体的溶解轮廓的对比(释放的mg)；

图14表示灰黄霉素、灰黄霉素/CMCAB和灰黄霉素/CMCAB/表面活性剂固体分散体的溶解轮廓对比；和

图15表示TPGS对布洛芬/CMCAB固体分散体的％晶性的影响(D-最佳混合物DOE结果)。

详细说明

本发明提供了含有用于将药学活性剂给药至对象的羧烷基纤维素酯的组合物。在此公开的一种实施方案提供了一种药物组合物，含有：至少一种在介质中具有低溶解度的药学活性剂，和至少一种含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯：

其中：

-R¹-R⁶各自独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)和-O(CH₂)_xC(O)OH，及其药学上可接受的盐，其中x的范围是1-3，

-每个葡糖酐的-OH取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH的取代度为0.2～0.75。

在此使用的“取代度”是指每个葡糖酐的取代基数目。假定理论最大取代度为3，除非另有说明，比如在HS-CMC(高含固量羧甲基纤维素)酯或者低分子量CMC酯中，每个脱水葡糖酐单位的最大取代度可以大于3.0。

在一种实施方案中，药学上可接受的盐包括分别具有结构O^-A⁺和-O(CH₂)_xC(O)O^-A⁺的-OH和-O(CH₂)_xC(O)OH的药学上可接受的盐，其中A⁺为抗衡离子。例证性的抗衡离子包括一价无机阳离子(比如锂、钠、钾、铷、铯、银)、二价无机阳离子(比如镁、钙、镍、锌、铁、铜或者锰)和铵以及烷基铵抗衡离子。本领域普通技术人员可以轻易理解，抗衡离子A⁺不必在整个分子中都必须相同，并且包括不同抗衡离子的组合。

在一种实施方案中，-OC(O)(烷基)选自-OC(O)(C₁-C₂₁烷基)，比如-OC(O)(C₁-C₁₁烷基)、-OC(O)(C₁-C₅烷基)或者-OC(O)(C₁-C₃烷基)。另外地，-OC(O)(C₁-C₂₁烷基)可以称为羧烷基纤维素酯的C₂-C₂₂酯。

在一种实施方案中，羧烷基纤维素酯选自羧甲基纤维素酯。例证性的羧烷基纤维素酯包括但不限于，羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)(比如得自于Eastman Chemical Company的CMCAB-641-0.5)、高含固量CMCAB(HS-CMCAB)、羧甲基纤维素丁酸酯(CMCB)、羧甲基纤维素乙酸丙酸酯(CMCAP)、高含固量CMCAP(HS-CMCAP)、羧甲基纤维素丙酸酯(CMCP)、羧甲基纤维素乙酸酯(CMCA)、羧甲基纤维素乙酸异丁酸酯(CMCAiB)、羧甲基纤维素异丁酸酯(CMCiB)、羧甲基纤维素醋酸丁酸琥珀酸酯、羧甲基纤维素醋酸丁酸马来酸酯、羧甲基纤维素醋酸丁酸偏苯三酸酯。

在一种实施方案中，至少一个羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₃的取代度的范围是1.5～2.7的羧甲基纤维素丙酸酯。

在另一实施方案中，至少一个羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₂CH₃的取代度的范围是1.5～2.7的羧甲基纤维素丁酸酯。

在另一实施方案中，至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₃的取代度的范围是0.1～2.65和每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₂H₃的取代度的范围是0.1～2.6的羧甲基纤维素乙酸丙酸酯。

在另一实施方案中，至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₃的取代度的范围是0.1～1.65和每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₂H₃的取代度的范围是0.1～2.6的羧甲基纤维素乙酸丁酸酯。

在一种实施方案中，介质选自水、酸性含水缓冲液、中性含水缓冲液、碱性含水缓冲液和天然与模拟体液，比如胃液(有或者没有胃蛋白酶)或者小肠液(有或者没有胰酶)。在一种实施方案中，介质选自药学上可接受的介质。

在一种实施方案中，“低溶解度”、“难溶”和“不良水溶性”如Biopharmaceutics Classification System(BCS)所说明。(Amidon，G.L.；Lennernas，H.；Shah，V.P.；Crison，J.R.″A Theoretical Basis for aBiopharmaceutic Drug Classification：The Correlation of in Vitro DrugProduct Dissolution and in Vivo Bioavailability，Pharm.Res.1995，12(3)，413-420；Lennernas，H.；Abrahamsson，B.″The Use of BiopharmaceuticClassification of Drugs in Drug Discovery and Development：CurrentStatus and Future Extension，″J.Pharmacy and Pharmacology，2005，57(3)，273-285；u，C-Y.；Benet，L.Z.，″Predicting Drug Disposition viaApplication of BCS：Transport/Absorption/Elimination Interplay andDevelopment of a Biopharmaceutics Drug Disposition ClassificationSystem″，Pharm.Res.2005，22(1)，11-23；Dressman，J.；Butler，J.；Hempenstall，J.；Reppas，C.″The BCS：Where do we go from here″，Pharmaceutical Technology North America 2001，25(7)，68-76.)

药物的生物利用度可能受至少两种因素的影响：药物或者试剂的溶解性和渗透性。生物药剂学分类系统(BCS)可以用于基于药物的体内溶解性和渗透性区分药物类别。生物药剂学分类系统提供四种药物情况(或者类别)。这些情况(或者类别)定义为：类别1，高溶解性-强渗透性药物；类别2，低溶解性-强渗透性药物；类别3，高溶解性-弱渗透性药物；和类别4，低溶解性-弱渗透性药物。

在一种实施方案中，至少一种药学活性剂属于根据BCS的类别2，即低溶解性-强渗透性药物。

在另一实施方案中，至少一种药学活性剂属于根据BCS的类别4，即低溶解性-弱渗透性药物。

在另一实施方案中，“低溶解性”、“难溶”和“不良水溶性”的定义是溶解1g试剂需要至少10,000mL水者。

在一种实施方案中，组合物包含固体分散体(亦称固体溶液)，即至少一种药学活性剂分散在聚合载体上。不希望受任何理论的限制，聚合载体可以中断药物的晶体结构，从而降低晶格能量。由此溶解药物物质所需的能量可以得到降低，这可以导致药学活性剂的升高的溶解速率，和由此导致升高的生物利用度。

在一种实施方案中，在固体分散体中，基本上所有的药学活性剂晶性都被聚合载体抑制。在一种实施方案中，药学上活性剂具有小于20％的百分比晶性，比如小于15％、小于10％、小于5％、小于3％或者小于1％的百分比晶性。在一种实施方案中，试剂是无定形的。在一种实施方案中，在含有药学活性剂和聚合载体的固体分散体中，通过X射线没有检测到晶性。

在一种实施方案中，聚合载体包含至少一种羧烷基纤维素酯。在一种实施方案中，羧烷基纤维素酯可以与其它常规的载体混合，比如亲水化合物或者聚合物。例证性的载体包括有时可以溶于水的生理学惰性化合物，例如聚乙二醇，比如公开于美国专利No.6,197,787中的那些。其它可以与至少一种羧烷基纤维素酯联用的添加剂包括纤维素和它的衍生物，比如微晶纤维素(MCC)、乙酸丁酸纤维素(CAB)、甲基纤维素、聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、聚(乙烯基吡硌烷酮)、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟基丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基乙基纤维素、淀粉、右旋糖酐、糊精、壳聚糖、胶原蛋白、凝胶、菠萝蛋白酶、纤维素乙酸酯、未增塑的纤维素乙酸酯、增塑的纤维素乙酸酯、增强的纤维素乙酸酯、苯二甲酸醋酸纤维素、纤维素乙酸偏苯三酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素酞酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸偏苯三酸酯、硝酸纤维素、纤维素二醋酸酯、三乙酸纤维素、琼脂乙酸酯、直链淀粉三乙酸酯、β葡聚糖乙酸酯、β葡聚糖三乙酸酯、乙醛二甲基乙酸酯、纤维素乙酸氨基甲酸乙酯、苯二甲酸醋酸纤维素、纤维素乙酸氨基甲酸甲酯、纤维素乙酸琥珀酸酯、纤维素乙酸酯二甲氨基乙酸酯、纤维素乙酸酯乙基碳酸酯、纤维素乙酸酯氯代乙酸酯、纤维素乙酸酯乙基草酸酯、纤维素乙酸酯甲基磺酸酯、纤维素乙酸酯丁基磺酸酯、醋酸丙酸纤维素、纤维素乙酸酯对甲苯磺酸酯、槐胶豆的三乙酸酯、纤维素乙酸酯与乙酰化羟乙基纤维素、羟基化亚乙基-乙烯基乙酸酯、乙酸丁酸纤维素、聚烯烃、聚醚、聚砜、聚醚砜、聚苯乙烯、聚乙烯卤化物、聚乙烯酯和醚、天然蜡和合成石蜡。

固体分散体可以通过本领域已知的任何方法进行制备，包括共蒸发(喷雾干燥、旋转蒸发、薄膜铸塑等等)、冷冻干燥(冻干)、共沉淀(薄片沉淀、粉末沉淀等等)、熔体混合、熔体挤出、共研磨和翻滚混合和无溶剂方法。

两种例证性的方法包括熔化工艺和溶剂工艺。在熔化工艺中，将药物溶于熔化的载体(羧烷基纤维素酯)中和使混合物冷却形成固体。在溶剂工艺中，将药物和载体溶于溶剂中，随后通过蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥或者共沉淀除去溶剂。

在一种实施方案中，固体分散体组合物的制备包含将聚合载体(比如羧烷基纤维素酯(例如CMCAB、CMCAP或者CMCA))称量入适宜的容器中，和将适当的溶剂加入到容器中，从而溶解羧烷基纤维素酯。在分离的容器中，将药物溶于适当的溶剂中。任选在另一容器中将添加剂(例如表面活性剂、分散剂等等)溶于适当的溶剂中。将所有期望固体分散体的组分合并到一个容器中并且进行充分混合。然后，通过一种以下工艺形成固体分散体：共沉淀入非溶剂(例如水)中、共蒸发、喷雾干燥或者冷冻干燥。

在一种实施方案中，共沉淀是用于描述含有聚合载体(例如羧烷基纤维素酯)和药物(例如难溶药物)和任选一种或者多种溶于有机溶剂中的其它添加剂的溶液或者混合物与含水非溶剂的组合，从而从有机溶液/混合物中形成聚合载体、药学活性剂和任选的一种或者多种添加剂的均匀混合物(即固体分散体)的沉淀的通用术语。两种例证性的共沉淀方法包括薄片沉淀和粉末沉淀。

薄片沉淀，一种纤维素酯化学领域熟练技术人员熟知的方法，可以通过将聚合物/药物/溶剂混合物的细流加入到含水非溶剂中(即掺杂)得到实现。然后，所述的薄片沉淀由通过该工艺形成的沉淀的典型出现形成。本领域熟练技术人员应当认可，为了改变共沉淀的物理性质(即形态、粒径等等)、共沉淀的组分和固体分散体的可能溶解轮廓，可以对多种工艺变量，包括温度、加入速率、混合速率、固体在有机混合物中的浓度、非溶剂的pH值、有机溶剂在沉淀混合物中的含量、固化时间等等进行调整。

粉末沉淀，一种纤维素酯化学领域熟练技术人员熟知的方法，可以通过在适当混合和温度下，将含水非溶剂加入到聚合物/药物/溶剂混合物(即掺杂)中得到实现。然后，所述的粉末沉淀由通过该工艺形成的沉淀的典型出现形成。本领域熟练技术人员应当认可，为了改变共蒸发的物理性质(即形态、粒径等等)、共蒸发的组分和可能的固体分散体的溶解轮廓，可以对多种工艺变量，包括温度、加入速率、混合速率、固体在有机混合物中的浓度、非溶剂的pH值、有机溶剂在沉淀混合物中的含量、固化时间等等进行调整。

在一种实施方案中，共蒸发是用于描述从含有聚合载体(例如羧烷基纤维素酯)和药物(例如难溶药物)和任选的溶于挥发性有机溶剂或者溶剂混合物中的一种或者多种其它添加剂的溶液或者混合物中除去溶剂，从而形成为有机溶液/混合物的非挥发性组分的均匀混合物(即固体分散体)的沉淀的通用术语。用于制备本发明组合物的三种共蒸发方法是在减压下进行旋转蒸发、薄膜形成(即，不在大气压力下混合的蒸发)和喷雾干燥。

如本领域熟练技术人员所认可，在减压下进行的共蒸发可以通过多种方法实现，包括但不限于旋转蒸发和真空蒸馏。

在一种实施方案中，在大气压力下进行的蒸馏可以用于制备固体分散体组合物。

在一种实施方案中，固体分散体组合物可以通过共蒸发，通过薄膜形成得到制备。通过薄膜形成的共蒸发可以通过浇铸药物/载体/添加剂/溶剂混合物的薄膜，和通过在室温和大气压力下蒸发溶剂使得薄膜形成产生。本领域熟练技术人员应当认可，从实验室规模方法到工业规模方法的多种方法可以实现薄膜形成，并且改变多种工艺参数，比如蒸发速率、温度、压力和湿度可以影响形成的薄膜的形态和改变经该方法制备的固体分散体的性能(即释放轮廓)。

在一种实施方案中，固体分散体组合物可以通过喷雾干燥进行制备。本领域熟练技术人员应当认可，工艺参数的选择可以用于改变经该方法形成的固体分散体的性能。

在一种实施方案中，在此公开的组合物相对于单独药学活性剂表现出升高的溶解速率。

在一种实施方案中，在此公开的组合物表现出比单独药学活性剂更持久的缓释轮廓。在一种实施方案中，“缓释”是指药学活性剂随着时间的流逝进行持续递送(即，基本上连续的释放)，比如至少4小时的时间，例如，4-24h、12-24h、6-12h或者大于24h的时间范围，例如1-5天。

在一种实施方案中，在此公开的组合物表现出接近零序(zero-order)的释放轮廓，其中单独药学活性剂几乎立即释放。在一种实施方案中，“零序释放”是由药学活性剂随时间基本上以线性曲线释放所表示的缓释类型，其中“基本上线性”是指对于给定的时间至少0.8的相关系数(R)，比如至少0.9的相关系数，或者至少0.95。

在一种实施方案中，在药学上可接受的介质，比如含水介质中，组合物在目标pH值下表现药物活性剂的释放。在一种实施方案中，目标pH值至少为5，比如pH值至少为6，或者pH值至少为6.5。在一种实施方案中，药学活性剂的释放在胃pH值(例如，大约1.2)时被终止或者降低至非常缓慢的速率，然而，在肠pH值(例如，大约6.8)下存在在此所述的释放。

在一种实施方案中，聚合载体是水可溶胀的载体，即通过暴露于水，比如在接近中性或者碱性值的pH值下，聚合载体的体积可以膨胀。在一种实施方案中，可以对羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯进行改性，以对水和pH值产生期望的响应。例如，升高羧烷基纤维素酯的酸值可以产生对水更敏感的聚合物和最终可以形成水溶性羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯。另外地，通过进行至少一种以下工艺，可以使得羧烷基纤维素酯更为水溶性：增加骨架上的羧基含量、用较短的链酯替换较长的链酯(例如，用乙酰基含量替换丁酰基含量)和/或降低纤维素的分子量。

在一种实施方案中，至少一种羧烷基纤维素酯具有低分子量，如WO 04/83253中所述，其内容在此引入作为参考。

在一种实施方案中，改变羧烷基纤维素酯的组分可以影响它与溶剂、药物、药物添加剂和其它聚合物的相互作用方式。在一种实施方案中，可以利用溶解性参数以确定聚合载体、药物和任选的添加剂的相容性，从而对于具体药物和任选的添加剂而言，实现适当的聚合物组分的选择。

在此使用的“药学活性剂”是指可以治疗或者预防状况或者疾病的生物学活性有机物、生物学化合物及其组合与混合物。

在一种实施方案中，药学活性剂可以选自本领域已知的任何适宜药物，比如选自以下类别的药物，包括例如镇痛药、消炎药、驱虫剂、抗心律不齐剂、抗生素(包括盘尼西林)、抗凝血剂、抗抑郁药、抗糖尿病试剂、抗癫痫药、抗组胺剂、抗高血压药、抗毒蕈碱试剂、抗分支杆菌试剂、抗肿瘤剂、免疫抑制剂、抗甲状腺剂、抗病毒药、抗焦虑镇静剂(安眠药和神经安定药)、收敛药、β-肾上腺素能受体阻滞剂、血液制品和替代品、心脏变力性试剂、造影剂、皮质类固醇激素、咳嗽抑制剂(祛痰药和粘液溶液剂)、诊断剂、诊断显象试剂、利尿剂、多巴胺能试剂(抗帕金森试剂)、止血剂、免疫学试剂、脂类调节剂、肌肉驰缓药、拟副交感神经药、甲状旁腺降钙素和二磷酸酯、前列腺素、放射药物、性激素(包括甾族化合物)、抗过敏药、兴奋剂和厌食剂、拟交感神经药、甲状腺试剂、血管扩张剂和黄嘌呤。

例证性的镇痛药和消炎药包括但不限于阿洛泼林、金诺芬、阿扎丙酮、贝诺酯、双氯芬酸、二氟苯水杨酸、依托度酸、芬布芬、非诺洛芬钙、氟吡洛芬、布洛芬、吲哚美辛、酮洛芬、甲氯灭酸、甲灭酸、萘丁美酮、萘普生、羟保泰松、苯丁唑酮、吡罗昔康、舒林酸。

例证性的抗心律不齐试剂包括胺碘达隆HCl、达舒平、醋酸氟卡胺、奎尼丁硫酸盐。

例证性的抗菌和抗肺炎试剂包括但不限于阿托伐醌、阿奇霉素、苯明青霉素、噌噁星、环丙沙星HCl、克拉霉素、氯苯吩嗪、氯唑西林、地美环素、强力霉素、红霉素、乙硫异烟胺、亚胺棓南、萘啶酮酸、呋喃妥因、利福平(rifampin)、利福平(rifampicin)、螺旋霉素、磺胺苯酰、长效磺胺、磺胺甲嘧啶、磺胺醋酰、磺胺嘧啶、磺胺呋喃唑(sulphafurazole)、磺胺甲噻二唑、磺胺甲噁唑、磺胺吡啶、四环素、三甲氧苄二氨嘧啶。

例证性的抗凝血剂包括但不限于双香豆素、双嘧哌胺醇、新抗凝、苯茚二酮。

例证性的兴奋剂包括但不限于阿莫沙平、马普替林HCl、米塞林HCl、去甲替林HCl、曲拉唑酮HCl、马来酸三甲丙咪嗪。

例证性的抗糖尿病药物包括但不限于乙酰苯磺酰环己脲、氯磺丙脲、格列齐特、格列甲嗪、优降糖、甲磺吖庚脲、甲苯磺丁脲、曲格列酮。

例证性的抗癫痫药物包括但不限于贝克拉胺、酰胺咪嗪、氯硝西泮、乙苯妥英、美索因、甲琥胺、甲苯比妥、奥卡西平、甲乙双酮、苯乙酰脲、苯巴比通、苯妥英、苯琥胺、普奈米东、硫噻嗪、丙戊酸。

例证性的抗真菌剂包括但不限于两性霉素、布康唑硝酸盐、克霉唑、氯苯甲氯咪唑硝酸盐、氟康唑、5-氟胞嘧啶、灰黄霉素、伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、游霉素、制霉菌素、泊沙康唑、硫康唑硝酸盐、特比萘芬HCl、特康唑、噻康唑、十一碳烯酸。

例证性的抗痛风试剂包括但不限于别嘌呤醇、丙磺舒、苯磺唑酮。

例证性的抗肠虫剂包括但不限于丙硫咪唑、苄芬宁羟萘酸盐、噻苯咪唑酯、双氯酚、伊维菌素、甲苯咪唑、贝螺杀、羟胺硝喹、氧硫咪唑、恩波奥克太尔、吡喹酮、噻嘧啶双羟萘酸盐、涕必灵。

例证性的抗高血压试剂包括但不限于氨氯地平、阿替洛尔、贝尼地平、达罗地平、地尔硫唑HCl、二氮嗪、非洛地平、胍那苄乙酸酯、伊拉地平、敏乐定、硝吡胺甲酯HCl、硝苯地平、尼莫地平、苯氧苯扎明HCl、哌唑嗪HCl、利血平、特拉唑嗪HCl、维拉帕米、维拉帕米HCl。

例证性的抗高胆固醇血症、抗高脂蛋白血症药和脂类调节剂包括但不限于阿伐他汀、苯扎贝特、氯苯丁酯、依托贝特、非诺贝特、氟伐他汀、二甲苯氧庚酸、洛伐他汀、普伐他汀、丙丁酚、辛伐他汀。

例证性的抗疟疾药包括但不限于阿莫地喹、氯喹、氯丙二胍HCl、卤泛群HCl、甲氟喹HCl、氯胍HCl、乙胺嘧啶、奎宁硫酸盐。

例证性的抗偏头痛试剂包括但不限于双氢麦角胺甲磺酸盐、酒石酸麦角胺、马来酸二甲麦角新碱、苯噻啶马来酸酯、叔马曲坦琥珀酸酯。

例证性的抗毒蕈碱试剂包括但不限于阿托品、苯海索HCl、安克痉、普鲁芬胺HCl、茛菪碱、美喷酯溴化物、oxyphencylcimine HCl、托吡卡胺。

例证性的抗肿瘤试剂和免疫抑制剂包括但不限于氨鲁米特、安丫啶、咪唑硫嘌呤、白血福恩、苯丁酸氮芥、环孢菌素、氮烯唑胺、多烯紫衫醇、雌氮芥、鬼臼亚乙苷、伊立替康、环己亚硝脲、米尔法兰、巯基嘌呤、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托恩醌、紫杉醇、普鲁苄肼HCl、雷帕霉素、他莫昔芬、枸橼酸它莫西芬、睾内酯。

例证性的抗骨质疏松试剂包括但不限于雷洛昔芬。

例证性的抗腹泻试剂包括但不限于苄硝唑、氯碘羟喹、地可喹酯、二碘羟基喹啉、二氯尼特糠酸酯、二硝托胺、呋喃唑酮、甲硝哒唑、尼莫拉唑、呋喃西林、氯醇硝唑、磺甲硝咪唑。

例证性的抗甲状腺试剂包括但不限于甲亢平、丙基硫氧嘧啶。

例证性的抗病毒剂包括但不限于阿昔洛韦、那非那韦、奈韦拉平、沙奎那韦。

例证性的抗焦虑药、镇静剂、安眠药和神经安定药包括但不限于阿普唑仑、戊巴比妥、巴比妥、苯他西泮、溴基安定、溴哌醇、溴替唑仑、丁巴比妥、乙溴酰脲、利眠宁、氯美噻唑、氯丙嗪、氯巴占、氯噻西泮、氯氮平、地西泮、达哌啶醇、凡眠特、氟阿尼酮、氟硝西泮、三氟丙嗪、三氟噻吨癸酸盐、氟奋乃静癸酸酯、氟西泮、氟哌啶醇、氯羟安定、氯甲西泮、美达西泮、安宁、甲苯喹唑酮、咪达唑仑、硝基安定、去甲羟基安定、戊巴比通、奋乃静、哌迷清、普鲁氮哌嗪、舒必利、替马西泮、硫利达嗪、三唑苯二氮、吡嗪哌酯。

例证性的β阻断剂包括但不限于醋丁洛尔、烯丙洛尔、阿替洛尔、拉贝洛尔、美托洛尔、纳多洛尔、氧烯洛尔、吲哚洛尔、心得安。

例证性的心脏收缩剂包括但不限于氨利酮、毛地黄毒苷、地高辛、依诺昔酮、毛花甙丙、甲基地高辛。

例证性的皮质类固醇激素包括但不限于倍氯米松、倍他米松、倍他米松-17-戊酸酯、布地缩松、醋酸可的松、去羟米松、地塞米松、醋酸氟氢可的松、氟尼缩松、氟可龙、氟替卡松丙酸酯、氢化可的松、氢化可的松-21-半琥珀酸酯、甲基强的松龙、泼尼松龙、泼尼松、曲安西龙。

例证性的利尿剂包括但不限于乙酰唑胺、氨氯吡脒、苄氟噻嗪、布美他尼、氯噻嗪、氯噻酮、利尿酸、腹安酸、美托拉宗、螺甾内酯、氨苯喋啶。

例证性的抗帕金森氏病试剂包括但不限于溴麦角环肽甲磺酸盐、马来酸麦角乙脲。

例证性的胃-肠试剂包括但不限于比沙可啶、甲腈咪胍、西沙必利、地芬诺酯HCl、多潘立酮、法莫替丁、洛哌丁胺、美沙拉嗪、尼扎替丁、奥梅普拉佐耳、昂丹司琼HCl、甲胺呋硫HCl、柳氮磺吡啶。

例证性的组胺H-受体拮抗剂包括但不限于阿伐斯汀、阿司咪唑、肉桂苯哌嗪、新止吐嗪、塞庚啶HCl、茶苯海明、氟桂嗪HCl、氯雷他定、美克洛嗪HCl、奥沙米特、特非那丁。

例证性的硝酸盐和其它抗心绞痛试剂包括但不限于硝酸戊酯、硝基甘油、消心痛、单硝酸异山梨醇、长效硝酸甘油。

例证性的营养剂包括但不限于β胡萝卜素、维生素A、维生素B2、维生素D、维生素E、维生素K。

例证性的阿片样物质镇痛药包括但不限于可待因、右旋丙氧芬、海洛因、二氢可待因、美普他酚、美沙酮、吗啡、纳布啡、戊唑星。

例证性的激素包括但不限于氯芪酚胺、达那唑、乙炔雌二醇、乙酸甲羟孕酮、麦斯特拉洛、甲基睾甾酮、诺塞甾酮、甲基炔诺酮、雌二醇、偶联雌激素、黄体酮、康力龙、己烯雌酚、睾丸激素、丙酸睾酮、替勃龙、甲状腺素。

例证性的兴奋药包括但不限于安非他明、右旋安菲他明、右芬氟拉明、苯氟拉明、氯苯咪吲哚。

例证性的诊断学试剂包括但不限于碘潘诺酸。

在一种实施方案中，药学活性剂选自苯妥英、酰胺咪嗪、优降糖和灰黄霉素。

在一种实施方案中，药学活性剂选自用于口服给药的活性剂。这些药物类别的描述和各类的物质列举可以发现于Martindale，the ExtraPharmacopoeia，Thirty-fourth Edition，the Pharmaceutical Press，London，2005中，其公开内容在此引入作为参考。所述药物物质可以市场购买到和/或可以通过本领域已知的工艺制备。

例证性的营养药品和营养增补剂还可以包含在其中，比如公开在，例如Roberts等人，Nutraceuticals：The Complete Encyclopedia ofSupplements，Herbs，Vitamins，and Healing Foods(American NutraceuticalAssociation，2001)中的那些，其明确在此引入作为参考。nutraceutical或者营养增补剂，亦称植物化学品或者功能性食品，通常是任何一类营养增补剂、维生素、矿物质、草本植物或者对身体具有医药或者药物影响的治愈食物。例证性的营养药品或者营养增补剂包括但不限于叶酸、脂肪酸(例如DHA和ARA)、水果和蔬菜提取物、维生素和矿物质补充料、磷脂酰丝氨酸、硫辛酸、褪黑激素、葡糖胺/软骨素、芦荟真皮、Guggul、谷氨酰胺、氨基酸(例如异亮氨酸、亮氨酸、赖氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、苏氨酸、色氨酸和缬氨酸)、绿茶、番茄红素、全食品、食品添加剂、草本植物、植物营养素、抗氧化剂、水果的类黄酮组分、月见草油、亚麻籽、鱼和海生动物油和益生素。营养药品和营养增补剂还包括遗传设计具有期望的性能的生命工程食品，亦称药物食品。

在一种实施方案中，药物组合物可以包含至少一种药学上可接受的添加剂、粘合剂、充填剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、增香剂、防腐剂、缓冲液、润湿剂、崩解剂、泡腾剂、表面活性剂、塑化剂和其它赋形剂。所述赋形剂在本领域中是已知的。

例证性的粘合剂包括但不限于碳水化合物、原始或者处理形式的淀粉、脂类、石蜡和脂肪。

充填剂的实例为乳糖一水合物、无水乳糖、甘露醇和多种淀粉；粘合剂的实例为多种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(比如

PH101和

PH102)、微晶纤维素和硅酸化的微晶纤维素(SMCC)。

适宜的润滑剂，包括对意欲进行压缩的粉末的流动性具有作用的试剂，为胶体二氧化硅，比如

200；滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙和硅胶。

甜味剂的实例为任何天然或者人工甜味剂，比如蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、阿斯巴特和安赛蜜。

增香剂的实例为

(MAFCO的商标)、口香糖香料和水果香料等等。

例证性的增香剂包括但不限于(MAFCO的商标)、口香糖香料和水果香料。

防腐剂的实例为山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和它的盐，对羟基苯甲酸的其它酯(比如对羟基苯甲酸丁酯)、比如乙醇和苯甲醇的醇类、比如苯酚的酚类化合物或者比如苯扎氯铵的季化合物。

适宜的稀释剂包括药学上可接受的惰性填料，比如微晶纤维素、乳糖、二元磷酸钙、糖和/或任何上述物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素，比如PH101和

PH102；乳糖，比如乳糖一水合物、无水乳糖和

DCL21；二元磷酸钙，比如

甘露醇；淀粉；山梨醇；蔗糖；和葡萄糖。

例证性的崩解剂包括稍微交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉、和改性淀粉、交联羟甲纤维素钠、交联聚烯吡酮、羟基乙酸淀粉钠及其混合物。

例证性的泡腾剂为泡腾对，比如有机酸和碳酸盐或者碳酸氢盐。适宜的有机酸包括，例如，柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻朊酸及其酸酐和酸式盐。适宜的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐。另外地，还可以仅仅存在泡腾对的酸组分。

例证性的塑化剂包括可以用于本发明中的塑化剂，包括酞酸二乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG 400、蓖麻油、丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇、表面活性剂和有机酸酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、苯甲酸苄酯、氯代丁醇、二乙酰化单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、矿物油和羊毛脂醇、矿脂和羊毛脂醇。

塑化剂的其它实例包括碳水化合物和多元醇酯，比如但不限于在US专利申请2003/0171458和2005/0228084中所述的那些，例如葡糖五丙酸酯、α-葡糖五乙酸酯、β-葡糖五乙酸酯、α-葡糖五丙酸酯、β-葡糖五丙酸酯、α-葡糖五丁酸酯和β-葡糖五丁酸酯、木糖醇乙酸酯、木糖醇丙酸酯、木糖醇丁酸酯、山梨醇乙酸酯、山梨醇丙酸酯、山梨醇丁酸酯、甘露醇乙酸酯、甘露醇丙酸酯、甘露醇乙酸酯。

可以在本发明中使用的通常在药物应用中可以或者不必使用的塑化剂的其它实例包括Eastman DMP、Eastman DEP、Eastman DBP、丁基苄基酞酸酯、十二烷酞酸酯、Eastman DOP、C₆-C₁₀直链酞酸酯、C₇-C₁₁70％直链酞酸酯、二异壬基酞酸酯、酞酸二异癸酯、酞酸二十三烷酯、Eastman DUP、Eastman TXIB、Eastman Triacetin、Eastman DOA、DioctylAzelate、Eastman TEG-EH、环氧化的树脂酸盐、Eastman TOTM、Eastman425、三异辛基偏苯三酸酯、三异壬基偏苯三酸酯、Eastman 168、EastmanEPZ、环氧化大豆油、Eastman PA-6。

可以用于本发明中的季铵化合物的实例包括二-N-烷基(C₈-C₁₈椰子油)二甲氯化铵、二甲基二烷基氯化铵和聚(二乙烯基苯-co-三甲基(乙烯基苄基)氯化铵)。

可以包含在组合物中的其它成分的实例包括胺和氨基衍生物、含胺聚合物(包括但不限于壳聚糖)、含酰胺聚合物(包括但不限于壳质)。

可以包括在本发明组合物中的其它任选成分为抗氧化剂，比如生育酚、生育酚乙酸酯、抗坏血酰棕榈酸酯、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棓酸丙酯；pH稳定剂，比如柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和磷酸氢钾；增稠剂/助悬剂，比如氢化植物油、蜂蜡、胶体二氧化硅、树胶、纤维素、硅酸盐、皂土；增香剂，比如樱桃、柠檬和大茴香香料；甜味剂，比如阿斯巴特、糖精和环己基氨基磺酸钠；等等。

在一种实施方案中，至少一种添加剂选自维生素E TPGS、蔗糖乙酸酯异丁酸酯(SAIB)、葡糖五丙酸酯(GPP)、酞酸二乙酯(DEP)、甘油三乙酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)或者十二烷基磺酸钠(SDS)。

在另一实施方案中，至少一种添加剂选自维生素E TPGS、SAIB、葡糖五丙酸酯、DEP、甘油三乙酸酯、Tween 80或者十二烷基磺酸钠、乳糖一水合物、无水乳糖、甘露醇和多种淀粉；粘合剂的实例为多种纤维素和交联聚乙烯吡咯烷酮、微晶纤维素(比如

PH101和

PH102)、微晶纤维素、硅酸化的微晶纤维素(SMCC)、胶体二氧化硅，比如

200；滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硅胶、蔗糖、木糖醇、糖精钠、环己基氨基磺酸钠、阿斯巴特和安赛蜜。增香剂的实例为

(MAFCO的商标)、口香糖香料、水果香料、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸和它的盐、对羟基苯甲酸的其它酯(比如对羟基苯甲酸丁酯)、比如乙醇或者苄醇的醇、比如苯酚的酚类化合物或者季化合物(比如苯扎氯铵)、微晶纤维素、lactose、二元磷酸钙、糖和/或任何上述物质的混合物。稀释剂的实例包括微晶纤维素(比如

PH101和Avicel PH102)、乳糖(比如乳糖一水合物、无水乳糖和

DCL21)、二元磷酸钙(比如

)、甘露醇、淀粉、山梨醇、蔗糖、葡糖、轻微交联的聚乙烯吡咯烷酮、玉米淀粉、马铃薯淀粉、玉米淀粉和改性淀粉、交联羟甲纤维素钠、交联聚烯吡酮、羟基乙酸淀粉钠。适宜的有机酸包括，例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸、富马酸、己二酸、琥珀酸和藻朊酸及其酸酐和酸盐。适宜的碳酸盐和碳酸氢盐包括，例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、甘氨酸碳酸钠、L-赖氨酸碳酸盐和精氨酸碳酸盐、α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。更具体而言，环糊精衍生物的实例包括羟丙基-α-环糊精、羟丙基-β-环糊精、羟丙基-γ-环糊精、甲基-α-环糊精、甲基-β-环糊精、甲基-γ-环糊精、乙基-α-环糊精、乙基-β-环糊精、乙基-γ-环糊精、羟丁烯基-α-环糊精、羟丁烯基-β-环糊精、羟丁烯基-γ-环糊精、羟丁基-α-环糊精、羟丁基-β-环糊精、羟丁基-γ-环糊精、硫代(sulfo)丁基-α-环糊精、硫代丁基-β-环糊精、硫代丁基-γ-环糊精、硫代丁烯基-α-环糊精、硫代丁烯基-β-环糊精、硫代丁烯基-γ-环糊精、α-环糊精的有机酯、β-环糊精的有机酯、和γ-环糊精的有机酯(其中有机酯可以是单个C₁-C₂₀有机酸酯或者C₁-C₂₀酸酯的混合物，和环糊精可以被完全酯化或者部分酯化)、酞酸二乙酯、甘油三乙酸酯、柠檬酸三乙酯、PEG 400、聚乙二醇、蓖麻油、丙二醇、甘油、低分子量聚乙二醇、表面活性剂和有机酸酯、乙酰基三丁基柠檬酸酯、乙酰基三乙基柠檬酸酯、苯甲酸苄酯、氯代丁醇、二乙酰化单酸甘油酯、癸二酸二丁酯、矿物油和羊毛脂醇、矿脂和羊毛脂醇、葡糖五丙酸酯、α-葡糖五乙酸酯、β-葡糖五乙酸酯、α-葡糖五丙酸酯、β-葡糖五丙酸酯、α-葡糖五丁酸酯和β-葡糖五丁酸酯、木糖醇乙酸酯、木糖醇丙酸酯、木糖醇丁酸酯、山梨醇乙酸酯、山梨醇丙酸酯、山梨醇丁酸酯、甘露醇乙酸酯、甘露醇丙酸酯、甘露醇乙酸酯、二-N-烷基(C₈-C₁₈椰子油)二甲氯化铵、二甲基二烷基氯化铵和聚(二乙烯基苯-共-三甲基(乙烯基苄基)氯化铵)、胺和氨基衍生物、含胺聚合物、壳聚糖、生育酚、生育酚乙酸酯、抗坏血酰棕榈酸酯、抗坏血酸、丁基羟基甲苯、丁基羟基苯甲醚和棓酸丙酯；pH稳定剂，比如柠檬酸、酒石酸、富马酸、乙酸、甘氨酸、精氨酸、赖氨酸和磷酸氢钾；增稠剂/助悬剂，比如氢化植物油、蜂蜡、胶体二氧化硅、树胶、纤维素、硅酸盐、皂土；增香剂，比如樱桃、柠檬和大茴香香料；甜味剂，比如阿斯巴特、糖精和环己基氨基磺酸钠。

药物组合物可以采用多种形式，包括，例如选自片剂、锭剂、硬胶囊和软胶囊、非凝胶基胶囊、粉剂和喷剂。可以将组合物配制成口服剂量形式。在另一实施方案中，组合物可以配制用于直肠、阴道内、可注射、经肺、经鼻、口腔、局部、表面、脑池内、腹膜内、眼睛、耳部、口腔喷雾或者鼻喷入给药。

在一种实施方案中，当药物组合物为片剂的形式时，组合物具有形成片剂的充分可压缩性。在一种实施方案中，组合物可以经受至少10psi的压力至少10秒钟，比如至少100psi的压力至少10秒钟，比如至少1000psi的压力至少10秒钟。

在此公开的制剂可以利用至少一种选自以下的方法制备：喷雾干燥、喷雾造粒、流化床造粒、高剪切造粒、流化床干燥、冻干、制片、喷射研磨、滚柱(pin)研磨、湿式研磨、旋转造粒和喷涂。

在一种实施方案中，组合物包含：

(a)基于所述组合物中的总重量(a)和(b)，至少一种量为0.1～99重量百分数的羧烷基纤维素酯；

(b)基于所述组合物中的总重量(a)和(b)，至少一种量为0.1～99重量百分数的药学活性剂；和

(c)基于组合物中(a)、(b)和(c)的总重量，至少一种选自塑化剂和流动辅助剂的量为0～50重量百分数的添加剂；

(d)有机溶剂、含水溶剂，包括但不限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲亚砜、或者水或者溶剂混合物；

其中(a)和(b)的总重量是(a)、(b)、(c)和(d)的总重量的约5～95重量百分数。

在另一实施方案中，组合物包含：

(a)基于在组合物中(a)和(b)的总重量，约0.1～约99重量百分数的至少一种如本文中所公开的羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯，其在60/40(wt./wt.)苯酚/四氯乙烷溶液中在25℃下测定的固有粘度为约0.20～0.70dL/g，每个脱水葡萄糖单元的羧基(C₁-C₃)烷基的取代度大于0.2～约0.75，和每个脱水葡萄糖单元的C₂-C₂₀酯的取代度为约1.5～约2.70；

(b)基于在所述组合物中(a)和(b)的总重量，约0.1～99重量百分数的至少一种具有低溶解性的药学活性剂；和

(c)基于所述组合物中(a)、(b)和(c)的总重量，约0～约50重量百分数的至少一种选自塑化剂、流动助剂、粘合剂、充填剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、增香剂、防腐剂、缓冲液、润湿剂、崩解剂、泡腾剂等等的添加剂。

(d)至少一种选自含水和/或有机溶剂的溶剂，包括但不限于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、二甲亚砜、或者水或者溶剂混合物；

其中(a)和(b)的总重量是(a)、(b)、(c)和(d)的总重量的约5～约80重量百分数。

在一种实施方案中，至少一种羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯选自羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯的C₂-C₄酯。

在另一实施方案中，基于所述组合物中(a)和(b)的总重量，在此公开的组合物中成分(a)可以包含约0.1～约99重量百分数的羧甲基纤维素乙酸丁酸酯，其在60/40(wt./wt.)苯酚/四氯乙烷溶液中，在25℃下测量的固有粘度为约0.20～0.70dL/g，每个脱水葡萄糖单元的羧基(C₁-C₃)烷基的取代度大于0.2～约0.75，和每个脱水葡萄糖单元的丁酸酯的取代度为约1.5～约2.70，和每个脱水葡萄糖单位的乙酸酯的取代度为约0.1～约2.0，和羟基的取代度为约0.01～约1.5。

在另一实施方案中，基于所述组合物中(a)和(b)的总重量，在此公开的组合物中成分(a)可以包含约0.1～约99重量百分数的羧甲基纤维素乙酸丙酸酯，其在60/40(wt./wt.)苯酚/四氯乙烷溶液中，在25℃下测量的固有粘度为约0.20～0.70dL/g，每个脱水葡萄糖单元的羧基(C₁-C₃)烷基的取代度大于0.2～约0.75，和每个脱水葡萄糖单元的丙酸酯的取代度为约1.5～约2.70，和每个脱水葡萄糖单位的乙酸酯的取代度为约0.1～约2.0，和羟基的取代度为约0.01～约1.5。

在另一实施方案中，基于所述组合物中(a)和(b)的总重量，在此公开的组合物中的成分(a)可以包含(a)约0.1～约99重量百分数的羧甲基纤维素乙酸酯，其在60/40(wt./wt.)苯酚/四氯乙烷溶液中，在25℃下测量的固有粘度为约0.20～0.70dL/g，每个脱水葡萄糖单元的羧甲基基团的取代度大于0.2～约0.75，和每个脱水葡萄糖单元的乙酸酯的取代度为约1.5～约2.70，和羟基的取代度为约0.01～约1.5。

在一种实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)、BCS Class 2药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸丙酸酯(CMCAP)和至少一种BCS Class2药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸酯(CMCA)和至少一种BCS Class 2药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸异丁酸酯(CMCAiB)和至少一种BCS Class 2药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有C₂-C₂₀烷基酸(CMC C₂-C₂₀酯)和至少一种BCS Class 2药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有至少一种羧甲基纤维素的至少一种C₂-C₂₀烷基酸的混合酯(CMC C₂-C₂₀混合酯)和BCSClass 2药物的固体分散体。

在一种实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)、BCS Class 4药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸丙酸酯(CMCAP)和至少一种BCS Class4药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸酯(CMCA)和至少一种BCS Class 4药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有羧甲基纤维素乙酸异丁酸酯(CMCAiB)和至少一种BCS Class 4药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有C₂-C₂₀烷基酸(CMC C₂-C₂₀酯)和至少一种BCS Class 4药物的固体分散体。在另一实施方案中，组合物包含含有至少一种羧甲基纤维素的至少一种C₂-C₂₀烷基酸的混合酯(CMC C₂-C₂₀混合酯)和BCSClass 4药物的固体分散体。

在此公开的另一实施方案提供了在需要治疗的哺乳动物中用药物组合物治疗哺乳动物的方法，包括：

给药需要所述治疗的哺乳动物药物组合物，所述药物组合物包含：

治疗有效量的至少一种在介质中具有低溶解性的药学活性剂，和

至少一种含有具有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯及其药学上可接受的盐：

其中：

-每个葡糖酐的-OH取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH的取代度为0.2～0.75。

在一种实施方案中，术语“治疗”及其同源术语(例如，“治疗学方法”)是指治疗学处理和预防学/预防性措施。需要所述治疗的对象可以包括已经患有具体医疗疾病以及处于疾病危险中(即，可能最终患有病症)的人类或者动物。治疗学方法导致症状的预防或者改善或另外的期望生物学结果，并且可以通过改良的临床征象、疾病的延迟发作、胸腺依赖性细胞和/或抗体的降低/升高水平等等进行评估。

活性成分在在此所述的药物组合物中的实际剂量水平可以变化，从而获得对于具体患者、组合物和给药模式有效实现期望的治疗学响应的活性化合物的量。术语“治疗有效剂量”和“治疗有效量”是指导致症状在患者中得到预防或者改善或者期望的生物学结果的化合物的量，例如，改良的临床征象、疾病的延迟发作、胸腺依赖性细胞和/或抗体的降低/升高水平等等。有效量可以如本文中所述进行确定。选择的剂量水平将取决于具体化合物的活性、给药途径、进行治疗的状况的严重程度和进行治疗的患者的状况与先前病史。然而，以低于实现期望的治疗学作用的水平开始化合物剂量和逐渐升高剂量直至实现期望的效果在本领域熟练技术人员的能力范围内。在一种实施方案中，由测定获得的数据可以用于拟定用于人类的剂量范围。

可以将约0.1μg/kg～约50mg/kg的通常剂量水平，比如约5～约20mg活性化合物/千克体重/天的剂量水平局部、口服或者静脉内给药至哺乳动物患者。其它剂量水平范围为约1μg/kg～约20mg/kg，约1μg/kg～约10mg/kg，约1μg/kg～约1mg/kg，10μg/kg～1mg/kg，10μg/kg～100μg/kg，100μg～1mg/kg，和约500μg/kg～约5mg/kg/天。如果期望，有效日剂量可以为了给药的目的分成多个剂量，例如每天两个至四个分离的剂量。在一种实施方案中，药物组合物可以每天给药一次。

实施例

物质和方法

物质

溶剂：

丙酮(Burdick & Jackson#010-4，Lot#’s CN784、CN755和其它)

二氯甲烷(Burdick & Jackson#300-4，Lot#’s CN015和其它)

DMSO(Burdick & Jackson#081-1；Lot#’s CN913和其它)

水，去矿物质(用于共沉淀)

水(去离子，Barnstead DiamondPure)(用于制备溶解介质)

四氢呋喃(伯迪克& Jackson#340-1，Lot#’s CL197和其它)

乙腈(Burdick & Jackson#015-4，Lot#’s CO997、CO106和其它)

甲醇(Burdick & Jackson#230-4，Lot#’s CO680、CO357、CO914和其它)

乙醇(Aldrich#493538-4L，Batch#01950KC)

异丙醇(Burdick & Jackson#323-4，Lot#’s CN713、CL425和其它)

试剂：

磷酸二氢钾(KH₂PO₄)(99％，ACS Reagent，Sigma#P0662，Lot#064K0045)

氢氧化钠，0.2N(NaOH)(VWR#VW3220-1，Lot#4194)

甘油三乙酸酯(Eastman Chemical Company)

酞酸二乙酯(DEP)(Eastman Chemical Company)

聚(乙二醇)(PEG-400)(Sigma，Cat.#P3265-1K，Batch#054K0003)

维生素E TPGS，NF等级(Eastman Chemical Company，Batch#’s30035000和40008000)

蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)(Eastman Chemical Company)

聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(Tween 80)(Sigma Cat.#P8074，Lot#87H0648)

十二烷基磺酸钠，SDS(Sigma，Cat.#L6026-650G，Batch#084K0001)

聚合物：

CMCAB-641-0.5(Eastman Chemical Company，Lot#AG-0064B)

CMCAB(Eastman Chemical Company)

HPMCAS(CarboMer，Inc.，Lot#BB-F4334)

PVP，K25(Fluka，Cat.#81399，Lot#1124143)

聚(乙二醇)(PEG 400)(Sigma-Aldrich#20398-500G，Batch#10528KA)

聚(乙二醇)(PEG 400)(Sigma-Aldrich#P3265-1KG，Batch#K0063)

药物：

布洛芬

苯妥英(5，5-二苯乙内酰脲，～99％，Aldrich#D4007；Lot#K3668)

酰胺咪嗪(Sigma-Aldrich，Cat.#C4024-25G，Batch#054K0646)

优降糖(Sigma-Aldrich，Cat.#G-2539，Lot#024K0701)

灰黄霉素(Sigma-Aldrich，Cat.#64753-25G，Batch#083K1219)

阿奇霉素(LKT Laboratories，Cat.#A9834，Lot#2393101)

非诺贝特(Sigma-Aldrich，Cat.#F6020-25G，Batch#064K1584)

参比标准：

苯妥英RS(USP，Cat.#1535008，Lot#12B233)

酰胺咪嗪RS(USP，Cat.#09300，Lot J)

优降糖RS(USP，Cat.#1295505，Lot#G1C347)

灰黄霉素RS(USP，Cat.#29900，Lot I)

阿奇霉素RS(USP，，Cat.#1046056，Lot#H0C212)

胶囊：VCaps(Capsugel，尺寸OCS，Lot#630311)

Capsugel(OCS，Lot#624282)

Capsugel(OOCS，Lot#637785)

设备

所有HPLC研究都在Agilent 1100上进行。

所有溶解研究都在装配有Varian VK8000馏分收集器的VarianVK7025溶解装置上进行。

方法

通过NMR进行的取代度的测定：¹H NMR结果利用在400MHz下操作的JEOL Model GX-400NMR光谱仪获得。试样管大小为5mm。样品温度为80℃，脉冲延迟5秒，和对于各次试验进行64次扫描。化学位移在四甲基硅烷中以ppm记录，残余的DMSO作为内标。残余DMSO的化学位移设定在2.49ppm。

对于羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯，使用GC方法而不是NMR确定乙酰基、丙酰基和丁酰基，因为羧基(C₁-C₃)烷基的亚甲基不易于与纤维素骨架的环质子分离。DS值通过将酸值转化为百分比羧甲基和与该数值一起应用乙酰基、丙酰基和丁酰基的GC重量百分比进行计算。

乙酰基、丙酰基和丁酰基重量百分比通过水解GC方法进行确定。在该方法中，将约1g酯称重加入称量瓶中并且在真空烘箱中在105℃下干燥至少30分钟。然后将0.500±0.001g样品称重加入250mL锥形依氏烧瓶中。向该烧瓶中加入50mL 9.16g异戊酸(99％)的2000mL吡啶溶液。将该混合物加热回流约10分钟，在此之后将30mL异丙醇性氢氧化钾溶液加入其中。将该混合物加热回流约10分钟。使该混合物冷却同时搅拌20分钟，然后将3mL浓盐酸加入其中。将混合物搅拌5分钟，然后将其放置5分钟。将约3mL溶液转入离心管中和离心约5分钟。该液体通过具有25M.times.0.53mm熔凝石英柱与1μmFFAP相的GC(分流注射和火焰电离检测器)进行分析。

酰基的重量百分数计算如下，其中：

Ci＝I(酰基基团)的浓度

Fi＝组分I的相对响应因子

Fs＝异戊酸的相对响应因子

Ai＝组分I的面积

As＝异戊酸的面积

R＝(异戊酸的克数)/(样品的克数)

Ci＝((Fi*Ai)/Fs*As))*R*100

使用GC方法与NMR一起确定重量％乙酰基、丙酰基和丁酰基，和使用的方法如本文所述。

羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯的酸值通过如下的滴定进行确定。将精确称重的羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯试样(0.5-1.0g)与50mL吡啶混合和进行搅拌。向该混合物中加入40mL丙酮，随后进行搅拌。最后，将20mL水加入其中，并且再次对混合物进行搅拌。利用玻璃/复合电极，该混合物用0.1N氢氧化钠的水溶液进行滴定。还对含有50mL吡啶、40mL丙酮和20mL水的空白进行滴定。酸值计算如下，其中：

Ep＝达到样品终点的NaOH溶液(mL)

B＝达到空白终点的NaOH溶液(mL)

N＝氢氧化钠溶液的当量浓度

Wt.＝滴定的羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯的重量

酸值(mg KOH/g样品)＝((Ep-B)*N*56.1)/Wt.

IV试验方法

除非其中另有说明之外，在此所述的纤维素酯和羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯的固有粘度(IV)通过以下方法进行测量：测量已知聚合物浓度的溶液在毛细管粘度计中的流动时间和溶剂-空白在毛细管粘度计中的流动时间，然后计算IV。IV通过以下方程进行定义：

1(n)25℃.0.50％＝ln t_st₀C

其中：

(n)＝在25℃下，0.50g/100mL溶剂的聚合物浓度时的固有粘度。

In＝自然对数

t_s＝样品流动时间

t₀＝溶剂-空白流动时间

C＝每100mL溶剂中聚合物(单位为克)的浓度＝0.50

将样品制备成0.50g/100mL溶剂(60％苯酚和40％1，1，2，2-四氯乙烷，或者“PM95”，按重量计)的浓度。将样品(0.25g)称重加入包含搅拌棒的培养管中。将50.0mL 60％苯酚和40％1，1，2，2-四氯乙烷(按重量计)(在该申请中还描述为“PM95”)加入其中。将上述混合物置入加热器中，在搅拌(300rpm)的同时将其加热至125℃。(7分钟达到目标温度和在125℃下保持15分钟)。使样品冷却至室温(25℃)，然后进行过滤和将其置入粘度计(Model AVS 500-Schott America，Glass &Scientific Products，Inc.，Yonkers，N.Y.)中。IV根据以上方程进行计算。

用于分子量测定的GPC方法：纤维素酯和羧基(C₁-C₃)烷基纤维素酯样品的分子量分布通过凝胶渗透色谱法(GPC)利用以下所列两种方法中的一种进行确定。

方法1，THF：通过GPC测定的所述纤维素酯样品的分子量分布使用THF作为溶剂，在环境温度下，在用BHT稳定的Burdick和JacksonGPC-等级THF中进行测定，流速为1mL/min。所有其它样品利用以NMP作为溶剂的GPC进行测定，如以下方法2中所述。样品溶液通过将约50mg聚合物溶解在10mL THF中进行制备，向其中加入10μL甲苯作为流速标记物。使用自动进样器将50μL各种溶液注射在包含串联的5μGuard、Mixed-C^TM和Oligopore^TM柱的Polymer Laboratories PLgel^TM柱组上。洗脱的聚合物通过差示折射法进行检测，同时将检测器保持在30℃。检测器信号由Polymer Laboratories Caliber^TM数据获取系统进行记录，和将色谱图与Eastman Chemical Company开发的软件结合起来。校正曲线利用十八个一组的几乎单分散性的分子量266～3,200,000g/mole的聚苯乙烯标准样品和162g/摩尔的1-苯基己烷进行确定。分子量分布和平均值或者以当量聚苯乙烯值进行记录，或者利用以下参数，以通过通用的校准方法计算为真正的分子量进行记录：

K_ps＝0.0128a_PS＝0.712

K_CE＝0.00757a_CE＝0.842

方法2，NMP：除非另有说明，所有样品的分子量分布使用NMP作为溶剂通过GPC进行确定，如下所述。纤维素酯样品的分子量分布通过凝胶渗透色谱法在40℃下，在具有按重量计1％Baker冰醋酸的Burdick and Jackson N-甲基吡咯烷酮中进行确定，流速为0.8mL/min。样品溶液通过将约25mg聚合物溶解在10mL NMP中进行制备，向其中加入10μL甲苯作为流速标记物。使用自动进样器将20μL各种溶液注射在包含串联的10μGuard、Mixed-C^TM柱的Polymer LaboratoriesPLgel^TM柱组上。洗脱的聚合物通过差示折射法进行检测，同时将检测器保持在40℃。检测器信号由Polymer Laboratories Caliber^TM数据获取系统进行记录，和将色谱图与Eastman Chemical Company开发的软件结合起来。校正曲线利用十八个一组的几乎单分散性的分子量580～3,200,000g/摩尔的聚苯乙烯标准样品进行确定。将分子量分布和平均值记录为当量聚苯乙烯值。

布洛芬的HPLC测定在CMCAB或者C-A-P存在下进行：

仪器：HP1100

柱：Zorbax SB-CN，4.6x150mm，3.5μm

流速：1.0mL/min

检测：在225nmUV下检测

注射体积：10μL

温度：未控制

流动相：

Min 乙腈 0.1％H ₃ PO ₄

0 10 90

20 100 0

21 10 90

过柱时间：8min

将样品和标准样品溶于乙腈中。

灰黄霉素、优降糖、苯妥英或者Carbamazapine的HPLC测定在CMCAB或者C-A-P存在下进行：

仪器：HP1100

柱：Phenomenex Luna 3μmphenyl-hexyl，100x4.6mm

流速：1.0mL/min

检测：对于灰黄霉素和优降糖，在230nmUV下检测，

对于苯妥英，在220nm UV下检测，

对于carbamazapine，在240nm UV下检测

注射体积：5μL

温度：未控制

流动相：

Min 乙腈 0.1％H ₃ PO ₄

0 30 70

9 95 5

15 95 5

15.5 30 70

过柱时间：6min

将样品和标准样品溶于THF中。

测定溶解试样的HPLC方法：

苯妥英、酰胺咪嗪、优降糖或者灰黄霉素的重量％的测定。

流动相：55％乙腈/45％乙酸铵缓冲液(2.6g NH₄OAC/L H₂O，用冰醋酸将pH调节至pH～5.25)

柱：Agilent Eclipse XDB-C8，4.6mm x 150mm x 5μm

流速：1.5ml/min

检测：254nm UV检测(214nm UV还可以用于苯妥英或者酰胺咪嗪，291nm UV还可以用于灰黄霉素)；对于各个样品，一般选择收集UV 214nm、222nm、254nm、287nm、291nm和/或325nm中的五个信号。

保留时间一般在1.5～2.5分钟之间。

阿奇霉素的重量％的测定

流动相：60％乙腈/15％0.002N(NH₄)₂PO₄缓冲液，pH 9.0/25％异丙醇

柱：Agilent Eclipse XDB-C8，4.6mm x 150mm x 5μm

流速：1.0mL/min

检测：对于各个样品，选择收集UV 210nm、214nm、220nm、230nm和240nm的五个信号。

％晶性通过X射线进行测定。

所有样品都在Scintag PAD V衍射仪上利用Cu K-αX射线运行。

对于各种在该研究中使用的聚合物或者药物，获得纯净样品。使已知重量的各种物质与已知重量的钢玉，Al2O3，衍射标准混合。用液压机将各种混合物制成丸粒，和丸粒的XRD图案由5～45度散射角进行测量。对于各种物质，衍射响应系数R根据以下进行计算：

R＝wc/ws*Is/Ic

其中wc为钢玉的重量分数，ws为所关心的物种的重量分数，Ic为钢玉的主要衍射线的网格强度，和Is为药物的主要衍射线的网格强度，或者在聚合物的情形中，为无定形散射曲线的最大网格强度。

用液压机将样品制成丸粒，和丸粒的XRD图案由5～45度散射角进行测量。聚合物的无定形散射的最大网格强度Ip和药物的主要衍射线的网格强度ld由所得散射曲线进行确定。wt％晶体药物根据以下进行计算：％晶体药物＝(Id/Rd)/(Id/Rd+Ip/Rp)×100

其中Rd为药物的响应系数，和Rp为聚合物的响应系数。

优降糖标准曲线的制备

对得自于USP的优降糖参比标准按指示进行干燥(106℃干燥六小时)，然后将大约20-25mg优降糖加入到25-mL容量瓶中，并且溶于DMSO或者55％乙腈/45％乙酸铵，pH 5.25中。将其体积稀释至25mL。一组标准稀释样品利用10-mL容量瓶或者Rainin自动pipetmen进行制备。

溶解介质的制备

人工肠液，无胰酶，pH 6.8(SIFsp，pH 6.8)将一元磷酸钾(KH₂PO₄，34g)加入到4000-mL烧杯中。加入去离子/抛光水(2000mL)，并且利用磁力搅拌棒进行搅拌，直至KH₂PO₄得到完全溶解为止。加入0.2N氢氧化钠(NaOH，590mL)并且进行搅拌。利用0.2N NaOH将pH值调节至pH 6.8±0.1。用去离子/抛光水将样品稀释至5000mL的最终体积。

在烘箱中，将SIFsp介质在四个2000mL Kimax烧瓶中加热至～45℃。根据USP方案，通过滤过0.45μm膜滤器(Pall，Supor-450，0.45μm，90mm，part#60200，Lot#43214)和在真空下搅拌5分钟，对样品进行脱气。

人工胃液，无胃蛋白酶，pH 1.2(SGFsp，pH 1.2)-将10.0g氯化钠溶解在35.0mL盐酸中并且用充分量的水使其达到1000mL。该试验溶液的pH值约1.2。

在烘箱中，将SGFsp介质在四个2000mL Kimax烧瓶中加热至～45℃。根据USP方案，通过滤过0.45μm膜滤器(Pall，Supor-450，0.45μm，90mm，part#60200，Lot#43214)和在真空下搅拌5分钟，对样品进行脱气。溶解条件#1。溶解研究在装备有Varian VK8000馏分收集器的Varian VK7025溶解装置上利用以下参数进行：搅拌速率(50rpm)，样品体积(5mL)，采样时间(15min，30min，1hr，1hr 30min，2hr，3hr，4hr，5hr，6hr，24hr)，浴温(37.3℃)，容器温度(37℃)，泵充填(60秒)，泵排空(60秒)，过滤嘴(10μm)。

溶解条件#2。溶解研究在装备有Varian VK8000馏分收集器的VarianVK7025溶解装置上利用以下参数进行：搅拌速率(75rpm)，样品体积(5mL)，采样时间(15min，30min，45min，1hr，1hr 30min，2hr，2hr 30min，3hr，3hr 30min，4hr)，浴温(37.3℃)，容器温度(37℃)，泵充填(60秒)，泵排空(60秒)，过滤嘴(10μm)。

Buchi Model B-290/B295微型喷雾干燥器方法。

系统说明：Buchi Model B-290/B295微型喷雾干燥器是具有处理易燃溶剂的能力的实验室规模玻璃喷雾干燥器。具有联机氧监控的闭合循环溶剂回收系统使得易燃溶剂的处理能够安全进行。雾化通过二流喷嘴实现。通过嵌入的螺形压缩泵提供进料。干气流动与进料的原子化同时进行。通过旋风分离器将产品与气流隔离。袋滤器位于旋风器的下游，从而从废气流中除去残积物。

操作程序：将氮气源开放，从而向干燥器提供惰性气氛，并且将风扇接通。对系统进行检查，从而确定玻璃仪器上是否存在将使空气进入系统中的泄漏。一旦氧含量低于5％，设定入口温度并且将加热器接通。将凝汽器温度设定在使得溶剂能够不冻结的从气流中除去的所需温度。通过调节流量计，将雾化气体设定为期望的气流。对进料物质进行检查，从而确保其粘度适于进行充分雾化，并且确定是否需要过滤除去不溶物质。一旦达到期望的入口温度，将泵管置于进料物质中并且将泵接通。将泵转速设置在低转速(～10％)，和如果没有遇到任何问题，将其缓缓升高。在处理进料物质之后，经喷嘴泵送纯净的溶剂以预防堵塞。将加热器关掉和使风扇运行以冷却部件。一旦部件得到冷却，将风扇和雾化气体关掉。将产品收集器除去，并且将产品转入容器中。为了使产率最佳，玻璃容器用刮铲刮净，收集产品，并且将其与产品容器中的产品合并在一起。一般的工艺条件给出于下文中。

条件 1 2

入口温度(℃) 55 55

出口温度(℃) 42 43

风扇设置(％) 100 100

雾化压力 30 30

进料重量(g) 200 226.5

运行时间(min) 42 42

泵设置(％) 17 20

进料速度(g/min) 4.76 5.39

产率 6.5 24.3

实施例1

该实施例描述了通过共沉淀(薄片方法)进行的固体分散体的制备。“共沉淀”是用于描述合并含有溶于有机溶剂中的聚合载体(例如羧烷基纤维素酯)和药学活性剂以及任选的一种或者多种其它添加剂的溶液或者混合物与含水非溶剂，从而形成为有机溶液/混合物的非挥发性组分的均匀混合物(即固体分散体)的沉淀的通用术语。用于制备本发明组合物的两种共沉淀方法是薄片沉淀和粉末沉淀法。

薄片沉淀，一种纤维素酯化学领域熟练技术人员熟知的方法，通过将聚合物/药物/溶剂混合物的细流加入到含水非溶剂中(即掺杂)得到实现。术语薄片沉淀形成于通过该方法形成的沉淀的一般出现。本领域熟练技术人员应当认可，可以对多种工艺变量，包括但不限于温度、加入速率、混合速率、固体在有机混合物中的浓度、非溶剂的pH值、有机溶剂在沉淀混合物中的含量、固化时间等等进行调整，以改变共沉淀的物理性质(即形态、粒径等等)、共沉淀的组分和固体分散体的可能溶解轮廓。

在共沉淀薄片方法中，将适当的有机溶剂或者溶剂混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物载体(在其它实施例中，为CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一般为玻璃烧瓶)中，和对容器进行混合(一般在滚轴上或者通过搅拌进行混合)，直至获得透明或者至少大部分透明的溶液为止。混合物的固体含量通过加入溶剂混合物的溶剂进行调节，从而形成具有期望粘度的混合物。在分离的容器中，将药物物质溶于适当的溶剂或者溶剂(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇、二甲亚砜等等)混合物中。任选可以将一种或者多种添加剂加入到第三容器中和溶于适当的溶剂中。将聚合物溶液、药物溶液和可能包含的添加剂溶液合并并且进行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以将聚合物和药物固体以及任选的添加剂合并在一个容器中，然后在加入有机溶剂或者溶剂混合物的同时使其溶解(该策略并不总是适用，应当在容器上通过各个个案进行试验)。

共沉淀通过在迅速混合的同时，将聚合物/药物/添加剂溶液的细流倾倒入过量水、碱性水溶液、酸性水溶液或者含水缓冲溶液中进行诱发。一般至少1∶3的有机与水溶液比例适于诱发薄片沉淀，但是取决于系统的固体百分含量和使用的有机溶剂的本性，更过量的水溶液通常也是适合的。一旦沉淀得到完成，在粗糙的釉料漏斗上对样品进行过滤、在真空烘箱中在45℃下将其干燥过夜和在低温粉碎机上将其粉碎成大约20μm(一般小于200μm)的粒度。将样品贮存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要时为止。

实施例2

该实施例描述了通过共沉淀(粉末法)进行的固体分散体的制备。粉末沉淀，一种纤维素酯化学领域熟练技术人员熟知的方法，可以通过在适当混合和适当的温度下，将含水非溶剂加入到聚合物/药物/溶剂混合物中(即掺杂)得到实现。然后，所述的粉末沉淀形成于通过该方法形成的沉淀的一般出现。本领域熟练技术人员应当认可，可以对多种工艺变量，包括但不限于温度、加入速率、混合速率、固体在有机混合物中的浓度、非溶剂的pH值、有机溶剂在沉淀混合物中的含量、固化时间等等进行调整，以改变共沉淀的物理性质(即形态、粒径等等)、共沉淀的组分和固体分散体的可能溶解轮廓。

在共沉淀粉末方法中，将适当的有机溶剂或者溶剂混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物载体(在其它实施例中，为CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一般为玻璃烧瓶)中，和对容器进行混合(一般在滚轴上或者通过搅拌进行混合)，直至获得透明或者至少大部分透明的溶液为止。固体含量通过加入溶剂混合物的溶剂进行调节，从而形成具有期望粘度的混合物。在分离的容器中，将药物物质溶于适当的溶剂或者溶剂(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇、二甲亚砜等等)混合物中。任选将另外的添加剂加入到第三容器中和溶于适当的溶剂中。将聚合物溶液、药物溶液和可能包含的添加剂溶液合并并且进行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以将聚合物和药物固体以及任选的添加剂合并在一个容器中，然后在加入有机溶剂或者溶剂混合物的同时使其溶解。

共沉淀通过在迅速混合的同时，将水、碱性水溶液、酸性水溶液或者含水缓冲溶液加入到聚合物/药物/添加剂有机溶液中进行诱发。一般至少1∶3的有机与水溶液比例适于诱发粉末沉淀，但是取决于系统的固体百分含量和使用的有机溶剂的本性，更过量的水溶液通常也是适合的。一旦沉淀得到完成，在粗糙的釉料漏斗上对样品进行过滤、在真空烘箱中在45℃下将其干燥过夜和在低温粉碎机上将其粉碎成大约20μm(一般小于200μm)的粒度。将样品贮存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要时为止。

实施例3

该实施例描述了通过共蒸发(减压方法)进行的固体分散体的制备。共蒸发是用于描述从含有溶于挥发性有机溶剂或者溶剂混合物中的聚合载体(例如羧烷基纤维素酯)和如本文所公开的药物以及任选的一种或者多种其它添加剂的溶液或者混合物中除去溶剂，从而形成为有机溶液/混合物的非挥发性组分的均匀混合物(即固体分散体)的沉淀的通用术语。用于制备在此公开的组合物的三种共蒸发方法是在减压下进行旋转蒸发、薄膜形成(即，不在大气压力下混合的蒸发)和喷雾干燥。

在共蒸发减压方法中，将适当的有机溶剂或者溶剂混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物载体(在其它实施例中，为CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一般为玻璃烧瓶)中，和对容器进行混合(一般在滚轴上或者通过搅拌进行混合)，直至获得透明或者至少大部分透明的溶液为止。固体含量通过加入溶剂混合物的溶剂进行调节，从而形成具有期望粘度的混合物。在分离的容器中，将药物物质溶于适当的溶剂或者溶剂(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇、二甲亚砜等等)混合物中。任选将一种或者多种添加剂加入到第三容器中和溶于适当的溶剂中。将聚合物溶液、药物溶液和可能包含的添加剂溶液合并并且进行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以将聚合物和药物固体以及任选的添加剂合并在一个容器中，然后在加入有机溶剂或者溶剂混合物的同时使其溶解。

共蒸发通过利用旋转蒸发器一般在50℃下从系统中除去溶剂进行诱发。在蒸发完成之后，将样品置于高真空管路中过夜，从而尽可能除去剩余溶剂。用刮铲将样品从圆底烧瓶上除去。然后，在真空烘箱中，在45℃下将样品干燥过夜，然后在低温粉碎机上将其粉碎成大约20μm的粒度。将样品贮存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要时为止。

实施例4

该实施例描述了通过共蒸发(经薄膜形成方法)进行的固体分散体的制备。将适当的有机溶剂或者溶剂混合物(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇等等)加入到含有期望量的聚合物载体(在其它实施例中，为CMCAB、HPMCAS、PVP或者PEG)的容器(一般为玻璃烧瓶)中，和对容器进行混合(一般在滚轴上或者通过搅拌进行混合)，直至获得透明或者至少大部分透明的溶液为止。固体含量通过加入溶剂混合物的溶剂进行调节，从而形成具有期望粘度的混合物。在分离的容器中，将药物溶于适当的溶剂或者溶剂(例如丙酮、二氯甲烷、乙醇、二甲亚砜等等)混合物中。任选将一种或者多种添加剂加入到第三容器中和溶于适当的溶剂中。将聚合物溶液、药物溶液和可能包含的添加剂溶液合并并且进行充分混合。另外地，如果期望或者需要，可以将聚合物和药物固体以及任选的添加剂合并在一个容器中，然后在加入有机溶剂或者溶剂混合物的同时使其溶解(该策略并不总是适用，应当通过各个个案进行试验)。

共蒸发作用通过以下方式进行诱发：通过将样品倾倒入适当的容器中或者倾倒在玻璃或者金属板上，和使得溶剂进行缓慢蒸发，从而从系统中除去溶剂和使得薄膜得到形成。本领域熟练技术人员应当认可，可以对多种参数进行控制以影响形成的薄膜的性能。在这些实施例中，一般将样品倾倒入蒸发皿中和在用纸巾覆盖的同时将其放置过夜。在薄膜形成完成之后，用刮铲将样品从盘上除去。然后，在真空烘箱中，在45℃下将样品干燥过夜，然后在低温粉碎机上将其粉碎成大约20μm(一般小于200μm)的粒度。将样品贮存到干燥器或者真空干燥器中，直至需要时为止。

实施例5-18

这些实施例描述了布洛芬/CMCAB固体分散体和布洛芬/CMCAB/DEP固体分散体的制备。含有布洛芬(IB)、羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任选的酞酸二乙酯(DEP)的固体分散体通过实施例1的共沉淀薄片方法进行制备。制备的具体细节列于以下表1中。

实施例19-32

这些实施例描述了布洛芬/CMCAB固体分散体和布洛芬/CMCAB/甘油乙酸酯固体分散体的制备。含有布洛芬(IB)、羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任选的甘油乙酸酯的固体分散体通过实施例1的共沉淀薄片方法进行制备。制备的具体细节列于以下表2中。

实施例33-45

这些实施例描述了布洛芬/CMCAB固体分散体和布洛芬/CMCAB/SAIB固体分散体的制备。含有布洛芬(IB)、羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任选的蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB)的固体分散体通过实施例1的共沉淀薄片方法进行制备。制备的具体细节列于以下表3中。

实施例46-59

这些实施例描述了布洛芬/CMCAB固体分散体和布洛芬/CMCAB/TPGS固体分散体的制备。含有布洛芬(IB)、羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任选的维生素E TPGS(TPGS)的固体分散体通过实施例1的共沉淀薄片方法进行制备。制备的具体细节列于以下表4中。

实施例60-73

这些实施例描述了布洛芬/CMCAB固体分散体和布洛芬/CMCAB/PEG固体分散体的制备。含有布洛芬(IB)、羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)和任选的聚乙二醇(PEG)的固体分散体通过实施例1的共沉淀薄片方法进行制备。制备的具体细节列于以下表5中。

实施例74-86

这些实施例描述了苯妥英/聚合物固体分散体和物理混合物的制备。苯妥英(Phe)、聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或者苯二甲酸醋酸纤维素(C-A-P))和任选的添加剂(Pz)(维生素E TPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB))的固体分散体或者物理混合物通过实施例的共沉淀薄片方法进行制备(固体分散体)或者通过物理混合进行制备(物理混合物)。制备的具体细节列于以下表6中。

实施例87-90

这些实施例描述了通过如物质和方法部分所述的喷雾干燥方法进行的苯妥英/聚合物固体分散体的制备。苯妥英(Phe)和聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)、羟丙基甲基纤维素乙酸琥珀酸酯(HPMCAS)或者苯二甲酸醋酸纤维素(C-A-P))的固体分散体通过喷雾干燥进行制备。制备的具体细节列于以下表7中。

实施例91-99

这些实施例描述了酰胺咪嗪/CMCAB/任选的添加剂固体分散体和物理混合物的制备。

酰胺咪嗪(Cbz)、聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任选的添加剂(Pz)(维生素E TPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB))的固体分散体或者物理混合物通过共沉淀、共蒸发、冻干或者喷雾干燥(细节参见实施例1-4)进行制备(固体分散体)或者通过物理混合进行制备(物理混合物)，如表8中所述。

实施例100-108

这些实施例描述了呋喃妥因(呋喃妥英)/聚合物/任选的添加剂固体分散体和物理混合物的制备。

呋喃妥因(呋喃妥英)(Nit)、聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任选的添加剂(Pz)(维生素E TPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB))的固体分散体或者物理混合物通过共沉淀、共蒸发、冻干或者喷雾干燥(细节参见实施例1-4)进行制备(固体分散体)或者通过物理混合进行制备(物理混合物)，如表9中所述。

实施例109-117

这些实施例描述了优降糖/CMCAB/添加剂(任选)固体分散体和物理混合物的制备。

优降糖(Gly)、聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任选的添加剂(Pz)(维生素E TPGS(TPGS)或者蔗糖乙酸异丁酸酯(SAIB))的固体分散体或者物理混合物通过共沉淀、共蒸发、冻干或者喷雾干燥(细节参见实施例1-4)进行制备(固体分散体)或者通过物理混合进行制备(物理混合物)，如表10中所述。优降糖不溶于丙酮中，因此使用DMSO溶解优降糖。在固体分散体形成之前，将优降糖/DMSO溶液加入到聚合物/添加剂(任选)的丙酮溶液中。

实施例118

该实施例描述了通过喷雾干燥进行的优降糖/CMCAB固体分散体的制备。

优降糖(GIy)和聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB))的固体分散体通过如表11中所述的喷雾干燥进行制备，利用物质和方法部分中所述的喷雾干燥条件。优降糖不溶于丙酮中，因此使用DMSO溶解优降糖。在固体分散体形成之前，将优降糖/DMSO溶液加入到聚合物/添加剂(任选)的丙酮溶液中。

实施例119-124

这些实施例描述了优降糖固体分散体的制备。

优降糖(GIy)和聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)或者羟丙基甲基纤维素乙酸丁酸酯(HPMCAS))的固体分散体通过共沉淀薄片方法(细节参见实施例1)进行制备，如表12中所述。

注释：优降糖不溶于丙酮中，因此使用DMSO溶解优降糖。在固体分散体形成之前，将优降糖/DMSO溶液加入到聚合物/添加剂(任选)的丙酮溶液中。

实施例125-134

这些实施例描述了灰黄霉素固体分散体的制备。

灰黄霉素(Gris)和聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB)、羟丙基甲基纤维素乙酸丁酸酯(HPMCAS)或者聚乙烯吡咯烷酮(PVP)))的固体分散体通过共沉淀薄片方法或者共蒸发(细节参见实施例1-4)进行制备，如表13中所述。

实施例135-138

这些实施例描述了通过共蒸发进行的灰黄霉素/CMCAB/表面活性剂固体分散体的制备。

灰黄霉素(Gris)、聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB))和表面活性剂(吐温80或者十二烷基磺酸钠(SDS))的固体分散体通过共蒸发(细节参见实施例3)进行制备，如表14中所述。

实施例139-142

这些实施例描述了通过共蒸发进行的阿奇霉素/CMCAB/添加剂(任选)固体分散体的制备。

阿奇霉素(Azi)、聚合物载体(羧甲基纤维素乙酸丁酸酯(CMCAB))和任选的添加剂(表面活性剂(吐温80)或者维生素E TPGS(TPGS))的固体分散体通过共蒸发(细节参见实施例3)进行制备，如表15中所述。将阿奇霉素溶液加入到CMCAB溶液中，立即形成白色沉淀。通过搅拌，该沉淀开始溶解，但是溶液并不完全透明，而是仍然是轻微浑浊。在先前制备CMCAB/阿奇霉素固体分散体的试验中同样观察到了该情形，因为沉淀比该实施例中更显著，因此多数那些情形被清除(即，整体继续被固化，但是颜色并不总是白色，有时将表现为大块凝胶，这可能表明形成了交联连接或者水凝胶)。

溶解性研究

实施例143

这些实施例测定了实施例74-86中所述的样品。SIFsp，pH 6.8介质的制备描述在物质和方法部分中。

利用人工单个胶囊填充器，将样品传送到基于植物的Vcaps(Capsugel，size OCS，Lot#630311)中。各个胶囊的重量和加入到其中的样品的量公开于表16(胶囊说明)中。

溶解方案。Varian VK7025溶解装置和Varian VK8000自动进样器利用以下参数进行溶解研究：搅拌速率(50rpm)，样品体积(5mL)，采样时间(15min，30min，1hr，1hr 30min，2hr，3hr，4hr，5hr，6hr，24hr)，浴温(37.3℃)，容器温度(37℃)，泵充填(60秒)，泵排空(60秒)，和过滤嘴(10μm)。在各个容器中，使用的介质是900g SIFsp，pH 6.8。

将DMSO(2.0 mL)加入到馏分收集器的各个试管中，以防止药物在试管中一旦冷却而发生重结晶。

首先对所有胶囊进行浮选，即时将它们插入购自于Varian的胶囊钻孔器中。在混合15分钟之前，胶囊沉下。

将容器1和3中的样品从丸粒滴管中弹出。及时将容器1的样品加入到开放的丸粒滴管中，以使其进入容器。在丸粒滴管关闭之前，不将容器3的样品加入到丸粒滴管中，和将分离的开口开放，通过手动将其滴入开口中。容器3大约20-30秒钟之后启动。

在2.5小时之后，一些胶囊未能完全溶解。一些样品被截留在以下部分溶解的胶囊中(1、3、4、5、7、8)。

由于被截留在未溶解的VCap胶囊中，使得一些样品部分与溶解介质相隔离，因此将这些试验废除。

实施例144-146

这些实施例通过测定实施例91-99中所述的样品描述了酰胺咪嗪和酰胺咪嗪固体分散体的溶解作用。SIFsp，pH 6.8介质的制备描述在物质和方法部分中。

利用人工单个胶囊填充器，将样品传送到胶囊(Capsugel，size OCS，Lot#624282)中。各个胶囊的重量和加入到其中的样品的量公开于表17(胶囊说明)中。

图1显示了酰胺咪嗪和酰胺咪嗪固体分散体的溶解轮廓。

实施例147-149

这些实施例通过测定实施例109-117中所述的样品描述了优降糖和优降糖固体分散体的溶解作用。SIFsp，pH 6.8介质的制备描述在物质和方法部分中。利用人工单个胶囊填充器，将样品传送到胶囊(Capsugel，size OCS，Lot#624282)中。各个胶囊的重量和加入到其中的样品的量公开于表18(胶囊说明)中。

图2显示了优降糖和优降糖固体分散体的溶解轮廓。

实施例150-155

这些实施例通过测定实施例119-124中所述的样品描述了优降糖和优降糖固体分散体的溶解作用。SIFsp，pH 6.8介质的制备描述在物质和方法部分中。利用人工单个胶囊填充器，将样品传送到胶囊(Capsugel，size OCS，Lot#624282)中。各个胶囊的重量和加入到其中的样品的量公开于表19和20(胶囊说明)中。

图3显示了优降糖固体分散体的溶解轮廓。

图4是三种不同的CMCAB/优降糖固体分散体(各个样品的说明参见表19和20)的溶解轮廓。具有较低溶解速率的两种样品(EX000039-036-2和-036-3)是具有大约2.7％晶性的固体分散体。可能是晶性的升高使得释放速率和释放入介质中的优降糖的总量降低。其它工艺参数在降低释放速率中同样起作用。

图5含有同最佳效能的CMCAB/优降糖固体分散体和优降糖相比，两种HPMCAS/优降糖固体分散体的溶解轮廓(各种样品的说明参见表19和20)。根据这些结果显然可以看出，优降糖的释放速度可以在利用相同聚合载体的固体分散体组内进行改性，和在某些系统中，CMCAB可以与HPMCAS等同效能。

从CMCAB/优降糖固体分散体和HPMCAS/优降糖固体分散体中释放的优降糖的质量呈现于图6中。当以这种方式观察数据时，显然CMCAB/优降糖固体分散体(EX000039-036-1)的表现优于HPMCAS/优降糖固体分散体(EX000039-036-4)。从图5中可以看出，HPMCAS/优降糖固体分散体(EX000039-036-5)优于这两种样品。在图6中，036-5样品的药物负载低于036-1或者036-4样品。

实施例156-161

这些实施例通过测定实施例125-134中所述的样品描述了灰黄霉素和灰黄霉素固体分散体的溶解作用。SIFsp，pH 6.8介质的制备描述在物质和方法部分中。

利用人工单个胶囊填充器，将样品传送到胶囊(Capsugel，size OCS，Lot#624282)中。各个胶囊的重量和加入到其中的样品的量公开于表21和22(胶囊说明)中。

灰黄霉素以不同于使用未改性药物物质产生的立即释放的控制和缓释方式释放到SIFsp，pH 6.8介质中(图7-9)。CMCAB/灰黄霉素固体分散体具有与CMCAB/优降糖固体分散体不同的释放轮廓。同灰黄霉素从PVP固体分散体、HPMCAS固体分散体中的迅速释放或者未改性灰黄霉素的迅速释放相比，灰黄霉素从CMCAB固体分散体中的释放表现得更为控释(图7、10-13)。然而，释放的灰黄霉素的总量并没有由于形成固体分散体而得到改善。

实施例162-164

这些实施例描述了表面活性剂添加剂对灰黄霉素/CMCAB固体分散体的溶解轮廓的影响。在该实施例中测定的灰黄霉素/CMCAB、灰黄霉素/CMCAB/吐温80和灰黄霉素/CMCAB/SDS固体分散体的制备描述在实施例135-138中。SIFsp，pH 6.8介质的制备描述在物质和方法部分中。

利用人工单个胶囊填充器，将样品传送到胶囊(Capsugel，size 00CS，Lot#637785)中。各个胶囊的重量和加入到其中的样品的量公开于表23(胶囊说明)中。

表面活性剂的加入对灰黄霉素/CMCAB固体分散体的释放轮廓的影响可以从图14中进行图解观察。以低至1-5％总重量百分比的水平将表面活性剂，更具体而言吐温80和SDS，加入到固体分散体组合物中，改变了灰黄霉素的释放轮廓的本性。在将约1～约5重量百分数的吐温80或者SDS加入到灰黄霉素/CMCAB固体分散体中时，表面活性剂在共蒸发之前加入，将灰黄霉素/CMCAB固体分散体的近零序释放轮廓改变为更快的释放轮廓。同单独的药物和无表面活性剂的灰黄霉素/CMCAB固体分散体相比时，向灰黄霉素/CMCAB固体分散体中加入表面活性剂还升高了系统中释放的药物的总量。

实施例165

该实施例描述了聚合物和塑化剂水平的影响。

并不希望受任何理论的限制，与固体分散体中的药物物质和聚合载体都相容的塑化剂的使用可以通过形成相容成分的系统和降低药物物质“聚集”的可能性降低截留在固体分散体中的药物物质的晶性水平，所述药物物质“聚集”最终将导致药物物质在固体分散体中结晶。为了评价该理论，对多种塑化剂和塑化剂水平对含有C-A-P或者CMCAB和布洛芬的固体分散体的％晶性的影响进行研究。这些实验表明了塑化剂(最大负载10％)对布洛芬与作为聚合载体的CMCAB或者C-A-P的固体分散体的晶性百分比的影响，如表24中所示。

图15表明了TPGS对布洛芬/CMCAB固体分散体的％晶性的影响(D-最佳混合物DOE结果)。

实施例166

该实施例描述了样品制备方法的影响。固体分散体利用共沉淀方法进行制备，其中将药物、肠溶性聚合物和添加剂溶于丙酮中，然后通过将混合物加入到水中进行沉淀。药物的不良水溶性导致药物与肠溶性纤维素共沉淀，从而形成固体分散体。在此评价了一系列制备固体分散体的策略，包括共沉淀(薄片沉淀和粉末沉淀)、共蒸发和喷雾干燥，和确定多种方法对固体分散体的％晶性的影响，如表25中所示，其表明了制备方法对固体分散体的％晶性的影响。

实施例167

该实施例描述了工艺参数(温度)的影响。明确地，评价了40～100℃之间的干燥温度对固体分散体的％晶性的影响。升高干燥温度或者工艺温度可以降低通过共沉淀制备的固体分散体的晶性，如表26中所示，其表明了干燥温度对布洛芬/C-A-P固体分散体的％晶性的影响。除非另有说明，在所有情况下，在说明书和权利要求中使用的所有表示成分的量、反应条件等等的数字都应当理解为由术语“约”进行修饰。据此，除非相反表示，在以下说明书和附属权利要求中列出的数字参数为近似值，它们可以取决于本发明寻求获得的期望性能进行变化。

通过考虑说明书和实践在此公开的本发明，本发明的其它实施方案对于本领域熟练技术人员而言将是显而易见的。应当将说明书和实施例仅仅视为例证性说明，本发明的真正范围和精神由以下权利要求表明。

Claims

1.一种药物组合物，含有：至少一种在介质中具有低溶解性的药学活性剂，和至少一种含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯：

其中：

-每个葡糖酐的-OH取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH的取代度为0.2～0.75。

2.根据权利要求1的组合物，其中组合物包括固体分散体。

3.根据权利要求1的组合物，进一步包含至少一种选自粘合剂、充填剂、润滑剂、助悬剂、甜味剂、增香剂、防腐剂、缓冲液、润湿剂、崩解剂、泡腾剂或者其它赋形剂的添加剂。

4.根据权利要求1的组合物，其中进一步包含至少一种选自维生素E TPGS、蔗糖乙酸异丁酸酯、葡糖五丙酸酯、酞酸二乙酯、甘油乙酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯和十二烷基磺酸钠的添加剂。

5.根据权利要求1的组合物，其中-OC(O)(烷基)选自-OC(O)(C₁-C₂₁烷基)。

6.根据权利要求1的组合物，其中-OC(O)(烷基)选自-OC(O)(C₁-C₁₁烷基)。

7.根据权利要求1的组合物，其中-OC(O)(烷基)选自-OC(O)(C₁-C₅烷基)。

8.根据权利要求1的组合物，其中-OC(O)(烷基)选自-OC(O)(C₁-C₃烷基)。

9.根据权利要求1的组合物，其中至少一种羧烷基纤维素酯选自取代度为0.2～0.4的羧甲基纤维素酯。

10.根据权利要求9的组合物，其中羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₃的取代度的范围是1.5～2.7的羧甲基纤维素乙酸酯。

11.根据权利要求9的组合物，其中至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₃的取代度的范围是1.5～2.7的羧甲基纤维素丙酸酯。

12.根据权利要求9的组合物，其中至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₂CH₃的取代度的范围是1.5～2.7的羧甲基纤维素丁酸酯。

13.根据权利要求9的组合物，其中至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₃的取代度的范围是0.1～2.65和每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₂H₃的取代度的范围是0.1～2.6的羧甲基纤维素乙酸丙酸酯。

14.根据权利要求9的组合物，其中至少一种羧烷基纤维素酯是每个葡糖酐中-OC(O)CH₃的取代度的范围是0.1～1.65和每个葡糖酐中-OC(O)CH₂CH₂H₃的取代度的范围是0.1～2.6的羧甲基纤维素乙酸丁酸酯。

15.根据权利要求1的组合物，其中组合物包含聚合物的混合物。

16.根据权利要求1的组合物，其中在药学上可接受的介质中，组合物在至少5的pH值下表现药学活性剂的释放。

17.根据权利要求1的组合物，其中在药学上可接受的介质中，组合物在至少6的pH值下表现药学活性剂的释放。

18.根据权利要求1的组合物，其中在药学上可接受的介质中，组合物在至少6.5的pH值下表现药学活性剂的释放。

19.一种药物组合物，含有：至少一种药学活性剂，和至少一种含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯：

其中：

-每个葡糖酐的-OH取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH的取代度的范围为0.2～0.75，

其中组合物为固体分散体的形式。

20.根据权利要求19的组合物，其中羧烷基纤维素酯是固有粘度为0.35～0.60dL/g的羧甲基纤维素乙酸丁酸酯。

21.根据权利要求19的组合物，其中每个葡糖酐中-OCH₂C(O)OH的取代度的范围是0.751～1.2。

22.根据权利要求19的组合物，通过共沉淀方法制备。

23.根据权利要求19的组合物，通过共蒸发方法制备。

24.根据权利要求19的组合物，通过喷雾干燥工艺制备。

25.根据权利要求19的组合物，通过冻干工艺制备。

26.根据权利要求19的组合物，通过无溶剂方法制备。

27.根据权利要求19的组合物，通过熔体混合工艺制备。

28.根据权利要求19的组合物，通过熔体挤出工艺制备。

29.一种药物组合物，包含：至少一种药学活性剂，其中溶解1g试剂需要至少10,000mL水，和至少一种含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯：

其中：

-每个葡糖酐的-OH取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH的取代度的范围为0.2～0.75。

30.一种用药物组合物治疗需要此治疗的哺乳动物的方法，包括：给药需要治疗的哺乳动物药物组合物，所述药物组合物包含：治疗有效量的至少一种不良溶解性的药学活性剂，和至少一种含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯：

其中：

-R¹-R⁶各自独立地选自-OH、-O-C(O)(烷基)和-O(CH₂)_xC(O)OH，和药学上可接受的盐，其中x的范围是1-3，

-每个葡糖酐的-OH取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH的取代度的范围为0.2～0.75。

31.一种药物组合物，含有：至少一种在介质中具有低溶解性的药学活性剂，和至少一种含有以下结构的葡糖酐重复单元的羧烷基纤维素酯：

其中：

-R¹-R⁶各自独立地选自-OH、-OC(O)(烷基)和-O(CH₂)_xC(O)OH、O^-A⁺和-O(CH₂)_xC(O)O^-A⁺，其中x的范围是1-3，和A⁺为抗衡离子，

-每个葡糖酐的-OH和O^-A⁺的取代度的范围是0.1～0.7，

-每个葡糖酐的-OC(O)(烷基)的取代度的范围是0.1～2.7，和

-每个葡糖酐的-O(CH₂)_xC(O)OH和-O(CH₂)_x(O)O^-A⁺的取代度的范围为0.2～0.75。

32.根据权利要求31的组合物，其中组合物包括固体分散体。

33.根据权利要求31的组合物，其中A⁺各自独立地选自一价无机阳离子、二价无机阳离子、铵盐和烷基铵盐。

34.根据权利要求33的组合物，其中一价无机阳离子选自锂、钠、钾、铷、铯和银。

35.根据权利要求33的组合物，其中二价无机阳离子选自镁、钙、镍、锌、铁铜和锰。