JP2008044870A - 医薬組成物及びその製造方法 - Google Patents
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Abstract
【課題】苦味を隠蔽することがきでき、硬度が高く速崩壊性であり、安定性に優れ、主薬成分の溶出パターンの調節が容易であり、製造が容易である医薬組成物及び前記医薬組成物を効率よく製造することができ、更に製造コストが安い前記医薬組成物の製造方法を提供すること。
【解決手段】カラギーナンと、主薬として苦味のある成分とを含有してなり、且つ、水を実質的に用いない製造方法により得られることを特徴とする医薬組成物及び前記医薬組成物の製造方法。
【選択図】なし
【解決手段】カラギーナンと、主薬として苦味のある成分とを含有してなり、且つ、水を実質的に用いない製造方法により得られることを特徴とする医薬組成物及び前記医薬組成物の製造方法。
【選択図】なし
Description
本発明は、苦味を隠蔽した速崩壊性の医薬組成物及びその効率的な製造方法に関する。
従来より、苦味を有する医薬組成物は、小児や嚥下能力が低下している高齢者においては、内服に困難をきたすという問題がある。前記医薬組成物の苦味を隠蔽するための、多くの技術が開発されており、例えば、カラギーナンを用いて苦味を隠蔽する方法が広く知られている。
前記カラギーナンを用いて苦味を隠蔽する方法としては、例えば、κ−カラギーナンを含んだゲル化剤を用いたゼリー剤とすること(特許文献1参照)、カラギーナンからなるアニオン性高分子を含んだシロップ剤及びゼリー剤とすること(特許文献2参照)、などが提案されている。
しかし、これらの場合、製造方法に水を用いているため、医薬組成物に含まれる成分の安定性が不十分であり、主薬の溶出パターンを調節することが困難になるという問題があり、更に、製造工程が長くなり、製造管理パラメータが増加し、製造コストが高くなるという問題がある。また、前記カラギーナンからなるアニオン性高分子を含んだシロップ剤を用いる場合には、更に、計量に困難さを伴うという問題があった。
前記カラギーナンを用いて苦味を隠蔽する方法としては、例えば、κ−カラギーナンを含んだゲル化剤を用いたゼリー剤とすること(特許文献1参照)、カラギーナンからなるアニオン性高分子を含んだシロップ剤及びゼリー剤とすること(特許文献2参照)、などが提案されている。
しかし、これらの場合、製造方法に水を用いているため、医薬組成物に含まれる成分の安定性が不十分であり、主薬の溶出パターンを調節することが困難になるという問題があり、更に、製造工程が長くなり、製造管理パラメータが増加し、製造コストが高くなるという問題がある。また、前記カラギーナンからなるアニオン性高分子を含んだシロップ剤を用いる場合には、更に、計量に困難さを伴うという問題があった。
そこで、近年では、苦味を隠蔽し、且つ、安定性及び定量性に優れる速崩壊性の錠剤が提案されてきており、例えば、主薬を徐放性の賦形剤でコーティングした速崩壊性の錠剤が提案されている(特許文献3参照)。この技術を用いた場合、上述したゼリー剤やシロップ剤と比較して安定性及び定量性に優れるものの、主薬に賦形剤を均一にコーティングすることは難しく、安定性の確保や溶出パターンの調節が困難になるという問題がある。また、製造工程が長くなり、製造管理パラメータが増加し、製造コストが高くなるという問題があり、更に、速崩壊性の錠剤を得るために錠剤の硬度が不十分になり、自動分包時乃至流通時に、錠剤に欠けや割れが生じてしまうという問題がある。
ところで、苦味を有する薬効成分として、高齢者の高血圧症に対する第一選択薬となっているジヒドロピリジン系骨格を有するカルシウム拮抗薬の1つであるベシル酸アムロジピンが知られている。このベシル酸アムロジピンを含有する速崩壊性錠剤において、苦味を隠蔽し得る提案がいくつかなされている(特許文献4及び特許文献5参照)。
例えば、マンニトール、助賦形剤、及び結合性崩壊剤を湿式造粒して得られる顆粒に、前記ベシル酸アムロジピン、崩壊剤粉末を混合し、圧縮成形してなる速崩壊性の錠剤が提案されている(特許文献4参照)。しかし、この錠剤の場合、前記ベシル酸アムロジピンの苦味に対する隠蔽が不十分であるため、服用が容易ではなく、また、水を用いて造粒するため、製造の時間とコストとを要する。
また、該ベシル酸アムロジピン、デンプン、及び水溶性賦形剤を混合した錠剤も提案されている(特許文献5参照)。しかし、この錠剤の場合は、前記ベシル酸アムロジピンの苦味に対する隠蔽が不十分であり、また、錠剤の硬度が3〜5kgであるため、自動分包時乃至流通時に、欠けや割れが生じるおそれがあるという問題がある。
なお、前記ベシル酸アムロジピンを水で造粒すると、該ベシル酸アムロジピンの結晶形の転移が起こりやすく、安定性に影響を与えることは知られている(特許文献6参照)。
例えば、マンニトール、助賦形剤、及び結合性崩壊剤を湿式造粒して得られる顆粒に、前記ベシル酸アムロジピン、崩壊剤粉末を混合し、圧縮成形してなる速崩壊性の錠剤が提案されている(特許文献4参照)。しかし、この錠剤の場合、前記ベシル酸アムロジピンの苦味に対する隠蔽が不十分であるため、服用が容易ではなく、また、水を用いて造粒するため、製造の時間とコストとを要する。
また、該ベシル酸アムロジピン、デンプン、及び水溶性賦形剤を混合した錠剤も提案されている(特許文献5参照)。しかし、この錠剤の場合は、前記ベシル酸アムロジピンの苦味に対する隠蔽が不十分であり、また、錠剤の硬度が3〜5kgであるため、自動分包時乃至流通時に、欠けや割れが生じるおそれがあるという問題がある。
なお、前記ベシル酸アムロジピンを水で造粒すると、該ベシル酸アムロジピンの結晶形の転移が起こりやすく、安定性に影響を与えることは知られている(特許文献6参照)。
したがって、苦味を隠蔽することができ、硬度が高く速崩壊性であり、安定性に優れ、主薬成分の溶出パターンの調節が容易であり、製造が容易な医薬組成物は未だ提供されておらず、その開発が望まれているのが現状である。
本発明は、前記従来における諸問題を解決し、以下の目的を達成することを課題とする。即ち、本発明は、苦味を隠蔽することができ、硬度が高く速崩壊性であり、安定性に優れ、主薬成分の溶出パターンの調節が容易であり、製造が容易な医薬組成物及びその効率的な製造方法を提供することを目的とする。
前記課題を解決するために、本発明者らが鋭意検討した結果、以下の知見を得た。即ち、苦味のある主薬にカラギーナンを併用し、水を実質的に用いずに製造した医薬組成物においては、主薬の苦味が隠蔽され、硬度が高いのに速崩壊性であり、安定性に優れ、容易に主薬成分の溶出パターンの調節ができ、しかも容易に製造可能である。一般的に、カラギーナンを用いた医薬組成物の製造には、水の使用が必須であるが、本発明では、カラギーナンを用いた医薬組成物の製造に水を実質的に用いることなく、上述の錠剤が得られるという全く予想できない知見である。
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
<1> カラギーナンと、苦味のある主薬とを含有してなり、水を実質的に用いずに製造されることを特徴とする医薬組成物である。
<2> 主薬が、ベシル酸アムロジピンである前記<1>に記載の医薬組成物である。
<3> 速崩壊性錠剤である前記<1>または<2>に記載の医薬組成物である。
<4> 日本薬局方溶出試験法第2法に従い、溶出試験液として水900mL、パドル回転数75rpm、温度37±0.5℃の条件で溶出試験を行い、該溶出試験開始後30分における主薬の溶出率が70%以上である前記<1>から<3>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<5> 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、カラギーナンの全粒子に対し、20質量%以下である前記<1>から<4>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<6> 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、医薬組成物の全量に対し、0.4質量%以下である前記<1>から<5>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<7> 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、医薬組成物の全量に対し、0.3質量%以下である前記<1>から<6>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<8> カラギーナンが、粒径が150μm以下の粒子からなる前記<1>から<7>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<9> カラギーナンが粉砕されたものである前記<1>から<8>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<10> 甘味剤を更に含有してなる前記<1>から<9>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<11> 甘味剤がアスパルテームである前記<10>に記載の医薬組成物である。
<12> カラギーナンと、苦味のある主薬とを少なくとも含む原料を用いて、水を実質的に用いずに混合して混合物を作製し、該混合物を成形してなる前記<1>から<11>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<13> 原料が、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を更に含有してなる前記<12>に記載の医薬組成物である。
<14> カラギーナンと、苦味のある主薬とを含有してなる医薬組成物の製造方法であって、前記カラギーナンと、前記苦味のある主薬とを少なくとも含む原料を用いて、水を実質的に用いずに混合して混合物を作製する工程と、該混合物を成形する工程とを含む医薬組成物の製造方法である。
<15> 原料が、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を更に含有してなる前記<14>に記載の製造方法である。
本発明は、本発明者らによる前記知見に基づくものであり、前記課題を解決するための手段は、以下の通りである。即ち、
<1> カラギーナンと、苦味のある主薬とを含有してなり、水を実質的に用いずに製造されることを特徴とする医薬組成物である。
<2> 主薬が、ベシル酸アムロジピンである前記<1>に記載の医薬組成物である。
<3> 速崩壊性錠剤である前記<1>または<2>に記載の医薬組成物である。
<4> 日本薬局方溶出試験法第2法に従い、溶出試験液として水900mL、パドル回転数75rpm、温度37±0.5℃の条件で溶出試験を行い、該溶出試験開始後30分における主薬の溶出率が70%以上である前記<1>から<3>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<5> 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、カラギーナンの全粒子に対し、20質量%以下である前記<1>から<4>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<6> 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、医薬組成物の全量に対し、0.4質量%以下である前記<1>から<5>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<7> 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、医薬組成物の全量に対し、0.3質量%以下である前記<1>から<6>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<8> カラギーナンが、粒径が150μm以下の粒子からなる前記<1>から<7>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<9> カラギーナンが粉砕されたものである前記<1>から<8>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<10> 甘味剤を更に含有してなる前記<1>から<9>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<11> 甘味剤がアスパルテームである前記<10>に記載の医薬組成物である。
<12> カラギーナンと、苦味のある主薬とを少なくとも含む原料を用いて、水を実質的に用いずに混合して混合物を作製し、該混合物を成形してなる前記<1>から<11>のうち何れか一つに記載の医薬組成物である。
<13> 原料が、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を更に含有してなる前記<12>に記載の医薬組成物である。
<14> カラギーナンと、苦味のある主薬とを含有してなる医薬組成物の製造方法であって、前記カラギーナンと、前記苦味のある主薬とを少なくとも含む原料を用いて、水を実質的に用いずに混合して混合物を作製する工程と、該混合物を成形する工程とを含む医薬組成物の製造方法である。
<15> 原料が、賦形剤、崩壊剤、及び滑沢剤を更に含有してなる前記<14>に記載の製造方法である。
本発明によると、従来における諸問題を解決し、苦味を隠蔽することができ、硬度が高く速崩壊性であり、安定性に優れ、主薬成分の溶出パターンの調節が容易であり、製造が容易な医薬組成物及びその効率的な製造方法を提供することができる。
本発明の医薬組成物は、カラギーナンと、苦味のある主薬とを含有してなり、必要に応じて更に、適宜選択した甘味剤などのその他の成分を含有してなる。
<カラギーナン>
前記カラギーナンは、一般に医薬品分野や食品分野で主に増粘剤として使用されている多糖類の一種であり、例えば、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナン及びカラギーナンの生物学的前駆体であるμ−カラギーナン及びν−カラギーナン、などが知られている。
前記カラギーナンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、入手しやすく、取り扱いが容易である点で、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナンが好ましい。
本発明において、前記カラギーナンは、市販品を使用してもよく、該市販品としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、ゲルカリン(FMCコーポレーション(USA)製)、ゲニュービスコ(三晶株式会社製)、ゲニューゲル(三晶株式会社製)、カラギーナンPJ(三晶株式会社製)、などが挙げられる。
前記カラギーナンは、一般に医薬品分野や食品分野で主に増粘剤として使用されている多糖類の一種であり、例えば、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナン及びカラギーナンの生物学的前駆体であるμ−カラギーナン及びν−カラギーナン、などが知られている。
前記カラギーナンとしては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、入手しやすく、取り扱いが容易である点で、ι−カラギーナン、κ−カラギーナン、λ−カラギーナンが好ましい。
本発明において、前記カラギーナンは、市販品を使用してもよく、該市販品としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、ゲルカリン(FMCコーポレーション(USA)製)、ゲニュービスコ(三晶株式会社製)、ゲニューゲル(三晶株式会社製)、カラギーナンPJ(三晶株式会社製)、などが挙げられる。
前記カラギーナンの粒度分布としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、粒径が150μmを超えるカラギーナン粒子の含有量が、カラギーナンの全粒子に対して、40質量%以下が好ましく、20質量%以下がより好ましく、10質量%以下が特に好ましい。
また、本発明の医薬組成物に150μmを超えるカラギーナン粒子を含むカラギーナンを使用する場合、粒径が150μmを超えるカラギーナン粒子の含有量は、前記医薬組成物に対して、0.4質量%以下が好ましく、0.3質量%以下がより好ましく、特に0.2質量%以下が特に好ましい。前記含有量が、0.4質量%を超えると、前記医薬組成物の外観にカラギーナン粒子由来の褐色物が容易に観察されることがあり、さらに、0.3質量%以下であると、前記褐色物が観察されることを効果的に抑えることができ、その上、0.2質量%以下であると、前記褐色物が観察されることをより効果的に抑えることができる。
前記カラギーナンとしては、前記医薬組成物の外観にカラギーナン粒子由来の褐色物が観察されない点で、粒径が150μmを超える粒子を含まないカラギーナン、即ち、粒径が150μm以下の粒子からなるカラギーナンが好ましい。
前記粒径が150μmを超えるカラギーナン粒子の含有量を、カラギーナンの全粒子に対し、20質量%以下にする方法、又は、前記粒径150μm以下の粒子からなるカラギーナンを作製する方法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、前記カラギーナンを粉砕、分級する方法、カラギーナンを溶液とした後にスプレードライを行い微粉化する方法、などが挙げられる。
前記カラギーナンの粉砕に用いる装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、ジェットミル(セイミン企業製)、サンプルミル(奈良機械製作所製)、ハンマーミル(奈良機械製作所製)、などが挙げられる。
前記カラギーナンの分級に用いる装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、篩、パワーミル(不二パウダル製)のスクリーンによる分級、などが挙げられる。
前記カラギーナンは、粉砕されたものであることが好ましい。前記カラギーナンは、乾式で容易に粉砕することにより、150μmを超えるカラギーナン粒子の存在を抑制することができ、その結果、前記医薬組成物においてカラギーナン粒子由来の褐色物が観察されるのを抑えることができるとともに、主薬の苦味等をより効果的に隠蔽することができる。
また、本発明の医薬組成物に150μmを超えるカラギーナン粒子を含むカラギーナンを使用する場合、粒径が150μmを超えるカラギーナン粒子の含有量は、前記医薬組成物に対して、0.4質量%以下が好ましく、0.3質量%以下がより好ましく、特に0.2質量%以下が特に好ましい。前記含有量が、0.4質量%を超えると、前記医薬組成物の外観にカラギーナン粒子由来の褐色物が容易に観察されることがあり、さらに、0.3質量%以下であると、前記褐色物が観察されることを効果的に抑えることができ、その上、0.2質量%以下であると、前記褐色物が観察されることをより効果的に抑えることができる。
前記カラギーナンとしては、前記医薬組成物の外観にカラギーナン粒子由来の褐色物が観察されない点で、粒径が150μmを超える粒子を含まないカラギーナン、即ち、粒径が150μm以下の粒子からなるカラギーナンが好ましい。
前記粒径が150μmを超えるカラギーナン粒子の含有量を、カラギーナンの全粒子に対し、20質量%以下にする方法、又は、前記粒径150μm以下の粒子からなるカラギーナンを作製する方法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、前記カラギーナンを粉砕、分級する方法、カラギーナンを溶液とした後にスプレードライを行い微粉化する方法、などが挙げられる。
前記カラギーナンの粉砕に用いる装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、ジェットミル(セイミン企業製)、サンプルミル(奈良機械製作所製)、ハンマーミル(奈良機械製作所製)、などが挙げられる。
前記カラギーナンの分級に用いる装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、篩、パワーミル(不二パウダル製)のスクリーンによる分級、などが挙げられる。
前記カラギーナンは、粉砕されたものであることが好ましい。前記カラギーナンは、乾式で容易に粉砕することにより、150μmを超えるカラギーナン粒子の存在を抑制することができ、その結果、前記医薬組成物においてカラギーナン粒子由来の褐色物が観察されるのを抑えることができるとともに、主薬の苦味等をより効果的に隠蔽することができる。
前記カラギーナンの医薬組成物における含有量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.01〜10質量%が好ましく、0.1〜5質量%がより好ましい。前記含有量が、0.01質量%未満であると、苦味を隠蔽する効果が不十分になることがあり、10質量%超えると、主薬の溶出率が低くなることがある。一方、前記カラギーナンの含有量が、0.1〜5質量%であると、主薬の苦味を隠蔽しつつ、十分な主薬の溶出を達成することができる。
<主薬>
前記苦味のある主薬としては、例えば、ベシル酸アムロジピン、ファモチジン、アトルバスタチン、などが挙げられる。
前記ベシル酸アムロジピンは、下記化学式(1)で表される化合物である。
本発明において、前記ベシル酸アムロジピンは、市販品を用いることができ、該市販品としては、Dr.Reddy‘s社製のもの、Moehs社製のもの、などが挙げられる。
前記苦味のある主薬としては、例えば、ベシル酸アムロジピン、ファモチジン、アトルバスタチン、などが挙げられる。
前記ベシル酸アムロジピンは、下記化学式(1)で表される化合物である。
本発明において、前記ベシル酸アムロジピンは、市販品を用いることができ、該市販品としては、Dr.Reddy‘s社製のもの、Moehs社製のもの、などが挙げられる。
前記ベシル酸アムロジピンの含有量は、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、錠剤1錠あたり、2.5mg〜10mgが好ましい。
前記カラギーナンと、前記主薬との含有量比(カラギーナン/主薬)としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.003〜2.9が好ましく、0.03〜1.4がより好ましい。前記含有量比が、0.003未満であると、苦味を隠蔽する効果が不十分になることがあり、2.9を超えると、主薬の溶出率が低くなることがある。また、前記含有量比が、0.03〜1.4であると、苦味を隠蔽しつつ、十分な主薬の溶出を達成することができる。
<その他の成分>
前記その他の成分としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、甘味剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、賦形剤、香料、流動化剤、着色剤、滑沢剤、などが挙げられる。
前記その他の成分としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、甘味剤、結合剤、崩壊剤、安定化剤、賦形剤、香料、流動化剤、着色剤、滑沢剤、などが挙げられる。
前記甘味剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチンニカリウム、ステビア、ソーマチン、白糖、マンニトール、アセスルファムカリウム、スクラロース、などが挙げられる。
これらの中でも、高甘味である点で、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース、などが好ましい。また、熱的に安定であり、ベシル酸アムロジピンとの接触安定性に優れている点で、アスパルテームが特に好ましい。
本発明の医薬組成物が、甘味剤を含有すると、効果的に苦味を隠蔽することができる点で有利である。
前記甘味剤の前記医薬組成物における含有量としては、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.1〜8質量%が好ましく、1〜2質量%がより好ましい。前記含有量が、0.1質量%未満であると、苦味を隠蔽する効果を高める働きが不十分になることがあり、8質量%を超えると、スティッキング等の打錠障害を引き起こして、前記医薬組成物を成形することが困難になることがある。また、前記含有量が、1〜2質量%であると、苦味を隠蔽する効果を高めつつ、十分な成形性を達成することができる。
これらの中でも、高甘味である点で、アスパルテーム、サッカリンナトリウム、グリチルリチン二カリウム、ステビア、ソーマチン、アセスルファムカリウム、スクラロース、などが好ましい。また、熱的に安定であり、ベシル酸アムロジピンとの接触安定性に優れている点で、アスパルテームが特に好ましい。
本発明の医薬組成物が、甘味剤を含有すると、効果的に苦味を隠蔽することができる点で有利である。
前記甘味剤の前記医薬組成物における含有量としては、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.1〜8質量%が好ましく、1〜2質量%がより好ましい。前記含有量が、0.1質量%未満であると、苦味を隠蔽する効果を高める働きが不十分になることがあり、8質量%を超えると、スティッキング等の打錠障害を引き起こして、前記医薬組成物を成形することが困難になることがある。また、前記含有量が、1〜2質量%であると、苦味を隠蔽する効果を高めつつ、十分な成形性を達成することができる。
前記結合剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ポビドン、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルアルコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、アルファー化デンプン、アルギン酸ナトリウム、プルラン、アラビアゴム末、などが挙げられる。
前記崩壊剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース、カルボキシメチルスターチナトリウム、クロスポビドン、などが挙げられる。
前記安定化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、クエン酸、ジブチルヒドロキシトルエン、タルク、デキストラン、水酸化マグネシウム、など挙げられる。
前記賦形剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、D−マンニトール、白糖(精製白糖含む)、炭酸水素ナトリウム、トウモロコシデンプン、バレイショデンプン、コムギデンプン、コメデンプン、部分アルファー化デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸、無水リン酸水素カルシウム、沈降炭酸カルシウム、ケイ酸カルシウム、などが挙げられる。
前記香料としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、メントール、はっか油、レモン油、オレンジ油、などが挙げられる。
前記流動化剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、含水二酸化ケイ素、軽質無水ケイ酸、タルク、などが挙げられる。
前記着色剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、酸化チタン、タルク、などが挙げられる。
前記滑沢剤としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、などが挙げられる。
前記その他の成分の含有量としては、特に制限はなく、本発明の効果を損なわない範囲内で、目的に応じて適宜選択することができる。
<主薬の溶出率>
本発明の医薬組成物を用いて、日本薬局方溶出試験法第2法に従い、溶出試験液として水900mL、パドル回転数75rpm、温度37±0.5℃の条件下において溶出試験を行った場合、該溶出試験開始後30分における前記主薬の溶出率が70%以上であることが好ましい。前記主薬の溶出率が、70%以上であると、前記主薬が前記ベシル酸アムロジピンである場合に、その公的溶出試験の規格に合致させることができる。
本発明の医薬組成物を用いて、日本薬局方溶出試験法第2法に従い、溶出試験液として水900mL、パドル回転数75rpm、温度37±0.5℃の条件下において溶出試験を行った場合、該溶出試験開始後30分における前記主薬の溶出率が70%以上であることが好ましい。前記主薬の溶出率が、70%以上であると、前記主薬が前記ベシル酸アムロジピンである場合に、その公的溶出試験の規格に合致させることができる。
<剤型>
本発明の医薬組成物の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、丸剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、などが挙げられるが、錠剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、速崩壊性が好ましい。
ここで、速崩壊性とは、崩壊が極めて速いこと意味し、例えば、口腔内で、1分以内に崩壊し得ることをいう。
本発明の医薬組成物が速崩壊性錠剤であると、通常の錠剤を服用しにくい、小児や高齢者であっても、内服が容易である。
本発明の医薬組成物の剤型としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができ、例えば、錠剤、丸剤、トローチ剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、などが挙げられるが、錠剤が好ましい。
本発明の医薬組成物は、速崩壊性が好ましい。
ここで、速崩壊性とは、崩壊が極めて速いこと意味し、例えば、口腔内で、1分以内に崩壊し得ることをいう。
本発明の医薬組成物が速崩壊性錠剤であると、通常の錠剤を服用しにくい、小児や高齢者であっても、内服が容易である。
<硬度>
本発明の医薬組成物の硬度については、カラギーナンの有無での錠剤硬度に対する影響が大きくないため、特に制限はないが、5kgf〜10kgfが好ましい。前記硬度が、5kgf未満であると、自動分包時、乃至流通時に、欠けや割れが生じるおそれがあり、10kgfを超えると、速崩壊性が十分に得られないことがある。
前記硬度の測定方法としては、特に制限はなく、公知の方法から適宜選択することができ、例えば、錠剤硬度計(藤原製作所製)による測定方法、などが挙げられる。
本発明の医薬組成物の硬度については、カラギーナンの有無での錠剤硬度に対する影響が大きくないため、特に制限はないが、5kgf〜10kgfが好ましい。前記硬度が、5kgf未満であると、自動分包時、乃至流通時に、欠けや割れが生じるおそれがあり、10kgfを超えると、速崩壊性が十分に得られないことがある。
前記硬度の測定方法としては、特に制限はなく、公知の方法から適宜選択することができ、例えば、錠剤硬度計(藤原製作所製)による測定方法、などが挙げられる。
(製造方法)
本発明の医薬組成物の製造方法においては、前記主薬と、前記カラギーナンと、必要に応じて適宜選択したその他の成分とを含む原料を用いて、実質的に水を用いずに本発明の医薬組成物を製造する。
ここで、「実質的に水を用いずに」とは、前記カラギーナンを用いた医薬組成物の製造工程において、水を使用しないことを意味する。即ち、「実質的に水を用いずに」とは、造粒溶媒又は前記医薬組成物の原料として水を添加しないことを意味する。具体的には、前記医薬組成物の製造工程において、前記カラギーナンの存在下で、水溶液又は懸濁液を用いた、流動層造粒又は湿式コーティングを行わず、医薬組成物を製造することを意味する。ただし、前記原料の性質により吸湿又は吸着している水分、並びに前記原料に用いられている水和水は除かれる。
本発明の医薬組成物の製造方法においては、前記主薬と、前記カラギーナンと、必要に応じて適宜選択したその他の成分とを含む原料を用いて、実質的に水を用いずに本発明の医薬組成物を製造する。
ここで、「実質的に水を用いずに」とは、前記カラギーナンを用いた医薬組成物の製造工程において、水を使用しないことを意味する。即ち、「実質的に水を用いずに」とは、造粒溶媒又は前記医薬組成物の原料として水を添加しないことを意味する。具体的には、前記医薬組成物の製造工程において、前記カラギーナンの存在下で、水溶液又は懸濁液を用いた、流動層造粒又は湿式コーティングを行わず、医薬組成物を製造することを意味する。ただし、前記原料の性質により吸湿又は吸着している水分、並びに前記原料に用いられている水和水は除かれる。
本発明の医薬組成物の製造方法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができる、例えば、混合、造粒、乾燥、整粒、分級、解砕、成形、コーティング、などの操作を組み合わせた方法が挙げられる。
本発明の医薬組成物の製造方法の具体例としては、例えば、前記原料を、水を実質的に用いずに均一に混合して混合物を作製し、該混合物を成形する方法が好ましい。このような方法は、前記主薬の苦味などの不快感を抑制した医薬組成物を容易に製造することができる点で優れている。また、このような方法に用いられる前記原料としては、更に、前記賦形剤、前記崩壊剤、及び前記滑沢剤を含有してなることが好ましい。このような原料を用いることにより、前記主薬の苦味などの不快感をより効果的に抑制した医薬組成物を容易に製造することができる点で優れている。
本発明の医薬組成物の製造方法の具体例としては、例えば、前記原料を、水を実質的に用いずに均一に混合して混合物を作製し、該混合物を成形する方法が好ましい。このような方法は、前記主薬の苦味などの不快感を抑制した医薬組成物を容易に製造することができる点で優れている。また、このような方法に用いられる前記原料としては、更に、前記賦形剤、前記崩壊剤、及び前記滑沢剤を含有してなることが好ましい。このような原料を用いることにより、前記主薬の苦味などの不快感をより効果的に抑制した医薬組成物を容易に製造することができる点で優れている。
前記混合は、カラギーナンの存在下では、実質的に水を用いずに行う。ただし、前記混合において、カラギーナンが用いられていない場合は、水を用いて行ってもよい。水を用いた混合により得られた混合物をカラギーナンと混合する場合は、該混合物は、実質的に水を含まない状態で混合される。
ここで、「実質的に水を含まない状態」とは、前記水を用いた混合に用いられた成分の性質により吸湿又は吸着している水分、並びに前記成分に用いられている水和水以外の水が含まれてない状態を意味する。
前記混合に用いられる装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、メカノミル(岡田精工株式会社製)、NMG(奈良機械株式製作所製)、VG−100(パウレック社製)、スーパーミキサー(カワタ社製)、V型混合機(徳寿工作所製)、などが挙げられる。
前記混合の条件としては、均一に混合することができれば特に制限はなく、前記混合に用いられる成分の種類及び量により適宜選択することができる。
ここで、「実質的に水を含まない状態」とは、前記水を用いた混合に用いられた成分の性質により吸湿又は吸着している水分、並びに前記成分に用いられている水和水以外の水が含まれてない状態を意味する。
前記混合に用いられる装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、メカノミル(岡田精工株式会社製)、NMG(奈良機械株式製作所製)、VG−100(パウレック社製)、スーパーミキサー(カワタ社製)、V型混合機(徳寿工作所製)、などが挙げられる。
前記混合の条件としては、均一に混合することができれば特に制限はなく、前記混合に用いられる成分の種類及び量により適宜選択することができる。
前記混合に薬用いる主薬の形態としては、前記主薬を原薬のままのもの、予め前記主薬に粉砕等の加工をしたもの、前記主薬を造粒物に加工したもの、などが挙げられる。
前記主薬を造粒物に加工する方法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、前記主薬と、必要に応じて、前記賦形剤、前記結合剤、などのその他の成分とからなる混合粉末を用いて、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、などの公知の造粒操作、及び整粒操作のいずれかを用いる方法が挙げられる。前記公知の造粒操作、及び整粒操作は、1種単独で行ってもよいし、2種以上併用して行ってもよい。
前記主薬からなる造粒物は、前記カラギーナンと、前記崩壊剤などのその他の成分とともに混合し混合物を作製し、該混合物を用いて成形することができる。
前記主薬を造粒物に加工する方法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、前記主薬と、必要に応じて、前記賦形剤、前記結合剤、などのその他の成分とからなる混合粉末を用いて、乾式造粒、湿式造粒、溶融造粒、などの公知の造粒操作、及び整粒操作のいずれかを用いる方法が挙げられる。前記公知の造粒操作、及び整粒操作は、1種単独で行ってもよいし、2種以上併用して行ってもよい。
前記主薬からなる造粒物は、前記カラギーナンと、前記崩壊剤などのその他の成分とともに混合し混合物を作製し、該混合物を用いて成形することができる。
前記造粒の方法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、前記混合粉末を圧縮して造粒する乾式造粒法、前記混合粉末及び溶媒を加えて造粒する湿式造粒法、前記主薬と、必要に応じて、前記賦形剤などのその他の成分と、加熱溶融する結合剤を加えて加熱して造粒する溶融造粒方法、などが挙げられる。さらに、これらの造粒法は、その他の造粒法と組み合わせて造粒を行うことができる。
前記その他の造粒法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、圧縮造粒法、破砕造粒法、噴霧造粒法、などが挙げられる。
前記押し出し造粒法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、円筒造粒機、ロータリー型造粒機、スクリュー押し出し造粒機、ペレットミル型造粒機、などを用いる方法が挙げられる。
前記造粒の方法により得られた造粒物は、乾燥機又は流動層などによる乾燥、解砕、整粒を行って顆粒(細粒剤、顆粒剤、打錠用顆粒と称することがある)として使用することができる。
前記混合粉末としては、前記カラギーナンを含んでいてもよい。前記カラギーナンを含んだ混合粉末を用いる場合は、乾式造粒法を用いることが好ましい。
前記カラギーナンを含まない造粒物の製造方法において、前記湿式造粒法を用いた場合は、前記湿式造粒法により得られた造粒物とカラギーナンとを混合等する前に、前記造粒物を乾燥し、実質的に水を含まない状態にする。
ここで、「実質的に水を含まない状態」とは、前記造粒物の用いた成分の性質により吸湿又は吸着している水分、並びに前記成分に用いられている水和水以外の水が含まれてない状態を意味する。
前記その他の造粒法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、押し出し造粒法、転動造粒法、流動層造粒法、圧縮造粒法、破砕造粒法、噴霧造粒法、などが挙げられる。
前記押し出し造粒法としては、特に制限はなく、公知の方法の中から適宜選択することができ、例えば、円筒造粒機、ロータリー型造粒機、スクリュー押し出し造粒機、ペレットミル型造粒機、などを用いる方法が挙げられる。
前記造粒の方法により得られた造粒物は、乾燥機又は流動層などによる乾燥、解砕、整粒を行って顆粒(細粒剤、顆粒剤、打錠用顆粒と称することがある)として使用することができる。
前記混合粉末としては、前記カラギーナンを含んでいてもよい。前記カラギーナンを含んだ混合粉末を用いる場合は、乾式造粒法を用いることが好ましい。
前記カラギーナンを含まない造粒物の製造方法において、前記湿式造粒法を用いた場合は、前記湿式造粒法により得られた造粒物とカラギーナンとを混合等する前に、前記造粒物を乾燥し、実質的に水を含まない状態にする。
ここで、「実質的に水を含まない状態」とは、前記造粒物の用いた成分の性質により吸湿又は吸着している水分、並びに前記成分に用いられている水和水以外の水が含まれてない状態を意味する。
前記混合の際、更に滑沢混合を行ってもよい。
前記滑沢混合とは、前記滑沢剤を前記混合により得られる混合物と混合し、打錠用粉末とすることである。
前記滑沢混合の方法としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、前記混合に用いられる装置を用いて混合する方法、ポリ袋を用いて混合する方法、などが挙げられる。
前記滑沢剤の前記混合物における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.2〜2質量%が好ましい。前記滑沢剤の使用量が、0.2質量%未満であると、十分な滑沢が得られないことがあり、2質量%を超えると、錠剤硬度の低下や主薬の溶出率低下を招くことがある。
前記滑沢混合とは、前記滑沢剤を前記混合により得られる混合物と混合し、打錠用粉末とすることである。
前記滑沢混合の方法としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、前記混合に用いられる装置を用いて混合する方法、ポリ袋を用いて混合する方法、などが挙げられる。
前記滑沢剤の前記混合物における使用量としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.2〜2質量%が好ましい。前記滑沢剤の使用量が、0.2質量%未満であると、十分な滑沢が得られないことがあり、2質量%を超えると、錠剤硬度の低下や主薬の溶出率低下を招くことがある。
前記混合における前記カラギーナンの使用量としては、前記混合する固形成分全量に対して、0.01〜10質量%が好ましく、0.1〜5質量%がより好ましい。前記使用量が、0.01質量%未満であると、苦味を隠蔽する効果が不十分になることがあり、10質量%を超えると、主薬の溶出率が低くなることがある。また、前記使用量が、0.1〜5質量%であると、主薬の苦味を隠蔽しつつ、十分な主薬の溶出を達成することができる。
前記カラギーナンと、主薬との使用量の比(カラギーナン/主薬)としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.003〜2.9が好ましく、0.03〜1.4がより好ましい。前記含有量比が、0.003未満であると、苦味を隠蔽する効果が不十分になることがあり、2.9を超えると、主薬の溶出率が低くなることがある。また、前記含有量比が、0.03〜1.4であると、主薬の苦味を隠蔽しつつ、十分な主薬の溶出を達成することができる。
前記カラギーナンと、主薬との使用量の比(カラギーナン/主薬)としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができるが、例えば、0.003〜2.9が好ましく、0.03〜1.4がより好ましい。前記含有量比が、0.003未満であると、苦味を隠蔽する効果が不十分になることがあり、2.9を超えると、主薬の溶出率が低くなることがある。また、前記含有量比が、0.03〜1.4であると、主薬の苦味を隠蔽しつつ、十分な主薬の溶出を達成することができる。
前記成形の方法としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、打錠方法が挙げられる。
前記打錠方法としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、前記主薬と、前記カラギーナンと、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、直接、打錠機で錠剤に圧縮成形する直打法、前記顆粒と、前記顆粒にカラギーナンが含まれていない場合は前記カラギーナンと、必要に応じて前記滑沢剤、前記崩壊剤を混合して圧縮成形する方法、などが挙げられる。
前記顆粒の製造方法としては、前記造粒の説明において記載した顆粒の製造方法と同様の方法が挙げられる。
前記成形を行う装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)、単発打錠機、オートグラフ(「AGS-1000」;島津製作所製)、有核打錠機、などが挙げられる。
前記成形の際の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、錠剤の製造方法では、打錠方法が主要な操作方法となるが、必要に応じて、混合、乾燥、コーティング、などの操作を組み合わせることができる。
前記打錠方法としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、前記主薬と、前記カラギーナンと、必要に応じて前記その他の成分とを混合し、直接、打錠機で錠剤に圧縮成形する直打法、前記顆粒と、前記顆粒にカラギーナンが含まれていない場合は前記カラギーナンと、必要に応じて前記滑沢剤、前記崩壊剤を混合して圧縮成形する方法、などが挙げられる。
前記顆粒の製造方法としては、前記造粒の説明において記載した顆粒の製造方法と同様の方法が挙げられる。
前記成形を行う装置としては、特に制限はなく、公知のものの中から適宜選択することができ、例えば、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)、単発打錠機、オートグラフ(「AGS-1000」;島津製作所製)、有核打錠機、などが挙げられる。
前記成形の際の条件としては、特に制限はなく、目的に応じて適宜選択することができる。また、錠剤の製造方法では、打錠方法が主要な操作方法となるが、必要に応じて、混合、乾燥、コーティング、などの操作を組み合わせることができる。
本発明の医薬組成物は、主薬の苦味を隠蔽することができ、硬度が高く速崩壊性であり、安定性に優れ、主薬成分の溶出パターンの調節が容易であり、製造が容易である。
また、本発明の医薬組成物の製造方法は、本発明の医薬組成物を効率よく製造することができる。
また、本発明の医薬組成物の製造方法は、本発明の医薬組成物を効率よく製造することができる。
以下、本発明の実施例について説明するが、本発明は、これらの実施例に何ら限定されるものではない。
(実施例1〜3)
前記原料として、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を用い、下記表1の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表1の配合比に従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記カラギーナンとを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、得られた混合物をポリ袋にとり、更に前記ステアリン酸マグネシウムを加え、2分間、滑沢混合を行い打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(VIRGO 0512SS2AZ)を用いて、本圧600kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
前記原料として、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を用い、下記表1の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表1の配合比に従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記カラギーナンとを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、得られた混合物をポリ袋にとり、更に前記ステアリン酸マグネシウムを加え、2分間、滑沢混合を行い打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(VIRGO 0512SS2AZ)を用いて、本圧600kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
(比較例1)
下記表2の配合比に従い、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)と、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)と、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)と、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)とを混合機(「NMG」;奈良機械製作所製)を用いて主軸400rpm、造粒軸3,000rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、前記混合物に、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を加え、主軸400rpm、造粒軸3,000rpm、30秒間の条件で、滑沢混合を行い打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、本圧900kgf±100kgf、60rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
下記表2の配合比に従い、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)と、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)と、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)と、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)とを混合機(「NMG」;奈良機械製作所製)を用いて主軸400rpm、造粒軸3,000rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、前記混合物に、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を加え、主軸400rpm、造粒軸3,000rpm、30秒間の条件で、滑沢混合を行い打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、本圧900kgf±100kgf、60rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
<錠剤硬度の測定>
実施例1〜3、及び比較例1の錠剤は、錠剤硬度計(「Hardness Tester」;藤原製作所製)を用いて硬度を測定した。錠剤硬度の測定は10回行って、その平均値を錠剤硬度とした(n=10)。
実施例1〜3、及び比較例1の錠剤は、錠剤硬度計(「Hardness Tester」;藤原製作所製)を用いて硬度を測定した。錠剤硬度の測定は10回行って、その平均値を錠剤硬度とした(n=10)。
<口腔内崩壊時間の測定>
モニターに、実施例1〜3及び比較例1の錠剤を、水で口腔内を洗浄した後、口腔内に含んでもらい、唾液で前記錠剤を崩壊してもらった。前記モニターに口腔内に前記錠剤を含んだ時点から、口腔内に固形物を感じなくなるまでの時間を測定してもらった。前記モニターの、口腔内に前記錠剤を含んだ時点から口腔内に固形物を感じなくなるまでの時間を2回測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
モニターに、実施例1〜3及び比較例1の錠剤を、水で口腔内を洗浄した後、口腔内に含んでもらい、唾液で前記錠剤を崩壊してもらった。前記モニターに口腔内に前記錠剤を含んだ時点から、口腔内に固形物を感じなくなるまでの時間を測定してもらった。前記モニターの、口腔内に前記錠剤を含んだ時点から口腔内に固形物を感じなくなるまでの時間を2回測定し、その平均値を口腔内崩壊時間とした。
<服用感の評価>
モニターに、実施例1〜3及び比較例1の錠剤を、水で口腔内を洗浄した後、口腔内に含んでもらい、唾液で前記錠剤を崩壊してもらった。その後、崩壊した前記錠剤を出してもらい、下記の基準で評価してもらった。前記モニターの評価を6回測定し、その平均値を服用感とした。
−基準−
5点:全く苦味を感じない。
4点:ごく僅かに苦味を感じる。
3点:僅かに苦味を感じる。
2点:やや強く苦味を感じる。
1点:強く苦味を感じる。
モニターに、実施例1〜3及び比較例1の錠剤を、水で口腔内を洗浄した後、口腔内に含んでもらい、唾液で前記錠剤を崩壊してもらった。その後、崩壊した前記錠剤を出してもらい、下記の基準で評価してもらった。前記モニターの評価を6回測定し、その平均値を服用感とした。
−基準−
5点:全く苦味を感じない。
4点:ごく僅かに苦味を感じる。
3点:僅かに苦味を感じる。
2点:やや強く苦味を感じる。
1点:強く苦味を感じる。
<公的溶出試験>
実施例1〜3、及び比較例1で得られた錠剤を、前記日本薬局方溶出試験法第2法に従い、溶出試験液として水900mL、パドル回転数75rpm、温度37±0.5℃の条件下で溶出試験を行い、該溶出試験開始後5分後、10分後、15分後、及び30分後に溶出液をサンプリングし、下記分析条件に従い評価した。なお、溶出試験は3回行い、その平均値を公的溶出試験における溶出率とした。
−分析条件−
前記溶出液を10mLを取り、孔径0.45μm以下のフィルター(「HLC−DISK25水系」;関東化学社製)でろ過し、ろ液を得た、ただし、前記ろ過の開始直後のろ液4mLは除いた。その後、得られたろ液と、メタノール及び日本薬局方崩壊試験第2液の等量混合液とを、1:1で混合して、試料溶液とした。
次いで、ベシル酸アムロジピンの標準品38.5mgを、メタノールに溶かし、全量を100mLにし、ベシル酸アムロジピンのメタノール溶液を得た。前記ベシル酸アムロジピンのメタノール溶液4mLに、メタノール及び日本薬局方崩壊試験第2液の等量混合液を加え全量を200mLにし、標準溶液とした。
前記試料溶液及び標準溶液を、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーにより試験を行い、得られたアムロジピンのピーク面積AT及びAsを測定し、下記式により、アムロジピンの溶出率を表示した。
アムロジピン(C20H25ClN2O5)の溶出率(%)=Ws×(AT/As)×(1/C)×18×0.721
ただし、前記式中、Wsは、ベシル酸アムロジピン標準品の量(mg)を表し、Cは、1錠中のアムロジピンの表示量(mg)を表す。
−高速液体クロマトグラフィーの条件−
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:240nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの(「lnertsil ODS−2」;GLサイエンス社製)。
カラム温度:40℃
流量:0.9mL/min
分析時間:6分
注入量:40μl
移動相:メタノール及びリン酸二水素カリウム溶液(41→10,000)の混合液(メタノールとリン酸二水素カリウム溶液との体積比は、13:7である。)
実施例1〜3、及び比較例1で得られた錠剤を、前記日本薬局方溶出試験法第2法に従い、溶出試験液として水900mL、パドル回転数75rpm、温度37±0.5℃の条件下で溶出試験を行い、該溶出試験開始後5分後、10分後、15分後、及び30分後に溶出液をサンプリングし、下記分析条件に従い評価した。なお、溶出試験は3回行い、その平均値を公的溶出試験における溶出率とした。
−分析条件−
前記溶出液を10mLを取り、孔径0.45μm以下のフィルター(「HLC−DISK25水系」;関東化学社製)でろ過し、ろ液を得た、ただし、前記ろ過の開始直後のろ液4mLは除いた。その後、得られたろ液と、メタノール及び日本薬局方崩壊試験第2液の等量混合液とを、1:1で混合して、試料溶液とした。
次いで、ベシル酸アムロジピンの標準品38.5mgを、メタノールに溶かし、全量を100mLにし、ベシル酸アムロジピンのメタノール溶液を得た。前記ベシル酸アムロジピンのメタノール溶液4mLに、メタノール及び日本薬局方崩壊試験第2液の等量混合液を加え全量を200mLにし、標準溶液とした。
前記試料溶液及び標準溶液を、以下の条件で高速液体クロマトグラフィーにより試験を行い、得られたアムロジピンのピーク面積AT及びAsを測定し、下記式により、アムロジピンの溶出率を表示した。
アムロジピン(C20H25ClN2O5)の溶出率(%)=Ws×(AT/As)×(1/C)×18×0.721
ただし、前記式中、Wsは、ベシル酸アムロジピン標準品の量(mg)を表し、Cは、1錠中のアムロジピンの表示量(mg)を表す。
−高速液体クロマトグラフィーの条件−
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:240nm)
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの(「lnertsil ODS−2」;GLサイエンス社製)。
カラム温度:40℃
流量:0.9mL/min
分析時間:6分
注入量:40μl
移動相:メタノール及びリン酸二水素カリウム溶液(41→10,000)の混合液(メタノールとリン酸二水素カリウム溶液との体積比は、13:7である。)
<外観評価>
実施例1〜3、及び比較例1で得られた錠剤を、目視観察により、外観を評価した。
実施例1〜3、及び比較例1で得られた錠剤を、目視観察により、外観を評価した。
表3の結果から、カラギーナンを含んでいる実施例1〜3は、カラギーナンを含んでいない比較例1と比較して、服用感が優れていることが確認された。
(実施例4〜6)
前記原料として、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)、アスパルテーム(味の素社製)、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を用い、下記表4の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表4の配合比に従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記カラギーナンと、前記黄色三二酸化鉄と、前記アスパルテームとを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で混合して混合物を得た。その後、前記混合物をポリ袋にとり、更に前記ステアリン酸マグネシウムを加え、1分間、滑沢混合を行い、打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、実施例4では、本圧600kgf±100kgf、30rpmの条件で、実施例5では、本圧650kgf±100kgf、30rpmの条件で、実施例6では、本圧700kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
前記原料として、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)、アスパルテーム(味の素社製)、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を用い、下記表4の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表4の配合比に従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記カラギーナンと、前記黄色三二酸化鉄と、前記アスパルテームとを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で混合して混合物を得た。その後、前記混合物をポリ袋にとり、更に前記ステアリン酸マグネシウムを加え、1分間、滑沢混合を行い、打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、実施例4では、本圧600kgf±100kgf、30rpmの条件で、実施例5では、本圧650kgf±100kgf、30rpmの条件で、実施例6では、本圧700kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
(実施例7〜9)
前記原料として、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)、アスパルテーム(味の素社製)、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を用い、下記表5の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表5の配合比に従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記カラギーナンと、前記黄色三二酸化鉄と、前記アスパルテームとを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、前記混合物をポリ袋にとり、更に前記ステアリン酸マグネシウムを加え、1分間、滑沢混合を行い、打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、実施例7〜9では、本圧800kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
なお、前記カラギーナンは、粉砕機(「ジェットミル」;セイシン企業製)を用いて、粉砕したものを用いた。前記カラギーナンの粉砕前の粒度分布は、下記表6及び図1に示し、粉砕後の粒度分布は、下記表7及び図2に示した。なお、表6の粉砕前のカラギーナンでは、150μmを超えるカラギーナン粒子の含有量は、カラギーナン全粒子に対して、39質量%であった。
前記原料として、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)、アスパルテーム(味の素社製)、及びステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を用い、下記表5の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表5の配合比に従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記カラギーナンと、前記黄色三二酸化鉄と、前記アスパルテームとを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、前記混合物をポリ袋にとり、更に前記ステアリン酸マグネシウムを加え、1分間、滑沢混合を行い、打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、実施例7〜9では、本圧800kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
なお、前記カラギーナンは、粉砕機(「ジェットミル」;セイシン企業製)を用いて、粉砕したものを用いた。前記カラギーナンの粉砕前の粒度分布は、下記表6及び図1に示し、粉砕後の粒度分布は、下記表7及び図2に示した。なお、表6の粉砕前のカラギーナンでは、150μmを超えるカラギーナン粒子の含有量は、カラギーナン全粒子に対して、39質量%であった。
(比較例2〜5)
下記表8の配合比に従い、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)と、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)と、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)と、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)と、アスパルテーム(味の素社製)とを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、得られた混合物をポリ袋にとり、更にステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を加え、2分間、滑沢混合を行い打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、比較例2では、本圧650kgf±100kgf、30rpmの条件で、比較例3では、本圧670kgf±100kgf、30rpmの条件で、比較例4では、本圧630kgf±100kgf、30rpmの条件で、比較例5では、本圧750kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
下記表8の配合比に従い、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)と、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)と、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)と、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」;JRS社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)と、アスパルテーム(味の素社製)とを混合機(「メカノミル」;岡田精工株式会社製)を用いて、700rpm、3分間の条件で、混合して混合物を得た。その後、得られた混合物をポリ袋にとり、更にステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を加え、2分間、滑沢混合を行い打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」;菊水製作所)を用いて、比較例2では、本圧650kgf±100kgf、30rpmの条件で、比較例3では、本圧670kgf±100kgf、30rpmの条件で、比較例4では、本圧630kgf±100kgf、30rpmの条件で、比較例5では、本圧750kgf±100kgf、30rpmの条件で、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
実施例4〜9の錠剤及び比較例2〜5の錠剤は、実施例1と同様の方法で、錠剤硬度の測定、口腔内崩壊時間の測定、服用感の評価、公的溶出試験、及び外観評価を行った。
表9の結果から、粉砕されたカラギーナンを用いた実施例9は、未粉砕のカラギーナンを用いた実施例4と比較して、服用感に優れていることが確認された。表9における服用感と、製剤中のカラギーナンの濃度との関係を図3に示した。図3に示されるように、粉砕されたカラギーナンを用いた実施例は、カラギーナンの濃度が1質量%以下であっても、優れた服用感を有し、未粉砕のカラギーナンを用いた実施例よりも服用感に優れていることが確認された。
また、粉砕されたカラギーナンを用いた実施例7〜9は、未粉砕のカラギーナンを用いた実施例4〜6と比較して、カラギーナン由来の褐色が観察されず、外観に優れていることが確認された。
また、カラギーナンを用いた実施例は、苦味を十分に防止することができるように配合したとしても、成形性や錠剤の物性に影響を与えなかったが、カラギーナンを用いずにアスパルテームを単独で使用した比較例2〜5では、アスパルテームの配合量が増えると、打錠障害が生じて、錠剤を得ることができないことが確認された。また、アスパルテームの単独での苦味マスクは、アスパルテーム自体の甘味で苦味を隠蔽しようする方法であり、薬物の苦味そのものを消失させるものではない。そのため、苦味を抑制するためには相当量のアスパルテームが必要となり、配合量が多い場合には強い甘味による不快感が生ずる場合があった。一方、カラギーナンは、それ自体無味でありながら、薬物の苦味をマスクすることが可能であり、適切な甘味剤や香料などの添加により、万人に受け入れられる味に仕上げることが可能であることが確認された。
また、粉砕されたカラギーナンを用いた実施例7〜9は、未粉砕のカラギーナンを用いた実施例4〜6と比較して、カラギーナン由来の褐色が観察されず、外観に優れていることが確認された。
また、カラギーナンを用いた実施例は、苦味を十分に防止することができるように配合したとしても、成形性や錠剤の物性に影響を与えなかったが、カラギーナンを用いずにアスパルテームを単独で使用した比較例2〜5では、アスパルテームの配合量が増えると、打錠障害が生じて、錠剤を得ることができないことが確認された。また、アスパルテームの単独での苦味マスクは、アスパルテーム自体の甘味で苦味を隠蔽しようする方法であり、薬物の苦味そのものを消失させるものではない。そのため、苦味を抑制するためには相当量のアスパルテームが必要となり、配合量が多い場合には強い甘味による不快感が生ずる場合があった。一方、カラギーナンは、それ自体無味でありながら、薬物の苦味をマスクすることが可能であり、適切な甘味剤や香料などの添加により、万人に受け入れられる味に仕上げることが可能であることが確認された。
(比較例6)
下記表10の配合比に従い、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)と、
カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)と、マンニトール(「D−マンニット」;東和化成社製)とを混合機(「VG−100」;パウレック社製)を用いて、主軸108rpm、造粒軸3,000rpmの条件で、混合し、更に、1%メチルセルロール水溶液(「メトローズSM25」;信越化学社製)2,000gと、水420gとを加え、主軸108rpm、造粒軸1,500rpmの条件で、練合及び造粒を行い造粒物を得た。前記造粒物をFLF−30(フロイント社製)、吸気温度90℃の条件で乾燥し、顆粒を得た。前記顆粒をパワーミル(不二パウダル社製)を用いて整粒を行い、主薬処理顆粒を得た。
また、下記表11の配合比に従い、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)と、アスパルテーム(味の素社製)と、を混合機(「VG−100」;パウレック社製)を用いて混合し混合物を得た。
前記主薬処理顆粒600gと、前記混合物400gとをV型混合機(「TCV−5」;徳寿工作所製)を用いて混合し打錠用粉末を得た。
次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」)−外部滑沢剤噴霧システム(「ELS−P1 TypeI」、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を使用)を用いて、本圧500kgf、30rpmの条件で、打錠を行い、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
なお、前記錠剤の1錠当りの処方は、下記表12の示される通りである。
下記表10の配合比に従い、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)と、
カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)と、マンニトール(「D−マンニット」;東和化成社製)とを混合機(「VG−100」;パウレック社製)を用いて、主軸108rpm、造粒軸3,000rpmの条件で、混合し、更に、1%メチルセルロール水溶液(「メトローズSM25」;信越化学社製)2,000gと、水420gとを加え、主軸108rpm、造粒軸1,500rpmの条件で、練合及び造粒を行い造粒物を得た。前記造粒物をFLF−30(フロイント社製)、吸気温度90℃の条件で乾燥し、顆粒を得た。前記顆粒をパワーミル(不二パウダル社製)を用いて整粒を行い、主薬処理顆粒を得た。
また、下記表11の配合比に従い、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)と、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)と、アスパルテーム(味の素社製)と、を混合機(「VG−100」;パウレック社製)を用いて混合し混合物を得た。
前記主薬処理顆粒600gと、前記混合物400gとをV型混合機(「TCV−5」;徳寿工作所製)を用いて混合し打錠用粉末を得た。
次いで、前記打錠用粉末を、菊水小型高速回転式錠剤機(「VIRGO 0512SS2AZ」)−外部滑沢剤噴霧システム(「ELS−P1 TypeI」、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業社製)を使用)を用いて、本圧500kgf、30rpmの条件で、打錠を行い、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
なお、前記錠剤の1錠当りの処方は、下記表12の示される通りである。
比較例6の錠剤は、実施例1と同様の方法で、錠剤硬度の測定、口腔内崩壊時間の測定、服用感の評価、公的溶出試験、及び外観評価を行った。
表13の結果から、カラギーナンを用いて湿式造流を行った比較例6は、錠剤硬度がやや低く、溶出率が70%未満であり、公的溶出試験における溶出率を充たさないことが確認された。
(実施例10〜17)
前記原料として、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)、アスパルテーム(味の素社製)、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」、JRS社製)と、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)を用いて、下記表14の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表14の配合比Aに従い、前記結晶セルロースと、前記黄色三二酸化鉄と、前記アスパルテームとを混合機(「VG−100」;パウレック社製)を用いて、主軸108rpm、造粒軸3,000rpmの条件で混合した。その後、下記表14の配合比Bに従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記アスパルテームとを更に追加し、更に、ポリ袋にて2分間、混合し、混合物を得た。なお、前記混合は、前記結晶セルロース、前記黄色三二酸化鉄、及び前記アスパルテームの全量を15kgにして行った。
前記混合物をポリ袋にとり、更に、下記表14の配合比Cに従い、粒径を調節した前記カラギーナンと、前記ステアリン酸マグネシウムとを加え、ポリ袋にて混合し、打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、成形圧3,500Nの条件で、オートグラフ(「AGS−1000」;島津製作所製)で、径8mmの臼と杵を用いて、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
前記原料として、結晶セルロース(「セオラスPH301」;旭化成株式会社製)、黄色三二酸化鉄(癸巳化成社製)、アスパルテーム(味の素社製)、ベシル酸アムロジピン(Dr.Reddy’s社製)、カラギーナン(「カラギーナンPJ」;三晶社製)、無水リン酸水素カルシウム(「無水リン酸水素カルシウムGS」;協和化学社製)、カルボキシメチルスターチナトリウム(「エキスプロタブ」、JRS社製)と、ステアリン酸マグネシウム(太平化学産業製)を用いて、下記表14の配合比に従い、以下の操作を行った。
下記表14の配合比Aに従い、前記結晶セルロースと、前記黄色三二酸化鉄と、前記アスパルテームとを混合機(「VG−100」;パウレック社製)を用いて、主軸108rpm、造粒軸3,000rpmの条件で混合した。その後、下記表14の配合比Bに従い、前記ベシル酸アムロジピンと、前記結晶セルロースと、前記無水リン酸水素カルシウムと、前記カルボキシメチルスターチナトリウムと、前記アスパルテームとを更に追加し、更に、ポリ袋にて2分間、混合し、混合物を得た。なお、前記混合は、前記結晶セルロース、前記黄色三二酸化鉄、及び前記アスパルテームの全量を15kgにして行った。
前記混合物をポリ袋にとり、更に、下記表14の配合比Cに従い、粒径を調節した前記カラギーナンと、前記ステアリン酸マグネシウムとを加え、ポリ袋にて混合し、打錠用粉末を得た。次いで、前記打錠用粉末を、成形圧3,500Nの条件で、オートグラフ(「AGS−1000」;島津製作所製)で、径8mmの臼と杵を用いて、径8mm、1錠当り200mgの錠剤を得た。
前記粒径を調節したカラギーナンは、以下のようにして得た。前記カラギーナンを、篩にて篩い分けて分級した。前記篩は、目開きの径の値が、それぞれ53μm、75μm、106μm、125μm、150μm、180μm、及び250μmの物を用いた。前記篩による分級により得られたカラギーナンの粒径としては、53μm以下、53μm超75μm以下、75μm超106μm以下、106μm超125μm以下、125μm超150μm以下、150μm超180μm以下、180μm超250μm以下、250μm超えるものであった。前記粒径を調節したカラギーナンを、それぞれ実施例10〜17に用いた。得られた結果を表15に示す。
実施例10〜17の錠剤は、実施例1と同様の方法で、錠剤硬度の測定、口腔内崩壊時間の測定、服用感の評価、公的溶出試験、及び外観評価を行った。ただし、錠剤硬度の測定については、1回測定を行い、服用感の評価及び口腔内崩壊時間の測定については、2回測定を行った。
表15の結果から、粒径が150μmを超えるカラギーナンを用いると、カラギーナンの由来の褐色が容易に観察され、粒径が106μm超150μm以下のカラギーナンを用いると、カラギーナン由来の褐色は、凝視すれば観察される程度になり、粒径が106μm以下のカラギーナンを用いるとカラギーナン由来の褐色は観察されないことが確認された。
本発明の医薬組成物は、苦味のある主薬を含有するにもかかわらず、前記苦味が低減され、硬度が高く速崩壊性を有し、安定性に優れ、主薬成分の溶出パターンの調整が容易であり、製造が容易であり、経口投与用の剤型、中でも、速崩壊性錠剤として、特に好適である。また、本発明の医薬組成物の製造方法は、簡便な製造方法により得られることから、前記医薬組成物を効率よく、低コストで製造することができる。
Claims (9)
- カラギーナンと、苦味のある主薬とを含有してなり、水を実質的に用いずに製造されることを特徴とする医薬組成物。
- 主薬が、ベシル酸アムロジピンである請求項1に記載の医薬組成物。
- 速崩壊性錠剤である請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 日本薬局方溶出試験法第2法に従い、溶出試験液として水900mL、パドル回転数75rpm、温度37±0.5℃の条件で溶出試験を行い、該溶出試験開始後30分における主薬の溶出率が70%以上である請求項1から3のうち何れか一項に記載の医薬組成物。
- 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、カラギーナンの全粒子に対し、20質量%以下である請求項1から4のうち何れか一項に記載の医薬組成物。
- 粒径が150μmを超えるカラギーナンの粒子の含有量が、医薬組成物の全量に対し、0.4質量%以下である請求項1から5のうち何れか一項に記載の医薬組成物。
- カラギーナンが、粒径が150μm以下の粒子からなる請求項1から6のうち何れか一項に記載の医薬組成物。
- 甘味剤を更に含有してなる請求項1から7のうち何れか一項に記載の医薬組成物。
- カラギーナンと、苦味のある主薬とを含有してなる医薬組成物の製造方法であって、前記カラギーナンと、前記苦味のある主薬とを少なくとも含む原料を用いて、水を実質的に用いずに混合して混合物を作製する工程と、該混合物を成形する工程とを含む医薬組成物の製造方法。
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