CN108434103A - 一种黄芩素固体分散体及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物制剂学领域，公开了一种黄芩素固体分散体和制备方法。该固体分散体配方包括黄芩素和复合载体材料，所述复合载体材料为HPMC和聚维酮。制备方法采用热熔挤出技术。本发明所得到的固体分散体在溶出介质中不易胶凝和团聚，溶出度高、不易吸湿。本发明方法工艺简单、重现性较好、生产效率高，适合工业化生产。

Description

一种黄芩素固体分散体及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，涉及一种黄芩素固体分散体及其制备方法。
背景技术
黄芩是一种相当古老的中药，在我国已使用了上千年，安全无害，早在《神农本草经》中就被列为中品。其中以根入药的黄芩有滇黄芩、粘毛黄芩、甘肃黄芩、丽江黄芩、川黄芩、大黄芩等。临床上黄芩具有清热、泻火、解毒、止血、安胎等功效，其主要作用是抗氧化、清除自由基、抗炎、抗肿瘤、阻止钙离子通道、抑制醛糖还原酶、抗病毒、抗过敏等并对免疫、心脑血管、消化、神经等系统均有保护作用。
黄芩化学成分的研究由来已久，国内外学者对其化学成分和药理作用进行了系统的研究，从中分离得到的黄酮类化合物有黄芩苷(baicalin)、汉黄芩苷(wogonside)、黄芩素(baicalein)、汉黄芩素(wogonin)、千层纸素A(oroxylinA)、黄芩黄酮I(skullcapflavone I)、以及黄芩黄酮II(skullcapflavone II)等，其根中主要含黄芩苷、黄芩苷元、汉黄芩苷元等多种黄酮类成分(宋万志药用黄芩的资源学研究。药学学报1981，16(2)：139～145)。
黄芩中的黄酮类成分具有较强的药理活性。黄芩素(也称黄芩苷元，baicalein)被确证具有抑菌、利尿、抗炎抗变态活性，黄芩素除具有抑菌、利尿、解痉作用外，并证明具有较强的抗癌作用等(曾广方天然黄酮类最近研究进展上海中国科学院药物所，1963)。
黄芩素(baicalein)亦称为黄芩苷元，为黄芩苷经水解失去一分子葡萄糖醛酸的产物。该化合物与某些文献上习称的黄芩素不同，后者往往指未经水解的黄酮苷类化合物，现称黄芩苷(baicalin)。
黄芩素是中药黄芩中含量最高的黄酮类化合物之一。具有降低脑血管阻力，改善脑血循环、增加脑血流量及抗血小板凝集的作用。临床用于脑血管病后瘫痪的治疗
黄芩素难溶于水，属于BCSⅡ类药物，具有低溶解、高渗透的特点。普通制剂如片剂常因溶解和崩解缓慢而影响到药物的溶出和正常吸收。因此，提高此类药物的溶出度是改善其口服生物利用度的关键。
增加药物溶解性及药物溶出度的常见方法包括成盐、增溶、固体分散技术等。成盐法一般适用于偏酸或者偏碱性药物，对中性药物不太适用。此外药物成盐后，往往面临易吸湿、稳定性差等问题。表面活性剂增溶多用于液体制剂，缺点是表面活性剂的使用量往往较大，易引发安全性担忧。
固体分散体是将药物高度分散在适宜的载体中，从而达到速释或者缓释的目的。常用的载体包括水溶性、难溶性和肠溶性载体。固体分散技术可显著降低药物粒径、改变其物理状态(如药物从结晶型转变为无定形)、抑制其重结晶以及增加其润湿性，因而显著改善难溶性药物的溶出。在提高难溶性药物溶解度和溶出度方面占有重要的作用和地位。
固体分散体作为一种制剂中间体，还可以根据具体的要求制备成相应的制剂，例如胶囊、片剂、滴丸、栓剂等等。因此，固体分散体运用广泛，优点众多，在固体制剂应用中具有较为广泛的前景。
热熔挤出是一种新型的固体分散技术，药物与一个或多个聚合物和脂类基质在热熔挤出机中通过剪切、混合和熔融，实现均匀地固体分散和融合，然后以一定的压力、速度和形状从模口挤出。热熔挤出不需使用有机溶剂或水；无干燥过程；工艺简单，可连续化操作；生产效率高；易于清洗，可实现自动化控制，因而成为最具工业化可实现性的固体分散体制备技术。
理论上，热熔挤出物可显著提高难溶性药物的溶出度，但经常发现溶出的提升效果并不明显。进一步的观察表明，热熔挤出物在溶出过程中往往会出现明显的胶凝或团聚现象，水分很难渗入制剂内部，致制剂无法有效崩解和溶出，故溶出度并不能有效提升。制剂胶凝或团聚的重要原因是：热熔挤出载体材料多为亲水性高分子材料，吸水后很快形成凝胶，阻止水分的进一步渗透，从而严重影响制剂的崩解和溶出。因此防止制剂中的胶凝或团聚是热熔挤出技术中迫切需要解决的问题之一。
黄芩素口服剂量较高，每天需服用900mg，每天3次，每次3个制剂，故每制剂单位(片或胶囊)中含有黄芩素100mg，原专利“黄芩素组合物及其制备方法”中201210425759.5)，采用黄芩素和载体(包括聚维酮或丙烯酸树脂、增塑剂和崩解剂)混合，采用热熔挤出制备固体分散体，实施例中载药量最高为20％，即使不再外加辅料，根据黄芩素100mg计算，每个制剂单位的重量也要达到500mg，很难填充进入常用的0号胶囊，只能制备成片剂，而为了保证片剂成型，需要添加较大量的辅料，制备后片重及体积均较大，不利于患者服用，且制备工艺明显要比胶囊剂繁琐。
将前述含有100mg黄芩素的固体分散体粉末填充入更大的00号胶囊，或者将其添加辅料制备成片剂后，在溶出过程中发现：胶囊或片剂的溶出显著慢于相应的粉末，粉末撒于0.1％十二烷基硫酸钠溶出介质中，30min溶出就超过75％以上，而胶囊或片剂30min的溶出仅为30-40％，60min的溶出仅为50-60％，远不能达到质量标准30min大于75％的要求。观察发现，不论是胶囊还是片剂，在溶出过程中遇水形成粘稠团块，不易分散，水分难以渗透进入制剂内部，故崩解和溶出均极为缓慢。
发明内容
本发明的目的是针对上述技术问题，提供一种溶出度高、制剂溶出过程中不易胶凝和团聚的黄芩素固体分散体。
本发明的另一个目的是提供上述黄芩素固体分散体的制备方法。
本发明的目的是采用下列技术方案实现的：
一种黄芩素的固体分散体，该固体分散体配方包括黄芩素和复合载体材料，所述复合载体材料为HPMC和聚维酮。
所述的黄芩素固体分散体，其中黄芩素与复合载体材料的质量比为1:1～1:49，优选1:1～1:25，进一步优选1:1～1:10。
所述的黄芩素固体分散体，其中复合载体材料中HPMC和聚维酮的质量比为1:4～2:1。
所述的固体分散体的制备方法，包括以下步骤：
1)将黄芩素和复合载体材料按配方比例充分搅拌并混合均匀；
2)设置螺旋杆的挤出温度为130～200℃，转速控制在60～120转/分钟，升温结束后启动螺杆，将步骤1)中的混合物加入挤出机中，经过热熔和挤压制备成挤出物：
3)待挤出物冷却后，粉碎，过20～120目筛，得到黄芩素固体分散体。
所述固体分散体的制备方法，其中在步骤2)中的温度控制在170～190℃，转速控制在80～120转/分钟。
所述固体分散体的制备方法，其中在步骤3)中过40～100目筛。
含有所述的黄芩素固体分散体的药物组合物。
本技术需要说明的地方：
1)必须将HPMC和聚维酮联合使用，单独使用HPMC为载体，制备的固体分散体难于粉碎成细粉，粗颗粒极不均匀，无法满足制剂制备的要求；单独使用聚维酮为载体，制备成胶囊或片剂后，溶出过程中，会出现胶凝或团聚现象，水分无法有效渗入制剂内部，故崩解和溶出都较为缓慢。
2)复合载体HPMC和聚维酮的比例在1:4～2:1之间，如果HPMC比例过高，挤出过程的熔融温度较高，扭矩较大，不利于稳定及操作，且形成的固体分散体不易粉碎；如果聚维酮的比例较高，可降低熔融温度和扭矩，粉碎也较易实现，但固体分散体溶出时易发生胶凝和团聚现象，影响制剂的崩解和溶出。
3)本技术中，HPMC的粘度较低，在溶出过程中不会因吸水发生胶凝，避免了水分不能被吸收进入制剂内部、从而影响崩解和溶出的问题，但其热塑性略差，热熔挤出需要较高的温度和较大的扭矩，且挤出物不易粉碎；聚维酮具有良好的热塑性和较低的玻璃化温度，可使热熔挤出的操作更为顺利，但遇水粘性过大，影响制剂的崩解和溶出。故两者合用，扬长避短，改善了黄芩素原热熔挤出固体分散体存在的问题。
4)本技术中HPMC为E5，E15和E50等低粘度型号；聚维酮的化学名为聚乙烯吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物，商品名为VA64或S-630。
本发明所制备的黄芩素固体分散体，经制备成胶囊后，溶出时可快速崩解和分散，不出现热熔挤出物常见的胶凝或团聚现象，显著提高了黄芩素制剂的崩解和溶出。
本发明的有益效果：
本发明采用热熔挤出技术制备黄芩素固体分散体，以HPMC和聚维酮为复合载体，可有效避免制剂溶出过程中常见的胶凝或团聚现象，显著提高了黄芩素制剂的溶出速度和溶出程度。
1)采用HPMC和聚维酮混合，作为复合载体，同样采用热熔挤出制备工艺，载药量可达25％，根据黄芩素100mg计算，每个制剂单位的重量为400mg，此时，仅需添加≤1％的润滑剂，即可填充进入常规的0号胶囊，不需再制备成片剂，使制剂的整体制备工艺明显简化。
2)上述胶囊在溶出过程中，内容物遇水后不会出现胶凝和团聚现象，可以逐渐分散和溶出，30min溶出可达70-85％左右，45min溶出可达80-95％。
本发明方法工艺简单、重现性较好、生产效率高，适合工业化生产。
附图说明
图1为各实施例的累积溶出曲线。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明作进一步的阐述。
本发明实施例所用原料如下：
黄芩素
羟丙基甲基纤维素(HPMC,型号HME-5LV，15LV或50LV)
聚维酮(VA64或S-630)
实施例1：黄芩素固体分散体
该黄芩素固体分散体的制备方法如下：
1、称取5g黄芩素、10g HPMC、5g聚维酮，过筛使充分混匀：
2、设置双螺杆热熔挤出机(常规设备，下同)的挤出温度为190℃，设置螺杆转速为100转/分钟，在机器达到预设温度后启动螺杆，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经热熔和挤压后呈条状挤出，待挤出物冷却后，经粉碎过筛后过80目筛得固体分散体粉末。
实施例2：黄芩素固体分散体
该黄芩素固体分散体的制备方法如下：
1、称取5g黄芩素、7.5g HPMC、7.5g聚维酮，过筛使充分混匀：
2、设置双螺杆热熔挤出机的温度为180℃，设置螺杆转速为100转/分钟，在机器达到预设温度后启动螺杆，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经热熔和挤压后呈条状挤出，待挤出物冷却后，经粉碎过筛后过100目筛得固体分散体粉末。
实施例3：黄芩素固体分散体
该黄芩素固体分散体的制备方法如下：
1、称取5g黄芩素、5g HPMC、10g聚维酮，过筛使充分混匀：
2、设置双螺杆热熔挤出机的温度为175℃，设置螺杆转速为100转/分钟，在机器达到预设温度后启动螺杆，将上一步骤中的混合物匀速的倒入双螺杆热熔挤出机中，经热熔和挤压后呈条状挤出，待挤出物冷却后，经粉碎过筛后过60目筛得固体分散体粉末。
实施例4：黄芩素固体分散体
该黄芩素固体分散体的制备方法如下：
1、称取5g黄芩素、3g HPMC，12g聚维酮过筛使充分混匀：
2、设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，设置螺杆转速为100转/分钟，在机器达到预设温度后启动螺杆，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经热熔和挤压后呈条状挤出，待挤出物冷却后，经粉碎过筛后过80目筛得固体分散体粉末。
实施例5：黄芩素固体分散体
该黄芩素固体分散体的制备方法如下：
1、称取5g黄芩素、15g HPMC，过筛使充分混匀：
2、设置双螺杆热熔挤出机的温度为190℃，设置螺杆转速为100转/分钟，在机器达到预设温度后启动螺杆，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经热熔和挤压后呈条状挤出，待挤出物冷却后，粉碎，但难以粉碎成细粉，只能得到粗细不均的颗粒。
实施例6：黄芩素固体分散体
该黄芩素固体分散体的制备方法如下：
1、称取5g黄芩素、15g聚维酮，过筛使充分混匀：
2、设置双螺杆热熔挤出机的温度为170℃，设置螺杆转速为100转/分钟，在机器达到预设温度后启动螺杆，将上一步骤中的混合物匀速倒入双螺杆热熔挤出机中，经热熔和挤压后呈条状挤出，待挤出物冷却后，经粉碎过筛后过100目筛得固体分散体粉末。
实施例7：含黄芩素固体分散体的药物组合物
称取实施例1、2、3、4或6的固体分散体400mg(相当于黄芩素100mg)，与4mg硬脂酸镁混合均匀，填充入0号胶囊，得到含黄芩素固体分散体的药物。
实施例8：黄芩素固体分散体溶出度测定试验
分别精密称取实施例1、2、3、4或6的固体分散体400mg(相当于黄芩素100mg)，与4mg硬脂酸镁混合均匀，填充入0号胶囊。按照溶出度测定法(中国药典2015年版第二附录XC第二法)，以0.1％十二烷基硫酸钠溶液1000ml为溶出介质，桨法，50转/min，温度37℃，按要求操作，分别在10min、20min、30min、45min和60min取溶液10mL，滤过作为供试样品溶液，在紫外分光光度计上于285nm波长处测定吸光度。计算黄芩素的溶出度，结果见图1。
由图1可知，单独使用黄芩素和聚维酮的固体分散体(实施例6)，随胶囊壳破裂溶解，可观察到胶囊内容物形成明显的胶凝和团聚，水分难以渗透，60min时颗粒仍未完全分散溶解，胶囊溶出度仅为45％左右。而使用HPMC/聚维酮复合载体的固体分散体(实施例1、2、3、4)，溶出状态较好，胶囊壳溶解后，固体分散体以颗粒状态分散在溶出介质中，未出现团聚现象，故溶出度明显高于实施例6。溶出度增加的原因，一是复合载体有利于提高固体分散体的亲水性，二是含有HPMC的固体分散体，溶出过程中颗粒团聚现象显著减少，水分可以渗透进入制剂内部，故溶出速度和程度明显改善。

Claims (9)

1.一种黄芩素的固体分散体，其特征在于该固体分散体配方包括黄芩素和复合载体材料，所述复合载体材料为HPMC和聚维酮。
2.根据权利要求1所述的黄芩素固体分散体，其特征在于黄芩素与复合载体材料的质量比为1:1～1:49。
3.根据权利要求2所述的黄芩素固体分散体，其特征在于黄芩素与复合载体材料的比为1:1～1:25。
4.根据权利要求3所述的黄芩素固体分散体，其特征在于黄芩素与复合载体材料的比为1:1～1:10。
5.根据权利要求1所述的黄芩素固体分散体，其特征在于，所述复合载体材料中HPMC和聚维酮的质量比为1:4～2:1。
6.根据权利要求1～5任一项所述的固体分散体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将黄芩素和复合载体材料按配方比例充分搅拌并混合均匀；
2)设置螺旋杆的挤出温度为130～200℃，转速控制在60～120转/分钟，升温结束后启动螺杆，将步骤1)中的混合物加入挤出机中，经过热熔和挤压制备成挤出物：
3)待挤出物冷却后，粉碎，过20～120目筛，得到黄芩素固体分散体。
7.根据权利要求6所述固体分散体的制备方法，其特征在于，在步骤2)中的温度控制在170～190℃，转速控制在80～120转/分钟。
8.根据权利要求6中所述固体分散体的制备方法，其特征在于，在步骤3)中过40～100目筛。
9.含有权利要求1～5任一项所述的黄芩素固体分散体的药物组合物。
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