CN101548960B - 高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法。由联苯双酯，亲水性载体辅料，助流剂等组成，其重量百分比为：联苯双酯10％，亲水性载体辅料20％-80％，助流剂10％-20％，填充剂0％-50％。高溶出度联苯双酯胶囊的制备方法是将联苯双酯原料药和亲水性载体混合，通过熔融挤出技术，制备高溶出度的固体分散体。将得到的固体分散体粉碎过筛后与适当的辅料混合，填装于胶囊中，制得高溶出度联苯双酯胶囊。固体分散体中药物以非正常的结晶形态存在于高分子载体中，溶出度较原料药有显著的提高，可以提高药物的生物利用度，从而降低给药的剂量，减少药物的不良反应。

Description

高溶出度口服联苯双酯胶囊及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种高溶出度联苯双酯胶囊及其制备方法。

背景技术

联苯双酯(bifendate)是合成的五味子丙素类似物，是用于慢性，迁延性肝炎治疗的常用药物。动物实验证明联苯双酯能够显著降低四氯化碳和硫代乙酰胺等多种化学毒物所引起的血清谷丙转氨酶的含量(SGPT)，同时可以减轻肝脏的病理变化，未见明显的毒性作用。联苯双酯作为肝病用药已经被中国药典所收载，目前上市的剂型有普通片剂和滴丸。研究表明，联苯双酯的水溶性很差，口服后在胃肠道中破坏很少，吸收差，70％经粪便排出，因此联苯双酯的生物利用度低，个体差异很大，市售的滴丸与片剂相比药物的溶出度有所提高，从而一定程度上提高了生物利用度，剂量只是片剂的1/3。因此，如果能进一步提高联苯双酯的溶出度，便可提高联苯双酯溶出度，从而提高其生物利用度。

固体分散体技术在提高难溶性药物溶出度方面有显著的作用，传统的方法有工艺复杂，设备大，环境污染严重，工艺重现性差等缺点，限制了其使用范围。热熔挤出技术是近年来国外兴起的一种新的制剂技术，主要用于提高难溶性药物的溶出度。该技术类似于以熔融法制备固体分散体，但与之相比，由于操作过程中强烈的混合与剪切作用，使药物更加均匀地分散在载体中，载体的存在抑制了已分散药物的再聚结，从而更大程度地提高了药物的溶出度，该技术将多种单元操作合并在一台熔融挤出仪中完成，实现了工业化和产业化。

发明内容

本发明的目的在于针对上述现有剂型中联苯双酯的口服制剂存在的吸收效果差，生物利用度低的问题制备一种高溶出度的联苯双酯口服固体制剂，达到提高生物利用度，降低给药剂量，从而降低毒副作用的目的。本发明是在难溶性药物前处理的技术基础上，应用熔融挤出技术来实现的。

本发明的目的是通过以下技术方案实现的：

(1)联苯双酯固体分散体的制备：取晶体状态的联苯双酯和亲水性载体按照联苯双酯和载体辅料的比例为1∶1-1∶8进行混合，设定熔融挤出机各区段的温度在药物熔点以下，将预混物加入熔融挤出机加料漏斗，将熔融挤出机第一区的温度均设定为100℃，其余三区设定为180℃，平衡20min后，将物理混合物加入加料漏斗内，在180rpm的转速下从机头模孔挤出，室温冷却12h后粉碎，过80-120目筛，即得粉末状联苯双酯固体分散体。

(2)联苯双酯口服胶囊的制备：将得到的联苯双酯固体分散体粉末与5％-10％的助流剂混合装填于胶囊当中，得到高溶出度联苯双酯口服胶囊。其中，每粒胶囊中含有联苯双酯的量为10mg，视具体的要求而定，助流剂加入量为胶囊重量的5-10％，填充剂的加入量在总量的50％以下。

本发明由联苯双酯、亲水性载体辅料和助流剂等辅料组成，其重量百分比为：每粒胶囊含有联苯双酯10mg(具体药量视制剂的规格而定)，处方中各成分百分比如下：联苯双酯10％，亲水性载体辅料20％-80％，助流剂10％-20％，填充剂0％-50％。

所用的亲水性载体辅料为丙烯酸树脂IV号，共聚维酮(S-630乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯脂共聚物6∶4共聚)，聚维酮(PVP)，羟丙甲基纤维素(HPMC)，羟丙基纤维素(HPC)，聚乙二醇6000(PEG6000)，泊洛沙姆188(F68)，聚氧化乙烯(PEO)。所述的助流剂为微粉硅胶，玉米淀粉，硬脂酸，滑石粉等。

本发明与现有的技术相比具有以下的优点：制备方法简单，易于工业化生产和连续性操作，产品稳定；制备的联苯双酯固体分散体溶出速度快，溶出度高，提高了可吸收药量，同时提高联苯双酯的生物利用度。

附图说明

图1为联苯双酯原料药，物理混合物，联苯双酯固体分散体在pH＝1.2的HC l溶出介质中的溶出度(n＝3)。

表示原料药；

表示物理混合物；表示联苯双酯固体分散体

图2为联苯双酯原料药，市售联苯双酯滴丸，高溶出度联苯双酯口服胶囊，在pH＝1.2的HCl溶出介质中的溶出度(n＝3)。

表示原料药；

表示市售联苯双酯滴丸；

表示高溶出度联苯双酯口服胶囊。

图3为高溶出度联苯双酯固体分散体胶囊Beagle犬生物利用度试验结果(n＝6)

表示市售联苯双酯滴丸；

表示丙烯酸树脂IV号为载体辅料的联苯双酯固体分散体胶囊；

表示S-630为载体辅料的联苯双酯固体分散体胶囊

具体实施方式

实施例1

(1)联苯双酯固体分散体的制备：以丙烯酸树脂IV号为载体，按照药物和载体1∶4的比例将两者预混合5min，将熔融挤出机四区的温度均设定为180℃，平衡20min后，将物理混合物加入加料漏斗内，在180rpm的转速下经熔融挤出机分散，熔融挤出，室温冷却后得到联苯双酯固体分散体，粉碎过100目筛后得到粉末状联苯双酯固体分散体。

(2)高溶出度联苯双酯口服胶囊的制备：取联苯双酯固体分散体粉末5g，加入助流剂1g微粉硅胶，4g山梨醇混合均匀后，填装于2号胶囊中(100粒)。

溶出结果表明，固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到90％以上，高溶出度联苯双酯口服胶囊的溶出度60min内可以达到90％，原料药几乎不溶出，市售片剂的溶出度也只有17％，高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远高于市售滴丸。

实施例2

(1)联苯双酯固体分散体的制备：以S-630为载体，按照药物和载体1∶5的比例将两者预混合5min，将熔融挤出机第一区的温度均设定为100℃，其余三区设定为180℃，平衡20min后，将物理混合物加入加料漏斗内，在180rpm转速下熔融挤出机将其分散，熔融挤出，室温冷却后得到联苯双酯固体分散体，将其粉碎过100目筛后得到粉末状联苯双酯固体分散体。

(2)高溶出度联苯双酯口服胶囊的制备：取联苯双酯固体分散体粉末8.5g，加入助流剂玉米淀粉1g，山梨醇0.5g混合均匀后，填装于2号胶囊中(100粒)。

溶出结果表明，固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到80％以上，高溶出度联苯双酯口服胶囊的溶出度60min内可以达到90％，原料药几乎不溶出，市售片剂的溶出度也只有17％，高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远大于市售滴丸。

实施例3

(1)联苯双酯固体分散体的制备：以PVP∶PEG6000＝9∶1为载体，按照药物和载体1∶3的比例将两者预混合5min，将熔融挤出机四区的温度均设定为180℃，平衡20min后，将物理混合物加入加料漏斗内，在180rpm的转速下熔融挤出机将其分散，熔融挤出，室温冷却后得到联苯双酯固体分散体，粉碎过80目筛后得到粉末状联苯双酯固体分散体。

(2)高溶出度联苯双酯口服胶囊的制备：取联苯双酯固体分散体粉末4g，加入助流剂滑石粉1g，乳糖5g混合均匀后，填装于2号胶囊中(100粒)。

溶出结果表明，固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到80％以上，高溶出度联苯双酯口服胶囊的溶出度60min内可以达到90％，原料药几乎不溶出，市售片剂的溶出度也只有17％，高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远大于市售滴丸。

实施例4

(1)联苯双酯固体分散体的制备：羟丙甲基纤维素(HPMC)∶泊洛沙姆188＝9∶1为载体，按照药物和载体1∶7的比例将两者预混合5min，将熔融挤出机四区的温度均设定为180℃，平衡20min后，将物理混合物加入加料漏斗内，在180rpm/min的转速下熔融挤出机将其分散，熔融挤出，室温冷却后得到联苯双酯固体分散体，将其粉碎过120目筛后得到粉末状联苯双酯固体分散体。

(2)高溶出度联苯双酯口服胶囊的制备：取联苯双酯固体分散体粉末8g，加入助流剂1g硬脂酸，1g山梨醇混合均匀后，填装于2号胶囊中(100粒)。

溶出结果表明，固体分散体中联苯双酯的溶出度可以达到60％以上，高溶出度联苯双酯口服胶囊的溶出度60min内可以达到60％，原料药几乎不溶出，市售片剂的溶出度也只有17％，高溶出度联苯双酯胶囊的溶出度远远大于市售滴丸。

实施例5

高溶出度联苯双酯生物利用度的测定：

(1).给药方案：将6只Beagle犬随机分为三组，于前肢小隐静脉埋置留置针。采用单剂量三周期交叉试验，试验前一周禁服其它药物，吞服联苯双酯固体分散体胶囊(受试制剂)和市售联苯双酯滴丸(参比制剂)，间隔时间为一周。试验前禁食12h，服药4h后统一给予饮用水。服药前取空白血，服药后分别于0.5，1.0，2.0，3.0，4.0，6.0，8.0，10.0，12.0，24.0，36.0，48.0，60.0，72.0h，采血3ml于肝素化试管中，立即离心(4000r/min)10min，分离上层血浆，于冰箱中(-20℃)保存备用。

(2).血浆样品测定方案

血浆样品的处理：精密吸取血浆300μl，置7ml离心管中、加入30μl内标溶液，3ml萃取溶剂，涡旋5min，离心取上清置5ml离心管中，37℃水浴中N2吹干，200μl甲醇复溶，16000rpm离心后取上清，15μl进样。

(3)试验结果：

按照梯形法计算药时曲线下的面积 $F_r=\frac{{\left(\mathrm{AU}{C}_{0\→24}\right)}_T}{{\left(\mathrm{AU}{C}_{0\→24}\right)}_R}\×100\%$

F_r(T1/R)＝171.6％，F_r(T2/R)＝180.3％

见附图3

说明本发明显著提高了联苯双酯生物利用度_[0]，从而可以降低药物的毒副作用。

Claims (4)

1.高溶出度口服联苯双酯胶囊，其内容物由联苯双酯，亲水性载体辅料，助流剂，填充剂组成，其特征在于：其内容物组成重量百分比为：联苯双酯10％，亲水性载体辅料20％-80％，助流剂10％-20％，填充剂0％-50％；所述的亲水性载体辅料为：丙烯酸树脂IV号，S-630乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯酯共聚物6∶4共聚的共聚维酮，聚维酮，羟丙甲基纤维素，羟丙基纤维素，聚乙二醇6000，泊洛沙姆188，聚氧化乙烯其中一种或几种的混合物。

2.根据权利要求1所述的高溶出度口服联苯双酯胶囊，其特征在于：所述的助流剂为微粉硅胶，玉米淀粉，硬脂酸，滑石粉。

3.根据权利要求1所述的高溶出度口服联苯双酯胶囊，其特征在于：所述的填充剂为山梨醇，木糖醇，乳糖。

4.一种如权利要求1所述的高溶出度口服联苯双酯胶囊的制备方法，其特征在于：按比例将联苯双酯和亲水性载体进行预混合，加入热融挤出机，设定单螺杆和双螺杆熔融挤出机各区的温度，区段温度在180℃以下，向熔融挤出机的料斗中加入联苯双酯和亲水性载体的预混物，在低于300rpm转速下，熔融挤出机将预混物料剪切分散，熔融挤出，得到联苯双酯固体分散体，将得到的固体分散体冷却，粉碎，过筛，与助流剂，填充剂填装于明胶胶囊内即得。

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