CN104248626A - 左乙拉西坦泡腾干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种左乙拉西坦泡腾干混悬剂及其制备方法。本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂包含左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料，其中，所述的其它药用辅料为助流剂、甜味剂、香精、着色剂中的一种或几种；所述的泡腾崩解剂由酸性物质和碱性物质组成；所述的左乙拉西坦与所述的酸性物质的重量比为1:(8.5-34.5)；以及所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比大于等于2.5:1。本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂分散迅速、起效快、生物利用度高、稳定性好，并且左乙拉西坦的溶出度可高达97%以上。

Description

左乙拉西坦泡腾干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体而言，涉及一种左乙拉西坦泡腾干混悬剂及其制备方法。

背景技术

左乙拉西坦（Levetiracetam）是一种高效广谱的抗癫痫药物，由比利时UCB公司研制，商品名为开浦兰，目前已在欧洲医药评价署（EMEA）和美国食品与药物管理局（FDA）注册，并已应用于临床。左乙拉西坦作用机制独特，疗效持续时间长，不良反应较小，安全性及耐受性好，可用于多种类型癫痫发作的加用治疗、辅助用药或单药治疗，有广泛的临床应用前景。

左乙拉西坦的化学名为：(S)-α-乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺；其英文名为：(S)-α-Ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide；其分子式为：C₈H₁₄N₂O₂，分子量为：170.21，结构式如式(I)所示：

式(I)

左乙拉西坦目前上市的品种为普通片剂，临床应用还需要服用更方便，患者依从性更好的制剂剂型。因此，目前仍然亟需新的稳定的易于产业化大生产的、且患者更乐于接受的左乙拉西坦药物组合物。

发明内容

为解决上述现有技术中存在的问题，本发明提供了一种左乙拉西坦泡腾干混悬剂及其制备方法。

具体而言，本发明提供：

（1）一种左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其包含左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料，其中，

所述的其它药用辅料为助流剂、甜味剂、香精、着色剂中的一种或几种；

所述的泡腾崩解剂由酸性物质和碱性物质组成；

所述的左乙拉西坦与所述的酸性物质的重量比为1:(8.5-34.5)；以及

所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比大于等于2.5:1。

（2）根据（1）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，当将1重量份所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂用20-200重量份水进行分散时，所得的混悬剂的分散液的pH值为1-6，优选为2-4。

（3）根据（1）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的酸性物质选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸以及牛磺酸中的一种或几种；优选为柠檬酸、酒石酸或富马酸；更优选为柠檬酸。

（4）根据（1）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的碱性物质为碳酸盐，优选选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾以及碳酸钙中的一种或几种；优选为碳酸钠、或碳酸氢钠；更优选为碳酸氢钠。

（5）根据（1）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比为2.5:1。

（6）根据（1）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡泊姆、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇、阿拉伯胶、桃胶、果胶、瓜尔胶、壳聚糖以及硅藻土中的一种或几种，优选为黄原胶；

所述的助流剂选自微粉硅胶或滑石粉，优选为微粉硅胶；

所述的甜味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素以及环己氨基磺酸钠中的一种或几种，优选为三氯蔗糖；

所述的香精选自橙味香精、柠檬香精、樱桃香精、葡萄香精、草莓香精或玫瑰香精；

所述的着色剂选自柠檬黄、β-胡萝卜素、红氧化铁、棕氧化铁、日落黄、苋菜红、胭脂红、或赤藓红；并且/或者

所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、木糖醇以及山梨醇中的一种或几种，优选为甘露醇。

（7）根据（1）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂包含左乙拉西坦35份、泡腾崩解剂420-700份、填充剂、助悬剂以及选自助流剂、甜味剂、香精、着色剂中的一种或几种其它药用辅料；所述泡腾崩解剂的酸性物质为300-500份；所述泡腾崩解剂的碱性物质为120-200份；其中，所述的份数为重量份。

（8）根据（1）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂包含左乙拉西坦35份、酸性物质300-500份、碱性物质120-200份、填充剂200-500份、助悬剂1-50份、助流剂1-10份、甜味剂1-10份、香精1-10份以及着色剂0.01-1份；其中，所述的份数为重量份。

（9）根据（7）或（8）所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为300份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为120份；或者

所述酸性物质为柠檬酸，重量份为400份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为160份；或者

所述酸性物质为柠檬酸，重量份为500份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为200份。

（10）一种根据（1）-（9）中任意一项所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

1）将左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；以及

2）将步骤1）所得的左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料充分混合，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

（11）一种根据（1）-（9）中任意一项所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

a）将左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；

b）将步骤a）所得的左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的除助流剂以外的其它药用辅料充分混合后，用粘合剂进行制粒，任选地加入助流剂混合均匀，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

（12）一种根据（1）-（9）中任意一项所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

i）将左乙拉西坦、泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；

ii）将步骤i）所得的左乙拉西坦、填充剂、助悬剂、以及任选的除助流剂以外的其它药用辅料充分混合，分成2份，分别与步骤i）所得的泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质混合均匀，用粘合剂分别进行制粒；以及

iii）将步骤ii）所得的两部分混合均匀，任选地加入助流剂混合均匀，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

（13）根据（11）或（12）所述的制备方法，其中，所述的粘合剂包括聚维酮k30、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、或羟丙甲纤维素，优选为聚维酮k30；所述的粘合剂以其溶液形式使用，其中的溶剂包括：无水乙醇、乙醇溶液或水，优选为70%（v/v）乙醇。

本发明与现有技术相比具有以下优点和积极效果：

1.本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂中，左乙拉西坦的溶出度高，可高达97%以上。

本发明左乙拉西坦通过在干混悬剂中添加泡腾崩解剂组分，调节制剂加水后所得混悬液的pH值、离子强度的办法，进一步提高了左乙拉西坦在水性介质中的溶解度和稳定性。在本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂中，左乙拉西坦的溶出度可高达97%以上，例如本发明的一个优选实施方案的溶出度可高达98.5%，符合药典中的干混悬剂的质量指标的要求。

2.本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂分散迅速、起效快、生物利用度高、稳定性好。

本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂提高了胃液中酸的浓度，有利于左乙拉西坦在胃内的溶出，从而改变药物口服吸收的药代动力学特征，提高生物利用度。此外，泡腾崩解剂可显著缩短干混悬剂加水后分散成均匀混悬液的时间，保证药物的高度分散状态。以上几个方面均有利于左乙拉西坦的口服吸收，提高其生物利用度。

3.本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂能够满足各种患者的服用需求。

本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂能够满足各种患者的服用需求，尤其是针对唾液分泌不足的患者，口崩片会影响其服用，而本发明无此问题。此外，本发明优选的左乙拉西坦泡腾干混悬剂口感好，利于提高患者服用的顺应性。

4.本发明的生产工艺简便，利于产业化大生产。

本发明所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法与现有技术相比，本发明的生产工艺简便，对生产设备要求低，利于产业化大生产。

具体实施方式

以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。

在本文中，所述的“份”均指“重量份”。

在本文中，所述的“泡腾崩解剂”也称泡腾剂，为一种遇水能产生二氧化碳气体达到崩解作用的酸、碱系统。当制剂与水接触时，其中所含的酸、碱反应生成二氧化碳气体，使得整个制剂在短时间内崩解、分散。

在本文中，所述的“柠檬酸”，又名枸橼酸。市售的柠檬酸通常含有一分子水，即一水柠檬酸。

在本文中，某组分为“任选的”是指组合物中可以含有也可以不含有该组分；某步骤为“任选的”是指方法中可以包括也可以不包括该步骤。

本发明的目的是提供一种新的左乙拉西坦泡腾干混悬剂及其制备方法。所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂以左乙拉西坦为活性成分，添加适宜辅料制成泡腾干混悬剂。

本发明人针对左乙拉西坦的各种剂型的溶出度进行了大量的实验，出人意料地发现左乙拉西坦的泡腾干混悬剂的溶出度明显高于其它剂型，因此，本发明人在此基础上，对左乙拉西坦泡腾干混悬剂的各组分进行了进一步的研究，出人意料地发现通过大幅降低泡腾干混悬剂中左乙拉西坦与泡腾崩解剂中酸性物质的比例，能够大幅提高泡腾干混悬剂中左乙拉西坦的溶出度，所得的溶出度符合药典中的干混悬剂的质量指标的要求，在此发现的基础上，本发明人得到了本发明的技术方案。

例如，普通泡腾剂型中药物与泡腾崩解剂的重量比通常为(1-2):(1-4)，泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质的重量比通常为(1-2):(1-2)，例如，科技文献1：“李苑新等，洁阴宁泡腾片配方工艺的研究，《中成药》2011年04期”中，泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质的重量比为1.2:1；科技文献2：“万红波，湖北中医学院、湖北中医药大学，硕士毕业论文，玉菊泡腾片的制备工艺及质量标准研究”中，酒石酸和碳酸氢钠比例为1:1，药物与泡腾崩解剂的比例为2:1；科技文献3：“王文忠等，平胃泡腾片处方的优化研究，《云南中医中药杂志》2011年第8期”中，柠檬酸：碳酸氢钠=0.70:1；科技文献4：“郑丽梅等，中国科学院上海冶金研究所，材料物理与化学(专业)博士论文2000年度，维生素C泡腾片制备工艺研究”中，碳酸氢钠480克，酒石酸280克；科技文献5：“夏才付等，妇炎清泡腾片的处方工艺研究，《中国实验方剂学杂志》，2008年第8期”中，枸橼酸与浸膏的比例为1.5:1、碳酸氢钠与浸膏的比例为1.25:1。

而与上述常规的泡腾制剂相比，在本发明的左乙拉西坦泡腾干混悬剂中，左乙拉西坦与酸性物质的重量比应小于等于1:8.5，优选为1:(8.5-34.5)，更优选为1:(8.5-14.5)。如果该比例过低，则影响服用口感，增加生产成本；如果该比例过高，则溶出难以达到要求。本发明左乙拉西坦泡腾干混悬剂中，酸性物质与碱性物质的重量比应大于等于2.5:1，优选为(2.5-10):1。如果该比例过低，则溶出难以达到要求；如果该比例过高，则影响服用口感，增加生产成本。根据上述比例范围所制得的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，左乙拉西坦的溶出度可高达97%以上，例如本发明的一个优选实施方案的溶出度可高达98.5%，符合药典中的干混悬剂的质量指标的要求。

具体而言，本发明提供了：

（一）左乙拉西坦泡腾干混悬剂

本发明首先提供了一种左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其包含左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料，其中，所述的药用辅料选自助流剂、甜味剂、香精、着色剂的一种或几种；所述的泡腾崩解剂由酸性物质和碱性物质组成；所述的左乙拉西坦与所述的酸性物质的重量比为1:(8.5-34.5)；以及所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比大于等于2.5:1。

优选的是，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂加水分散所得的混悬剂的pH值为1-6，优选为2-4。所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂加水分散为常规口服前的操作，例如，左乙拉西坦泡腾干混悬剂1份加水20-200份。

优选的是，所述的酸性物质选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸以及牛磺酸中的一种或几种；更优选的是，所述的酸性物质为柠檬酸、酒石酸或富马酸；更优选为柠檬酸。所述的柠檬酸为一水柠檬酸、或无水柠檬酸，优选为一水柠檬酸。

优选的是，所述的碱性物质为碳酸盐，优选选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾以及碳酸钙中的一种或几种；更优选的是，所述的碱性物质为碳酸钠、或碳酸氢钠；更优选为碳酸氢钠。

优选的是，所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比为(2.5-10):1。例如，所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比为10:1、5:1。优选的是，所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比为2.5:1。

优选的是，所述的助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡泊姆、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇、阿拉伯胶、桃胶、果胶、瓜尔胶、壳聚糖以及硅藻土中的一种或几种；更优选为黄原胶。

优选的是，所述的助流剂选自微粉硅胶或滑石粉；更优选为微粉硅胶。

优选的是，所述的甜味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素以及环己氨基磺酸钠中的一种或几种；更优选为三氯蔗糖。

优选的是，所述的香精选自橙味香精、柠檬香精、樱桃香精、葡萄香精、草莓香精或玫瑰香精。

优选的是，所述的着色剂选自柠檬黄、β-胡萝卜素、红氧化铁、棕氧化铁、日落黄、苋菜红、胭脂红、或赤藓红。

优选的是，所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、木糖醇以及山梨醇中的一种或几种；更优选为甘露醇。

在本发明的一个实施方案中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂包含左乙拉西坦35份、泡腾崩解剂420-700份、及选自填充剂、助悬剂、助流剂、甜味剂、香精、着色剂中的一种或几种其它药用辅料。所述泡腾崩解剂的酸性物质为300-500份；所述泡腾崩解剂的碱性物质为120-200份。

优选的是，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为300份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为120份。

优选的是，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为400份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为160份。

优选的是，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为500份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为200份。

在本发明的一个优选实施方案中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂包含左乙拉西坦35份、酸性物质300-500份、碱性物质120-200份、填充剂200-500份、助悬剂1-50份、助流剂1-10份、甜味剂1-10份、香精1-10份、着色剂0.01-1份。

优选的是，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为300份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为120份。

优选的是，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为400份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为160份。

优选的是，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为500份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为200份。

本发明所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的使用方法：临用前将本发明所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂倒入适量水中，适当搅拌使分散后口服。

（二）左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法

方法1：

本发明还提供了一种所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

1）将所述的左乙拉西坦、所述的泡腾崩解剂、所述的填充剂、所述的助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；以及

2）将步骤1）所得的左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料充分混合，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

方法2：

本发明还提供了一种所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

a）将所述的左乙拉西坦、所述的泡腾崩解剂、所述的填充剂、所述的助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；

b）将步骤a）所得的左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的除助流剂以外的其它药用辅料充分混合后，用粘合剂进行制粒，任选地加入助流剂混合均匀，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

方法3：

本发明还提供了一种所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

i）将所述的左乙拉西坦、所述的泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质、所述的填充剂、所述的助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；

ii）将步骤i）所得的左乙拉西坦、填充剂、助悬剂、以及任选的除助流剂以外的其它药用辅料充分混合，分成2份，分别与步骤i）所得的泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质混合均匀，用粘合剂分别进行制粒；以及

iii）将步骤ii）所得的两部分混合均匀，任选地加入助流剂混合均匀，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

优选的是，所述的粘合剂包括聚维酮k30、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素，优选为聚维酮k30；所述的粘合剂的溶剂包括：无水乙醇或乙醇溶液、水，优选为70%（v/v）乙醇。

在本发明的一个实施方案中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂是通过以下方法制备的：

a）将处方中的左乙拉西坦与包括泡腾崩解剂在内的所有辅料分别充分干燥；

b）粉碎至100目筛以下的粒度；以及

c）然后充分混合，分装。

在本发明的另一个实施方案中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂是通过以下方法制备的：

a）将处方中的左乙拉西坦与包括泡腾崩解剂在内的所有辅料分别充分干燥；

b）粉碎至100目筛以下的粒度；

c）充分混合，用以高浓度乙醇为溶剂的粘合剂制粒；以及

d）烘干后分装。

在本发明的另一个实施方案中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂是通过以下方法制备的：

a）将处方中的左乙拉西坦与包括泡腾崩解剂在内的所有辅料分别充分千燥；

b）粉碎至100目筛以下的粒度；

c）将左乙拉西坦与除泡腾崩解剂外的其它辅料充分混合，均匀分成2份，分别与泡腾崩解剂中的酸和碱混合均匀，用70%（v/v）乙醇为溶剂的粘合剂制粒；以及

d）干燥后将两部分混合均匀，分装。

以下通过例子的方式进一步解释或说明本发明内容，但这些例子不应被理解为对本发明保护范围的限制。

在以下例子中，如无特殊说明，各试剂均可得自北京凤礼精求商贸有限责任公司。

实施例1-3

实施例1-3的单剂量配方可参见表1。

表1

原料	实施例1	实施例2	实施例3
				左乙拉西坦	35mg	35mg	35mg
一水柠檬酸	300mg	400mg	500mg
				碳酸氢钠	120mg	160mg	200mg
黄原胶	10mg	10mg	10mg
				甘露醇	500mg	400mg	200mg
三氯蔗糖	5mg	5mg	5mg
				微粉硅胶	5mg	5mg	5mg
橙味香精	2mg	2mg	2mg
				柠檬黄	0.1mg	0.1mg	0.1mg

实施例1制备工艺：原辅料分别干燥粉碎过100目筛，按上述处方比例称量，将活性成分左乙拉西坦与填充剂、助悬剂、泡腾崩解剂、矫味剂（即甜味剂和香精，下同）和着色剂混合均匀，用5%（w/v）聚维酮k30的无水乙醇溶液作为粘合剂制颗粒，颗粒干燥后再加入助流剂充分混合均匀，按单剂量分装。

实施例2的制备工艺：原辅料分别干燥粉碎过100目筛，按上述处方比例称量，将活性成分左乙拉西坦与填充剂、助悬剂、泡腾崩解剂混合均匀，再加入矫味剂、助流剂和着色剂充分混合均匀成固体粉末，按单剂量分装。

实施例3制备工艺：原辅料分别干燥粉碎过100目筛，按上述处方比例称量，将活性成分左乙拉西坦与填充剂、助悬剂、矫味剂和着色剂混合均匀，将混合物平均分成2部分，分别和一水柠檬酸、碳酸氢钠混合均匀，混合物分别用5%（w/v）聚维酮k30的70%（v/v）乙醇溶液作为粘合剂制颗粒，2部分颗粒干燥后混合均匀，再加入助流剂充分混合均匀，按单剂量分装。

实施例4

实施例4的单剂量配方可参见表2。

表2

左乙拉西坦	35mg
		酒石酸	400mg
碳酸氢钠	160mg
		海藻酸钠	10mg
甘露醇	400mg
		三氯蔗糖	5mg
微粉硅胶	5mg
		橙味香精	2mg
柠檬黄	0.1mg
		聚维酮k30的无水乙醇溶液	适量

制备工艺：按上表2比例，将各原辅料分别干燥粉碎过100目筛，将活性成分左乙拉西坦与海藻酸钠、酒石酸、碳酸氢钠、甘露醇、矫味剂和着色剂混合均匀，用5%（w/v）聚维酮k30的无水乙醇溶液作为粘合剂制颗粒，颗粒干燥后再加入微粉硅胶充分混合均匀，按单剂量分装。

实施例5

实施例5的单剂量配方可参见表3。

表3

左乙拉西坦	35mg
		富马酸	400mg
碳酸氢钠	160mg
		卡泊姆971	10mg
甘露醇	400mg
		阿斯巴坦	5mg
微粉硅胶	5mg
		葡萄香精	2mg
红氧化铁	0.1mg
		聚维酮k30的70%乙醇溶液	适量

制备工艺：按上表3比例，各原辅料分别干燥粉碎过100目筛，将活性成分左乙拉西坦与卡泊姆971、甘露醇、矫味剂和着色剂混合均匀，将混合物平均分成2部分，分别和富马酸、碳酸氢钠混合均匀，混合物分别用5%（w/v）聚维酮的70%（v/v）乙醇溶液作为粘合剂制颗粒，2部分颗粒干燥后混合均匀，再加入微粉硅胶充分混合均匀，按单剂量分装。

实施例6-7

实施例6-7的单剂量配方可参见表4。

表4

原料	实施例6	实施例7
			左乙拉西坦	35mg	35mg
无水柠檬酸	1200mg	800mg
			碳酸氢钠	120mg	160mg
黄原胶	10mg	10mg
			甘露醇	500mg	400mg
三氯蔗糖	5mg	5mg
			微粉硅胶	5mg	5mg
橙味香精	2mg	2mg
			柠檬黄	0.1mg	0.1mg

实施例6、7制备方法同实施例2。

比较例1-3

比较例1-3的配方可参见表5。

表5

原料	比较例1	比较例2	比较例3
				左乙拉西坦	50mg	50mg	50mg
一水柠檬酸	50mg	100mg	200mg
				碳酸氢钠	30mg	60mg	120mg
黄原胶	10mg	10mg	10mg
				甘露醇	800mg	700mg	600mg
三氯蔗糖	5mg	5mg	5mg
				微粉硅胶	5mg	5mg	5mg
橙味香精	2mg	2mg	2mg
				柠檬黄	0.1mg	0.1mg	0.1mg

比较例1的制备工艺：原辅料分别干燥粉碎过100目筛，按上述处方比例称量，将活性成分左乙拉西坦与填充剂、助悬剂、泡腾崩解剂混合均匀，再加入矫味剂、助流剂和着色剂充分混合均匀成固体粉末，按单剂量分装。

比较例2制备工艺：原辅料分别干燥粉碎过100目筛，按上述处方比例称量，将活性成分左乙拉西坦与填充剂、助悬剂、泡腾崩解剂、矫味剂和着色剂混合均匀，用5%（w/v）聚维酮k30的无水乙醇溶液作为粘合剂制颗粒，颗粒干燥后再加入助流剂充分混合均匀，按单剂量分装。

比较例3制备工艺：原辅料分别干燥粉碎过100目筛，按上述处方比例称量，将活性成分左乙拉西坦与填充剂、助悬剂、矫味剂和着色剂混合均匀，将混合物平均分成2部分，分别和一水柠檬酸、碳酸氢钠混合均匀，混合物分别用5%（w/v）聚维酮k30的70%乙醇溶液作为粘合剂制颗粒，2部分颗粒干燥后混合均匀，再加入助流剂充分混合均匀，按单剂量分装。

试验例1

对实施例1-3与比较例1-3进行质量评价，其中，pH、沉降体积比、含量、干燥失重的测定方法参见中国药典2010版第二部附录。

溶出度测定方法：采用浆法，在37±0.5℃下，单剂量以900ml水作为溶出介质，转速为50rpm，检测波长236nm，用ZRS-8G型智能溶出试验仪，按照中国药典第二部附录XC溶出度测定第二法，30分钟取样。

实验结果如下表6。

表6

从表6的结果中可以看出，实施例1-3溶出度测定结果均在97%以上，样品的各项质量指标均符合并超过干混悬剂要求。

类似地，实施例4-7的溶出度测定结果也在97%以上，样品的各项质量指标均符合并超过干混悬剂要求。

分析试验结果可以看出，左乙拉西坦泡腾干混悬剂中，左乙拉西坦与酸性物质的比例应小于等于1:8.5，优选1:(8.5-14.5)。左乙拉西坦泡腾干混悬剂中，酸性物质与碱性物质的比例应大于等于2.5:1，优选为(2.5-10):1，更优选为2.5:1。

Claims (13)

1.一种左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其包含左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料，其中，

所述的其它药用辅料为助流剂、甜味剂、香精、着色剂中的一种或几种；

所述的泡腾崩解剂由酸性物质和碱性物质组成；

所述的左乙拉西坦与所述的酸性物质的重量比为1:(8.5-34.5)；以及

所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比大于等于2.5:1。

2.根据权利要求1所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，当将1重量份所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂用20-200重量份水进行分散时，所得的混悬剂的分散液的pH值为1-6，优选为2-4。

3.根据权利要求1所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的酸性物质选自柠檬酸、酒石酸、富马酸、己二酸、苹果酸、桂皮酸、番红花酸、阿魏酸、水溶性氨基酸、壬二酸、癸二酸、月桂酸、癸酸、硅酸以及牛磺酸中的一种或几种；优选为柠檬酸、酒石酸或富马酸；更优选为柠檬酸。

4.根据权利要求1所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的碱性物质为碳酸盐，优选选自碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾以及碳酸钙中的一种或几种；优选为碳酸钠、或碳酸氢钠；更优选为碳酸氢钠。

5.根据权利要求1所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的酸性物质与所述的碱性物质的重量比为2.5:1。

6.根据权利要求1所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的助悬剂选自黄原胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素、卡泊姆、聚维酮、海藻酸钠、聚乙烯醇、阿拉伯胶、桃胶、果胶、瓜尔胶、壳聚糖以及硅藻土中的一种或几种，优选为黄原胶；

所述的助流剂选自微粉硅胶或滑石粉，优选为微粉硅胶；

所述的甜味剂选自三氯蔗糖、甜菊素、果糖、葡萄糖、果葡糖浆、蜂蜜、阿斯巴坦、蛋白糖、木糖醇、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素、甘茶叶素以及环己氨基磺酸钠中的一种或几种，优选为三氯蔗糖；

所述的香精选自橙味香精、柠檬香精、樱桃香精、葡萄香精、草莓香精或玫瑰香精；

所述的着色剂选自柠檬黄、β-胡萝卜素、红氧化铁、棕氧化铁、日落黄、苋菜红、胭脂红、或赤藓红；并且/或者

所述的填充剂选自淀粉、预胶化淀粉、糊精、乳糖、蔗糖、甘露醇、微晶纤维素、葡萄糖、木糖醇以及山梨醇中的一种或几种，优选为甘露醇。

7.根据权利要求1所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂包含左乙拉西坦35份、泡腾崩解剂420-700份、填充剂、助悬剂以及选自助流剂、甜味剂、香精、着色剂中的一种或几种其它药用辅料；所述泡腾崩解剂的酸性物质为300-500份；所述泡腾崩解剂的碱性物质为120-200份；其中，所述的份数为重量份。

8.根据权利要求1所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂包含左乙拉西坦35份、酸性物质300-500份、碱性物质120-200份、填充剂200-500份、助悬剂1-50份、助流剂1-10份、甜味剂1-10份、香精1-10份以及着色剂0.01-1份；其中，所述的份数为重量份。

9.根据权利要求7或8所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂，其中，所述酸性物质为柠檬酸，重量份为300份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为120份；或者

所述酸性物质为柠檬酸，重量份为400份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为160份；或者

所述酸性物质为柠檬酸，重量份为500份；所述碱性物质为碳酸氢钠，重量份为200份。

10.一种根据权利要求1-9中任意一项所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

1）将左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；以及

2）将步骤1）所得的左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料充分混合，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

11.一种根据权利要求1-9中任意一项所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

a）将左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；

b）将步骤a）所得的左乙拉西坦、泡腾崩解剂、填充剂、助悬剂、以及任选的除助流剂以外的其它药用辅料充分混合后，用粘合剂进行制粒，任选地加入助流剂混合均匀，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

12.一种根据权利要求1-9中任意一项所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂的制备方法，所述的方法包括：

i）将左乙拉西坦、泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质、填充剂、助悬剂、以及任选的其它药用辅料分别充分干燥，并粉碎至100目筛以下的粒度；

ii）将步骤i）所得的左乙拉西坦、填充剂、助悬剂、以及任选的除助流剂以外的其它药用辅料充分混合，分成2份，分别与步骤i）所得的泡腾崩解剂中的酸性物质和碱性物质混合均匀，用粘合剂分别进行制粒；以及

iii）将步骤ii）所得的两部分混合均匀，任选地加入助流剂混合均匀，从而得到所述的左乙拉西坦泡腾干混悬剂。

13.根据权利要求11或12所述的制备方法，其中，所述的粘合剂包括聚维酮k30、淀粉浆、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、或羟丙甲纤维素，优选为聚维酮k30；所述的粘合剂以其溶液形式使用，其中的溶剂包括：无水乙醇、乙醇溶液或水，优选为70%（v/v）乙醇。