CN107530342A - 口服给药用医药组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种含有溶解性有pH依赖性的1‑{5‑[(5‑{[(2R)‑2‑乙基吡咯烷‑1‑基]甲基}‑4‑[4‑甲氧基‑3‑(三氟甲基)苯基]‑1,3‑噻唑‑2‑基)氨基甲酰基]吡嗪‑2‑基}哌啶‑4‑羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物。所述口服给药用医药组合物中，所述药物的溶解性和吸收性得到改善。

Description

口服给药用医药组合物
技术领域
本发明涉及含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐的口服给药用医药组合物。
详细地说，本发明涉及含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物。
背景技术
1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸(以下有时称为“化合物A”)以下述化学结构式表示，已知具有毒蝇碱M3受体正向变构调节剂活性，可以用作为毒蝇碱M3受体引起的膀胱收缩所参与的膀胱·尿路系统疾病的预防和/或治疗剂(专利文献1)。
[化1]
为了改善难溶性药物的崩解性，已知包含凝胶形成性水溶性高分子与药物的固体分散体以及标准溶解焓或溶解热表现为吸热的、碱与弱酸或强酸的盐的组合物(专利文献2)。
出于改善溶出率、提高生物利用度的目的，提出了涉及一种快速崩解性医药组合物的发明，该组合物是难溶性药物以固体分散体的形式承载于凝胶形成性水溶性高分子而成的组合物，其中含有碱与弱酸或强酸的盐物质，并且该物质的标准溶解焓或溶解热表现为吸热(专利文献3)。
根据药物的不同，也存在不单是溶解性低、而且溶解性有pH依赖性、或者因为与水接触就会凝胶化这一特性而使得药物的溶解性降低的药物。
因此，对于提供改善了难溶性药物的溶出性、并且改善了口服吸收性的制剂，还有改善的余地。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：国际公开第2014/133056号
专利文献2：国际公开第98/29137号
专利文献3：日本专利特表2008-520655号公报
发明内容
发明所要解决的技术问题
本发明人对含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物进行了研究，结果发现，化合物A的溶解性有pH依赖性，存在与水等溶剂接触就会凝胶化的问题。
化合物A的溶解性有pH依赖性，特别是pH为中性区域时溶解性低，就这一点而言，可能会因为到达吸收部位时从溶解状态再结晶化或再析出而导致吸收下降。
此外，化合物A与溶剂接触就会凝胶化，就这一点而言，可能会因为在服用后在机体内与胃液等接触而导致药物凝胶化，或者因为来源于固体分散体载体的水溶性高分子的凝胶化、凝集而导致溶出延迟、吸收下降。
因此，在提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物时，希望开发出在化合物A或其制药学上可接受的盐凝胶化之前医药组合物就能崩解、溶出性优良的医药组合物。
即，本发明的目的在于提供溶解性有pH依赖性的化合物A或其制药学上可接受的盐的溶解性得到改善、并且吸收性得到改善的口服给药用医药组合物。
解决技术问题所采用的技术方案
化合物A在酸性pH区域〔日本药典溶出试验第1液(JP1(pH1.2))〕内的溶解性为约44.1μg/mL，在中性pH区域〔日本药典溶出试验第2液(JP2(pH6.8))〕内的溶解性为约17.8μg/mL。化合物A在酸性pH区域、中性pH区域内的溶解性都低，特别是在中性pH区域内的溶解性低，因此担心在小肠等中性pH区域内溶出率降低，伴随着溶出的延迟而使得生物利用度(BA)降低。
在该情况下，本发明人着眼于化合物A的溶解性的改善以及溶出性的改善进行了认真研究，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下技术方案。
[1]一种口服给药用医药组合物，其含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物。
[2][1]的口服给药用医药组合物，其中，纤维素衍生物是羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
[3][1]或[2]的口服给药用医药组合物，其中，纤维素衍生物是羟丙基纤维素。
[4][1]～[3]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物形成固体分散体。
[5][1]～[4]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，还含有发泡性物质。
[6][5]的口服给药用医药组合物，其中，发泡性物质是碳酸氢钠。
[7][1]～[6]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，还含有助崩解成分。
[8][7]的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是选自结晶纤维素、磷酸氢钙水合物、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或两种以上。
[9][7]或[8]的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是选自结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或两种以上。
[10][7]～[9]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
[11][7]～[10]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是交联羧甲基纤维素钠。
[12][1]～[11]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，相对于1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐的重量，纤维素衍生物为10重量％以上1000重量％以下。
[13][1]～[12]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，口服给药用医药组合物是片剂。
[14][1]～[13]中任一项的口服给药用医药组合物，其中，口服给药用医药组合物是毒蝇碱M3受体引起的膀胱收缩所参与的膀胱·尿路系统疾病的预防用和/或治疗用医药组合物。
[15]使用发泡性物质来改善含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物的溶出性的方法。
[16]用于改善溶出性的发泡性物质在含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物中的应用。
发明的效果
通过本发明的口服给药用医药组合物，可使含有与溶剂接触就会凝胶化的化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物迅速地崩解、分散。此外，可避免伴随着来源于药物和/或固体分散体载体的水溶性高分子的凝胶化、凝集而导致的溶出性降低，其结果是，可期待避免伴随着由小肠区域pH下的药物的溶解性降低导致的药物结晶析出而发生的吸收性降低。
附图说明
图1是表示实施例1的口服给药用医药组合物的过饱和试验的结果的图。
图2是表示实施例2的口服给药用医药组合物的过饱和试验的结果的图。
图3是表示比较例1的口服给药用医药组合物的过饱和试验的结果的图。
图4是表示实施例3～11的口服给药用医药组合物的溶出率测定的结果的图。
具体实施方式
以下，对本发明的实施方式进行详细说明。
本说明书中，“维持过饱和状态”例如规定为如下状态：用日本药典溶出试验搅炼法(50rpm、试验液为JP2·250mL)进行评价时，所述医药组合物中的化合物A或其制药学上可接受的盐的溶解性或化合物A的溶出率为结晶状态的化合物A或其制药学上可接受的盐的溶解性或化合物A的溶出率的6倍以上、作为某一形态为7倍以上，并且在溶解性或化合物A的溶出率得到了改善的状态下维持120分钟以上的状态。
本说明书中，“改善溶出性”是指水或缓冲液等中的化合物A的溶出率增大。具体而言，例如规定为：将含有化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物(例如固体分散体或含有固体分散体的片剂)按照日本药典溶出试验搅炼法(25rpm、试验液为0.03当量浓度盐酸900mL)实施溶出试验时的30分钟后的化合物A的溶出率为25％以上、优选为70％以上、更优选为85％以上。此外，更优选规定为：按照日本药典溶出试验搅炼法(50rpm、试验液为0.03当量浓度盐酸900mL)实施溶出试验时的15分钟后的化合物A的溶出率为70％以上、更优选为85％以上。
本说明书中，“改善化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定性”是指在保存含有化合物A或其制药学上可接受的盐的口服给药用医药组合物时，“抑制保存中的化合物A或其制药学上可接受的盐的类似物的生成”，或者“抑制化合物A从口服给药用医药组合物的溶出率的变化”。
本说明书中，“抑制保存中的化合物A或其制药学上可接受的盐的类似物的生成”例如规定为如下形态：将口服给药用医药组合物在如下条件下保存后，口服给药用医药组合物中所含的化合物A或其制药学上可接受的盐中所含的类似物中，百分率(峰面积)最大的类似物(最大类似物)或者化合物A或其制药学上可接受的盐的类似物总量在特定的百分率以下的形态。
对于化合物A或其制药学上可接受的盐的最大类似物的百分率，例如将口服给药用医药组合物在40℃、相对湿度75％(以下有时也简称为％RH)、密封条件下保存1个月后，通过高效液相色谱法(以下有时也简称为HPLC法)进行测定。或者，在70℃、密封条件下保存7天或9天后，通过高效液相色谱法进行测定。
口服给药用医药组合物中的化合物A或其制药学上可接受的盐的最大类似物的百分率的某一形态规定为2.0％以下，某一形态规定为0.9％以下。化合物A或其制药学上可接受的盐的最大类似物具体而言规定为如下物质：通过HPLC法测定口服给药用医药组合物中所含的各类似物的峰面积时，相对于化合物A或其制药学上可接受的盐及其类似物的总峰面积的比例最大的物质。
此外，对于化合物A或其制药学上可接受的盐的类似物总量，例如将口服给药用医药组合物在40℃、75％RH的密封条件下保存1个月后，通过HPLC法进行测定。口服给药用医药组合物中的化合物A或其制药学上可接受的盐的类似物总量例如规定为3.0％以下，某一形态规定为1.0％以下。
对于稳定性试验条件，除了上述的在40℃、75％RH的开放条件下保存1个月的条件以外，也可采用在相同条件下保存2个月、3个月或6个月的条件。此外，可以从在25℃、60％RH的开放条件下保存1个月～24个月或36个月的条件中适当选择设定。为了能实现短期的评价，还可以在例如70℃、7天或9天(开放条件下或瓶子密闭条件下)进行评价。此时，为了能让该条件在热力学上等同于40℃、6个月的保存条件下的结果，本说明书中的“是稳定的”的评价例如可采用科学上认为妥当的方法、例如外推法等来进行。
本说明书中，“抑制化合物A从口服给药用医药组合物的溶出率的变化”是指减小化合物A从口服给药用医药组合物的溶出率的变化，更具体而言，是指减小保存后的该溶出率与保存前的该溶出率之差。例如是指：将口服给药用医药组合物在25℃、75％RH的开放条件下保存6天后，按照日本药典溶出试验搅炼法(50rpm、试验液为0.03当量浓度盐酸900mL)实施溶出试验时的30分钟后的溶出率的变化(保存后的溶出率与保存前的溶出率之差)在保存前后为10％以下，某一形态为15分钟后的溶出率的变化在保存前后为10％以下。此外是指：将口服给药用医药组合物在25℃、75％RH的开放条件下保存21天后，按照日本药典溶出试验搅炼法(50rpm、试验液为0.03当量浓度盐酸900mL)实施溶出试验时的30分钟后的溶出率的变化(保存后的溶出率与保存前的溶出率之差)在保存前后为10％以下。
以下对本发明的口服给药用医药组合物进行详述。
本发明所用的化合物A或其制药学上可接受的盐例如可通过专利文献1中记载的方法或者以此为基准进行制造来容易地获得。
化合物A除了游离体的形态以外，也可以与酸或碱形成制药学上可接受的盐。作为该盐，可例举例如与盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸、硝酸、磷酸等无机酸的酸加合盐，或者与甲酸、乙酸、丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、酒石酸、二苯甲酰酒石酸、二甲苯酰酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、氨基酸等有机酸的酸加合盐，与钠、钾、镁、钙、铝等无机碱的盐，与甲胺、乙胺、乙醇胺等有机碱的盐，与乙酰基亮氨酸、赖氨酸、鸟氨酸等各种氨基酸或氨基酸衍生物的盐，以及铵盐等。
这些盐可通过常规方法制造。
常规口服给药的情况下，对应于体重，1天的给药量合适的是约0.001～100mg/kg，该量可一次性给药或分2次～4次给药。给药量可考虑症状、年龄、性别等根据各种不同的情况适当决定。
作为化合物A或其制药学上可接受的盐的配比，例如对应于医药组合物，某一形态为1重量％以上70重量％以下，某一形态为5重量％以上70重量％以下，某一形态为5重量％以上50重量％以下，某一形态为5重量％以上20重量％以下，某一形态为10重量％以上15重量％以下。
作为本发明中所用的纤维素衍生物，只要是化合物A的溶解性达到结晶状态的化合物A或其制药学上可接受的盐的溶解性的6倍以上的纤维素衍生物就没有特别限定。可例举例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素(以下有时简称为HPC)等。作为羟丙基甲基纤维素，可例举TC-5E、TC-5R(信越化学工业(信越化学工業)制)等。作为HPC，可例举HPC-L、HPC-SL(日本曹达(日本曹達)制)等。
它们也可以一种或两种以上适当混合使用。
作为纤维素衍生物的配比，只要是化合物A的溶解性达到结晶状态的化合物A或其制药学上可接受的盐的溶解性的6倍以上的量就没有特别限定。例如相对于医药组合物的重量，某一形态为0.1重量％以上75重量％以下，某一形态为0.5重量％以上35重量％以下，某一形态为1重量％以上10重量％以下。或者，相对于化合物A或其制药学上可接受的盐的重量，某一形态为10重量％以上1000重量％以下，某一形态为20重量％以上500重量％以下，某一形态为30重量％以上40重量％以下，某一形态为35重量％。
作为本发明中所用的发泡性物质，只要能在水、缓冲液或胃液中发泡就没有特别限定。
作为本发明中所用的发泡性物质，可例举例如碳酸氢钠等。
发泡性物质的配比只要是能在胃液、水、缓冲液等液体中发泡的量就没有特别限定。例如相对于医药组合物的重量，某一形态为0.1重量％以上90重量％以下，某一形态为1重量％以上60重量％以下，某一形态为1重量％以上40重量％以下，某一形态为2重量％以上30重量％以下。或者，相对于化合物A或其制药学上可接受的盐的重量，某一形态为10重量％以上300重量％以下，某一形态为20重量％以上250重量％以下，某一形态为30重量％以上250重量％以下，某一形态为30重量％以上200重量％以下。
作为本发明中所用的助崩解成分，是水不溶性物质或水溶胀性物质，只要是能改善本发明的口服给药用医药组合物的崩解性和/或改善化合物A的溶出性的成分就没有特别限定。
可例举例如结晶纤维素、磷酸氢钙水合物、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠等。优选结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠，更优选结晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠，进一步优选交联羧甲基纤维素钠。
助崩解成分可以一种或两种以上适当组合使用。
作为助崩解成分的配比，只要是能改善本发明的口服给药用医药组合物的崩解性和/或改善化合物A的溶出性的量就没有特别限定。例如相对于医药组合物的重量，某一形态为1重量％以上99重量％以下，某一形态为5重量％以上80重量％以下。或者，相对于化合物A或其制药学上可接受的盐的重量，某一形态为10重量％以上1000重量％以下，某一形态为35重量％以上600重量％以下，某一形态为50重量％以上600重量％以下。
作为发泡性物质加上助崩解成分的配比，只要是能改善化合物A或其制药学上可接受的盐的稳定性的量和/或能改善化合物A的溶出稳定性的量就没有特别限定。例如相对于医药组合物的重量，某一形态为10重量％以上60重量％以下，某一形态为15重量％以上50重量％以下，某一形态为25重量％以上40重量％以下。
本发明的口服给药用医药组合物中，还可以在能达到本发明所希望的效果的范围内进一步适当使用各种医药品添加物并制剂化。作为该医药品添加物，只要是制药学上可接受、并且药理学上可接受的医药品添加物就没有特别限定。可使用例如赋形剂、粘结剂、酸味剂、甜味剂、香料、着色剂、缓冲剂、抗氧化剂、表面活性剂等。
作为赋形剂，可例举例如淀粉、α化淀粉、糊精、羧甲基纤维素钠、阿拉伯树胶、糊精、普鲁兰多糖、轻质无水硅酸、合成硅酸铝、偏硅酸铝镁等。
作为粘结剂，可例举例如阿拉伯树胶、羟乙基纤维素等。
作为酸味剂，可例举例如柠檬酸、酒石酸、苹果酸等。
作为甜味剂，可例举例如糖精钠、甘草酸、阿司巴甜、甜菊糖、甜味蛋白等。
作为香料，可例举例如柠檬、青柠、橙、薄荷醇等。
作为着色剂，可例举例如食用黄色4号、5号、食用红色3号、102号、食用青色3号等。
作为缓冲剂，可例举例如柠檬酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸或其盐类，谷氨酸、谷氨酰胺、甘氨酸、天冬氨酸、丙氨酸、精氨酸或其盐类，氧化镁、氧化锌、氢氧化镁、磷酸、硼酸或其盐类等。
作为抗氧化剂，可例举例如抗坏血酸、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯等。
作为表面活性剂，可例举例如聚山梨醇酯80、月桂基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。
这些医药品添加物可以一种或两种以上组合并适当地适量添加。
对于配比，各医药品添加物均以能达到发明所希望的效果的范围内的量使用。
以下对本发明的口服给药用医药组合物的制造方法进行详述。
本发明的口服给药用医药组合物可以将本身公知的方法适当组合来制造。
(1)固体分散体制备工序
作为本发明的口服给药用医药组合物的一种形态，本发明的固体分散体可通过将化合物A或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物溶解和/或悬浮于制药学上可接受的溶剂后、将该溶剂蒸除来制造。
作为本发明中所用的制药学上可接受的溶剂，只要能溶解和/或悬浮纤维素衍生物以及化合物A或其制药学上可接受的盐就没有特别限定，具体可例举丙酮等酮类，甲醇、乙醇、丙醇等醇类，二氯甲烷，或者它们的混合溶剂以及与水的混合溶剂。制药学上可接受的溶剂也可以一种或两种以上适当混合使用。
作为将本发明中所用的制药学上可接受的溶剂蒸除的方法，只要是从溶解和/或悬浮有化合物A或其制药学上可接受的盐以及水溶性高分子物质的液体中蒸除溶剂的方法就没有特别限定，可例举例如喷雾干燥法、减压干燥法、通风干燥法等，作为某一形态可例举喷雾干燥法。
(2)造粒工序
作为该工序，只要是能将药物等造粒的方法即可，装置、方法均没有特别限定。
作为制造方法、装置，可例举例如流动层造粒法、熔融造粒法、高速搅拌造粒法、解碎(粉碎)造粒法、挤出造粒法、滚动造粒法、喷雾造粒法、干式造粒法或这些方法中使用的装置等。某一形态为干式造粒法及装置。
作为造粒法中所用的粘结剂，可以一种或两种以上适当组合使用。
造粒后也可以进行干燥。干燥方法只要是常规的制药学上进行干燥的方法就没有特别限定。
如上所述制备的造粒物可制成片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂和干糖浆剂等各种制剂。某一形态中，本发明的口服给药用医药组合物为片剂。
(3)成形工序
作为该工序，只要是能将本发明的口服给药用医药组合物成形的方法即可，装置、方法均没有特别限定。可例举例如不进行造粒、干燥工序、而是将本发明的药物或本发明的固体分散体与合适的医药品添加物混合后直接压缩成形、制成片剂的方法，在造粒并进一步与润滑剂混合后压缩成形、制成片剂的方法等。
作为压片装置，可例举例如旋转式压片机、油压机等。
作为压片压力等压片条件，只要是能制造片剂的压片压力就没有特别限定。
作为压片品的硬度，只要是在制造工序中以及流通过程等中不破损的程度的硬度就没有特别限定。可例举例如40～500N。
(4)薄膜包衣工序
也可以对压片后的片剂表面进行薄膜包衣。
作为方法，只要是常规的制药学上进行包衣的方法就没有特别限定。可例举例如锅包衣、浸渍包衣等。
包衣率只要是形成包衣的比率就没有特别限定。例如相对于制剂整体的重量为1重量％～10重量％等。
薄膜包衣后也可以进行干燥。作为方法，只要是常规的制药学上可以进行干燥的方法就没有特别限定。作为干燥条件，例如只要考虑到制剂的稳定性来适当设定即可，无特别限定。
本发明的口服给药用医药组合物例如可以用作为毒蝇碱M3受体引起的膀胱收缩所参与的膀胱·尿路系统疾病的预防用和/或治疗用医药组合物。
作为本发明的口服给药用医药组合物的制造方法，除了上文中记载的方法以外，也包括将本身公知的方法适当组合来进行制造的方法。
本发明包括使用发泡性物质来改善含有化合物A或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物的溶出性的方法。
对于本发明的溶出性改善方法中所用的“化合物A或其制药学上可接受的盐”、以及“纤维素衍生物”，可以直接采用本发明的口服给药用医药组合物中的该说明。
本发明的溶出性改善方法中，在提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物时，通过掺入所述发泡性物质，可改善化合物A的溶出性。
对于本发明的溶出性改善方法中的各成分的掺入量、配比等，可以直接采用本发明的口服给药用医药组合物及其制造方法中的该说明。
本发明包括用于改善溶出性的发泡性物质在含有化合物A或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物中的应用。
对于本发明中使用的“含有化合物A或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物”、“发泡性物质”，可以直接采用本发明的口服给药用医药组合物中的该说明。
通过本发明的发泡性物质的应用，在提供含有化合物A或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物时，可改善溶出性。
对于本发明的应用中的各成分的掺入量、掺入方法等，可以直接采用本发明的口服给药用医药组合物及其制造方法中的该说明。
实施例
以下，实施例等中所用的化合物A使用以国际公开第2014/133056号的制法为基准制造的化合物。
以下，例举实施例和试验例对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限定于此作解释。
实施例1
按照表1的配方将0.5g化合物A、1.5g羟丙基甲基纤维素(TC5E、信越化学工业制、以下无记载时也一样)溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
实施例2
按照表1的配方将0.5g化合物A、1.5g羟丙基纤维素(HPC-SL、日本曹达制、以下无记载时也一样)溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
比较例1
按照表1的配方将0.5g化合物A、1.5g聚乙烯吡咯烷酮(Kol lidon 30、巴斯夫(BASF)制)溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到比较用的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
实施例3
(1)固体分散体的制备
将250.0g化合物A、87.5g羟丙基纤维素溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
(2)成形
将1350mg的(1)中制造的固体分散体、1500mg碳酸氢钠(碳酸氢钠、默克(Merck)制、以下无记载时也一样)、3075mg结晶纤维素(セオラスPH-101、旭化成化学(旭化成ケミカルズ)制、以下无记载时也一样)、1500mg淀粉乙醇酸钠(Primojel、DMV-Fonterra制、以下无记载时也一样)、75mg硬脂酸镁(Parteck(注册商标)LUB MST、默克制、以下无记载时也一样)混合。将750mg所述混合物压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表1。
实施例4
(1)固体分散体的制备
将1200g化合物A、420g羟丙基纤维素溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
(2)成形
将1350mg的(1)中制造的固体分散体、1500mg碳酸氢钠、3131.25mg结晶纤维素、1500mg淀粉乙醇酸钠、18.75mg硬脂酸镁混合。将750mg所述混合物压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表1。
实施例5
将675mg实施例3(1)中制造的固体分散体、375mg碳酸氢钠、1912.5mg结晶纤维素、750mg淀粉乙醇酸钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表1。
实施例6
将675mg实施例3(1)中制造的固体分散体、187.5mg碳酸氢钠、2100mg结晶纤维素、750mg淀粉乙醇酸钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表2。
实施例7
将675mg实施例3(1)中制造的固体分散体、750mg碳酸氢钠、1537.5mg磷酸氢钙水合物(リカ、协和化学工业(協和化学工業)制)、750mg淀粉乙醇酸钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表2。
实施例8
将1350mg实施例4(1)中制造的固体分散体、1500mg碳酸氢钠、3131.25mg结晶纤维素、1500mg低取代羟丙基纤维素(L-HPC LH11、信越化学工业制)、18.75mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表2。
实施例9
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、3000mg碳酸氢钠、6262.5mg结晶纤维素、3000mg交联羧甲基纤维素钠(キッコレートND-2HS、日铃化学(ニチリン化学)制)、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表2。
实施例10
(1)固体分散体的制备
将2.0kg化合物A、0.7kg羟丙基纤维素溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
(2)造粒、成形
将2700g的(1)中制造的固体分散体、3000g碳酸氢钠、6262.5g结晶纤维素、3000g淀粉乙醇酸钠混合，进行干式造粒。然后将37.5g硬脂酸镁混合，进行压缩成形。然后，将450g薄膜包衣剂(OPADRY、卡乐康(カラコン)制、以下无记载时也一样)薄膜包衣，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表2。
实施例11
将378.0g在与实施例10(1)同样的条件下制造的固体分散体、420.0g碳酸氢钠、876.75g结晶纤维素、420.0g淀粉乙醇酸钠混合，进行干式造粒。然后将5.25g硬脂酸镁混合，进行压缩成形。然后，将63g薄膜包衣剂薄膜包衣，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表2。
[表1]
实施例1 实施例2 比较例1 实施例3 实施例4 实施例5
化合物A 100 100 100 100 100 100
羟丙基甲基纤维素 300 － － － － －
羟丙基纤维素 － 300 － 35 35 35
聚乙烯吡咯烷酮 － － 300 － － －
碳酸氢钠 － － － 150 150 75
结晶纤维素 － － － 307.5 313.125 382.5
淀粉乙醇酸钠 － － － 150 150 150
硬脂酸镁 － － － 7.5 1.875 7.5
总量 400 400 400 750 750 750
单位：mg
[表2]
实施例6 实施例7 实施例8 实施例9 实施例10 实施例11
化合物A 100 100 100 100 100 10
羟丙基纤维素 35 35 35 35 35 3.5
碳酸氢钠 37.5 150 150 150 150 15
结晶纤维素 420 － 313.125 313.125 313.125 31.3125
磷酸氢钙水合物 － 307.5 － － － －
淀粉乙醇酸钠 150 150 － － 150 15
低取代羟丙基纤维素 － － 150 － － －
交联羧甲基纤维素钠 － － － 150 － －
硬脂酸镁 7.5 7.5 1.875 1.875 1.875 0.1875
薄膜包衣剂 － － － － 22.5 2.25
总量 750 750 750 750 772.5 77.25
单位：mg
实施例12
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、750mg碳酸氢钠、8512.5mg结晶纤维素、3000mg交联羧甲基纤维素钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例13
将1350mg实施例4(1)中制造的固体分散体、750mg碳酸氢钠、4256.25mg结晶纤维素、1125mg交联羧甲基纤维素钠、18.75mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例14
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、1500mg碳酸氢钠、7762.5mg结晶纤维素、3000mg交联羧甲基纤维素钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例15
将1350mg实施例4(1)中制造的固体分散体、937.5mg碳酸氢钠、4256.25mg结晶纤维素、937.5mg交联羧甲基纤维素钠、18.75mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例16
将1350mg实施例4(1)中制造的固体分散体、1125mg碳酸氢钠、4256.25mg结晶纤维素、750mg交联羧甲基纤维素钠、18.75mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例17
将1350mg实施例4(1)中制造的固体分散体、1125mg碳酸氢钠、3881.25mg结晶纤维素、1125mg交联羧甲基纤维素钠、18.75mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例18
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、3000mg碳酸氢钠、8512.5mg结晶纤维素、750mg交联羧甲基纤维素钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例19
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、3000mg碳酸氢钠、7762.5mg结晶纤维素、1500mg交联羧甲基纤维素钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例20
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、4500mg碳酸氢钠、7012.5mg结晶纤维素、750mg交联羧甲基纤维素钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例21
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、750mg碳酸氢钠、10012.5mg结晶纤维素、1500mg交联羧甲基纤维素钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
实施例22
将2700mg实施例4(1)中制造的固体分散体、1500mg碳酸氢钠、9262.5mg结晶纤维素、1500mg交联羧甲基纤维素钠、37.5mg硬脂酸镁混合，称量其中的750mg进行压缩成形，得到本发明的口服给药用医药组合物(片剂)。配方示于表3。
[表3]
实施例12 实施例13 实施例14 实施例15 实施例16
化合物A 100 100 100 100 100
羟丙基纤维素 35 35 35 35 35
碳酸氢钠 37.5 75 75 93.75 112.5
结晶纤维素 425.625 425.625 338.125 425.625 425.625
交联羧甲基纤维素钠 150 112.5 150 93.75 75
硬脂酸镁 1.875 1.875 1.875 1.875 1.875
总量 750 750 750 750 750
单位：mg
实施例17 实施例18 实施例19 实施例20 实施例21 实施例22
化合物A 100 100 100 100 100 100
羟丙基纤维素 35 35 35 35 35 35
碳酸氢钠 112.5 150 150 225 37.5 75
结晶纤维素 388.125 425.624 388.125 350.625 500.625 463.125
交联羧甲基纤维素钠 112.5 37.5 75 37.5 75 75
硬脂酸镁 1.875 1.875 1.875 1.875 1.875 1.875
总量 750 750 750 750 750 750
单位：mg
<试验例1>过饱和试验
量取实施例1、2、比较例1的口服给药用医药组合物(固体分散体)664mg，加水使其悬浮，制成1.33mg/mL的悬浊液。制备好该样品后立即进行溶出试验，进行评价。作为溶出试验条件，在JP2、250mL、搅炼法50rpm的条件下通过紫外光谱法(UV法(测定波长：348nm))进行试验。
结果示于图1～3。使用聚乙烯吡咯烷酮的固体分散体(图3、比较例1)在60分钟以后确认到溶出率的降低，与之相对，使用羟丙基甲基纤维素的固体分散体(图1、实施例1)或使用羟丙基纤维素的固体分散体(图2、实施例2)维持着过饱和状态。
<试验例2>溶出率测定
对于实施例3～11的口服给药用医药组合物(片剂)，按照日本药典溶出试验搅炼法(25rpm)实施溶出率测定。试验液使用0.03当量浓度盐酸900mL，通过紫外光谱法(UV法(测定波长：343nm))进行测定。结果示于图4。任一医药组合物与含有结晶原药的医药组合物相比，溶出性均得到了改善。
<试验例3>类似物测定
将实施例4、实施例8、实施例9的口服给药用医药组合物(片剂)装入铝袋，保持密封，在70℃下保存7天。用HPLC法进行保存前后的类似物测定。
类似物测定在以下条件下进行。
·作为HPLC柱，使用Inertsil C8-3、粒径3μm、4.6mm(内径)×15cm(技迩科学(GLSciences)制)或其等同品，维持在40℃附近的恒定温度。
·作为流动相A，使用pH2.0高氯酸溶液。
·作为流动相B，使用乙腈。
·萃取液使用乙腈/水混合液(7:3)。
·试样溶液用萃取液稀释，以使化合物A的浓度达到200μg/mL。
·以下表4所示的梯度程度用紫外吸光光度计(波长：210nm)进行类似物测定，作为相对于化合物A及其类似物的总峰面积的百分率，分别计算各类似物的峰面积的百分率。
[表4]
注入后的时间(分钟) 流动相A(体积％) 流动相B(体积％)
0～15 100→62 0→38
15～30 62→57 38→43
30～60 57→10 43→90
60～62 10 90
62～62.1 10→100 90→0
62.1～70 100 0
结果示于表5。实施例4、8、9的医药组合物抑制了保存中的化合物A的类似物的生成。特别是实施例9的医药组合物最能抑制化合物A的类似物的生成。
[表5]
最大类似物的百分率(％) 保存前 70℃、7天后
实施例4 0.34 0.81
实施例8 0.35 0.65
实施例9 0.34 0.52
<试验例4>溶出稳定性
将实施例8、9的本发明的口服给药用医药组合物在25℃、75％RH的开放条件下保存6天。按照日本药典溶出试验搅炼法(50rpm)来评价保存前后的溶出性。试验液使用0.03当量浓度盐酸900mL，通过紫外光谱法(UV法(测定波长：343nm))测定试验开始30分钟后的化合物A的溶出率。结果示于表6。
实施例8、9的医药组合物可抑制化合物A的溶出率的变化。
[表6]
<试验例5>溶出稳定性
将实施例12～22的本发明的口服给药用医药组合物在25℃、75％RH的开放条件下保存6天。按照日本药典溶出试验搅炼法(50rpm)来评价保存前后的溶出性。试验液使用0.03当量浓度盐酸900mL，通过紫外光谱法(UV法(测定波长：343nm))测定试验开始15分钟后的化合物A的溶出率。结果示于表7。实施例12～22的医药组合物可抑制化合物A的溶出率的变化。
[表7]
实施例23
将50g化合物A、15g羟丙基纤维素溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
实施例24
将500g化合物A、500g羟丙基纤维素溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
实施例25
将50g化合物A、25g羟丙基甲基纤维素溶解于二氯甲烷和甲醇的混合液中，调制成喷雾液。将喷雾液喷雾干燥，干燥后得到本发明的口服给药用医药组合物(固体分散体)。
<试验例6>用量比例性
将实施例23～25中得到的医药组合物(固体分散体)以相当于100mg或500mg化合物A的量分别在绝食条件下口服给予雄性比格犬。给药后，随时间采血，离心分离，测定由此得到的血浆中的化合物A浓度。另外，犬从给药预定时刻的16小时以上前开始绝食。此外，在给药前30分钟、给药后30分钟及90分钟在臀部将五肽胃泌素肌肉给药，使胃内pH呈酸性以实施试验。将含有100mg化合物A的医药组合物从口服给药后的时间起到24小时为止的血浆中浓度时间曲线下面积(AUC0-24h)设为1.00，作为“AUC0-24h(GMR)”算出此时的含有500mg化合物A的医药组合物的AUC0-24h。结果示于表8。
其结果可知，特别是实施例23、24的医药组合物(固体分散体)具有良好的用量比例性。
[表8]
()内是犬的例数
产业上的利用可能性
通过本发明的口服给药用医药组合物，可使含有有pH依赖性的化合物A或其制药学上可接受的盐的医药组合物迅速地崩解、分散。此外，可避免伴随着来源于药物和/或固体分散体载体的水溶性高分子的凝胶化、凝集而导致的溶出性降低，其结果是，可期待避免伴随着由小肠区域pH下的药物的溶解性降低导致的药物结晶析出而发生的吸收性降低。
以上依照特定的形态对本发明进行了说明，但对本领域技术人员而言显而易见的变形和改良也包括在本发明的范围内。

Claims (15)

1.一种口服给药用医药组合物，其含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物。
2.如权利要求1所述的口服给药用医药组合物，其中，纤维素衍生物是羟丙基纤维素和/或羟丙基甲基纤维素。
3.如权利要求1或2所述的口服给药用医药组合物，其中，纤维素衍生物是羟丙基纤维素。
4.如权利要求1～3中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐以及纤维素衍生物形成固体分散体。
5.如权利要求1～4中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，还含有发泡性物质。
6.如权利要求5所述的口服给药用医药组合物，其中，发泡性物质是碳酸氢钠。
7.如权利要求1～6中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，还含有助崩解成分。
8.如权利要求7所述的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是选自结晶纤维素、磷酸氢钙水合物、淀粉乙醇酸钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或两种以上。
9.如权利要求7或8所述的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是选自结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠的一种或两种以上。
10.如权利要求7～9中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是结晶纤维素和/或交联羧甲基纤维素钠。
11.如权利要求7～10中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，助崩解成分是交联羧甲基纤维素钠。
12.如权利要求1～11中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，相对于1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐的重量，纤维素衍生物为10重量％以上1000重量％以下。
13.如权利要求1～12中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，口服给药用医药组合物是片剂。
14.如权利要求1～13中任一项所述的口服给药用医药组合物，其中，口服给药用医药组合物是毒蝇碱M3受体引起的膀胱收缩所参与的膀胱·尿路系统疾病的预防用和/或治疗用医药组合物。
15.用于改善溶出性的发泡性物质在含有1-{5-[(5-{[(2R)-2-乙基吡咯烷-1-基]甲基}-4-[4-甲氧基-3-(三氟甲基)苯基]-1,3-噻唑-2-基)氨基甲酰基]吡嗪-2-基}哌啶-4-羧酸或其制药学上可接受的盐、以及纤维素衍生物的口服给药用医药组合物中的应用。
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