WO2021258590A1 - 一种β-葡聚糖作为粘合剂在制备片剂或颗粒剂中的应用 - Google Patents

一种β-葡聚糖作为粘合剂在制备片剂或颗粒剂中的应用 Download PDF

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WO2021258590A1
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preparation
lauryl sulfate
sodium lauryl
pharmaceutical composition
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李琎杰
熊洪峰
杨春艳
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宜春万申制药机械有限公司
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Definitions

  • the invention relates to the field of pharmaceutical preparations, and relates to the application of ⁇ -glucan as a binder in the preparation of tablets, and in particular to a ⁇ -glucan tablet and a preparation method thereof.
  • oat ⁇ -glucan The ⁇ -(1 ⁇ 3, 1 ⁇ 4) glucan in oats is abbreviated as oat ⁇ -glucan, which is a short-chain glucan with a small relative molecular mass, and the relative molecular mass varies from 5300-257200 , Exists in the cell wall of oat endosperm and aleurone layer. Its constituent monomer is ⁇ -D-glucopyranose, and the connection types are ⁇ -(1 ⁇ 3) and ⁇ -(1 ⁇ 4) glycosidic bonds.
  • Oat ⁇ -glucan has a variety of therapeutic effects, such as anti-tumor, anti-oxidative stress, anti-tissue fibrosis, prevention and treatment of viral infections, prevention and treatment of pathogenic bacterial infections, prevention and treatment of neurodegenerative diseases, reduction of the occurrence of myocardial infarction or stroke or Risks caused by cardiovascular diseases, improvement of myocardial ischemia and cerebral ischemia, protection of heart and brain cells, lowering blood lipids, prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, etc.
  • therapeutic effects such as anti-tumor, anti-oxidative stress, anti-tissue fibrosis, prevention and treatment of viral infections, prevention and treatment of pathogenic bacterial infections, prevention and treatment of neurodegenerative diseases, reduction of the occurrence of myocardial infarction or stroke or Risks caused by cardiovascular diseases, improvement of myocardial ischemia and cerebral ischemia, protection of heart and brain cells, lowering blood lipids, prevention and treatment of cardiovascular and cerebrovascular diseases, etc.
  • Oat ⁇ -glucan is easy to absorb moisture, it is easy to agglomerate when exposed to water, and has a certain viscosity. At present, oat ⁇ -glucan is usually brewed with water and taken directly. This method makes it impossible to fully swell some of the active ingredients, to exert the maximum efficacy of the drug, and to be absorbed after entering the body.
  • Oat ⁇ -glucan has poor dispersibility, which results in uneven mixing with other auxiliary materials and poor compressibility, and there is a problem of uneven content in the subsequent process of preparing granules or tableting.
  • the purpose of the present invention is a pharmaceutical preparation of ⁇ -glucan and a preparation method thereof, so as to solve the above-mentioned shortcomings, improve the dispersibility and bioavailability of oat ⁇ -glucan, and be used in industrial production.
  • the pharmaceutical composition is used for lowering blood sugar, lowering blood lipid, anti-tumor, anti-oxidative stress, and preventing and treating virus infection.
  • the invention provides an application of ⁇ -glucan as an adhesive in the preparation of pharmaceutical preparations.
  • the inventors of the present invention found in research that ⁇ -glucan itself has a certain viscosity, can play a certain adhesive effect during the tablet molding process, and can ensure the dissolution of the drug, and the prescription composition is simple.
  • the ⁇ -glucan is oat ⁇ -glucan.
  • the present invention provides a ⁇ -glucan pharmaceutical composition, which contains 15-45% ⁇ -glucan, 50-75% filler, 1-5% surfactant, 1% by weight. -5% disintegrant, 0.5-2% lubricant.
  • the prescription composition and ratio are: 20-40% ⁇ -glucan, 55-70% filler, 1-5% surfactant, disintegrant 1%-5%, lubricant 0.5% -2%.
  • the ⁇ -glucan is oat ⁇ -glucan.
  • the filler is selected from one or more of lactose, microcrystalline cellulose, starch, pregelatinized starch, and mannitol.
  • the surfactant is selected from sodium lauryl sulfate.
  • the disintegrant is selected from one or more of sodium carboxymethyl starch, low-substituted hydroxypropyl cellulose, croscarmellose sodium, and crospovidone; the lubricant is selected from micronized silica gel , Magnesium stearate, one or more of talc.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition is a tablet or a capsule.
  • Another object of the present invention is to provide a method for preparing a ⁇ -glucan pharmaceutical composition: the ⁇ -glucan and the surfactant sodium lauryl sulfate are jointly dispersed in an organic solvent, and the mixture is fully stirred and dried. , Further airflow pulverization to obtain ⁇ -glucan-sodium lauryl sulfate modified powder, which is mixed with other auxiliary materials to prepare a pharmaceutical preparation.
  • the specific preparation method of the present invention is as follows:
  • the ⁇ -glucan-sodium lauryl sulfate powder is pulverized by air jet to obtain ⁇ -glucan-sodium lauryl sulfate modified powder.
  • the organic solvent is one or more of ethanol and acetone.
  • the particle size of ⁇ -glucan-sodium lauryl sulfate powder after jet pulverization is D90 ⁇ 20 ⁇ m.
  • the tableting speed is 20-60 rpm, and the tablet core hardness is 4-9kp.
  • the present invention has the following advantages and beneficial effects:
  • Oat ⁇ -glucan is used for self-adhesive granulation, no binder is needed, and the prescription composition is simple, which can not only ensure the formation of tablets, but also ensure the dissolution rate of tablets or capsules.
  • test methods in the following examples are all conventional methods, and the raw materials, reagent materials, etc. used in the following examples, unless otherwise specified, are all commercially available products.
  • the amount used in each example is a percentage by weight.
  • the above particles are mixed with magnesium stearate and compressed into tablets at a tableting speed of 20-60 rpm and a tablet core hardness of 4-9kp.
  • Example 1 Except that the granulation method is different, the other preparation methods are the same as in Example 1. Among them, the tablet prepared by wet granulation has poor compressibility and viscous impact during tablet compression. The main reason is that ⁇ -glucan is easy to absorb moisture, and the viscosity increases during the wet granulation process, resulting in viscous impact. Because ⁇ -glucan has its own viscosity, it can play a good adhesive role in the tablet forming process without adding other adhesives.
  • composition of the prescription is consistent with the prescription 1 of Example 1, the difference is only that the preparation method is: after all the auxiliary materials are mixed, the tablets are directly compressed.
  • the tablet prepared by the method has poor compressibility, cannot be formed, and the formed tablet has low friability.
  • the main reason is that ⁇ -glucan has poor dispersibility and poor compressibility, and it is not uniformly mixed directly with auxiliary materials, which makes it difficult to form tablets.
  • composition of the prescription is the same as the prescription 1 of Example 1, the difference is that the preparation method is: directly mix ⁇ -glucan and sodium lauryl sulfate, airflow pulverization, and obtain ⁇ -glucan-sodium lauryl sulfate mixture Powder, mixed with lactose, microcrystalline cellulose, croscarmellose sodium and dry granulated.
  • Congo red spectrophotometry was used to determine the concentration of oat ⁇ -glucan. The specific method is as follows:
  • oat ⁇ -glucan standard solution accurately weigh 20 mg oat ⁇ -glucan, add a small amount of deionized water, stir and dissolve in a water bath at 70°C, and after it is completely dissolved, take it out and cool to 20 At °C, add deionized water to make the volume to 200mL to obtain a standard solution (0.1mg/mL).
  • the content uniformity and dissolution test of the oat ⁇ -glucan tablets obtained in each example and ratio are carried out.
  • the dissolution test method adopted in the present invention is as follows: Refer to the "Chinese Pharmacopoeia 2015 Edition Sibu General Principles" 0931 Second Method Dissolution Test Method, using 900ml of phosphate buffer (pH value to 7.4) as the dissolution medium, rotating at 75 revolutions per minute, operate in accordance with the law, sample 5ml each at 10, 30, 45, 60, 90, 120 minutes, and add 5ml at the same time Fresh dissolution medium at the same temperature. After the sample is filtered by a 0.22 ⁇ m filter membrane, the Congo red method is used to measure and calculate the cumulative dissolution percentage. The results are shown in the following table:
  • the present invention uses the pretreatment of first dispersing the drug and surfactant in an organic solvent. In this way, airflow pulverization is carried out, which greatly improves the dissolution of the drug, thereby increasing the bioavailability of the drug.

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Abstract

提供了一种β-葡聚糖作为粘合剂在制备片剂或颗粒剂中的应用。另提供了一种包含β-葡聚糖的药物组合物，将β-葡聚糖和表面活性剂十二烷基硫酸钠共同分散在有机溶剂中，充分搅拌后干燥，进一步气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末，有效提高了β-葡聚糖的分散性和制剂的含量均一性，提高药物的生物利用度。

Description

一种β-葡聚糖作为粘合剂在制备片剂或颗粒剂中的应用 技术领域：
本发明涉及药物制剂领域，涉及β-葡聚糖作为粘合剂在制备片剂中的应用，具体涉及一种β-葡聚糖片剂及其制备方法。
背景技术：
燕麦中的β-(1→3，1→4)葡聚糖简称燕麦β-葡聚糖，是一种相对分子质量较小的短链葡聚糖,相对分子质量的变化范围为5300-257200，存在于燕麦胚乳和糊粉层细胞壁中。其组成单体为β-D-吡喃葡萄糖，连接类型为β-(1→3)和β-(1→4)糖苷键.
燕麦β-葡聚糖具有多种治疗效果，如抗肿瘤、抗氧化应激、抗组织纤维化、防治病毒感染、防治致病菌感染、防治神经退行性疾病、降低发生心肌梗死或脑卒中或心血管疾病导致的风险、改善心肌缺血和改善脑缺血、保护心脑细胞、降血脂、防治心脑血管疾病等。
燕麦β-葡聚糖作为一种天然提取物，副作用小，是一种非常有潜力药物，但其理化性质上却存在相当的问题，使得现有技术中很少将其制备成药物制剂形式：
(1)燕麦β-葡聚糖易吸湿，遇水后易结块，具有一定的粘性。目前燕麦β-葡聚糖通常采用用水冲饮，直接送服的方式，这种方式使得部分活性成分无法充分得到溶胀，无法发挥药物的最大功效，进入体内后也无法充分吸收。
(2)燕麦β-葡聚糖分散性较差，导致其与其他辅料混合不均匀，可压缩性差，再后续制备颗粒或压片的过程中存在含量不均一的问题。
因此，有待研究上述问题，得到一种燕麦β-葡聚糖的药物制剂，提高燕麦β-葡聚糖的分散性和生物利用度，以满足临床的需要，具有很好的市场前景。
发明内容
本发明的目的在于β-葡聚糖的药物制剂及其制备方法，以解决上述不足之处，提高燕麦β-葡聚糖的分散性和生物利用度，用于工业化生产。所述药物组合物用于降血糖，降血脂，抗肿瘤，抗氧化应激，防治病毒感染。
本发明提供一种β-葡聚糖作为粘合剂在制备药物制剂中的应用。本发明的发明人在研究中发现，β-葡聚糖自身具有一定的粘性，可以在片剂成型过程中发挥一定的粘合作用，又能保证药物的溶出，处方组成简单。优选的，所述β-葡聚糖为燕麦β-葡聚糖。
本发明提供一种β-葡聚糖药物组合物，包含以重量份数计15-45％的β-葡聚糖，50-75％的填充剂，1-5％的表面活性剂，1％-5％的崩解剂，0.5-2％的润滑剂。
优选的，处方组成和配比为：20-40％的β-葡聚糖，55-70％的填充剂，1-5％的表面活性剂，崩解剂1％-5％，润滑剂0.5-2％。
所述β-葡聚糖为燕麦β-葡聚糖。
所述填充剂选自乳糖，微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，甘露醇中的一种或多种。
所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠。
所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚 维酮中的一种或多种；所述润滑剂选自微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉中的一种或多种。
优选的，所述药物组合物的剂型为片剂或胶囊。
本发明的另一目的是提供了一种β-葡聚糖药物组合物的制备方法：将β-葡聚糖和表面活性剂十二烷基硫酸钠共同分散在有机溶剂中，充分搅拌后干燥，进一步气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末，将该粉末与其他辅料混合后制备得到药物制剂。
本发明具体制备方法如下：
(1)将β-葡聚糖分散在有机溶剂中，固含量为40-60％，3000-5000转/分钟搅拌2-3小时，形成β-葡聚糖-有机溶剂混合物。
(2)将表面活性剂十二烷基硫酸钠加入上述混合物中，充分搅拌后，干燥2小时，制得β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末。
(3)将β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末进行气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末。
(4)将上述β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末与填充剂，崩解剂混合后干法制粒；
(5)将上述粒子与润滑剂混合后压片或填充成胶囊。
优选的，所述有机溶剂为乙醇，丙酮中的一种或多种。
优选的，气流粉碎后β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末粒径为D90≤20μm。
优选的，压片速度为20～60rmp，片芯硬度为4-9kp。
与现有技术相比，本发明具有如下优点和有益效果：
(1)克服了现有技术中由于燕麦β-葡聚糖分散性较差，遇水易结块的缺点，将燕麦β-葡聚糖制备成制剂。
(2)利用燕麦β-葡聚糖自身粘性制粒，无需添加粘合剂，处方组成简单，既能保证片剂的成型，又能保证片剂或胶囊剂的溶出速度。
(3)制备燕麦β-葡聚糖与表面活性剂十二烷基硫酸钠的改性粉末，有效提高了燕麦β-葡聚糖的分散性，提高制剂的均匀性和一致性，增强制剂的溶出效果。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明进行进一步的详细阐述，给出的实施例仅为了阐述本发明，而不是为了限制本发明的范围。
下述实施例中的试验方法，如无特殊说明，均为常规方法，下述实施例中所用的原料、试剂材料等，如无特殊说明，均为市售购买产品。各实施例中用量均为重量百分含量。
实施例1-3：
Figure PCTCN2020123828-appb-000001
制备方法：
1)将β-葡聚糖分散在乙醇中，重量体积比为50％(w/v)，3500rmp搅拌2小时，形成β-葡聚糖-乙醇混合物。
2)将表面活性剂十二烷基硫酸钠加入上述混合物中，充分搅拌后，70℃沸腾干燥2小时，测定干燥失重为1.0％，制得β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末。
3)将β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末进行气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末。
4)将上述β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末与乳糖，淀粉，交联羧甲基纤维素钠混合后干法制粒，
5)将上述粒子与润滑剂混合后压片，压片速度为20～60rmp，片芯硬度为4-9kp。
实施例4-6：
Figure PCTCN2020123828-appb-000002
制备方法：
1)将β-葡聚糖分散在丙酮中，重量体积比为40％(w/v)，3500rmp搅拌2小时，形成β-葡聚糖-丙酮混合物。
2)将表面活性剂十二烷基硫酸钠加入上述混合物中，充分搅拌后，70℃沸腾干燥2小时，测定干燥失重为1.0％，制得β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末。
3)将β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末进行气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末。
4)将上述β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末与乳糖，交联聚维酮，低取代羟丙纤维素混合后干法制粒，
5)将上述粒子与润滑剂混合后压片，压片速度为20～60rmp，片芯硬度为4-9kp。
实施例7-9：
Figure PCTCN2020123828-appb-000003
十二烷基硫酸钠 3 4 4
交联羧甲基纤维素钠 3.5 3 5
硬脂酸镁 2 2 2
总量 100 100 100
制备方法：
1)将β-葡聚糖分散在乙醇中，重量体积比为50％(w/v)，3500rmp搅拌2小时，形成β-葡聚糖-乙醇混合物。
2)将表面活性剂十二烷基硫酸钠加入上述混合物中，充分搅拌后，70℃沸腾干燥2小时，测定干燥失重为1.0％，制得β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末。
3)将β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末进行气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末。
4)将上述β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末与乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠混合后干法制粒，
5)将上述粒子与硬脂酸镁混合后压片，压片速度为20～60rmp，片芯硬度为4-9kp。
对比例1-3(粘合剂的使用)：
Figure PCTCN2020123828-appb-000004
除了制粒方法有区别外，其余制备方法同实施例1。其中，采用湿法制粒制备得到 的片剂可压性差，且压片过程中出现黏冲现象，主要原因是β-葡聚糖易吸湿，在湿法制粒过程中粘度增大，导致黏冲。由于β-葡聚糖自身具有粘性，可以在片剂成型过程中发挥很好的粘合剂作用，无需添加其他粘合剂。
对比例4：
处方组成均与实施例1处方1一致，区别仅在于制备方法为：将所有辅料混合后，直接压片。该方法制备得到的片剂可压性差，不能成型，成型的片剂脆碎度低。其原因主要是β-葡聚糖的分散性差和可压性差，与辅料直接混合混合不均匀，导致片剂成型困难。
对比例5:
处方组成均与实施例1处方1一致，区别在于制备方法为：将β-葡聚糖与十二烷基硫酸钠直接混合，气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠混合粉末，与乳糖，微晶纤维素，交联羧甲基纤维素钠混合后干法制粒。
实验例1燕麦β-葡聚糖标准曲线的绘制
采用刚果红分光光度法测定燕麦β-葡聚糖浓度，具体方法如下：
(1)燕麦β-葡聚糖标准溶液的配制：准确称取20mg燕麦β-葡聚糖，加少量去离子水，在70℃水浴条件下搅拌溶解，待其溶解完全后，取出冷却至20℃，加去离子水定容至200mL，得标准溶液(0.1mg/mL)。
(2)刚果红溶液的配置：准确称取刚果红试剂0.020g，用磷酸缓冲液(0.1mol/L、pH8.0)溶解并定容至200mL。
(3)标准曲线的绘制：取10mL试管6只，分别加入0、0.2、0.4、0.6、0.8、1.0mL燕麦β-葡聚糖标准储备液(0.1mg/mL)，用去离子水补至1.0mL，然后各加入4.0mL刚果红溶液(0.1mg/mL)，摇匀，于20℃的水浴中静置30min，在545nm波长条件下测定吸光度值，以燕麦β-葡聚糖的质量浓度为横坐标，吸光度值为纵坐标，绘制标准曲线。
实验例2溶出度测定
对各实施例和比例得到的燕麦β-葡聚糖片进行含量均一性和溶出试验，本发明所采用的溶出度测定方法如下：参照《中国药典2015年版四部通则》0931第二法溶出度测定法，以磷酸盐缓冲液(pH值至7.4)900ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，分别于10、30、45、60、90、120分钟各取样5mL，同时补加5mL同等温度的新鲜溶出介质。样品经0.22μm滤膜过滤后，采用刚果红法测量并计算累计溶出百分率，结果见下表：
表1本申请实施例1-9片剂的溶出量考察
Figure PCTCN2020123828-appb-000005
由溶出度实验可以看出，本发明实施例1-9的片剂，均能达到很好的溶出效果，而在片剂中添加普通的粘合剂(对比例1)后，以及未经溶解于有机溶剂分散(对比例4)，片剂溶出均很低，原因如下：(1)由于β-葡聚糖自身具有一定的粘性，可以在片剂成型过程中发挥一定的粘合作用，又能保证药物的溶出。而添加了本领域常用的粘合剂的片剂(对比例1)，溶出度下降，粘合剂的存在不利于β-葡聚糖的溶出。(2)β-葡聚糖溶解度差，分散性差，仅采用常规气流粉碎的方式并不能很好的改善药物的溶出，而本发明采用了先将药物与表面活性剂分散在有机溶剂中预处理的方式，再进行气流粉碎，很好的改善了药物的溶出度，进而提高药物的生物利用度。
以上所述仅为本发明的优选实施例，并不用于限制本发明，对本领域技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围内。

Claims (10)

  1. β-葡聚糖作为粘合剂在制备片剂或颗粒剂中的应用，所述制备方法为干法制粒。
  2. 一种β-葡聚糖药物组合物，其特征在于，处方组成为：
    β-葡聚糖，15-45％
    填充剂 50-75％，
    表面活性剂 1-5％，
    崩解剂 1％-5％，
    润滑剂 0.5-2％。
  3. 如权利要求2所述的药物组合物，其特征在于：
    所述填充剂选自乳糖，微晶纤维素，淀粉，预胶化淀粉，甘露醇中的一种或多种；
    所述表面活性剂选自十二烷基硫酸钠；
    所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠，低取代羟丙纤维素，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮中的一种或多种；
    所述润滑剂选自微粉硅胶，硬脂酸镁，滑石粉中的一种或多种。
  4. 如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于，其处方组成为：
    β-葡聚糖，20-40％
    填充剂 55-70％，
    表面活性剂 1-5％,
    崩解剂 1％-5％，
    润滑剂 0.5-2％。
  5. 如权利要求2-4之一所述的药物组合物，其剂型为片剂或颗粒剂，所述颗粒剂可进一步填充至胶囊。
  6. 一种制备权利要求2-5之一所述药物组合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    将β-葡聚糖分散在有机溶剂中，β-葡聚糖含量为40-60％，3000-5000转/分钟搅拌2-3小时，形成β-葡聚糖-有机溶剂混合物；
    将表面活性剂十二烷基硫酸钠加入上述混合物中，充分搅拌后，干燥2小时，制得β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末；
    将β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末进行气流粉碎，得到β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末；
    (4)将上述β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠改性粉末与填充剂，崩解剂混合后干法制粒；
    (5)将上述粒子与润滑剂混合后压片或填充成胶囊。
  7. 一种如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述有机溶剂为乙醇，丙酮中的一种或多种。
  8. 一种如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：气流粉碎后β-葡聚糖-十二烷基硫酸钠粉末粒径为D90≤20μm。
  9. 一种如权利要求6所述的制备方法，其特征在于：压片速度为20～60rmp，片芯硬度为4-9kp。
  10. 一种如权利要求2-4所述的药物组合物在制备药物中的应用，所述药物用于降血糖，降血脂，抗肿瘤，抗氧化应激，防治病毒感染。
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