CN1476831A - 联苯双酯固体缓释组合物 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种联苯双酯固体缓释组合物，含有高度分散状态的联苯双酯1％～20％，缓释辅料3％～70％，可使联苯双酯产生缓释效果，释药时间可达12～24小时。该联苯双酯固体缓释组合物释药时间长，患者使用方便。

Description

联苯双酯固体缓释组合物

技术领域

本发明涉及一种联苯双酯固体缓释组合物，可使联苯双酯产生缓释效果，释药时间可达12～24小时。

背景技术

联苯双酯(Bifendate)化学名为4，4-二甲氧基-5，6，5’，6’-二次甲二氧-2，2’-二甲酸甲酯联苯。联苯双酯为我国创制的一种治疗肝炎的降酶药物，是合成五味子丙素时的中间体。小鼠口服联苯双酯150～200mg/kg，可减轻因四氯化碳所致的肝脏损害和谷丙转胺酶(ALT)升高。对四氯化碳所致的肝脏微粒体脂质过氧化、四氯化碳代谢转化为一氧化碳有抑制作用，并降低四氯化碳代谢过程中还原型辅酶II及氧的消耗，从而保护肝细胞生物膜的结构和功能。该药亦可降低泼尼松诱导所致的肝脏ALT升高，能促进部分肝切除小鼠的肝脏再生。联苯双酯的降酶作用并非直接抑制血清及肝脏ALT活性，也不加速血液中ALT的失活，可能是肝组织损害减轻的反映。该药对细胞色素P450酶活性有明显诱导作用，从而加强对四氯化碳及某些致癌物的解毒能力。对部分肝炎病人有改善蛋白代谢作用，使白蛋白升高，球蛋白降低。

联苯双酯的大量临床研究结果证明其有一定的抗乙肝病毒和明显降转胺酶作用(王彩福等.北京医学，1981，4：206；崔速南等.大剂量联苯双酯抗乙型肝炎病毒疗效的临床观察.中华医学杂志，2002，82：538)，对中毒性肝炎同样有效。该药几乎无任何毒性，长期使用没有致突变等毒副作用(高玉桂等.联苯双酯的致突变性研究.中国药学杂志，1995，30：595)。目前该药临床用于慢性迁延肝炎伴ALT升高者，也可用于化学毒物、药物引起的ALT升高，属于国家基本药物。

联苯双酯的一个重要物理化学性质是其不溶于水，微溶于乙醇，易溶于氯仿。由于口服药物必须以单分子态或少量分子聚集态形式才能吸收，所以联苯双酯难溶于水的性质使其制剂口服生物利用度一般只有25％～30％。联苯双酯进入体内后在肝脏首过作用下迅速被代谢转化，血浆半衰期只有5.78小时，24小时内70％左右自粪便排出(王晓良等.联苯双酯的吸收、分别、代谢和排泄.药学学报，1983，18：892)。

目前研究或使用过的制剂包括联苯双酯片、联苯双酯胶囊、复方联苯双酯片、复方联苯双酯冲剂、联苯双酯滴丸、联苯双酯口服混悬液，其中滴丸剂因为联苯双酯呈高度分散状态，体外溶出高，生物利用度为片剂的1.25～2.37倍。联苯双酯的制剂研究表明药物的溶出受其在制剂中物理分散状态控制，高度分散状态下，可提高体外溶出度，增加生物利用度(谷士杰等.联苯双酯制剂的物理分散状态及体外释放度.药学学报，1989，24(11)：859；谷士杰等.联苯双酯制剂生物利用度的研究.药学学报，1990，25(3)：215；翟惠民等。联苯双酯滴丸溶出度的测定与比较.西北药学杂志，1992，7(2)：30)。有多种方法可以获得联苯双酯的高度分散体系，例如固体分散体，它们的体外溶出一般在100分钟内达到50％以上(孙淑英等.联苯双酯的共沉淀物和固体分散体的制备及其对湿度的稳定性.沈阳药学院学报，1987：4：99)。因此联苯双酯制剂的生物利用度和溶出比例呈正相关，而溶出又和其在制剂中的分散程度在一定范围内呈正相关。

无论采用目前上市销售的何种联苯双酯制剂，由于其体内半衰期较短(5.78小时)，需要每日3次给药。但联苯双酯作为一种长期使用药物，减少给药次数，并且不减少生物利用度，有利于患者使用，易被患者接受。

缓释制剂系指用药后能在较长时间内持续释放药物以达到长效作用的制剂，其中药物释放主要是一级速度过程。缓释制剂可使人体获得平稳的有效治疗血药浓度，使疗效-剂量最佳化。每日给药一次或两次的制剂便于患者服用，在保证有效治疗浓度的同时，降低了药物的不良反应，避免药物耐药性的产生。

固体缓释制剂是最常用的缓释制剂，它的生产、包装、运输、使用都较方便。固体缓释制剂的制备方法有很多种，例如利用缓释辅料与药物混合后延缓药物的溶出；不溶性材料包衣控制药物从制剂中释放。

难溶于水或不溶于水的药物本身在水中的溶出很慢很小，普通制剂形式(如普通片剂)虽然溶出很慢，但溶出不完全，溶出比例小，胃肠吸收少，造成较多药物浪费与不能很好地发挥药物的治疗作用；如果制备成高度分散剂型，药物的溶出速度加快，但溶出时间过程不受控制，虽然生物利用度有所提高，但如果药物的体内半衰期较短，药物在体内不能较长时间维持在治疗浓度范围内，仍然不能达到理想给药形式，需要多次给药，同样造成药物浪费。患者使用不方便，联苯双酯不溶于水，目前上市或文献报道的各种剂型均不能同时解决生物利用度低与给药频繁的问题。

解决难溶性药物的缓释问题可以有多种途径。一般需要首先使药物能够较好地溶出，然后再进行缓释，例如可以将药物高度分散或与水溶性辅料共同制备成高度分散状态的形式，然后与缓释辅料混合(例如US 6132772)。

发明内容

本发明人发现将联苯双酯制备成固体缓释组合物，可使联苯双酯产生缓释效果，释药时间可达12～24小时。本发明因此首次设计并制备了具备上述功能的联苯双酯固体缓释组合物。

本发明中的联苯双酯固体缓释组合物含有联苯双酯1％～20％，缓释辅料3％～70％；优选的是联苯双酯2％～15％，缓释辅料5％～40％；更优选的是联苯双酯5％～10％，缓释辅料10％～30％。

本发明中的联苯双酯固体缓释组合物的制备方法可以采用先将联苯双酯粉碎成高度分散固体粉末，再与缓释辅料混合。根据物理化学和药剂学中固体溶解的原理，粒子在高度分散状态时，由于表面能的增加，药物的溶解度和溶出速度增大。本发明中的联苯双酯可以先将其进行超微粉碎，必要时可以和部分辅料一起粉碎，直至粒子的直径小于10微米，优选的是小于5微米，更优选的是1微米。超微粉碎机械如球磨机、流能磨。高度分散的含有联苯双酯的粒子再通过缓释技术制备成固体缓释组合物。缓释技术包括将联苯双酯高度分散粉末与高粘度的高分子材料或水溶性胶共同制粒，再制备成片剂或胶囊；也可以将其和辅料混合后，制备成片剂，再进行包衣，通过包衣膜控制药物的释放。

本发明中的联苯双酯固体缓释组合物的制备方法也可以选择将联苯双酯与水溶性辅料通过一定方式混合，并获得高度分散的药物粒子，再与缓释辅料混合。混合的方法包括共同的超微粉碎和制备成固体分散体。超微粉碎的方式使药物分子聚集体周围都为水溶性辅料分子，不仅阻滞了药物粒子的进一步聚合，还能在溶解时促进药物与水分子的接触，促进溶出。固体分散体中的药物分子还可能以分子状态、胶体状态、亚稳定态、微晶态以及无定形态在载体材料中存在，载体材料可阻止已分散的药物再聚集粗化，有利于药物的溶出(毕殿洲主编.药剂学第四版.北京：人民卫生出版社，1999：119)。同上所述，用此方法制备的联苯双酯高度分散物再通过不同的缓释技术制备成固体缓释组合物。

上述水溶性辅料选自聚乙二醇类化合物、聚乙烯吡咯烷酮类化合物、糖类化合物、醇类化合物、有机酸类化合物、表面活性剂。聚乙二醇类化合物选自分子量大于1000的聚乙二醇，具体如聚乙二醇1500、聚乙二醇2000、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000、聚乙二醇12000。聚乙烯吡咯烷酮类化合物选自聚乙烯吡咯烷酮K15、聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮K90。糖类化合物选自右旋糖、半乳糖、葡萄糖、葡聚糖、蔗糖、乳糖、果糖、木糖。醇类化合物选自甘露醇、山梨醇、木糖醇、肌醇、乳糖醇、麦芽糖醇。有机酸类化合物选自柠檬酸、酒石酸、琥珀酸、顺丁烯二酸、胆酸、脱氧胆酸、苹果酸。表面活性剂选自泊洛沙姆、磷脂。

上述固体分散体的制备方法根据不同材料组合可以选自熔融法、溶剂法、溶剂-熔融法、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法、研磨法(毕殿洲主编.药剂学第四版.北京：人民卫生出版社，1999：114)。采用参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术可获得满意的联苯双酯固体分散体。

将联苯双酯与某些肠溶性材料形成固体分散体也可以达到缓释的效果，这些肠溶性材料包括羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树酯。

在联苯双酯固体缓释组合物中加入适当表面活性剂可以促进联苯双酯溶出和吸收。表面活性剂选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温80。

本发明中采用的缓释辅料，选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树酯、乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、卡波姆、水溶性胶；优选的是羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素、丙烯酸树酯、水溶性胶。水溶性胶选自黄原胶、阿拉伯胶、瓜尔豆胶、果胶、槐豆胶。

上述联苯双酯固体缓释组合物的制备方法包括将预处理的联苯双酯高度分散物与缓释辅料共同制粒，再制备成片剂或胶囊；也可以将其和惰性辅料混合后，制备成片剂，再进行包衣，通过包衣膜控制药物的释放。

根据不同的制备方法和处方，采用参考公开资料或用本专业领域现有的常规技术就可获得满意的联苯双酯固体缓释组合物。

令人惊奇地发现，采用本发明方法制备的联苯双酯缓释制剂体外溶出性非常好，累计溶出率高，而且可达很好的缓释效果，动物实验表明联苯双酯固体缓释制剂的生物利用度比滴丸剂高，在24小时内可以维持平稳的药物浓度。

以下实施例为进一步说明本发明，而不是对本发明的范围进行限制。

具体实施方式

实施例一联苯双酯缓释片1号

            联苯双酯                         25g

            蔗糖                             100g

            甘露醇                           250g

            胆酸钠                           3g

            黄原胶                           25g

            滑石粉                           2g

            硬脂酸镁                         1g

            制备成                           1000片

将联苯双酯、蔗糖、甘露醇、胆酸钠混合均匀，在高速粉碎机中高速粉碎，过100目筛，与黄原胶混匀，用50％乙醇20目筛制粒。干燥后整粒，同时加入滑石粉和硬脂酸镁，混匀。用11mm浅凹冲直接压片，片剂硬度约为4kg。

该片剂依照2000年版《中国药典》溶出度测定第二法，选用900ml水作溶出介质，转速50rpm，在2、5、12、24小时取样测定(六杯)，溶出百分率分别为11.2±2.5％、19.5±3.6％、48.9±3.3％、95.7±6.3％。

实施例二联苯双酯缓释片2号

            联苯双酯                         25g

            聚乙二醇4000                     100g

            羟丙基甲基纤维素4000cps          80g

            聚乙烯吡咯烷酮K30                适量

            滑石粉                           2g

            硬脂酸镁                         1g

            制备成                          1000片

将聚乙二醇4000加热熔融，联苯双酯溶于适量二氯甲烷后加入搅拌着的聚乙二醇中，加入完毕持续加热搅拌10分钟，冷却，得到固体粉碎，过100目筛，与羟丙基甲基纤维素(4000cps)混匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮K30乙醇溶液20目筛制粒。干燥后整粒，同时加入滑石粉和硬脂酸镁，混匀。用8.5mm浅凹冲直接压片，片剂硬度约为5kg。

该片剂依照2000年版《中国药典》溶出度测定第二法，选用900ml水作溶出介质，转速50rpm，在2、5、12、24小时取样测定(六杯)，溶出百分率分别为8.0±1.2％、15.2±1.8％、44.3±2.3％、91.7±3.5％。

实施例三联苯双酯缓释片3号

          联苯双酯                             30g

          羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯         30g

          丙烯酸树脂II号                       50g

          丙烯酸树脂III号                      50g

          淀粉                                 80g

          聚乙烯吡咯烷酮K30                    适量

          滑石粉                               2g

          硬脂酸镁                             1g

          制备成                               1000片

将联苯双酯均分成三份，分别与羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、丙烯酸树脂II号、丙烯酸树脂III号制备成固体分散体。制备过程包括将药物和辅料共同溶于氯仿，减压挥干溶剂，得到的固体分别粉碎，过80目筛，与淀粉混匀，用10％聚乙烯吡咯烷酮K30水溶液20目筛制粒。干燥后整粒，同时加入滑石粉和硬脂酸镁，混匀。用9mm浅凹冲直接压片，片剂硬度约为4kg。

该片剂依照2000年版《中国药典》溶出度测定第二法，选用900ml盐酸(0.1N)作溶出介质，转速50rpm，2小时后取样，并取出片剂置于800ml pH5.5的磷酸盐缓冲液中，3小时后取样(以开始实验点计时)，并加入10N NaOH溶液至pH6.0(记录加入体积)，7小时后取样，并加入10N NaOH溶液至pH6.5(记录加入体积)，12小时后取样，并加入10N NaOH溶液至pH7.0(记录加入体积)，在24小时取样测定，溶出百分率分别为0.2％、10.6％、50.5％、71.4％、91.2％。

实施例四联苯双酯缓释胶囊

          联苯双酯                              20g

          泊洛沙姆                              40g

          乳糖                                  20g

          淀粉                                  50g

          瓜尔豆胶                              15g

          制备成                                1000片

将联苯双酯和泊洛沙姆共同溶于氯仿(加热)，减压挥干溶剂，固体粉碎，过80目筛，与乳糖、淀粉、瓜尔豆胶混匀，用水20目筛制粒。干燥后整粒。装入3号胶囊。

该片剂依照2000年版《中国药典》溶出度测定第一法，选用900ml水作溶出介质，转速100rpm，在2、5、12、24小时取样测定，溶出百分率分别为13.0％、22.1％、59.8％、90.7％。

Claims (10)

1.一种联苯双酯固体缓释药物组合物，其特征是含有高度分散状态的联苯双酯1％～20％，缓释辅料3％～70％。

2.如权利要求1的药物组合物，所述缓释辅料选自羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素醋酸琥珀酸酯、醋酸纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、丙烯酸树酯、乙基纤维素、壳聚糖、海藻酸钠、卡波姆、水溶性胶。

3.如权利要求1的药物组合物，还含有水溶性辅料。

4.如权利要求1的药物组合物，还含有表面活性剂。

5.如权利要求3的药物组合物，所述水溶性辅料选自聚乙二醇类化合物、聚乙烯吡咯烷酮、糖类化合物、醇类化合物、有机酸类化合物、表面活性剂。

6.如权利要求5的药物组合物，所述聚乙二醇类化合物选自聚乙二醇1500、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000。

7.如权利要求4的药物组合物，所述表面活性剂选自胆酸钠、去氧胆酸钠、磷脂、泊洛沙姆、吐温80。

8.制备权利要求1组合物的方法，其特征在于先将联苯双酯粉碎成高度分散固体粉末，再与缓释辅料混合。

9.制备权利要求3组合物的方法，其特征在于先将联苯双酯与水溶性辅料一起分散，再与缓释辅料混合。

10.制备权利要求9组合物的方法，其特征联苯双酯与水溶性辅料一起分散后形成固体分散体。