CN101822646B - 一种盐酸非索非那定口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸非索非那定口腔崩解片，含有盐酸非索非那定、复合崩解剂、填充剂、润滑剂、复合矫味剂，其特征在于其中复合崩解剂为高效崩解剂，高效崩解剂内外加法；复合矫味剂内外加法。本发明口腔崩解片质量更优秀，在口腔内30秒内完全崩解，无沙砾感，没有任何苦味，体外溶出度测定，以水为介质，10分钟时溶出度达到80％以上。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种盐酸非索非那定口腔崩解片。
本发明所述“高效崩解剂”是指加入片剂中用以克服粘合剂或压片所需的物理力，并能促使片剂中迅速崩解成小粒子的辅料。
本发明所述的“内加法”是指制剂制备过程中药用辅料在制粒前加入。
本发明所述的“外加法”是指制剂制备过程中药用辅料加入整粒后的干颗粒中。
本发明所述的“内外加法”是指药用辅料按照内加法和外加法加入。
本发明所述“复合”是指两种或两种以上。
背景技术
口腔崩解片系一种在口腔内不需水即能崩解或溶解的片剂，具有起效快、生物利用度高、口感好、服用方便等优点，现已成为制剂开发的重点，发展迅速。口腔崩解片的研制为治疗急症开辟了新的途径，同时也为解决难溶性药物的口服吸收提供一个新的方法，适用于老年人和儿童口服用药，尤其对于吞水即呕的癌症化疗病人而言更具相当的使用优势，从而为提高病人的生活质量找到了一种解决的办法。同时，这一新的剂型也为普通用药者提供全新的选择方式，可以极大提高患者的依从性，有利于有效治疗。
国家食品药品监督管理局药品审评中心2003年9月对口腔崩解片的技术要求作出规定：应在口腔内迅速崩解、无沙砾感、口感良好、容易吞咽，对口腔黏膜无刺激性；由于口腔崩解片既要求具有一定片剂硬度，又要求能迅速崩解，因此制备时有一定的特点和要求。制备口腔崩解片的关键在于寻找合适的辅料，以确保制片时流动性好、可压性强、崩解快，此外还要求所制得的片剂口感要好。因此，研发口腔崩解片时，要根据原料药的化学和物理性质，通过科学的实验，选择合适的崩解剂和矫味剂，按照合适的工艺，才能制备出质量优秀的口腔崩解片。
盐酸非索非那定适用于治疗成人和六岁以上儿童季节性变应性鼻炎和慢性特发性荨麻疹，能够有效缓解由季节性变应性鼻炎所引起的打喷嚏，流鼻涕，鼻、腭、喉部发痒，瘙痒，红眼症状；以及由慢性荨麻疹所引起的非复合型皮肤症状，能够明显减轻瘙痒和风疹症状。目前国外上市的盐酸非索非那定产品为片剂和胶囊，因其存在崩解度差、起效慢和生物利用度低等缺点，为克服这些问题，近年来出现了许多速释制剂，如分散片、口腔崩解片、口腔速溶片等。特别是口腔崩解片，因其具有一定特点而成为片剂开发的重点。
中国专利CN10113980A公开了一种盐酸非索非那定药物组合物，即以盐酸非索非那定为原料以高效崩解剂等为辅料制备成速释制剂，该专利给出了以一种高效崩解剂通过内外加法为制备口腔崩解片的技术启示，虽然符合药典规定的溶出度评价指标，但没有根据口腔崩解片的特点，优化出最佳的盐酸非索非那定口腔崩解片的处方(比如口腔内1分钟崩解，口感很苦等)，并且处方中没有矫味剂，会降低患者服用的依从性；美国专利995975公开了一种非索非那定口腔崩解片，该专利给出了使用3％-15％片重崩解剂的技术启示，但其评价指标是以盐酸为介质的溶出度指标，虽然可以符合要求，但以盐酸为溶出介质，与生物利用度的误差更大，因此，该专利也没有针对原料盐酸非索非那定的性质，优选出最佳的口腔崩解剂的处方。
发明内容
基于上述原因，本院科研人员通过对盐酸非索非那定物理和化学性质的深入研究，发现制备出质量优秀的口腔崩解片需要复合崩解剂，该复合崩解剂为高效崩解剂组成；需要复合矫味剂，以掩盖盐酸非索非那定苦味；片剂制备中复合崩解剂和复合矫味剂的采用内外加法，制备出盐酸非索非那定口腔崩解片，采用水为溶出介质，溶出度在10分钟即达到80％以上，口腔内测试，30秒内崩解，口感良好，没有苦味，各项质量指标复合口腔崩解片的技术指标，属于质量优秀的制剂。
本发明通过以下技术方案实现的。
一种盐酸非索非那定口腔崩解片，含有盐酸非索非那定、复合崩解剂、填充剂、润滑剂、复合矫味剂，其中复合崩解剂为高效崩解剂，高效崩解剂内外加法；复合矫味剂内外加法。
其中复合崩解剂占片重25％-35％，其中内加法复合崩解剂占片重20％-25％，外加法复合崩解剂占片重5％-10％。
其中复合崩解剂占片重32.56％，其中内加法复合崩解剂占片重23.50％，外加法复合崩解剂占片重9.06％。
其中复合矫味剂占片重5％-15％，其中内加法复合矫味剂占片重4％-11％，外加法复合矫味剂占片重1-4％。
其中复合矫味剂占片重10.83％，其中内加法复合矫味剂占片重7.60％，外加法复合矫味剂占片重3.23％。
其中复合崩解剂包括但不限于交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、微晶纤维素、预胶化淀粉、低取代羟丙基甲基纤维素、氨基酸类、处理琼脂中的两种或两种以上。
本发明所述口腔崩解片可以按照上述技术方案按照常规制剂的制备方法制备，也可以包括但不限于下述制备方法：取内加复合崩解剂、盐酸非索非那定加入混合制粒机中，搅拌，再加入内加矫味剂，搅拌，投入填充剂，搅拌，混合制成软材，制成湿颗粒，干燥，向颗粒中加入外加复合崩解剂、外加矫味剂、润滑剂，充分混合，压片，得到非索非那定口腔崩解片。
本发明所述药用辅料复合矫味剂可以是制剂技术常规使用的矫味剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的矫味剂。
本发明所述的药用辅料填充剂可以是制剂技术中常规使用的填充剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的填充剂。
本发明所述的药用辅料润滑剂可以是制剂技术中常规使用的润滑剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的润滑剂。
本发明所述“高效崩解剂”是指加入片剂中用以克服粘合剂或压片所需的物理力，并能促使片剂中迅速崩解成小粒子的辅料。
本发明所述的“内加法”是指制剂制备过程中药用辅料在制粒前加入。
本发明所述的“外加法”是指制剂制备过程中药用辅料加入整粒后的干颗粒中。
本发明所述的“内外加法”是指药用辅料按照内加法和外加法加入。
本发明所述“复合”是指两种或两种以上。
一、溶出度测定方法
1、测定方法的确定
盐酸非索非那定的紫外吸收属于末端吸收，直接用紫外吸收测定其含量时，受辅料干扰较大，故不能用于溶出度含量测定。参考含量测定方法，本品的溶出度测定方法为：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.005mol/L的磷酸二氢钠水溶液-乙腈-甲醇-三乙胺(250：140：100：0.4)用磷酸调节pH值至5.0为流动相；流速为1.0ml/分钟；检测波长为220nm。理论塔板数以盐酸非索非那定计应不低于2000；盐酸非索非那定峰与相邻杂质峰的分离度应符合规定。
2、溶出条件的确定
我们选择水为溶出介质。
根据片剂的规格及其吸收度，溶出度测定法采用中国药典2000版二部附录XC第一法，溶出介质用量为900ml。
溶出度测定法采用中国药典2000版二部附录XC第一法，溶出介质用量为900ml，转速100转/分，取本发明盐酸非索非那定口腔崩解片6片，以前述方法进行溶出度试验，记录5、10、15、20、30分钟样品的溶出量，以6片的平均值绘制溶出曲线
实验结果：见表1。
表1不同时间的溶出度
3、溶出度比较实验
实验方案：
方案1：按照中国专利CN10113980A公开的技术方案得到盐酸非索非那定口腔崩解片。
方案2：按照美国专利995975公开的技术方案得到盐酸非索非那定口腔崩解片。
方案3：按照本发明公开的技术方案得到盐酸非索非那定口腔崩解片。
实验方法：按照上述溶出度的检测方法，分别对不同方案得到口腔崩解片进行溶出度测定。
实验结果：结果见表2。
表2不同时间的溶出度
实验结论：上述实验表明，本发明技术方案制备的口腔崩解片在10分钟溶出度即达到80％以上，而方案1和方案2在30分钟时才能达到80％，充分说明本发明技术方案是在根据盐酸非索非那定化学物理性质，再通过科学的实验方法确定的优选的技术方案，制备出质量优秀的口腔崩解片。
二、口腔崩解实验
实验方案：
方案1：按照中国专利CN10113980A公开的技术方案得到盐酸非索非那定口腔崩解片。
方案2：按照美国专利995975公开的技术方案得到盐酸非索非那定口腔崩解片。
方案3：按照本发明公开的技术方案得到非索非那定口腔崩解片。
实验方法：按照上述实验方案制备得到的口腔崩解片，分别给予10名志愿者，测试不同方案的口腔崩解片的口腔崩解时限、沙砾感和口感。
实验结果：结果见表3。
表3不同方案的口腔崩解实验结果
实验结论：通过志愿者口腔实验测试，表明本发明口腔崩解片崩解更快，苦味减轻，更进一步说明本发明技术方案具有科学意义。
三、处方筛选与工艺研究
1、处方一
(1)处方
规格：60mg
盐酸非索非那定 6.0g
甘露醇 6.0g
明胶 2.0g
微晶纤维素 8.0g
羟丙纤维素 2.0g
阿司帕坦 0.3g
巧克力香精 0.3g
硬脂酸镁 0.15g
共制 100片
(2)制备工艺
主药盐酸非索非那定过200目筛；微晶纤维素、羟丙纤维素、阿司帕坦过200目筛，备用。将盐酸非索非那定用乙醇溶解；明胶和甘露醇用水溶解，并将上述两溶液混合，置水浴中，在70-80℃下搅拌蒸干，加入微晶纤维素、羟丙纤维素、巧克力香精研磨均匀，过40目筛，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
(3)结果
①性状
上述处方所制颗粒流动性一般，压片后外观光洁，硬度较好。
②崩解时限测定
取2ml水(37℃)于试管中，将样品置其中，静置，观察其崩解情况，样品在60秒未完全崩解。
③口腔内崩解时间测定
取样品，放入健康志愿者口腔中，观察其崩解情况，样品在60秒未完全崩解。
④口感
取样品，放入健康志愿者口腔中，考察其口感，样品无沙砾感，味较苦。
(4)讨论
由于明胶粘性较大，致使上述样品崩解较差，所以我们在处方中不加入明胶；另外，由于样品的味道较苦，我们在处方中增加甜味剂阿司帕坦和矫味剂巧克力香精的用量来进一步改善口感。根据以上分析，我们试制另一处方。
2、处方二
(1)处方
规格：60mg
盐酸非索非那定 6.0g
甘露醇 6.0g
微晶纤维素 8.0g
羟丙纤维素 2.0g
阿司帕坦 0.4g
巧克力香精 0.4g
硬脂酸镁 0.15g
共制 100片
(2)制备工艺
主药盐酸非索非那定过200目筛；微晶纤维素、羟丙纤维素、阿司帕坦过200目筛，备用。将盐酸非索非那定、甘露醇分别用乙醇和水溶解，并将上述两溶液混合，置水浴中，在70-80℃下搅拌蒸干，加入微晶纤维素、羟丙纤维素、巧克力香精研磨均匀，过40目筛，再加入硬脂酸镁混合均匀，压片。
(3)结果
①性状
上述处方所制颗粒流动性较差，压片后外观光洁，硬度较好。
②崩解时限测定
方法同处方一，样品在99秒完全崩解。
③口腔内崩解时间测定
方法同处方一，样品在93秒完全崩解。
④口感
方法同处方一，样品无沙砾感，味苦。
(4)讨论
根据处方制备的颗粒流动性较差，我们下一处方改用无水乙醇制粒。另外样品的崩解依然较慢，所以我们调节处方中崩解剂微晶纤维素和羟丙纤维素的用量来改善其崩解；由于样品的味道苦，我们继续增加甜味剂阿司帕坦和矫味剂巧克力香精的用量来进一步改善其口感。根据以上分析，我们试制另一个处方。
3、处方三
(1)处方
规格：60mg
盐酸非索非那定 6.0g
甘露醇 6.0g
微晶纤维素 10.08g
羟丙纤维素 1.12g
阿司帕坦 0.5g
巧克力香精 0.5g
硬脂酸镁 0.15g
无水乙醇 适量
共制 100片
(2)制备工艺
主药盐酸非索非那定过200目筛；微晶纤维素、羟丙纤维素、阿司帕坦过200目筛，备用。称取处方量的主药盐酸非索非那定与甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、阿司帕坦混合均匀，并过40目筛6次，得混合粉。用无水乙醇制软材，过20目筛制粒，60℃鼓风干燥成干颗粒，40目筛整粒，将处方量的巧克力香精、硬脂酸镁加入干颗粒中，混合均匀，压片。
(3)结果
①性状
上述处方所制颗粒流动性较好，压片后外观光洁，硬度较好。
②崩解时限测定
方法同处方一，样品在71秒完全崩解。
③口腔内崩解时间测定
方法同处方一，样品在69秒完全崩解。
④口感
方法同处方一，样品无沙砾感，味稍苦。
(4)讨论
样品的崩解依然不太理想，所以我们在处方中加入柠檬酸和碳酸氢钠以进一步改善样品的崩解，另外我们继续增加甜味剂阿司帕坦和矫味剂巧克力香精的用量来进一步改善其口感。根据以上分析，我们试制另一个处方。
4、处方四
(1)处方
规格：60mg
盐酸非索非那定 6.0g
甘露醇 6.0g
微晶纤维素 10.08g
羟丙纤维素 1.12g
柠檬酸 1.0g
碳酸氢钠 1.3g
阿司帕坦 0.62g
巧克力香精 0.84g
硬脂酸镁 0.15g
无水乙醇 适量
共制 100片
(2)制备工艺
同处方三。
(3)结果
①性状
上述处方所制颗粒流动性较好，压片后外观光洁，硬度较好。
②崩解时限测定
方法同处方一，样品在57秒完全崩解。
③口腔内崩解时间测定
方法同处方一，样品在55秒完全崩解。
④口感
方法同处方一，样品无沙砾感，味稍苦。
(4)讨论
样品的崩解性不好，口感依然不太理想，为了改善口感，我们在处方中增加另一种甜味剂乙酰磺胺酸钾。根据以上分析，我们试制另一个处方。
5、处方五
(1)处方
规格：60mg
盐酸非索非那定 6.0g
甘露醇 6.0g
微晶纤维素 10.08g
羟丙纤维素 1.12g
柠檬酸 1.0g
碳酸氢钠 1.3g
阿司帕坦 0.62g
乙酰磺胺酸钾 0.62g
巧克力香精 0.84g
硬脂酸镁 0.15g
无水乙醇 适量
共制 100片
(2)制备工艺
同处方三。
(3)结果
①性状
上述处方所制颗粒流动性较好，压片后外观光洁，硬度较好。
②崩解时限测定
方法同处方一，样品在49秒完全崩解。
③口腔内崩解时间测定
方法同处方一，样品在46秒完全崩解。
④口感
方法同处方一，本品无沙砾感，味稍苦。
(4)讨论
样品的崩解性不好，口感依然不太理想。
小结：上述5个处方实验研究是在若干筛选实验中挑选具有代表性的实验研究，从上述实验中表明，矫味剂种类选择应该是合适的，口味不理想的原因可能是工艺和工艺参数的问题；另外，上述实验中，我们发现了一个最重要的问题是如何解决崩解的问题，因此，后续的研究应着重放在崩解剂的技术方案上。
6、确定处方
再通过若干次实验，最终我们发现在制备盐酸非索非那定口腔崩解片中，应该使用复合高效崩解剂，复合高效崩解剂内外加法，可以很好的解决崩解问题，同理，将复合矫味剂也通过内外加法，解决了原料药苦味较重的问题，上述问题解决后，得到本发明盐酸非索非那定口腔崩解片：
(1)处方
规格：60mg
(2)制备工艺
取内加复合崩解剂、盐酸非索非那定加入混合制粒机中，搅拌，再加入内加矫味剂，搅拌，投入填充剂，搅拌，混合制成软材，制成湿颗粒，干燥，向颗粒中加入外加复合崩解剂、外加矫味剂、润滑剂，充分混合，压片，得到非索非那定口腔崩解片。
(3)结果
①性状
上述处方所制颗粒流动性较好，压片后外观光洁，硬度较好。
②崩解时限测定
方法同处方一，样品在29秒完全崩解。
③口腔内崩解时间测定
方法同处方一，样品在26秒完全崩解。
④口感
方法同处方一，本品无沙砾感，无苦味。
(4)讨论
样品的崩解性好，口感理想，可以确定为最佳处方。
四、制备实施例
实施例1
实施例2
实施例3
实施例4
实施例5
本发明所述口腔崩解片可以按照上述技术方案按照常规制剂的制备方法制备，也可以包括但不限于下述制备方法：
实施例6
取内加复合崩解剂、盐酸非索非那定加入混合制粒机中，搅拌，再加入内加矫味剂，搅拌，投入填充剂，搅拌，混合制成软材，制成湿颗粒，干燥，向颗粒中加入外加复合崩解剂、外加矫味剂、润滑剂，充分混合，压片，得到非索非那定口腔崩解片。
本发明所述药用辅料复合矫味剂可以是制剂技术常规使用的矫味剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的矫味剂。
本发明所述的药用辅料填充剂可以是制剂技术中常规使用的填充剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的填充剂。
本发明所述的药用辅料润滑剂可以是制剂技术中常规使用的润滑剂，包括但不限于上述，及今后技术发展产生的新的润滑剂。
本发明所述“高效崩解剂”是指加入片剂中用以克服粘合剂和压片所需的物理力，并能促使片剂中迅速崩解成小粒子的辅料。“”
本发明所述的“内加法”是指制剂制备过程中药用辅料在制粒前加入。
本发明所述的“外加法”是指制剂制备过程中药用辅料加入整粒后的干颗粒中。
本发明所述的“内外加法”是指药用辅料按照内加法和外加法加入。
本发明所述“复合”是指两种或两种以上。
注：本发明所要求保护的具体技术方案，不限于上述实施例所表达的技术方案的具体组合。
本领域的技术人员可以对本申请发明描述的优选方案进行各种变化和更改，这种变化和更改可以在不背离本发明实质和范围且不减小其优点的情况下进行；因此，本发明申请权利要求覆盖上述这种变化和更改，包括但不限于等同方式。
Claims (1)
1.一种盐酸非索非那定口腔崩解片，其特征在于，配方如下：
交联羧甲基纤维素钠 450g
盐酸非索非那定 600g
甘露醇 878g
微晶纤维素 175g
阿司帕坦 108g
乙酰磺胺酸钾 94g
交联聚维酮 241g
巧克力香精 86g
硬脂酸镁 28g
共制成 10000片
制备方法如下：
取交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、盐酸非索非那定加入混合制粒机中，搅拌，再加入乙酰磺胺酸钾、阿司帕坦，搅拌，投入甘露醇，搅拌，混合制成软材，制成湿颗粒，干燥，向颗粒中加入交联聚维酮，巧克力香精，硬脂酸镁，充分混合，压片，即得。
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