CN1872191B - 一种益心酮滴丸及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种以山楂总黄酮为主要组份、用于治疗心脑血管疾病的药物，本发明克服了目前滴丸所用辅料纯天然程度不高、以及目前常用的化学合成辅料不在某些国家的食品添加剂目录中、滴丸口感较差的缺点，是一种天然程度更高，安全性更强、毒副作用更低的药物制剂。

Description

一种益心酮滴丸及其制备方法

                                技术领域

本发明涉及的是天然植物有效成份制备新剂型及其制备方法，具体而言，是涉及以山楂叶的总黄酮制备的滴丸剂及其制备方法。

                                背景技术

心脑血管疾病是一种常见病、多发病，随着人民生活水平的提高，生活方式的不断改变，伴随而来的是心脑血管疾病的发病率也不断上升，心脑血管疾病患者已成为我国3大病死原因之一，多年来，传统的中医中药经过临床治疗验证发现：中药如丹参、蒺藜、山楂、灯盏花等心脑血管疾病具有较好的疗效。所以对前述中药的研究也自然成了国内外研究的热点。

山楂是蔷薇科植物，具有消积化滞、补脾健胃、活血化瘀的功效，其化学成分可分为有机酸类和黄酮类。有机酸类成分起健胃消食的作用，普遍用于消积化滞、补脾健胃。活血化瘀的有效成分是总黄酮类化合物(总黄酮为活血化瘀的有效部位)。现代药理研究发现：山楂黄酮具有促进心肌收缩和保护心肌的作用。它能降低心肌脂褐质的含量，促进超氧化物歧化酶的活性，抑制B型单胺氧化酶活性，从而保护心肌。

70年代起山楂叶制剂就应用于临床治疗心绞痛和降血脂。但山楂叶制剂类型比较传统，比如益心酮片、心安胶囊、复心片等，传统剂型存在的各种问题如吸收慢影响疗效的发挥，而冠心病、心绞痛属于临床急症，发病快需要药物急救。滴丸剂是一种利用固体分散技术滴制而成的球形的丸剂，它利用水溶性载体提高药物的溶解度与溶出速度，提高药物的吸收速度与吸收量，从而提高生物利用度，提高药物的疗效。申请号为03116225.8，公开号CN1535713A，发明名称为益心酮滴丸及其制备方法的专利文件，申请号为02155200.2，申请日为2002.12.19，发明名称为：山楂总黄酮滴丸制剂及其制备方法的专利文献提供了用山楂总黄酮制备滴丸的方法，制成的滴丸克服了目前常见山楂制剂治疗心脑血管药物所存在的缺陷，是利用山楂总黄酮制成的治疗冠心病较好的剂型，但该组方中所选用的基质辅料为化工产品，天然程度不高。

作为现代医学常用的人工合成化学物质已遍及人类生活的各个角落，化学合成药成为药物的主流，然而，随着多种疑难重症杂症的出现，西医治疗呈现出不完美，人类生活和健康的现实以及最新的科学研究成果都对这种情况提出了质疑，特别是随着化学药品毒副作用的不断出现、疾病谱的改变以及医学模式的转变，使现代医学受到了前所未有的挑战，而人们也逐渐把希望寄托在传统医药的应用和发展上。提倡回归自然，重视植物药的使用、热衷于传统疗法、崇尚天然药物的潮流正在形成，充分利用天然物质是人类最佳的选择。

目前，在全球范围内，天然药物都有一定的市场，随着人们对健康要求认识水平的增高以及人口的老龄化，亚健康状态化，人们更加渴望回归自然，利用纯天然程度高的药物治疗、预防一些化学合成药物所不能解决的问题，因此天然植物药的应用已扩展超出它原来民族传统文化的背景。从天然药物中寻求副作用小、且物美价廉的药物成为世界各国医药企业所追逐的目标。欧共体对草药进行了统一立法，加拿大和澳大利亚等国草药地位已经合法化，美国政府也已起草了植物药管理办法，开始接受天然药物的复方混合制剂作为治疗药，这些为中药作为治疗药进入国际医药市场提供了良好的国际环境。另一方面，随着全球经济一体化进程的加快，特别是我国正式加入WTO，中国医药市场融入国际医药大市场的广度和深度将进一步加剧。面临强大跨国医药集团的激烈竞争以及日本、韩国、印度、泰国等亚洲国家传统医药产品和德国、法国等欧洲国家植物药的巨大冲击，我国传统中药产生的众多产品由于尚不能符合国际医药市场的标准和要求而被拒之门外。

随着市场全球范围的拓展以及人类回归自然要求，使用毒副作用低的药物，尤其是纯天然药物越来越成为人们的首选，滴丸制剂是一种具有高效、速效新型中药制剂，其克服了以往中药制剂的缺点与不足，但目前的滴丸制剂普遍面临以下问题：

1、滴丸辅料纯天然程度不高：目前，滴丸基质辅料多为化学合成品，天然程度较低，新的替代基质辅料的寻找、特别是天然程度高的替代基质辅料的寻找及其制备工艺的确定，又是非常困难的事情，因为目前常见可能的天然基质辅料替代品所需的制备条件非常苛刻，辅料温度及其滴丸滴制条件都是影响滴丸制备成型的关键。辅料熔融温度过高则粘性低，可塑性差，辅料熔融温度过低可塑性虽强，但滴丸有易粘丸、变形等缺点，因此，寻找纯天然程度高，且适于替代现有滴丸基质的辅料是非常艰辛的一项工作。

2、滴丸出口遇到问题：随着经济的发展，市场越来越国际化，中国也正努力适应这种趋势，目前作为保健食品的中药滴丸制剂，已成功的出口到许多国家，但目前也面临许多问题，因为不同的国家对中药滴丸制剂所选用的辅料的认同有所不同，尤其是工业发达的欧洲，对食品辅料及医药辅料的更为严格，而作为保健食品出口的滴丸制剂所选用的化学合成辅料(如聚乙二醇)并不在某些国家的食品添加剂的目录中，这对中药滴丸制剂走向国际市场非常不利，成为中药进入国际市场的绊脚石，因此，寻找一种或更多的新的、能为国际市场接受的基质辅料尤为重要，也刻不容缓。

3、口感及起效速度的缺点：中药及其制剂的口感较差是其一大特点，人们在服用某些药物时对药物所具有的不良味道的恐惧甚至远远胜于对疾病的恐惧，更有甚者，一些患者因为不能克服中药或其制剂的不良口味或气味而放弃中药的治疗，如将药物制成胶囊剂或糖衣片剂虽可改善口感，减少刺激，但崩解速度却延长，不利于药物迅速起效，对某些疾病，特别是需药物迅速起效的疾病不适用。

4、滴丸工业化生产的制剂工艺困难：在滴丸制剂辅料的替换过程中，其工业化生产的制剂工艺的确定是非常困难的一件事情，如基质辅料的熔融温度、滴制温度、辅料与药物的配比、滴管口径的比例、冷凝剂等均是影响滴丸的因素，因此，基质的替换且能适于工业化生产是一件耗时、耗费大量资金的工作。

为了改变滴丸剂基质辅料长期以化学合成辅料为主的局面，解决目前滴丸基质所面临的纯天然程度低，越来越不能满足人们要求回归自然、服用低毒、无毒副作用的纯天然药物的问题；也可解决中药制剂，特别是滴丸制剂在出口过程中所遇到的一些问题，增强国际市场的竞争能力；本发明通过大量的试验及制剂工艺的研究，发明了一种毒副作用低、疗效显著、价格适中、适应工业化大生产的纯中药滴丸制剂。

                            发明内容

本发明的目的是提供一种以新型天然基质辅料制备的治疗心脑血管的药物。

本发明的另一目的是提供一种治疗心脑血管的药物的制备方法。

发明所选用的基质辅料是通过大量的试验所得到的，具有分子量小，易溶于水，溶散速度更快，纯天然程度高，毒副作用更低，且能降低药物刺激性气味，口腔含服时具有改善口腔酸碱度，改善口腔气味的特点，本发明所用基质辅料为食品轿味剂，服用口感好、患者易接受的特点，是未来基质辅料发展的方向。

本发明药物包括：山楂叶总黄酮、适量辅料，其中辅料包括填充剂和增塑性基质，其中的填充剂辅料选自下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖，以及它们含结晶水化合物；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸、糊精、环糊精、琼脂、乳糖。

优选的本发明药物中，填充剂辅料选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：淀粉、阿拉伯胶。

最佳的本发明药物中，填充剂辅料为木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为为乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

本发明中基质辅料与山楂叶总黄酮的重量配比为1∶0.1～1∶1；优选的基质辅料与山楂叶总黄酮的重量之比为1∶0.1～1∶0.6；最佳的基质辅料与山楂叶总黄酮的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

上述辅料中还可以还有赤藓糖醇、果糖、D-核糖酸-γ-内酯、阿拉伯醇、海藻糖、D-核糖、低熔点琼脂糖、虫胶、棉子糖、葡萄糖、苹果酸、枸橼酸、异麦芽醇、右旋糖酐、甲壳素、田箐胶、卡拉胶、印度胶、红藻胶、西黄蓍胶、角叉菜胶、罗望子胶、果胶、黄原胶、变性淀粉、羟丙基淀粉、甲基纤维素、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠、羟乙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素等。

上述辅料中还可以含有化学合成辅料和动物来源辅料，其中填充剂包括苯基乙二醇、十六醇、十八醇、硬脂酸钠、硬脂酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、尿素、聚氧乙烯单硬脂酸酯、聚氧乙烯烷基醚；其中增塑性基质包括聚乙烯吡咯烷酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、卡波姆、聚乙烯醇、丙烯酸树脂、泊洛沙姆、明胶。

从减少药物的的副作用以及人类要求回归自然的角度出发，本发明最佳的基质辅料为木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

本发明药物可以采用中药制剂常规方法制备。本发明药物有效成分的制备可以采用以下方法：水提法、水提醇沉法、萃取法、浸渍法、渗漉法、回流提取法、连续回流提取法、大孔树脂吸附法制备。例如，可将这些原料药研成粉末混合均匀制成散剂冲服；也可以将这些药物一起水煎，然后浓缩水煎液，制成口服液；但是为了使该药物各原料药更好的发挥药效，优选对原料采用如下工艺提取，但是这不能限制本发明的保护范围。

本发明药物的制备方法如下：

向适量辅料中加入山楂叶总黄酮，充分混合，混合物在45～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为1～120分钟，保温，在45～95℃温度下滴制、滴管口径为1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液体石蜡、甲基硅油或植物油中，制成滴丸，即得。

优选的本发明药物的制备方法如下：

向适量辅料中加入山楂叶总黄酮，充分混合，混合物在60～85℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在60～85℃温度下滴制、滴管口径为1.1～3.5毫米，滴入0～18℃的液体石蜡、甲基硅油中，制成滴丸，即得。

最佳的本发明药物的制备方法如下：

向适量辅料中加入山楂叶总黄酮，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成滴丸，即得。

以上组成在生产时可按照相应的比例增大或减少，如大规模生产可以以公斤或以吨为单位，小规模生产也可以以克为单位，重量可以增大或减小，但各组成之间的生药材料重量配比比例不变。

本发明的药物在使用时可根据病人的情况确定用法用量，可每日1-3次，每日各生药用量以国家药典用药量为准，不超过药典规定量。

本发明所制备的滴丸，除了具有常规滴丸剂优点如制备简单、质量稳定、可使液体药物固体化、给药方便、高效、速效外，其最大的优点在于：

1、本发明所选用辅料纯天然程度高：本发明中所使用的基质辅料来源于天然植物或以天然植物来源的基质辅料为主，所选用的基质辅料为木糖醇与淀粉或乳糖醇与淀粉或木糖醇与阿拉伯胶，此基质辅料具有纯天然程度高，毒副作用低，口感好，溶散时限短，起效快，是一种新型基质辅料，可以用来替代目前的化学合成辅料，以此种辅料制成的滴丸，可以解决目前滴丸基质所面临的纯天然程度低，越来越不能满足人们要求回归自然、服用低毒、无毒副作用的纯天然药物的问题。

2、解决中药出口中的一些问题：本发明药物也可解决中药制剂，特别是滴丸制剂在出口过程中所遇到的一些问题，解决因为不同的国家，尤其是工业发达的欧洲国家对中药滴丸制剂所选用的辅料的不同认定，克服作为保健食品出口的滴丸制剂所选用的辅料聚乙二醇并不在某些国家的食品添加剂目录中的缺陷，提高中药滴丸制剂走向国际市场，增强国际市场的竞争能力。

3、解决滴丸制剂口味较差的问题并进一步提高药物起效速度(溶散时限)：以此种基质辅料制成的本发明药物滴丸，可改善中药制剂、特别是目前滴丸制剂口味不佳的缺点，改善口感，更易为患者接受，而且采用本发明药物所选用的辅料制成的滴丸具有更短的溶散时限，使药物起效更快。

4、更高的安全性及解决滴丸存贮过程中的一些问题：本发明所选用的基质不仅是食品工业中常用的添加剂、营养剂，而且也可作药用，但未见其作为药物基质辅料用，因此，就基质而言绝对安全、无毒副作用，大量试验证明，以此辅料制成的滴丸可降低有效成分在贮存过程中的析出、滴丸粘丸、易吸潮变软等缺点，可适宜工业化大生产。

本发明组方合理，药物毒副作用低，克服了西药治疗咳喘药物毒副作用较大，中药疗效低、药味多、或基质辅料天然程度低的缺点，是一种经济、实惠、疗效确定的治疗心脑血管疾病的药物。

为了更好地理解本发明，下面用益心酮滴丸的溶散时限、滴丸软硬度、滴丸粘丸等试验说明本发明的优点。

试验例1：溶散时限对比实验例

体外试验

按照实施例1方法制备的本发明新基质益心酮滴丸(简称新)与按照申请日为2003年4月3日，申请号为03116225.8，公开号CN1535713A的专利文件提供的益心酮滴丸制备方法实施例一制成的益心酮滴丸(简称、旧)进行比较，通过测定溶散时限等指标，考察其良好的释放效果。

1.试验用药：本发明新基质益心酮滴丸(新)；以聚乙二醇6000等为辅料制成的益心酮滴丸(旧)。

2.方法和结果：

溶散时限：按《中国药典》该项下方法进行测定，结果如表1。

表1三批以新型基质辅料制成的益心酮滴丸(新)与以聚乙二醇6000为辅料制成的益心酮滴丸(旧)溶散时限、重量差异比较

溶散时限(新)(旧)

3′11″5′10″

3′11″5′15″

3′13″′13″

3′12″5′18″

3′17″5′20″

3′16″5′20″

3′19″5′20″

试验数据显示，新基质益心酮滴丸的溶散时限较以聚乙二醇为辅料制成的益心酮滴丸的少，新、旧基质制成的益心酮滴丸的丸重差异均控制在药典规定范围以内。试验结果说明，以新型辅料制成的益心酮滴丸的溶散速度更快，更利于药物在最短的时间发挥作用；新基质滴丸的丸重差异与以聚乙二醇为辅料制成的益心酮滴丸相似，丸重差异均控制在药典规定范围以内，差异无统计学意义，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。

试验例2：本发明新基质益心酮滴丸(新)与以聚乙二醇6000为辅料制成的益心酮滴丸(旧)软硬度、滴丸粘丸比较观察

按照实施例1方法制备的本发明新基质益心酮滴丸(新)与按照申请日为2003年4月3日，申请号为03116225.8，公开号CN1535713A的专利文件提供的益心酮滴丸制备方法实施例一制成的益心酮滴丸(旧)3批，分别装于瓷瓶内，并用瓶塞密封好。将其放入底部有饱和Nacl(湿度75％)溶液的干燥器中，再将干燥器放入恒温40℃干燥箱中，定时取样，观察滴丸软硬度、滴丸粘丸等情况，结果见表2.1、表2.2。

表2.1 三批以聚乙二醇6000为辅料制成的益心酮滴丸留样观察比较

表2.2：三批以新型基质辅料制成的益心酮滴丸(新)与以聚乙二醇6000为辅料制成的益心酮滴丸(旧)性状观察比较

试验数据显示，新基质益心酮滴丸软硬度变化与以聚乙二醇为辅料制成的益心酮滴丸相似，稍强；新基质滴丸的滴丸粘丸变化、硬度变化与以聚乙二醇为辅料制成的益心酮滴丸相似。试验结果说明，新旧基质辅料制成的益心酮滴丸的粘丸变化、硬度变化相似，说明此天然基质辅料可替代目前化学合成辅料，可工业化生产。

                               具体实施方式

下面结合实施例对本发明做一步说明，下述各实施例仅用于说明本发明而并非对本发明的限制。

实施例一

取21.25g木糖醇与4.25g淀粉混合，加入山楂总黄酮7.5g，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例二

取山楂总黄酮6.5g、乳糖醇19.6g、淀粉5.9g备用；

向乳糖醇和淀粉混和合物中加入上述山楂总黄酮，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，置滴丸机的贮液筒内，保温，在64℃温度下滴制，贮液筒滴头口径内径为1.2毫米，外径为4.0毫米，调整滴距为8cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，制成滴丸，即得。

实施例三

取木糖醇18.2g和阿拉伯胶7.3g的混合物，加入山楂总黄酮5.5g，混合物在60～85℃加热熔融，置滴丸机的贮液筒内，60～66℃保温滴制，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.0毫米。调整滴距为10cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部25cm的温度为20±2℃，下部35cm的温度为2±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例四

取山楂总黄酮4.5g、木糖醇21.3、淀粉4.2、西黄蓍胶1.5g、吐温-801.0g备用；

取木糖醇、淀粉、西黄蓍胶和吐温-80混和均匀，加入上述山楂总黄酮，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴头口径内径为2.0毫米，外径为4.0毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例五

(a)：取山楂总黄酮20g、乳糖醇18.5g、甲壳素2.0g备用；

(b)：向乳糖醇和甲壳素中加入上述山楂总黄酮，充分混合，混合物在64℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为10～30分钟，保温，在64℃温度下滴制、滴管口径为1.2～2.5毫米，滴入0℃的甲基硅油中，制成1000粒，将形成的滴丸沥尽并擦去冷却液，待干燥后分装，即得。

实施例六

取山梨醇25.5、红藻胶5.5g，加热熔化，加入山楂总黄酮8g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，95℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为2.0毫米，外径为4.5毫米。调整滴距为15cm，以45滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部10cm的温度为10±2℃，下部40cm的温度为-5±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例七

取乳糖醇10.3g、羧甲基淀粉3.1g、虫胶1.5g，加热熔化，加入山楂总黄酮2g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，105℃保温40分钟，贮液筒滴头口径内径为2.5毫米，外径为4.5毫米。调整滴距为10cm，以40滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部40cm的温度为45±2℃，下部35cm的温度为5±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例八

取异麦芽醇5.0g、木糖醇40.g、甲基纤维素2.5g，加热熔化，加入山楂总黄酮25g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，85℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.0毫米，外径为2.6毫米。调整滴距为3cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部45cm的温度为25±2℃，下部40cm的温度为-8±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成滴丸，即得。

实施例九

取山楂总黄酮3.5g，加入15ml无水乙醇，微热溶解后，加入20.2g乳糖醇、5.5g赤藓糖醇熔融液中，搅拌混合均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十

取山楂总黄酮6.5g，加入15ml无水乙醇，微热溶解后，加入35.0g棉子糖、阿拉伯胶1.5g熔融液中，搅拌混合均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液筒内，72℃保温40分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为7cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十一

取棕榈酸甘油酯7.5g，木糖醇20.5g加热熔化，加入山楂总黄酮0.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，95℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十二

取木糖醇20.4g、淀粉6.1g混合，加热熔化，加入山楂总黄酮7g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，75℃保温40分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为8cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十三

取木糖醇17.5g、淀粉3.5g的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮8g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，110℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为2.0毫米，外径为4.0毫米。调整滴距为5cm，以20滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部35cm的温度为45±2℃，下部35cm的温度为3±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十四

取木糖醇28g、淀粉7g混合，加热熔化，加入山楂总黄酮11.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.5毫米，外径为3.0毫米。调整滴距为10cm，以35滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部35cm的温度为40±2℃，下部35cm的温度为1±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十五

取木糖醇38.6g与淀粉3.9g的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮10.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，95℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为2.0毫米，外径为4.5毫米。调整滴距为15cm，以40滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部15cm的温度为10±2℃，下部30cm的温度为-3±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十六

取木糖醇9.4g与淀粉5.6g的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮10.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，85℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.0毫米，外径为2.6毫米。调整滴距为3cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部35cm的温度为25±2℃，下部35cm的温度为-8±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十七

取山楂总黄酮7.5g，加入15ml无水乙醇，微热溶解后，加入木糖醇17g与淀粉8.5g的混合物，搅拌混合均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十八

取12.25g乳糖醇与12.25g淀粉的混合物，混合后加热熔化，加热熔化，加入山楂总黄酮8.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，99℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例十九

取28.5g乳糖醇与6g田箐胶的混合物，混合后加热熔化，加热熔化，加入山楂总黄酮6.6g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.5毫米，外径为3.0毫米。调整滴距为10cm，以35滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部35cm的温度为40±2℃，下部35cm的温度为1±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十

取乳糖醇20.3g、印度胶3.5g、西黄蓍胶2.4g的混合物，混合后加热熔化，加热熔化，加入山楂总黄酮12.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，85℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.0毫米，外径为2.6毫米。调整滴距为2cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部30cm的温度为25±2℃，下部35cm的温度为-8±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十一

取15.7g乳糖醇与7.05红藻胶的混合物，混合后加热熔化，加热熔化，加入山楂总黄酮15g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十二

取24g木糖醇与11g甲壳素的混合物，混合后加热熔化，加热熔化，加入山楂总黄酮20g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.5毫米，外径为3.0毫米。调整滴距为10cm，以35滴/分钟的滴速匀速滴入液状石蜡冷凝液中(冷凝液上部35cm的温度为40±2℃，下部40cm的温度为1±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十三

取14.5g木糖醇与10.5g淀粉的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮9.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十四

取18g乳糖醇与8.5g黄原胶的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮3.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，95℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.3毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部25cm的温度为20±2℃，下部35cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十五

取21.5g木糖醇和8.5g阿拉伯胶的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮4g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.5毫米，外径为3.0毫米。调整滴距为10，以30分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部35cm的温度为40±2℃，下部60的温度为1±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十六

取山楂总黄酮5.5g，加入15ml无水乙醇，微热溶解后，加入25.5g、重量之比为1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯胶的混合物熔融液中，搅拌混合均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温40分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入甲基硅油冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的甲基硅油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十七

取25.5g、重量之比为1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯胶的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮5.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十八

取26.5g、重量之比为1∶0.2～1∶0.4的木糖醇和阿拉伯胶的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮12.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，95℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例二十九

取20.0g木糖醇和10.0g阿拉伯胶的混合物，加热熔化，加入山楂总黄酮10.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，80℃保温20分钟，贮液筒滴头口径内径为1.5毫米，外径为3.0毫米。调整滴距为10，以35分钟的滴速匀速滴入煤油冷凝液中(冷凝液上部35cm的温度为40±2℃，下部35cm的温度为1±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例三十

取山楂总黄酮0.5g，加入15ml无水乙醇，微热溶解后，加入15.5g木糖醇和9g阿拉伯胶的混合物熔融液中，搅拌混合均匀，挥干乙醇，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.7毫米，外径为3.3毫米。调整滴距为5cm，以30滴/分钟的滴速匀速滴入植物油冷凝液中(冷凝液上部20cm的温度为20±2℃，下部30cm的温度为0±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例三十一

取果胶26.5g，加热熔化，加入山楂总黄酮9.5g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，90℃保温30分钟，贮液筒滴头口径内径为1.5毫米，外径为3.0毫米。调整滴距为6cm，以30分钟的滴速匀速滴入液状石蜡与甲基硅油(1∶1)混合冷凝液中(冷凝液上部30cm的温度为30±2℃，下部35cm的温度为1±1℃)，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的煤油，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例三十二

取木糖醇和淀粉混合物25.5g，60～85℃加热熔融，加入山楂总黄酮9g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，60～85℃保温滴制，滴管口内径为1.2～2.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好，以30滴/分钟的滴速匀速滴入0～18℃液状石蜡冷凝液中，收集滴丸，沥净，搽去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例三十三

取乳糖醇20.4g、淀粉4.1g，二者充分混和，混合物在64℃加热熔融，加入山楂总黄酮8g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，64℃保温滴制，滴管口内径为1.2～2.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好，以40滴/分钟的滴速匀速滴入0℃甲基硅油冷凝液中，收集滴丸，沥净，放置自然干燥，制成1000粒滴丸，即得。

实施例三十四

取木糖醇20g与淀粉5.5g的混合物，在60～70℃加热熔融，加入山楂总黄酮7g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，62～66℃保温滴制，滴管口内径为1.2～2.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好，以30滴/分钟的滴速匀速滴入0～8℃甲基硅油中，收集滴丸，沥净，拭去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例三十五

取乳糖醇21.2g与淀粉4.25g的混合物，在64～68℃加热熔融，加入山楂总黄酮18g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，63～66℃保温滴制，滴管口内径为1.2～2.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好，以40滴/分钟的滴速匀速滴入0℃甲基硅油中，收集滴丸，沥净，拭去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例三十六

取乳糖醇12.5g与淀粉4.5g的混合物，在64～68℃加热熔融，加入山楂总黄酮11.0g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，63～66℃保温滴制，滴管口内径为1.2～2.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好，以40滴/分钟的滴速匀速滴入0～8℃甲基硅油中，收集滴丸，沥净，拭去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

实施例三十七

取木糖醇19.8g与淀粉5.9g的混合物，在64～68℃加热熔融，加入山楂总黄酮10.3g，充分搅拌使其完全熔融，分散均匀，置滴丸机的贮液筒内，63～66℃保温滴制，滴管口内径为1.2～2.5毫米，滴管口外径与内径之差较小为好，以40滴/分钟的滴速匀速滴入0℃甲基硅油中，收集滴丸，沥净，拭去滴丸表面的石蜡，放置自然干燥，制成1000粒，即得。

Claims (8)

1.一种益心酮滴丸，其特征在于该药物由山楂叶总黄酮、填充剂和增塑性基质组成，填充剂和增塑性基质之和与山楂叶总黄酮的重量之比为1∶0.1～1∶1；填充剂为下述一种或一种以上植物来源的天然辅料：山梨醇、木糖醇、乳糖醇、麦芽糖；增塑性基质为下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：预胶化淀粉、羧甲基淀粉、甲基纤维素、阿拉伯胶、海藻酸。

2.如权利要求1所述的益心酮滴丸，其特征在于其中的填充剂选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：木糖醇、乳糖醇；其中的增塑性基质选自下述一种或一种以上的植物来源天然辅料：淀粉、阿拉伯胶。

3.如权利要求2所述的益心酮滴丸，其特征在于所述填充剂和增塑性基质为木糖醇和淀粉，木糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为为乳糖醇和淀粉，乳糖醇与淀粉的重量之比为1∶0.2～1∶0.3；或为木糖醇和阿拉伯胶，木糖醇和阿拉伯胶的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

4.如权利要求1或2所述的益心酮滴丸，其特征在于填充剂和增塑性基质之和与山楂叶总黄酮的重量之比为1∶0.1～1∶0.6。

5.如权利要求1或2所述的益心酮滴丸，其特征在于填充剂和增塑性基质之和与山楂叶总黄酮的重量之比为1∶0.2～1∶0.4。

6.根据权利要求1所述的一种益心酮滴丸的制备方法，其特征在于该方法包括如下步骤：

(a)取山楂叶总黄酮、填充剂和增塑性基质备用；

(b)向适量填充剂和增塑性基质中加入山楂叶总黄酮，充分混合，混合物在45～115℃加热熔融，搅拌均匀，搅拌时间为1～120分钟，保温，在45～95℃温度下滴制、滴管口径为1.0～4.0毫米，滴入-20～25℃的液体石蜡、甲基硅油或植物油中，将滴丸沥尽并擦去冷却液，即得。

7.如权利要求6所述的益心酮滴丸的制备方法，其特征在于混合物加热熔融温度为60～85℃，搅拌时间为10～30分钟，滴制温度为60～85℃、滴管口径为1.1～3.5毫米，冷凝剂为0～18℃的液体石蜡或甲基硅油。

8.如权利要求6所述的益心酮滴丸的制备方法，其特征在于混合物加热熔融温度为64℃，滴制温度为64℃、滴管口径为1.2～2.5毫米，冷凝剂为0℃的甲基硅油。