CN103494774A - 一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，经过特殊工艺将癸氧喹酯均匀分散在水中供鸡饮水给药。本发明具有所用辅料易得，成本低，制备工艺简单、质量稳定、在水中混悬效果好等优点。与预混剂相比使用方便，与癸氧喹酯可溶性粉、混悬液相比制备工艺简单。

Description

一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法

技术领域

本发明涉及一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，经过本发明方法制备的癸氧喹酯干混悬剂在水中均匀混悬，在肉鸡养殖使用上饮水给药，使用方便。

背景技术

鸡球虫病是由一种或几种鸡艾美耳球虫（Eimeria）引起的以肠道病变为主的细胞内寄生虫病，严重危害鸡的生长发育，其中对雏鸡、火鸡的危害最重，是集约化养鸡业中最重要的疾病之一，其发病率为50%～70%，死亡率为20%～30%，严重时高达80%。据报道，全世界每年因球虫病造成的经济损失多达20亿美元，抗球虫药的年消费超过3亿美元，鸡球虫病带来的严重后果无疑成为制约养鸡业发展的重要疾病之一。目前，球虫病的治疗仍以药物为主。

癸氧喹酯（Decoquinate）为喹啉类抗球虫药物，首先由英国May﹠Baker公司研制，可用于防治鸡的柔嫩、毒害、堆型、巨型、变位和布氏艾美耳球虫等引起球虫病，另外，癸氧喹酯对隐孢子虫引起的动物腹泻也可起到缓解和治疗作用，由于其优良的抗球虫和增重效果，在北美和欧洲得到广泛应用。虽然癸氧喹酯在国外得到了广泛的应用，但直到2006年，美国雅来公司首次在中国注册并开始销售。癸氧喹酯作为一种新型的抗球虫药物，其具有如下优点：1、具有优异的抗球虫效果；2、在球虫生活史的早期开始发挥作用，且持续作用时间最长；3、抗球虫谱广，对危害最大的6种禽球虫都有良好的效果；4、毒性低，耐受性好，使用推荐剂量的80倍仍然安全。

目前，癸氧喹酯在临床的应用主要以6%癸氧喹酯预混剂为主，并且收载到《中华人民共和国兽药典》2010年版。但癸氧喹酯预混剂只能通过拌料给药而无法通过饮水给药，使用不方便，极大地限制了其在临床上的使用。2009年，我国农业部批准了癸氧喹酯溶液的生产，但溶液存在有机溶剂使用量大、制备工艺复杂，对光不稳定等缺点。

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服使用。与预混剂相比，干混悬剂虽为固体制剂，但使用时加水即成为溶液剂，并在水中均匀分散。克服了家禽发病后采食量下降，影响药物的摄取以及预混剂与饲料混合不均，局部药物浓度过高，鸡只采食后容易中毒，局部药物浓度过低，影响治疗效果的缺点；与液体制剂相比，干混悬剂稳定性好；使用方便；安全性好，干混悬剂加入水中之后，即刻分散，均匀地分散在水中，不存在因混合不均，局部药物含量高，动物采食后过量中毒的问题。

现有技术中已有将癸氧喹酯制成溶液剂、混悬剂、可溶性粉剂、干混悬剂，达到方便给药的优点。

“一种新型抗球虫药物制剂及其制备工艺（CN101129371A；公开日：2008年2月27日）”的剂型为溶液剂，该溶液剂配制工艺中需要加热至60-90℃，制备工艺复杂，有效成分高温容易破坏，运输储存条件要求高等缺点；

“可有效均匀分散在水中的癸氧喹酯混悬液制剂及其制备方法（CN101496786B；公开日：2009年8月5日公开）”、“一种禽用癸氧喹酯口服混悬液及其制备方法（CN102008435A；公开日：2011年4月13日）”剂型为溶液剂，具有制备工艺复杂，运输储存条件要求高等缺点。

“癸氧喹酯可溶性粉及其制备方法（CN101606908A；公开日：2009年12月23日）”是将癸氧喹酯、固体分散体载体混合均匀，于120-150℃加热至熔融状态，然后在室温下晾干、粉碎，再加入无水葡萄糖混合，存在制备工艺复杂、并且需要加热到120-150℃，有效成分高温容易破坏等缺点。

“癸氧喹酯固体分散体及其制备（CN101564376B；公开日：2009年10月28日）”首先将高分子载体溶解于相应的溶剂中，由于高分子载体溶解较慢，需要加热使溶解后，再将癸氧喹酯混悬于所得溶液中，加入表面活性剂，经高压均质机或胶体磨匀质，喷雾干燥或减压干燥后粉碎至细粉。该工艺由于高分子载体的加入，对干燥工序要求高，必须喷雾干燥或减压干燥，对设备要求高，工艺复杂，成本高、产能低，不利于大生产。

“一种水溶性癸氧喹酯及其制备方法（CN101590055A；公开日：2009年12月2日）”是将癸氧喹酯和增溶剂加入熔融的高分子载体中混匀或将癸氧喹酯、增溶剂和高分子载体都配成相应的有机溶液后充分混合之后干燥制得。该工艺需要加热熔融，干燥工艺要求真空干燥，对设备要求高，工艺复杂，成本高、产能低，不利于大生产。

“畜禽用抗球虫药癸氧喹酯干混悬剂及其制备方法（CN101559074B；公开日：2009年10月21日）”工艺中将癸氧喹酯与非离子表面活性剂混合后，再加入元明粉进行混合，烘干粉碎，表面活性剂为油性粘度大的液体，混合困难不易烘干，而且制备成成品后，对储存条件要求高，容易结块。不易于储存。

“一种含有癸氧喹酯的干混悬剂组方及其制备方法”（102274189A；公开日：2011年12月14日）制备工艺中需要加入固体分散载体（β-环糊精、羟丙基β-环糊精、聚乙二醇4000、聚乙二醇6000），粉碎，由于固体分散载体为大分子物质，高温时容易结块，影响粉碎效率，对设备要求高，成本高。

发明内容

发明人经过大量的研究，得到了一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其制备工艺简单，设备要求低，辅料价廉易得。

所述癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，是通过下述技术步骤实现的：

（1）称取润湿剂，加入处方量溶剂中，搅拌均匀后加入处方量的癸氧喹酯，搅拌使其

均匀分散，为混悬液A；

（2）将混悬液A经过高压均质机均质2次，压力700-1000bar；

（3）将上述混悬液加入适量辅料中，搅拌，制成软材；

（4）将上述软材制粒，烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的稀释剂中混合均匀，分装，即得。

所述步骤（1）中润湿剂为十二烷基硫酸钠、月桂山梨坦、聚山梨酯80、聚山梨酯20中的一种，用量与癸氧喹酯重量比为1:50～1:1；所述的溶剂为水、乙醇、乙醇水溶液（20%～80%）中的一种，与癸氧喹酯的体积重量比为：1:1～1:3；

所述癸氧喹酯干混悬剂中癸氧喹酯重量分数为1～20%；

所述步骤（1）中癸氧喹酯粒度在325目以上，则无需进行步骤（2），直接进行步骤

（3）；

所述步骤（3）中辅料选自乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种；

所述步骤（4）中稀释剂选自乳糖、无水葡萄糖、元明粉中的一种；

所述步骤（4）中烘干步骤为使用沸腾干燥机干燥、电热鼓风干燥箱直接干燥方法中的一种，干燥温度控制在60℃以下。

本发明的有益效果是：

1、癸氧喹酯由于其强疏水性，在溶剂中呈漂浮状态，本发明通过筛选大量的润湿剂可将癸氧喹酯均匀分散于溶剂中，与辅料混合后制粒，粉碎，制成粉剂后可在水中均匀分散，使其长时间均匀分布在水中，方便临床饮水给药。

2、本发明的制备工艺选用辅料价廉易得，制备工艺简单。

具体实施方式

本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。

实施例1：癸氧喹酯干混悬剂组方：

配制方法：

（1）称取0.02kg吐温80，加入1L水中，搅拌均匀后加入癸氧喹酯1kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

（2）将混悬液A加入乳糖中，搅拌，制成软材；

（3）将上述软材制粒，烘干（放电热鼓风干燥箱中直接烘干，温度控制在60℃左右），粉碎过60目筛，得10.92kg粉末，测定含量为9.1%，加入无水葡萄糖88.5kg混合均匀，分装，即得。

实施例2：癸氧喹酯干混悬剂组方：

配制方法：

（1）称取0.06g月桂山梨坦，加入6L20%乙醇水溶液中，搅拌均匀后加入癸氧喹酯3kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

（2）将混悬液A经过高压均质机均质2次，压力700-1000bar；

（3）将上述溶液加入乳糖中，搅拌，制成软材；

（4）将上述软材制粒，烘干（沸腾干燥，温度控制在60℃左右），粉碎过60目筛，得17.65kg粉末，测定含量为17.0%，加入无水葡萄糖82.35kg混合均匀，分装，即得。

实施例3：癸氧喹酯干混悬剂组方：

配制方法：

（1）称取3kg十二烷基硫酸钠，加入6L乙醇中，搅拌均匀后加入癸氧喹酯3kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

（2）将上述溶液加入蔗糖中，搅拌，制成软材；

（3）将上述软材制粒，烘干（沸腾干燥，温度控制在60℃左右），粉碎过60目筛，得15.59kg粉末，测定含量为18.78%，加入无水葡萄糖84.41kg混合均匀，分装，即得。

实施例4：癸氧喹酯干混悬剂组方：

配制方法：

（1）称取150g聚山梨酯20，加入10000ml50%乙醇溶液中，搅拌溶解后加入癸氧喹酯6kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

（2）将混悬液A经过高压均质机均质2次，压力700-1000bar；

（3）将上述溶液加入葡萄糖中，搅拌，制成软材；

（4）将上述软材制粒，烘干（沸腾干燥，温度控制在60℃左右），粉碎过60目筛，得35.59kg粉末，测定含量为16.64%，加入元明粉63.11kg混合均匀，分装，即得。

实施例5：癸氧喹酯干混悬剂组方：

配制方法：

（1）称取150g聚山梨酯20，加入30L50%乙醇溶液中，搅拌溶解后加入癸氧喹酯10kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

（2）将混悬液A经过高压均质机均质2次，压力700-1000bar；

（3）将上述溶液加入葡萄糖中，搅拌，制成软材；

（4）将上述软材制粒，烘干（沸腾干燥，温度控制在60℃以下），粉碎过60目筛，得59.67kg粉末，测定含量为16.7%，加入元明粉39.98kg混合均匀，分装，即得。

实施例6：癸氧喹酯干混悬剂组方：

配制方法：

（1）称取0.8kg月桂山梨坦，加入40L80%乙醇溶液中，搅拌溶解后加入癸氧喹酯20kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

（2）将混悬液A经过高压均质机均质2次，压力700-1000bar；

（3）将上述溶液加入乳糖中，搅拌，制成软材；

（4）将上述软材制粒，烘干（沸腾干燥，温度控制在60℃左右），粉碎过60目筛，得73.52kg粉末，测定含量为27.21%，加入乳糖26.48kg混合均匀，分装，即得。

实施例7：沉降体积比测定：

为了测定本制剂在水中的分散性，根据《中华人民共和国兽药典》的要求，对实施例1、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6的产品进行沉降体积比测定，取本品0.25g置具塞量筒中，加水至50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始的高度H0，静置3h，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比=H/H0，沉降体积比应不低于0.90。

测定结果本发明实施例1-实施例6的产品，按上述要求测定沉降体积比为1.0。

实施例8：自来水中的稳定性试验

干混悬剂不仅能满足药典的要求，还要满足临床使用，在兽医临床上，给鸡用药要求在临床用量下饮水给药，经临床试验确定癸氧喹酯的用量为每1L水中加癸氧喹酯30mg。将实施例1-6的产品按照每升水中加入癸氧喹酯30mg折算，进行自来水中的稳定性试验。

样品溶液配制：精密称取实施例1-6的样品两份，分别为实施例1:3.0g、实施例2：1.0g、实施例3：1.0g、实施例4:0.5g、实施例5:0.3g、实施例6:0.15g，分别精密加1000ml自来水，分别搅拌均匀，进行含量稳定性检测。一份每次取样前均摇匀，一份每次只取最上层溶液，并与0小时进行比较，计算癸氧喹酯在自来水中的降解率。

样品溶液的处理：取样品溶液5.0ml，置25ml容量瓶中，用氯化钙甲醇溶液溶解并稀释至刻度，摇匀，滤过，精密量取续滤液5.0ml，置10ml量瓶中，用甲醇溶液稀释至刻度，摇匀。照《中华人民共和国兽药典》2010年版一部“癸氧喹酯预混剂”含量测定项下的方法进行测定。并以0小时的含量为100%计算样品溶液中癸氧喹酯的含量。试验结果如下表

1、表2。

表1三批样品在自来水中的稳定性试验结果（含量测定取样前搅匀）

注：“含量”是指相对于0小时的相对含量。

表2三批样品在自来水中的稳定性试验结果（含量测定时取最上层溶液）

注：“含量”是指相对于0小时的相对含量。

由上表可以得出，应用本发明方法制得的癸氧喹酯干混悬剂，在临床使用剂量下，在自来水中癸氧喹酯稳定。即使在完全静置的条件下防置24小时，本发明实施例1-6的样品上层溶液含量下降不足2%。说明应用本发明方法制得的癸氧喹酯干混悬剂适用于肉鸡临床使用，可以推广应用。

实施例9：疗效试验

1.材料

预混剂：6%癸氧喹酯预混剂，购自市场销售产品。

实施例3：3%癸氧喹酯干混悬剂。

2.方法

将预混剂500g混入500kg饲料中，供20日龄患有球虫病的鸡只采食，连用8天。干混悬剂1000g溶于1000L水中，供20日龄患有球虫病的鸡只饮水，连用8天。

3.实验结果

表3预混剂和实施例6对鸡球虫病的治疗效果

从实验结果可以看出，实施例3与预混剂相比，实施例3样品治疗效果明显好于市售预混剂。这可能与本发明饮水给药，病鸡使用方便，同时由于采食量减少，病鸡摄入的癸氧喹酯预混剂量少引起的。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定。

Claims (7)

1.一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于，其制备工艺是通过下述技术步骤实现的：

（1）称取润湿剂，加入处方量溶剂中，搅拌均匀后加入处方量的癸氧喹酯，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

（2）将混悬液A经过高压均质机均质2次，压力700-1000bar；

（3）将上述混悬液加入适量辅料中，搅拌，制成软材；

（4）将上述软材制粒，烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的稀释剂中混合均匀，分装，即得。

2.如权利要求1所述的一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于所述步骤（1）中润湿剂选自十二烷基硫酸钠、月桂山梨坦、聚山梨酯80、聚山梨酯20中的一种，用量与癸氧喹酯重量比为1:50～1:1。

3.如权利要求1所述的一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述的溶剂为水、乙醇、乙醇水溶液（20%～80%）中的一种，与癸氧喹酯的体积重量比为：1:1～1:3。

4.如权利要求1所述的一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤（1）中所述癸氧喹酯干混悬剂中癸氧喹酯重量分数为1～20%。

5.如权利要求1所述的一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤（1）中癸氧喹酯粒度在325目以上，无需进行步骤2，直接进行步骤（3）。

6.如权利要求1所述的一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤（3）中辅料选自乳糖、蔗糖、葡萄糖中的一种。

7.如权利要求1所述的一种癸氧喹酯干混悬剂的制备方法，其特征在于步骤（4）中稀释剂选自乳糖、无水葡萄糖、元明粉中的一种。