JPH02149518A - 経口投与用薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は経口投与用薬剤に関し、更に詳細にはＤＤＢ　
（ジメチル−４，４′−ジメトキシ−５゜６．５’　　
、６’−ジメチレンジオキシビフェニル２．２′−ジカ
ルボキシレート）を有効成分として含有してなる肝疾患
用経口投与用薬剤に関する。

〔従来の技術〕

ＤＤＢは中国において慢性肝炎やそれに由来する肝硬変
の治療薬として用いられている有用な薬物である。しか
しながら、この薬物は水への溶解性が著しく低いため、
これを通常の手段で経口用薬剤に調製しても、薬剤から
の薬物の溶出が極めて悪く、従って大部分の薬効成分は
利用されないままに体外に排出されてしまう。このため
、所定の薬効を得るためには、有効量を大幅に上回る薬
物を投与する必要があり、経済的に不利であるのみなら
ず、安定した治療効果も期待できないという欠点があっ
た。

そこで、このようなりＤＢの欠点を改良するため、従来
から種々の試みが成されており、例えば特開昭６０−２
０９５８２号公報にはポリエチレングリコールと界面活
性剤を用いてＤＤＢの溶解性を改良する方法が提案され
ている。

〔発明が解決しようとする課題〕

上記特開昭６０−２０９５８２号公報に開示された方法
では、ＤＤＢを界面活性剤（Ｔｗｅｅｎ−８０）　と共
に分子１４０００〜６０００のポリエチレングリコール
中に分散させることにより、溶解性の改良を計っている
が、この方法ではＤＤＢの溶解が尚不十分であるため、
未だ満足な方法とは称しがたい。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、上記のような従来のＤＤＢ製剤の欠点を
解決するために種々研究を重ねた結果、ＤＤＢをある種
の溶解促進物質と共に混合粉砕するとＤＤＢの溶解性が
著しく向上し、これをそのままカプセル剤、頚粒剤、錠
剤等の剤型に成型してもその溶解性がほとんど低下しな
いことを見出した。

本発明は、上記のごとき新知見に基づいて更に研究を重
ねた結果完成されたもので、ＤＤＢを特定の溶解促進物
質と共に混合粉砕もしくは固体分散して得られる粉末を
含有してなる肝疾患治療用経口投与用薬剤である。

本発明に於いては溶解促進物質として、ヒドロキシプロ
ピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース
、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート、ヒ
ドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネ
ート等のヒドロキシプロピルセルロース系の化合物やメ
チルセルロース、アミノアルキルメタアクリレートコポ
リマーＥ１メタアクリル酸コポリマーＬ１メタアクリル
酸コポリマーＳ等の化合物が用いられる。

これら溶解促進物質の使用量は、ＤＤ８１重量部に対し
て通常３重量部以上、特に４〜１５重量部の範囲が好ま
しく、溶解促進物質の比率がこの範囲より低いとＤＤＢ
の溶解が不十分となり、逆に溶解促進物質の比率がこの
範囲より高いと製造コストが相対的に高くなるため、経
済的に不利であり、好ましくない。

本発明で用いられる上述の溶解促進物質は比較的高価で
あるため、製造コスト上からはその使用量を成るべ（低
く抑えることが望ましいが、本発明においては、これに
シクロデキストリン、特に安価なβ−シクロデキストリ
ン又はα−シクロデキストリン、マルトシル−β−シク
ロデキストリン等の分岐シクロデキストリンを併用する
ことにより、これら溶解促進物質の使用量を大巾に低減
できることを見出した。

即ち、本発明では、ＤＤ８１重量部に対してシクロデキ
ストリンを１重量部以上、好ましくは２〜１０重量部共
存させると、前記溶解促進物質の使用量をＤＤ８１重量
部当たり０．０５〜３重量部に低減することが可能であ
る。

本発明に於いて、薬物と溶解促進物質（及びシクロデキ
ストリン）の混合粉砕には製剤分野で常用されている粉
砕手段、即ちボールミル、特に振動ボールミルを用いる
ことができる。また、薬物と溶解促進物質（及びシクロ
デキストリン）の固体分散粉末の調製は、常法、例えば
薬物と溶解促進物質を適当な溶媒に溶かし、次いで溶媒
を留去し、得られる固化物を粉砕する方法を用いること
ができる。上記方法に於いて用いる適当な溶媒としては
、クロロホルム、メタノール、エタノール、塩化メチレ
ンの混合溶媒等があげられる。

本発明によれば、本発明の散剤を更にカプセル剤、頚粒
剤、錠剤などに加工成型することが可能である。かかる
場合には、所望により公知の賦形剤、崩壊剤、及び滑沢
剤などを適宜配合することができる。例えば賦形剤とし
ては乳糖、デンプン、マンニトール、結晶セルロース等
が使用できる。

崩壊剤としてはカルボキシメチルセルロースカルシウム
、デンプン等が使用でき、滑沢剤としてはステアリン酸
マグネシウム、タルク等が用いられる。また、これらの
添加剤の使用量は任意に加減することができる。

〔実施例〕

次に、本発明を実施例により更に詳細かつ具体的に説明
するが、本発明の技術的範囲をこれらの実施例に限定す
るものでないことはいうまでもない。

実施例Ｉ ＤＤＢ２　ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＴＣ−５：信越化学）１０ｇを試料粉砕機（手工製作所
製）を用いて２時間混合粉砕し、４８メツシユ篩で篩過
し、散剤を得た。

実施例２ ＤＤＢ２　ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＴＣ−５：信越化学）ｌＯｇをメタノール１００ｇと塩
化メチレン１００ｇに溶解し、減圧下溶媒を留去し、得
られた固形物を粉砕した。粉砕品を４８メツシユ篩で篩
過し、散剤を得た。

実施例３ ＤＤ８２ｇ、メチルセルロース（４００センチポアズ）
２ｇ及びβ−シクロデキストリン１０．８　ｇを試料粉
砕機（手工製作所製）を用いて２時間混合粉砕し、４８
メツシユ篩で篩過し、散剤を得た。

実施例４ ＤＤ８２ｇ１ヒドロキシプロピルメチルセルロース（’
ｆｃ−５：信越化学）１ｇ及びマルトシル−β−シクロ
デキストリン７．０ｇを試料粉砕機（手工製作所製）を
用いて２時間混合粉砕し、４８メツシユ篩で篩過し、散
剤を得た。

実施例５ ＤＤＢ２　ｇ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（
ＴＣ−５：信越化学）Ｉｇ、軽質無水ケイ酸１ｇ及びβ
−シクロデキストリン１０．８　ｇを試料粉砕機（手工
製作所製）を用いて２時間混合粉砕し、４８メツシユ篩
で篩過し、散剤を得た。

実施例６ ＤＤ８２ｇとヒドロキシプロピルメチルセルロースフタ
レート　（ＨＰ−５５：信越化学）１０ｇを試料粉砕機
（手工製作所製）を用いて２時間混合粉砕し、４８メツ
シユ篩で篩過し、散剤を得た。

実施例７ ＤＤ８２ｇとメタアクリル酸コポリマーＬ（オイドラギ
ットＬ：ローム・ファーマ）１０ｇを試料粉砕機（手工
製作新製）を用いて２時間混合粉砕し、４８メツシユ篩
で篩過し、散剤を得た。

実施例８ 実施例１の製剤４８ｇ５結晶セルロース７０ｇ及びステ
アリン酸マグネシウム１ｇを混合し、１カプセルに１１
９＋ｎｇを充填し、カプセル剤を得た。

実施例９ 実施例３の製剤５９．２　ｇ　、結晶セルロース４２ｇ
、カルボキシメチルセルロースカルシウム１２ｇ１軽質
無水ケイ酸１．３ｇ及びステアリン酸マグネシウム０．
５ｇを混合し、直接打錠法にて１錠１１５ｍｇに打錠し
、錠剤を得た。

公知例 特開昭６０−２０９５８２号公報に記載の製剤例の丸剤
。

対照例Ｉ ＤＤ８２ｇと結晶セルロース１８ｇを試料粉砕機（手工
製作所製）を用いて２時間混合粉砕し、４８メツシユ篩
で篩過した、ＤＤＢと結晶セルロースの混合粉砕物。

対照例２ 予め、別々に試料粉砕機（手工製作所製）を用いて２時
間粉砕した、ＤＤ８２ｇとヒドロキシプロピルメチルセ
ルロース（Ｔ　Ｃ−５：　（ＫＭ化学）１０ｇをポリ袋
で混合した、物理的混合物。

対照例３ 予め、別々に試料粉砕機（手工製作所製）を用いて２時
間粉砕した、ＤＤ８２ｇとヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースフタレート　（ＨＰ−５５＋信越化学）１０ｇ
をポリ袋で混合した、物理的混合物。

試験例１ 実施例１〜９で調製された各製剤並びに公知例及び対照
例１〜３の製剤について、日本薬局方（第１１改正）溶
出試験法第２法により溶出試験を行なった。

即ち、試験液として蒸留水〔ただし、実施例６．７と対
照例３は日本薬局方（第１１改正）崩壊試験法の第２液
）　　５００ｄを用い、液温を３７℃に保ち、各試料を
ＤＤＢとして４０ｍｇ相当量入れ、パドルをｔｏｏｒｐ
ｒｎで回転し、一定時間毎に採取した試料液について分
光光度計により、２８０ｎｍ　（ただし、実施例６と対
照例３は３２０ｎｆｆｌ）の吸光度を測定し、ＤＤＢ溶
解量を求めた。

結果を第１表に示す。

〔発明の効果〕

前記試験例から明らかなように、本発明の製剤を使用す
ることにより、ＤＤＢの溶解性が著しく改善され、その
生体利用率が格段に向上するので治療効果を一層高める
ことができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、ＤＤＢと溶解促進物質との混合粉砕粉末又は固体分
   散粉末を含有することを特徴とする肝疾患治療用経口投
   与用薬剤。 ２、ＤＤＢと溶解促進物質とシクロデキストリンとの混
   合粉砕粉末又は固体分散粉末を含有することを特徴とす
   る肝疾患治療用経口投与用薬剤。 ３、ＤＤＢ１重量部と溶解促進物質３重量部以上との混
   合粉砕粉末又は固体分散粉末を含有することを特徴とす
   る肝疾患治療用経口投与用薬剤。 ４、ＤＤＢ１重量部と溶解促進物質０．０５〜３重量部
   とシクロデキストリン１重量部以上との混合粉砕粉末又
   は固体分散粉末を含有することを特徴とする肝疾患治療
   用経口投与用薬剤。 ５、溶解促進物質がヒドロキシプロピルセルロース、ヒ
   ドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピ
   ルメチルセルロースフタレート、ヒドロキシプロピルメ
   チルセルロースアセテートサクシネート、メチルセルロ
   ース、アミノアルキルメタアクリレートコポリマー及び
   メタアクリル酸コポリマーから選ばれた少なくとも一種
   の化合物である請求項１、２、３又は４記載の経口投与
   用薬剤。