CN102512389B - 非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物，该非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物稳定性好，生物利用度高，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

Description

非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物

技术领域

本发明涉及医药领域中的药品，尤其是涉及一种非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物及其制备方法。

背景技术

赛诺菲安万特公布旗下抗过敏药品Allegra(非索非那定)获得FDA批准成为OTC产品，适用人群包括成年人和2岁以上的儿童。2011年3月，Allegra制剂可以正式以OTC产品的方式在美国销售。Allegra制剂包括Allegra，Allegra-D(12小时)和Allegra-D(24小时)。在我国，抗过敏药品市场主要药品有氯雷他定，西替利嗪，地氯雷他定，左西替利嗪，咪唑斯汀，依巴斯汀，依匹斯汀，非索非那定。根据米内网-临床用药竞争格局的数据显示，氯雷他定所占的市场份额最多，接近30%。在我国非处方药目录(OTC)中，上述的主要抗过敏药品只有2种属于OTC，分别是氯雷他定(2005年获批)和西替利嗪(2008年获批)。这次非索非那定在美国成功获得FDA批准成为OTC，为非索非那定在我国申请转为OTC提供了参考。

非索非那定盐酸盐是一种第二代H1受体拮抗剂，是特非那丁的羧基化代谢物，它选择性地阻断受H1受体，具有良好的抗组胺作用，但无抗-5羟色胺，抗胆碱和抗肾上腺素作用。动物研究表明，非索非那定片在致敏豚鼠可选择性地抑制抗原引起的支气管痉挛；在大鼠可抑制腹膜肥大细胞释放组胺；它没有反副交感社经生理作用或α*肾上腺素受体阻断作用；而且非索非那定没有镇静作用及其他中枢神经系统作用。因此它不能通过血脑屏障，不阻断动物心肌细胞的钾通道；不会影响患者心脏功能的潜在的再极化，不会使QT间期延长而产生心脏毒性。毒理作用：急性毒性试验结果表明，非索非那定口服毒性低，小鼠和大鼠口服LD50均大于 5000mg/kg，狗口服LD50均大于2000mg/kg。亚急性毒性试验结果表明，大鼠连续口服本品35mg/kg28天和狗连续口服本品 100mg/kg28天，均未观察到任何不良反应发生。体内和体外试验结果表明，非索非那定没有致癌性、至突变性。支物生殖毒性研究结果表明，当给予大鼠和家兔口服特非那丁高达300mg/kg，它们产生的非索非那定血浆AUC值分别相当于人体治疗值（60mg，一日二次）的4倍和37倍，结果均未发现有致畸的作用。

口服后吸收迅速，口服单剂量后约1—3小时血药浓度达峰值，口服本口60mg、120mg和180mg后，药物血清峰浓度Cmax分别为 142mg/ml、427mg/ml和494mg/ml。非索非那定蛋白结合率约为60—70%。非索非那定不能通过血脑屏障，几乎不代谢，仅有允5%剂量的药物经肝脏代谢为酮酸代谢物，其余大部分药物以原型由尿和粪便排泄，其中约口服剂量的11%由尿排泄，80%的药物由粪便排泄，非索非那定的消除半衰期约为14.4小时。适应症：1.季节性过敏性鼻炎：适用于缓解成人和6岁及6岁以上的儿童的季节过敏性鼻炎相关的症状。如打喷嚏，流鼻涕，鼻、上颚、喉咙发痒，眼睛发痒、潮湿、发红。 2.慢性特发性荨麻疹：适用于治疗成人和6岁及6岁以上年龄儿童的慢性特发性荨麻疹的皮肤症状，能够减轻瘙痒和风团的数量。

通用名：非索非那定盐酸盐；

英文名：Fexofenadine hydrochloride； 

CAS：153439-40-8；

化学名称：alpha,alpha-二甲基-4-[1-羟基-4-[4-(羟基二苯甲基)-1-派啶]丁基]-苯乙酸盐酸盐；

化学结构式：

分子式：C₃₂H₃₉NO₄·HCl；

分子量：538.13；

申请号为CN200910079332.2的发明提供了公开了一种盐酸非索非那定口腔崩解片，含有盐酸非索非那定、复合崩解剂、填充剂、润滑剂、复合矫味剂，其特征在于其中复合崩解剂为高效崩解剂，高效崩解剂内外加法；复合矫味剂内外加法。本发明口腔崩解片质量更优秀，在口腔内30秒内完全崩解，无沙砾感，没有任何苦味，体外溶出度测定，以水为介质，10分钟时溶出度达到80%以上。 　

申请号为CN200810181039.2的发明涉及一种盐酸非索非那定口腔崩解片的制备方法。基于口腔崩解片剂型本身的优点，该产品不仅解决了国外上市的剂型所存在的崩解度差、起效慢和生物利用度低等缺点，而且还弥补了该产品在我国市场上的空白，适应市场形势的发展需求。开发此药，无论从维护人民身体健康、创造经济和社会效益上都具有重大意义。本产品制备工艺简单可行，所用原辅料易得，适宜于工业大生产，具有很好的应用前景。 　

申请号为CN201010176984.0的发明涉及一种口溶性片剂，这类片剂在口颊腔内接触唾液时，能在不到60秒钟，最好不到40秒钟内崩解形成容易吞咽的悬浮液。该片剂含有：包衣颗粒形式的非索非那定和含有至少一种崩解剂、可溶性稀释剂、润滑剂和任选的溶胀剂、渗透剂、甜味剂、香味剂和调色剂等赋形剂混合物；本发明还涉及这类口溶性片剂和其中加入的包衣颗粒的制备工艺，以及所述口溶性片剂治疗季节性过敏性鼻炎的用途。 　

申请号为CN201010184558.1的发明提供了一种含有非索非那定或其盐的口腔崩解片，该口腔崩解片采用包合的技术制备，当主药与包合物以特定的比例存在时，可有效地解决主药的口味和崩解的问题，便于操作、运输和储存，应用范围广、适合规模化生产。

口腔崩解技术涉及口服速释制剂技术领域，主要包括：冷冻干燥口腔崩解技术、湿颗粒模制制片口腔崩解技术、空白高性能辅料制片口腔崩解技术、常规压片口腔崩解技术。

采用冻干技术制得的产品脆碎度很高，硬度很强度很低，生产成本高；采用湿颗粒模制技术制得的产品脆碎度中等，硬度和强度一般，生产成本中；采用空白高性能辅料制得的产品脆碎度高，硬度低 ；采用常规压片技术制得的产品虽然生产成本较低，但是脆碎度高，硬度低，以上产品均不利于运输和贮存。

非索非那定盐酸盐具有湿敏性、易氧化、亚稳性，因而具有相当的大气不稳定性，所以采用上述制备方法，生产出的产品质量无法保证。

发明人经过长期研究，反复摸索，优化制剂工艺，提供一种非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物，将非索非那定盐酸盐制成涂布微粒，加入惰性辅料可以获得稳定性好的药物组合物，提高生物利用度，降低生产成本，易于实施，可实现产业化，经济效益显著。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物，该非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物稳定性好，生物利用度高，降低成本，实现产业化，更好的应用于临床，具有更明显的优势。

     本发明的第二目的在于提供本发明所述的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物，稳定性好，生物利用度高。

为实现本发明的第一目的，本发明采用如下技术方案：

一种非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物，其特征是该药物组合物为非索非那定盐酸盐口腔崩解片，每1000片其配方组成为：

非索非那定盐酸盐以非索非那定计        300g

聚维酮                                 60g

纯化水                                600g   

喷雾干燥甘露醇球形颗粒               1500g

滑石粉                                80g

羟丙甲基纤维素E5LV                  300g

纯化水                              2000g

交联羧甲基纤维素钠                   300g    

阿斯巴甜                              50g

二氧化硅                               10g

本发明所述的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物是采用如下方法制备的：

1)        非索非那定盐酸盐涂层制备：

非索非那定盐酸盐以非索非那定计      300g

聚维酮                               60g

纯化水                               600g                 

2)        非索非那定盐酸盐微粒制备：在一个流化床包衣剂中装入平均粒径为100um喷雾干燥甘露醇球形颗粒1.5kg，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和约40±2℃，将雾化压力控制在2.0Bar，采用顶喷包衣工艺以30g/min的喷涂速率将非索非那定涂层分散在丸芯上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒；

3)        非索非那定盐酸盐微粒再包衣制备：

包衣涂层材料

滑石粉                  80g

羟丙甲基纤维素E5LV    300g

纯化水                 2000g

在一个流化床包衣剂中装入非索非那定盐酸盐微粒，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和约40±2℃，将雾化压力控制在3.0Bar，采用底喷包衣工艺以10g/min的喷涂速率喷涂在微粒上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒；

4)        非索非那定盐酸盐口腔崩解片的制备：

非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒        2240g

交联羧甲基纤维素钠                     300g    

阿斯巴甜                                50g

二氧化硅                                10g

将非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒、交联羧甲基纤维素钠  、阿斯巴甜、二氧化硅上述物料混合均匀，压片即得非索非那定盐酸盐口腔崩解片。

     本发明人经过大量的试验研究发现，非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物为上述配方时，所述的药物组合物的质量最佳，稳定性最好。

本发明的另一方面提供本发明所述的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物口感好，，生物利用度高。

本发明所提供的制备方法包括：

1)非索非那定盐酸盐涂层制备：

非索非那定盐酸盐以非索非那定计      300g

聚维酮                               60g

纯化水                               600g                 

2)非索非那定盐酸盐微粒制备：在一个流化床包衣剂中装入平均粒径为100um喷雾干燥甘露醇球形颗粒1.5kg，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和约40±2℃，将雾化压力控制在2.0Bar，采用顶喷包衣工艺以30g/min的喷涂速率将非索非那定涂层分散在丸芯上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒；

3)非索非那定盐酸盐微粒再包衣制备：

包衣涂层材料

滑石粉                  80g

羟丙甲基纤维素E5LV    300g

纯化水                 2000g

在一个流化床包衣剂中装入非索非那定盐酸盐微粒，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和约40±2℃，将雾化压力控制在3.0Bar，采用底喷包衣工艺以10g/min的喷涂速率喷涂在微粒上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒；

4)非索非那定盐酸盐口腔崩解片的制备：

非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒        2240g

交联羧甲基纤维素钠                     300g    

阿斯巴甜                                50g

二氧化硅                                10g

将非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒、交联羧甲基纤维素钠  、阿斯巴甜、二氧化硅上述物料混合均匀，压片即得非索非那定盐酸盐口腔崩解片。

按照本发明方法制得的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物经工业化放大生产及稳定性考察，证明产品稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。

以下通过试验数据说明本发明的有益效果。

用本发明实施例1的产品和对比实施例1的产品进行加速试验比较，结果如下：

上表显示，本发明实施例1的样品比对比实施例1的样品从处方分析角度更加稳定；从释药机理上，实施例1更优于对比实施例1，能够快速释放，大大提高了临床用药的顺应性。

本发明的优点在于，克服了现有技术中问题，使产品能够保持长期稳定。

与现有技术相比，本发明具有如下优点：

1)        本发明所提供的新的非索非那定盐酸盐组合物彻底解决了非索非那定盐酸盐的口感差，崩解速率慢，稳定性差等问题。

2)        本发明所提供的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物对于提高该产品的收率、降低产品的市场风险，更好的应用于临床治疗有着很大的帮助。

3)        本发明所提供的新的非索非那定盐酸盐组合物经工业化大生产及稳定性考察，证明产品质量稳定，经药理、毒理试验，对人体无伤害。

4)        本发明所提供的新的非索非那定盐酸盐组合物的制备方法，该方法简单易行，所制备的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物口感好，生物利用度高。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明

实施例1

每1000片所述的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物，其配方组成为：

非索非那定盐酸盐以非索非那定计        300g

聚维酮                                 60g

纯化水                                600g   

喷雾干燥甘露醇球形颗粒               1500g

滑石粉                                80g

羟丙甲基纤维素E5LV                  300g

纯化水                              2000g

交联羧甲基纤维素钠                   300g    

阿斯巴甜                              50g

二氧化硅                               10g

本发明所述的非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物是采用如下方法制备的：

1）  非索非那定盐酸盐涂层制备：

非索非那定盐酸盐以非索非那定计      300g

聚维酮                               60g

纯化水                               600g                 

2）非索非那定盐酸盐微粒制备：在一个流化床包衣剂中装入平均粒径为100um喷雾干燥甘露醇球形颗粒1.5kg，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和约40±2℃，将雾化压力控制在2.0Bar，采用顶喷包衣工艺以30g/min的喷涂速率将非索非那定涂层分散在丸芯上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒；

3）非索非那定盐酸盐微粒再包衣制备：

包衣涂层材料

滑石粉                  80g

羟丙甲基纤维素E5LV    300g

纯化水                 2000g

在一个流化床包衣剂中装入非索非那定盐酸盐微粒，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和约40±2℃，将雾化压力控制在3.0Bar，采用底喷包衣工艺以10g/min的喷涂速率喷涂在微粒上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒；

4）非索非那定盐酸盐口腔崩解片的制备：

非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒        2240g

交联羧甲基纤维素钠                     300g    

阿斯巴甜                                50g

二氧化硅                                10g

将非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒、交联羧甲基纤维素钠  、阿斯巴甜、二氧化硅上述物料混合均匀，压片即得非索非那定盐酸盐口腔崩解片。

对比实施例1

CN201010184558.1 实施例1

非索非那定                            6%

丙烯酸树脂E100                      12%

甘露醇                             39.6%

淀粉                                18%

乙基纤维素                           5%

淀粉制浆                           2.4%

交联羧甲基纤维素钠（内）            5%

交联羧甲淀粉钠（外）                3%

硬脂酸镁                            1%

制备工艺：

将丙烯酸树脂E100分散于处方量的95%乙醇中；分散均匀后，加入处方量的盐酸非索非那定，搅拌30分钟，使其完全溶解；50度旋转蒸发约3h，得盐酸非索非那定包合物。称取处方量的非索非那定包合物，甘露醇，淀粉，乙基纤维素以及交联羧甲基纤维素钠等量递加混合均匀；以淀粉浆作为粘合剂，制软材，16目制粒；50度鼓风干燥，24目整粒，外加处方量的交联羧甲淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀；压片。

试验例1

该试验例在于考察本发明所提供的非索非那定盐酸盐组合物的稳定性。

非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物的加速试验

按照本发明实施例1的方法制备一批非索非那定盐酸盐口腔崩解药物组合物按照市售包装，在40℃±2℃，RH75%±5%的条件放置6个月，期间分别于第1、2、3、6个月取样，按照稳定性检查项目检测，并与0天数据比较。

以上试验结论可以看出：本品在加速试验条件下放置6个月各项检测指标与0月相比无明显差异，稳定性好。

Claims (1)

1.一种非索非那定盐酸盐口腔崩解的药物组合物，其特征是该药物组合物为非索非那定盐酸盐口腔崩解片，其中每1000片其配方组成为：

制备每1000片包括如下步骤：

1)非索非那定盐酸盐涂层制备：

非索非那定盐酸盐以非索非那定计  300g

聚维酮                          60g

纯化水                          600g；

2)非索非那定盐酸盐微粒制备：

在一个流化床包衣机中装入平均粒径为100μm喷雾干燥甘露醇球形颗粒1.5kg，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和40±2℃，将雾化压力控制在2.0Bar，采用顶喷包衣工艺以30g/min的喷涂速率将非索非那定盐酸盐涂层分散在丸芯上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒；

3)非索非那定盐酸盐微粒再包衣制备：

包衣涂层材料

滑石粉                80g

羟丙甲基纤维素E5LV    300g

纯化水                2000g

在一个流化床包衣机中装入非索非那定盐酸盐微粒，将进风温度和物料温度分别控制在60±5℃和40±2℃，将雾化压力控制在3.0Bar，采用底喷包衣工艺以10g/min的喷涂速率喷涂在微粒上，当完成规定量的喷涂，停止喷涂操作，然后在包衣制粒机干燥，得非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒；

4)非索非那定盐酸盐口腔崩解片的制备：

将非索非那定盐酸盐微粒再包衣颗粒、交联羧甲基纤维素钠、阿斯巴甜、二氧化硅上述物料混合均匀，压片即得非索非那定盐酸盐口腔崩解片。