CN107875126A - 一种卡马西平固体分散体及其制备 - Google Patents

Abstract

本发明属于药物制剂学领域，主要涉及一种治疗精神病药物卡马西平固体分散体的制备方法。本发明运用热熔挤出技术将卡马西平、亲水性聚合物载体材料制备成卡马西平固体分散体，所述药用载体为HPMC或HPMC和Soluplus的复配载体，所得到的固体分散体在溶出介质中不易胶凝和团聚，溶出度高、不易吸湿。本发明方法工艺简单、重现性较好、生产效率高，适合工业化生产。

Description

一种卡马西平固体分散体及其制备

技术领域

本发明涉及医学药物制剂领域，主要涉及到一种溶出度高、稳定性好、不易吸湿的固体分散体及其制备方法，以及概括其固体分散体的药用组合及方法。

背景技术

卡马西平主要用于治疗癫痫，也常用于治疗外周神经痛、狂躁抑郁和心律失常等疾病，在临床上一般用作治疗癫痫的首选药物。卡马西平1961年被人工合成，经过几十年的药剂研究，现已开发出包括速释、缓释和肠溶等多种剂型。

卡马西平难溶于水，属于BCS II类药物，具有低溶解、高渗透的特点。普通制剂如片剂常因溶解和崩解缓慢而影响到药物的溶出和正常吸收。因此，提高此类药物的溶出度是改善其口服生物利用度的关键。

增加药物溶解性及药物溶出度的常见方法包括成盐、增溶、固体分散技术等。成盐法一般适用于偏酸或者偏碱性药物，对中性药物不太适用。此外药物成盐后，往往面临易吸湿、稳定性差等问题。表面活性剂增溶多用于液体制剂，缺点是表面活性剂的使用量往往较大，易引发安全性担忧。

固体分散体是将药物高度分散在适宜的载体中，从而达到速释或者缓释的目的。常用的载体包括水溶性、难溶性和肠溶性载体。固体分散技术可显著降低药物粒径、改变其物理状态(如药物从结晶型转变为无定形)、抑制其重结晶以及增加其润湿性，因而显著改善难溶性药物的溶出。在提高难溶性药物溶解度和溶出度方面占有重要的作用和地位。

固体分散体作为一种制剂中间体，还可以根据具体的要求制备成相应的制剂，例如胶囊、片剂、滴丸、栓剂等等。因此，固体分散体运用广泛，优点众多，在固体制剂应用中具有较为广泛的前景。

热熔挤出是一种新型的固体分散技术，药物与一个或多个聚合物和脂类基质在热熔挤出机中通过剪切、混合和熔融，实现均匀地固体分散和融合，然后以一定的压力、速度和形状从模口挤出。热熔挤出不需使用有机溶剂或水；无干燥过程；工艺简单，可连续化操作；生产效率高；易于清洗，可实现自动化控制，因而成为最具工业化可实现性的固体分散体制备技术。

理论上，热熔挤出物可显著提高难溶性药物的溶出度，但经常发现溶出的提升效果并不明显。进一步的观察表明，热熔挤出物在溶出过程中往往会出现明显的胶凝或团聚现象，水分很难渗入制剂内部，致制剂无法有效崩解和溶出，故溶出度并不能有效提升。制剂胶凝或团聚的重要原因是：热熔挤出载体材料多为亲水性高分子材料，吸水后很快形成凝胶，阻止水分的进一步渗透，从而严重影响制剂的崩解和溶出。因此防止制剂中的胶凝或团聚是热熔挤出技术中迫切需要解决的问题之一

固体分散体老化现象是影响其物理稳定性(特别是溶出度)的重要问题。理论上，热熔挤出技术虽然优于传统的溶剂法或熔化法，但多数研究表明热熔挤出物仍然面临着老化问题。其中，由于吸湿导致药物晶型转化、载体玻璃化温度降低等，是老化现象的重要原因之一。减少和防止热熔挤出物的吸湿，可以提高制剂的物理稳定性。也是目前热熔挤出技术中迫切需要解决的问题之一。

发明内容

本发明采用热熔挤出技术制备卡马西平固体分散体，以HPMC为主要载体，可有效避免制剂溶出过程中常见的胶凝或团聚现象，显著提高了卡马西平的溶出度；同时可明显减少热熔挤出物的吸湿，有效减缓固体分散体的老化现象。

为了实现上述发明目标，本发明使用的技术方案包含以下步骤：

本发明提供了一种卡马西平的固体分散体的制备材料和方式，所用的载体为HPMC或HPMC与Soluplus复合载体。

本发明所使用的复合载体材料，由HPMC和Soluplus复配而成，其中HPMC和Soluplus的比为1∶2～2∶1。

在其中的一些实例中，卡马西平固体分散体中所述卡马西平与载体材料的质量比为1∶1～1∶49。

在其中的一些实例中，卡马西平固体分散体中所述卡马西平与载体材料的质量比为1∶1～1∶25。

在其中的一些实例中，卡马西平固体分散体中所述卡马西平与载体材料的质量比为1∶1～1∶10。

本发明的另一个目的是提供上述卡马西平固体分散体的制备方法。所述的具体技术方法如下：

一种卡马西平固体分散体的制备方法，包括了以下的步骤：

精密称取卡马西平和载体材料，混合均匀后加入到双螺杆的热熔挤出机中。

上述热熔挤出采用的温度为150～170℃，

上述热熔挤出采用的转速为80～120转/分钟。

挤出物冷却后充分粉碎，过40～100目筛，得到所述卡马西平固体分散体。

本发明所制备的卡马西平固体分散体，经制备成片剂或胶囊后，溶出时可快速崩解和分散，不出现热熔挤出物常见的胶凝或团聚现象，显著提高了卡马西平的溶出度；吸湿稳定性试验结果表明，该固体分散体不易吸湿，吸湿量明显少于其他常见载体所制备的固体分散体，有效改善卡马西平固体分散体的老化现象。

附图说明

为了更清楚地说明本发明实施例和现有技术中的实验结果，下面将对实施例和实验结果所需要使用的附图作简单地介绍。

图1为各实施例的累积溶出曲线；

图2为各实施例的吸湿百分数。

具体实施方式

本发明专利所实施例所用原料如下：

卡马西平

羟丙基甲基纤维素(HPMC，型号HME-15LV)、聚乙烯吡咯烷酮(VA64)、醋酸乙烯酯共聚物(Soluplus)。

实施例1 卡马西平固体分散体

该卡马西平固体分散体的制备方法如下：

称取5g卡马西平、10g HPMC、5g Soluplus，过筛使充分混匀：

设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，在机器达到预设温度后启动螺杆，设置螺杆转速为100转/分钟，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经挤压加热后呈条状挤出，经粉碎过筛后得固体分散体颗粒；

实施例2 卡马西平固体分散体

该卡马西平固体分散体的制备方法如下：

称取5g卡马西平、7.5g HPMC、7.5g Soluplus，过筛使充分混匀：

设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，在机器达到预设温度后启动螺杆，设置螺杆转速为100转/分钟，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经挤压加热后呈条状挤出，经粉碎过筛后得固体分散体颗粒；

实施例3 卡马西平固体分散体

该卡马西平固体分散体的制备方法如下：

称取5g卡马西平、5g HPMC、10g Soluplus，过筛使充分混匀：

设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，在机器达到预设温度后启动螺杆，设置螺杆转速为100转/分钟，将上一步骤中的混合物匀速的倒入双螺杆热熔挤出机中，经挤压加热后呈条状挤出，经粉碎过筛后得固体分散体颗粒；

实施例4 卡马西平固体分散体

该卡马西平固体分散体的制备方法如下：

称取5g卡马西平、15g HPMC，过筛使充分混匀：

设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，在机器达到预设温度后启动螺杆，设置螺杆转速为100转/分钟，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经挤压加热后挤出，经粉碎过筛后得固体分散体颗粒；

实施例5 卡马西平固体分散体

该卡马西平固体分散体的制备方法如下：

称取5g卡马西平、15g Soluplus，过筛使充分混匀：

设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，在机器达到预设温度后启动螺杆，设置螺杆转速为100转/分钟，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经挤压加热后呈条状挤出，经粉碎过筛后得固体分散体颗粒；

实施例6 卡马西平固体分散体

该卡马西平固体分散体的制备方法如下：

称取5g卡马西平、15gVA64，过筛使充分混匀：

设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，在机器达到预设温度后启动螺杆，设置螺杆转速为100转/分钟，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经挤压加热后呈条状挤出，经粉碎过筛后得固体分散体颗粒；

上述实施例所制备的挤出物状态见下表

当HPMC、Soluplus和VA64作为单一载体或者以HPMC和Soluplus为复合载体时，均可得到透明的固体分散体，表明药物可能以分子状态分散在载体中。

分别精密称取实施例1-6的固体分散体200mg(相当于卡马西平50mg)，填充入1号胶囊。按照溶出度测定法(中国药典2015年版第二附录XC第二法)，以pH 1.2盐酸溶液为溶出介质，桨法，75转/min，温度37℃，按要求操作，分别在10min、20min、40min、60min、90min和120min取溶液10mL，滤过作为供试样品溶液，在紫外分光光度计上于285nm波长处测定吸光度。计算卡马西平的溶出度，结果见图1。

由图1可知，单独使用Soluplus和VA64的固体分散体(实施例5和6)，随胶囊壳破裂溶解，可观察到胶囊内容物形成明显的胶凝和团聚，水分难以渗透，120min时颗粒仍未完全分散溶解，胶囊溶出度仅为30％左右。而单独使用HPMC的固体分散体(实施例4)，溶出状态较好，胶囊壳溶解后，固体分散体以颗粒状态分散在溶出介质中，未出现团聚现象，故溶出度明显高于VA64和Soluplus两组(实施例5和6)。

由图1可知，实施例1-3所制备的胶囊，溶出度明显高于单独载体组(实施例4-6)，特别是实施例1(HPMC/Soluplus 2∶1)，40min时溶出度达到80％，120min时溶出度达到90％。溶出度增加的原因，一是复合载体有利于提高固体分散体的亲水性，二是含有HPMC的固体分散体，溶出过程中颗粒团聚现象显著减少，水分可以渗透进入制剂内部，故溶出速度和程度明显改善。

固体分散体吸湿性实验：将上述实施例1-6的固体分散体，精密称取约200mg，置敞口西林瓶中，放入75％高湿环境中，分别在12h、24h、48h、72h、96h和120h进行称重，计算吸湿百分比，实验结果见图2。

由图2可知，单独使用Soluplus和VA64的固体分散体(实施例5和6)，在75％高湿环境中，随放置时间延长，吸湿量不断增加，120h时吸湿量分别达到约10.29％和11.57％。

如图2可知，实施例1-4的吸湿量明显低于实施例5和6，实施例1(HPMC∶Soluplus 2∶1)、实施例2(HPMC∶Soluplus 1∶1)、实施例3(HPMC∶Soluplus 1∶2)和实施例4(HPMC)中，120h的吸湿率分别为8.24％、6.88％、6.08％和3.64％，而且其吸湿量在24h达到平衡后，几乎不再增加。因此含有HPMC的卡马西平固体分散体，在控制吸湿、防止固体分散体老化上具有明显的优势。

本发明所制备的卡马西平固体分散体，以HPMC为主要载体，合并使用Soluplus，可有效防止溶出过程中颗粒的胶凝和团聚现象，显著改善卡马西平的溶出速度和溶出程度，同时吸湿量显著低于传统热熔挤出载体所制备的固体分散体，有利于维持良好的物理稳定性。

Claims (9)

1.一种卡马西平的固体分散体，包括卡马西平和载体材料，其特征在于，所述固体分散体以HPMC为主要载体，运用热熔挤出方法制备。卡马西平与载体材料的质量比为1∶1～1∶49。

2.根据权利要求1所述的一种卡马西平固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体以HPMC为主要载体，运用热熔挤出的技术方法。卡马西平与载体材料的比为1∶1～1∶25。

3.根据权利要求2所述的一种卡马西平固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体以HPMC为主要载体，运用热熔挤出方法制备，卡马西平与载体材料的比为1∶1～1∶10。

4.根据权利要求1所述的一种卡马西平固体分散体，其特征在于，所述的固体分散体以HPMC和Soluplus为复合载体，运用热熔挤出方法制备，卡马西平与载体材料的比为1∶1～1∶10。

5.根据权利要求4所述的一种卡马西平固体分散体，其特征在于，所述固体分散体的复合载体为HPMC和Soluplus，其中HPMC和Soluplus的比为1∶2～2∶1。

6.根据权利要求1～5任一项所述的固体分散体的方法，其特征在于，包括以下步骤：

1)将卡马西平和载体材料按一定比例充分搅拌并混合均匀；

2)设置螺旋杆的挤出温度为130～170℃，转速控制在60～120转/分钟，升温结束后启动螺杆，将步骤1)中的混合物加入挤出机中，经过热熔和挤压制备成挤出物：

3)待挤出物冷却后，粉碎，过20～120目筛，得到卡马西平的固体分散体。

7.根据权利要求6所述固体分散体的制备方法，其特征在于，在步骤2)中的温度控制在150～170℃。转速控制在80～120转/分钟。

8.根据权利要求6中所述固体分散体的制备方法，其特征在于，在步骤3)中过40～100目筛。

9.一种含有权利要求1～8任一项所述的固体分散体的药物组合物。