CN102886047A - 黄芩素组合物及其制备方法 - Google Patents

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柯学
张益兰
田超
郭青龙
胡丹蓉
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Abstract

本发明属于制药领域，涉及黄芩素组合物及其制备方法。本发明提供了一种新型的黄芩素组合物，含有黄芩素、固体分散体载体、增塑剂及抗粘剂，采用热熔挤出技术制备得到。该组合物制备工艺简单，极易工业化大生产，无有机溶剂残留。制备的组合物具有良好的稳定性，显著提高了黄芩素的体外溶出度及生物利用度。

Description

黄芩素组合物及其制备方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种新型的黄芩素组合物及其制备方法。本发明尤其涉及热熔挤出技术制备黄芩素组合物这一关键步骤。
背景技术
黄芩素是由唇形科植物黄芩的干燥根中提取的一类黄酮类化合物，具有抗微生物、抗肿瘤、清除自由基及抗氧化等作用，目前在临床上主要用于抗菌消炎和抗感染。黄芩素在生物药剂学分类系统(BCS)中属于2类药物，水溶性极差，药物的溶解和溶出成为这类药物吸收的限速过程，其生物利用度主要由溶出决定。
常用提高难溶性药物的溶出度和生物利用度的方法有微粉化技术和固体分散技术。药物微粉化后，表面自由能较大，有自发聚结趋势，降低了微粉化效果。传统的制备固体分散体的方法存在工艺复杂、重现性低、有机溶剂残留等问题，工业化推广难度较大。
热熔挤出技术是近年来应用于药物制剂领域一项新的制备固体分散体的技术，工艺简单，重现性好，不使用有机溶剂，尤为重要的是易于实现工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是提供一种新型的黄芩素组合物，提高黄芩素的溶出度及生物利用度，利于黄芩素的临床应用。本发明特征在于采用了特定的固体分散体载体材料以及特定的重量比。
本发明的黄芩素组合物，含有黄芩素、固体分散体载体、增塑剂和抗粘剂。所述的固体分散体载体为共聚维酮
Figure BSA00000797407200011
和聚丙烯酸树脂中的一种或两种的任意配比的混合。
采用不同载体、相同重量比制备黄芩素组合物，溶出度的测定结果如表1所示。
表1采用不同载体相同重量比制备的黄芩素组合物的溶出度测定结果(n＝6)
Figure BSA00000797407200013
Figure BSA00000797407200021
选择了多种固体分散体载体制备黄芩素组合物。由上表可见，采用共聚维酮、聚丙烯酸树脂中一种或两种任意比例混合制备的黄芩素组合物，可显著提高药物的溶出度。混合固体分散体载体制备的黄芩素组合物的溶出度较单个固体分散体载体制备的黄芩素组合物的溶出度高。另外，共聚维酮遇水后形成凝胶，需在组合物处方中加入抗粘剂。将共聚维酮与聚丙烯酸树脂按任意比例混合后使用，可减少抗粘剂的用量，增加固体分散体载体的用量，提高组合物的中黄芩素的含量。
而采用其它固体分散体载体制备的黄芩素组合物，药物溶出度均不高，可能由于其它载体与黄芩素相容性较差。
本发明所述增塑剂为聚乙二醇类、聚乙二醇40氢化蓖麻油、泊洛沙姆、天然水溶性VE(TPGS)中的一种或任意几种的任意配比的混合。所述的抗粘剂为微粉硅胶、交聚维酮中的一种或任意几种的任意配比的混合。
本发明的黄芩素组合物，其特征在于黄芩素和辅料的重量比为1∶2.5～10，优选黄芩素与辅料的重量比在1∶2.5～4之间。
采用相同载体、不同重量比制备黄芩素组合物，溶出度的测定结果如表2所示。
表2采用相同载体不同重量比制备的黄芩素组合物的溶出度测定结果(n＝6)
Figure BSA00000797407200022
Figure BSA00000797407200031
由上表知，当药物与辅料的重量比在1∶2.5～10时，制备的黄芩素组合物，可显著提高药物溶出度。而重量比大于1∶2.5时，黄芩素组合物的药物溶出度较低。当药物与辅料重量比小于1∶4时，得到的黄芩素组合物载体量较大，后续处理困难。因此，优选药物与辅料的重量比在1∶2.5～4之间。
本发明的黄芩素组合物，其特征在于辅料中固体分散体载体、增塑剂、抗粘剂的重量比为60～85∶5～15∶0～10。
本发明所提供的热熔挤出工艺，其特征在于步骤如下：
1)分别将原料药和药用辅料粉碎，过60～120目筛，混合均匀，制备物理混合物；
2)设定热熔挤出机各区段至机头的温度在80℃～180℃之间，平衡后将药物与载体的物理混合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔以条状挤出；
3)将挤出物盛接于铝盘中，冷却后经粉碎处理后，过20～80目筛即得组合物粉末或颗粒。
本发明具有如下优点和效果：
1)本发明制备的黄芩素组合物较原料药的溶出度及生物利用度显著提高。
2)本发明制备的黄芩素组合物稳定性良好，利于工业化推广。
3)本发明整个过程简单易操作，可连续生产，而且不使用有机溶剂。
附图说明
附图1黄芩素原料药、实施例1组合物、实施例2组合物、实施例3组合物、实施例4组合物、实施例5组合物在0.1％十二烷基硫酸钠溶液中的溶出曲线。
附图2黄芩素原料药胶囊、实施例1组合物胶囊在比格犬体内药时曲线。
具体实施方式
实施例1
将黄芩素(25％)、聚乙二醇1500(10％)、聚丙烯酸树脂(65％)混合均匀制备成物理混合物，设定热熔挤出机各区段至机头的温度依次为130℃-145℃-160℃-160℃-140℃-125℃，平衡20min后，设定螺杆转速为50r·min-1，按将预先制备的物理混合物投入加料斗中，5min后，物料由机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘中，冷却后粉碎，过80目筛备用。
实施例2
将黄芩素(10％)、聚乙二醇G2000(12.5％)、共聚维酮(67.5％)、微粉硅胶(10％)混合均匀制备成物理混合物，设定热熔挤出机各区段至机头的温度依次为130℃-145℃-160℃-160℃-140℃-125℃，平衡20min后，设定螺杆转速为100r·min-1，按将预先制备的物理混合物投入加料斗中，5min后，物料由机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘中，冷却后粉碎，过80目筛备用。
实施例3
将黄芩素(15％)、聚乙二醇4000(10％)、共聚维酮(65％)、交聚维酮(10％)混合均匀制备成物理混合物，设定热熔挤出机各区段至机头的温度依次为130℃-155℃-180℃-180℃-155℃-130℃，平衡20min后，设定螺杆转速为100r·min-1，按将预先制备的物理混合物投入加料斗中，5min后，物料由机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘中，冷却后粉碎，过80目筛备用。
实施例4
将黄芩素(25％)、天然水溶性VE(10％)、共聚维酮(25％)、聚丙烯酸树脂(35％)、微粉硅胶(5％)混合均匀制备成物理混合物，设定热熔挤出机各区段至机头的温度依次为130℃-145℃-160℃-160℃-140℃-125℃，平衡20min后，设定螺杆转速为100r·min-1，按将预先制备的物理混合物投入加料斗中，5min后，物料由机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘中，冷却后粉碎，过80目筛备用。
实施例5
将黄芩素(28％)、天然水溶性VE(7.5％)、共聚维酮(32.5％)、聚丙烯酸树脂(30％)、PVPPCL(2％)混合均匀制备成物理混合物，设定热熔挤出机各区段至机头的温度依次为115℃-130℃-140℃-140℃-140℃-125℃，平衡20min后，设定螺杆转速为100r·min-1，按将预先制备的物理混合物投入加料斗中，5min后，物料由机头模孔以条状挤出，将挤出物盛接于铝盘中，冷却后粉碎，过80目筛备用。
发明效果一：组合物的增溶作用
附图1结果表明：
各实施例制备的组合物溶出度均显著高于原料药。
发明效果二：组合物显著提高了药物的生物利用度
附图2结果表明：
1)在比格犬药代动力学试验中，实施例1制备的组合物制剂在体内血药浓度达峰时间较原料药提前。
2)实施例1制备的组合物制剂在体内最高血药浓度及药时曲线下面积均显著高于原料药制剂，该结果与体外溶出度结果相一致。
3)使用热熔挤出法制备组合物可显著提高难溶性药物的生物利用度。
发明效果三：该制备方法易于实现工业化大生产。

Claims (8)

1.一种黄芩素组合物，含有黄芩素、固体分散体载体、增塑剂和抗粘剂，其特征在于所述的固体分散体载体为共聚维酮和聚丙烯酸树脂中的一种或两种的任意配比的混合，采用热熔挤出技术制备得到。
2.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述增塑剂为聚乙二醇类、聚乙二醇40氢化蓖麻油、泊洛沙姆、天然水溶性VE中的一种或任意几种的任意配比的混合。
3.如权利要求1所述的组合物，其特征在于所述的抗粘剂为微粉硅胶、交聚维酮中的一种或任意几种的任意配比的混合。
4.如权利要求1所述的组合物，其特征在于黄芩素和辅料的重量比为1∶2.5～10，优选黄芩素与辅料的重量比为1∶2.5～4。
5.如权利要求1所述的组合物，其特征在于辅料中固体分散体载体、增塑剂、抗粘剂的重量比为60～85∶5～15∶0～10。
6.如权利要求1至5任一所述组合物的制备方法，其特征在于采用热熔挤出技术。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于分别将黄芩素和辅料粉碎，过60～120目筛，混合均匀，制备物理混合物；设定热熔挤出机各区段至机头的温度在80℃～180℃之间，平衡后将黄芩素与辅料的物理混合物加入热熔挤出机，物料由机头模孔以条状挤出；将挤出物盛接于铝盘中，冷却后经粉碎处理后，过20～80目筛即得固体分散体粉末或颗粒。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述的平衡时间为20min，螺杆转速为50～150r/min-1。
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