TW202116312A - （ｓ）—３—胺基—６—甲氧基—ｎ—（３，３，３—三氟—２—羥基—２—甲基丙基）—５—（三氟甲基）吡啶甲醯胺配製物 - Google Patents

（ｓ）—３—胺基—６—甲氧基—ｎ—（３，３，３—三氟—２—羥基—２—甲基丙基）—５—（三氟甲基）吡啶甲醯胺配製物 Download PDF

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Abstract

本文提供了可用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之化合物和藥物組成物，包括向有需要的受試者投與治療有效量的本文所述之化合物或藥物組成物。

Description

(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)- 5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺配製物
本發明係關於包含化合物(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體、羥基乙酸澱粉鈉和硬脂醯富馬酸鈉之藥物組成物。本發明還是關於它們的製備方法以及它們作為治療慢性阻塞性肺疾病(COPD)、囊腫纖維化(CF)、支氣管擴張症、慢性支氣管炎、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染或氣喘之藥物之用途。
囊腫纖維化(CF)係一種由編碼囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白(CF transmembrane conductance regulator，CFTR)的基因中的突變引起的致命性遺傳疾病，CFTR係一種參與多個器官(包括肺)中的鹽和液體運輸的蛋白激酶A(PKA)活化的上皮陰離子通道。大多數CF突變或者減少細胞表面的CFTR通道之數量(例如合成或加工突變)或者損害通道功能(例如閘控或電導突變)或者兩者。本發明揭露了包含恢復或增強突變體和/或野生型CFTR的功能以治療 COPD、CF、慢性支氣管炎、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染或氣喘的化合物之藥物組成物。
支氣管擴張症係一種慢性疾病，其特徵在於支氣管的異常和永久性擴張，導致慢性咳嗽、痰液產生和氣道反復細菌感染(Martinez-Garcia等人，Chest.[胸]2005年8月；128(2)：739-45；Wilson等人，Eur Respir J.[歐洲呼吸雜誌]1997年8月；10(8)：1754-60)。支氣管擴張症一般分為囊腫纖維化支氣管擴張症或非囊腫纖維化支氣管擴張症(King等人，Intern Med J.[內科醫學雜誌]2006 36(11)：729-737)。支氣管擴張症患者由於頻繁惡化而具有高發病率，這會損害生活品質並加劇對抗生素的耐藥性，導致肺功能下降。因頻繁使用初級和二級醫療保健也會造成巨大的社會經濟影響，經濟負擔估計與COPD相似(Polverino等人，Eur Respir J.[歐洲呼吸雜誌]2017年9月9日；50(3))。與一般人群相比，支氣管擴張症患者的經年齡調整的死亡率大約高出兩倍(Quint等人，Eur Respir J.[歐洲呼吸雜誌]2016年1月；47(1)：186-93)。支氣管擴張症患者與CF患者有一些相似之處，諸如氣道的放射學擴張、支氣管壁增厚、黏液堵塞和過度充氣。
國際公開案號WO 2011/113894描述了某些化合物，該等化合物恢復或增強突變體和/或野生型CFTR的功能以治療CF、原發性纖毛運動障礙、支氣管擴張症、慢性支氣管炎、COPD、氣喘和其他CFTR相關疾病，該公開的揭露內容藉由援引以其全文併入本文。其中描述的化合物包括化學名稱為(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺且具有以下結構的化合物1：
Figure 109123960-A0202-12-0003-1
及其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、多晶型物或共晶體(參見WO 2011/113894之實例5)。用於製備化合物1及其中間體之方法在國際公開案號WO/2018/116139中有描述，其揭露內容藉由援引以其全文併入本文。
藉由口服途徑投與藥劑優於其他投與途徑(例如腸胃外)，這係因其允許患者自我投與，而非由醫師、護士或輔助醫療人員投與。
然而，化合物1及其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、多晶型物或共晶體由於其理化性質(諸如不良的流動性、不良的潤濕性、低堆密度、低熔點、不良的可壓縮性和不良的溶解性)而難以配製成藥物組成物。例如，在配製包含化合物1之藥物組成物中使用普通潤滑劑(例如硬脂酸鎂)和崩散劑導致化合物1黏附於壓片機上以及高片劑脆性、裂解和溶脹。因此，需要開發合適的且穩健之藥物組成物，該等藥物組成物克服與化合物1及其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、多晶型物或共晶體之不良理化性質有關的上述問題。
令人驚訝地，據發現，當將羥基乙酸澱粉鈉用作崩散劑以及將硬脂醯富馬酸鈉用作潤滑劑時，包含化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、多晶型物或共晶體之藥物組成物可以使用高剪切濕法製粒方便地製備。該等藥物組成物克服上述問題並且不表現出脆性、黏性、裂解或溶脹，具有足夠的可壓縮性和硬度，而能可靠地遞送化合 物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、多晶型物或共晶體。
在某些實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有以下結構的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 109123960-A0202-12-0004-2
或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，
羥基乙酸澱粉鈉，以及
硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，本文提供了一種藥物組成物，該藥物組成物包含具有以下結構的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
Figure 109123960-A0202-12-0004-3
或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，
交聚維酮，以及
硬脂醯富馬酸鈉。
在該組成物的某些實施方式中，(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基於其游離鹼計算以相對於該組成物之總重量而言在從約40重量%至約50重量%範圍內的量存在。
在該組成物的某些實施方式中，(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基於其游離鹼計算以相對於該組成物之總重量而言在從約44重量%至約45重量%範圍內的量存在。
在該組成物的某些實施方式中，羥基乙酸澱粉鈉以相對於該組成物之總重量而言在從約8重量%至約13重量%範圍內的量存在。
在該組成物的某些實施方式中，交聚維酮以相對於該組成物之總重量而言在從約6重量%至約10重量%範圍內的量存在。
在該組成物的某些實施方式中，硬脂醯富馬酸鈉以相對於該組成物之總重量而言在從約1重量%至約3重量%範圍內的量存在。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體，其中該載體為稀釋劑、助滑劑或其組合。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物進一步包含稀釋劑。
在該組成物的某些實施方式中，該稀釋劑係甘露醇、微晶纖維素或其組合。
在該組成物的某些實施方式中，該稀釋劑係甘露醇。
在該組成物的某些實施方式中，該稀釋劑係微晶纖維素。
在該組成物的某些實施方式中，該稀釋劑以相對於該組成物之總重量而言在從約22重量%至約30重量%範圍內的量存在於顆粒內相(intragranular phase)中。
在該組成物的某些實施方式中，該稀釋劑以相對於該組成物之總重量而言在從約7重量%至約12重量%範圍內的量存在於顆粒外相(extragranular phase)中。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物進一步包含助滑劑。
在該組成物的某些實施方式中，該助滑劑係膠體二氧化矽。
在該組成物的某些實施方式中，該助滑劑以相對於該組成物之總重量而言在從約1重量%至約5重量%範圍內的量存在。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含等於約1、約5、約10、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400或約450mg的量之該化合物(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含等於約75mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含等於約150mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含等於約300mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含等於約400mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含等於約450mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含多個顆粒，每個顆粒包含顆粒內相和顆粒外相，並且其中該等顆粒的所述顆粒內相和顆粒外相各自包含羥基乙酸澱粉鈉。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物包含多個顆粒，每個顆粒包含顆粒內相和顆粒外相，並且其中該等顆粒的所述顆粒內相和顆粒外相各自包含交聚維酮。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物顯示出較佳的是藉由USP裝置II(槳法)測得的在60分鐘或更短時間內為80%、85%、90%、95%或更多的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體的體外溶出度。
在該組成物的某些實施方式中，(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺作為苯磺酸鹽存在。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物為片劑。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物為薄膜衣片。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物藉由包括高剪切濕法製粒步驟的方法製造。
在該組成物的某些實施方式中，該組成物為直接釋放劑型。
在該組成物的某些實施方式中，該藥物組成物包含(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺之結晶形狀，其特徵在於包含一個或多個選自14.4、15.8、17.5、19.4 20.1 20.7 21.5、25.2、25.8、33.7±0.2 °2θ的峰的X射線粉末繞射圖。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之方法，該方法包括向有需要的受試者投與本文揭露之該藥物組成物。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於在患有支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘的受試者中促進黏液清除之方法，該方法包括向有需要的受試者投與本文揭露之該藥物組成物。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物包含等於約300mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，並且這種組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物包含等於約400mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，並且這種組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物包含等於約450mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，並且這種組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該高脂餐的食用不與向該受試者投與該組成物一起。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，投與(與隨高脂餐一起投與相比)導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物以每天兩次口服劑量投與。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之方法，該方法包括向有需要的受試者投與(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺不隨高脂餐投與至該受試者。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於在患有支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘的受試者中促進黏液清除之方法，該方法包括向有需要的受試者投與(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺不隨高脂餐投與至該受試者。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該高脂餐之食用不與向該受試者投與該組成物一起。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，投與(與隨高脂餐一起投與相比)導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺以藥物組成物投與。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物包含等於約300mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，並且這種組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物包含等於約400mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物包含等於約450mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物以每天兩次口服劑量投與。
在某些實施方式中，本文提供了一種降低接受(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的受試者中的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的口服生體可用率之方法，該方法包括不隨高脂餐向該受試者投與治療有效量的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，投與(與隨高脂餐一起投與相比)導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
在本文提供的該等方法的某些實施方式中，該組成物與至少一種另外的療法聯合投與。在一些實施方式中，該另外的療法包括：a)長效β-促效劑(LABA)；b)長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)；c)吸入皮質類固醇(ICS)；d)巨環內酯類；e)抗生素；f)短效蕈毒鹼拮抗劑(SAMA)；或g)其任何組合。
在某些實施方式中，本文提供了本文所提供之藥物組成物用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之用途。
在某些實施方式中，本文提供了本文所提供之藥物組成物用於製造治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘的藥物之用途。
在某些實施方式中，本文提供了本文所提供之藥物組成物用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘。
在本文提供的該藥物組成物的某些實施方式中，該組成物不隨高脂餐投與至受試者。
在本文提供的該藥物組成物的某些實施方式中，該高脂餐的食用不與向該受試者投與該組成物一起。
在本文提供的該藥物組成物的某些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
在本文提供的該藥物組成物的某些實施方式中，投與(與隨高脂餐一起投與相比)導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
在本文提供的該藥物組成物的某些實施方式中，該組成物與至少一種另外的療法聯合投與。在一些實施方式中，該另外的療法包括：a)長效β-促 效劑(LABA)；b)長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)；c)吸入皮質類固醇(ICS)；d)巨環內酯類；e)抗生素；f)短效蕈毒鹼拮抗劑(SAMA)；或g)其任何組合。
在某些實施方式中，本文提供了一種化合物(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，其用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘，其中該化合物不隨高脂餐投與。
在該化合物的某些實施方式中，該高脂餐的食用不與向該受試者投與該組成物一起。
在該化合物的某些實施方式中，在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
在該化合物的某些實施方式中，投與(與隨高脂餐一起投與相比)導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於製造本文提供的藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：(a)將(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體與羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體一起摻合以形成材料，(b)將該材料濕磨以形成多個顆粒，(c)將該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉和羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體摻合以形成最終摻合物，以及(d)將該最終摻合物壓製成片劑。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於製造本文提供的藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：(a)將(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體與羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體一起摻合 以形成材料，(b)將該材料濕磨以形成多個顆粒，(c)將該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉和交聚維酮以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體摻合以形成最終摻合物，以及(d)將該最終摻合物壓製成片劑。
在某些實施方式中，本文提供了一種藉由本文提供的方法生產之藥物組成物。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之藥物組成物，其中該藥物組成物藉由本文提供的方法生產。
在某些實施方式中，本文提供了一種(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺之結晶形狀，其特徵在於包含一個或多個選自14.4、15.8、17.5 19.4 20.1 20.7 21.5、25.2、25.8、33.7±0.2 °2θ的峰的X射線粉末繞射圖。
[圖1]提供了配製物A的製造之圖示。
[圖2]提供了配製物B的製造之圖示。
[圖3]提供了化合物1之結晶形狀(本文稱為形式A)的說明性X射線粉末繞射圖(XRPD)，顯示了X軸上的2θ(2-theta)度數和Y軸上的相對強度。在第6.1節實例1的表1中列出了形式A的XRPD峰的更詳細列表。
[圖4]提供了化合物1之結晶形狀(本文稱為形式A)的說明性差示掃描量熱法(DSC)曲線。DSC圖繪製了樣本的熱流隨溫度之變化，溫度變化速率為約10K/min。
[圖5]提供了化合物1之晶體(本文稱為形式A)之說明性熱重分析(TGA)曲線。TGA曲線繪製了樣本的重量損失百分比隨溫度之變化，溫度變化速率為約10k/min。
[圖6]示出了化合物1之結晶形狀(本文稱為形式A)之FT-IR光譜。
[圖7]提供了對化合物1的相對生體可用率研究之說明性表示。
[圖8]提供了化合物1的相對生體可用率研究中的處理序列之說明性表示。
[圖9]提供了給藥後0-120小時的化合物1的算術平均血漿濃度-時間曲線。
[圖10]提供了化合物1之吸收、分佈、代謝和排泄研究中的處理序列之說明性表示。
[圖11]示出了化合物1之主要生物轉化途徑之方案。
[圖12]示出了化合物1之次要生物轉化途徑之方案。
本文提供了化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、多晶型物或共晶體之藥物組成物。在一些實施方式中，該等藥物組成物適合於口服投與至受試者。
4.1.定義
一般來講，本文使用的命名法和本文所述之有機化學、藥物化學和藥理學中的實驗室程序係在本領域中熟知且常用的那些。除非另外定義，否則 本文所用的全部技術和科學術語通常具有與本揭露內容所屬領域的普通技術者通常所理解的相同的意義。
除非本文另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發明之上下文中(尤其是下文申請專利範圍的上下文中)，術語「一個/一種(a)」和「一個/一種(an)」和「該(the)」以及相似的指示語應解釋為包括單數和複數兩者。當將複數形式用於化合物、鹽等時，這也意指單一化合物、鹽等。
術語「約」和「大約」用於藉由規定給定值可「略高於」或「略低於」端點來提供數值範圍端點的靈活性，以考慮到在不同儀器、樣本和樣本製備之間的測量中可見的差異。術語「約」和「大約」通常是指在給定值或範圍之10%以內，更較佳的是在5%以內，最較佳的是在1%以內。對於諸如吸熱、放熱、基線偏移等特徵，其值可以變化±2℃。對於差示掃描量熱法(DSC)，觀察到的溫度變化將取決於溫度變化的速率以及樣本製備技術和所使用的特定儀器。因此，本文報告的與熱重分析(TGA)曲線有關的吸熱/熔點值可以變化±4℃(並且仍被認為係所提及的化合物1的特定結晶形狀之特徵)。
術語「投與」係指將本文所述之化合物(例如，化合物1)呈遞給受試者之方式。
術語「化合物1」係指具有以下結構的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺：
Figure 109123960-A0202-12-0015-4
及其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、多晶型物或共晶體。
除非另有說明，否則術語「包含」或「包括」和「含有」在本文中以其開放式和非限制性的意義使用，並且應當理解為暗示包括所述之整數或步驟或者整數或步驟的組，但不排除任何其他整數或步驟或者整數或步驟的組。
術語「顆粒外相」係指藥物組成物的一部分，該部分被添加到顆粒內相中以與顆粒內相一起組成最終的摻合物。
術語「顆粒內相」係指顆粒化(例如，藉由濕法製粒)之藥物組成物的那部分。
術語「最終摻合物」係指顆粒內相和顆粒外相的組合，其準備被壓製成片劑或填充到膠囊中。
術語「不隨食物」或「禁食狀態」或「禁食」定義為表示在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前的某一時間內至投與化合物1或包含化合物1的組成物之後的某一時間內未食用食物之情況。在一些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時或約30分鐘未食用食物。在較佳的實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約10小時未食用食物。
術語「進食狀態」或「進食」定義為表示在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前的某一時間內至投與化合物1或包含化合物1的組成物之後的某一時間內食用了食物之情況。在一些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時或約30分鐘內食用了食物。在較佳的實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約5分鐘內食用了食物。
術語「高脂餐」係指美國食品和藥物管理局(U.S.Food and Drug Administration)在關於Assessing the Effects of Food on Drugs in INDs and NDAs[在IND和NDA中評估食物對藥物之影響](FDA 2019)的指南草案中的定義(另見Assessing the Effects of Food on Drugs in Investigational New Drug Applications and New Drug Applications-Clinical Pharmacology Considerations[在研發新藥申請和新藥申請中評估食物對藥物之影響-臨床藥理學方面的考慮]；Draft Guidance for Industry[行業指南草案]；Availability[可用性]，84 Fed.Reg.[聯邦公告]6151(2019年2月26日))和相應的EMA指南(EMA 2012)，其中高脂餐含有至少1000kcal(4184 kJ)，並且至少50%的能量含量來自脂肪。高脂餐之實例為：
總營養能量值：1000kcal
‧其中來自蛋白質：150kcal
‧其中來自碳水化合物：250kcal
‧其中來自脂肪：600kcal。
術語「不隨高脂餐」定義為係指未與投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物一起食用高脂餐之情況，或者在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前的某一時間內至投與本文揭露之化合物1或包含化合物1的組成物之後的某一時間內未食用高脂餐之情況。在一些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、約5分鐘或約1分鐘未食用高脂餐。在一些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之後約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、約5分鐘或約1分鐘未食用高脂餐。在其他實施方式中，高脂餐的食用不與投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成 物一起。在某些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約30分鐘未食用高脂餐。
術語「隨高脂餐」定義為係指與投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物一起食用高脂餐之情況，或者在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前的某一時間內至投與本文揭露之化合物1或包含化合物1的組成物之後的某一時間內食用了高脂餐之情況。在一些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、約5分鐘或約1分鐘內食用了高脂餐。在一些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之後約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、約5分鐘或約1分鐘內食用了高脂餐。在其他實施方式中，高脂餐的食用與投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物一起。在某些實施方式中，在投與本文揭露之化合物1或包含化合物1之藥物組成物之前約30分鐘內食用了高脂餐。
術語「口服劑型」係指經製備用於藉由口服投與途徑投與至受試者之藥物組成物。已知的口服劑型之實例包括但不限於片劑、膠囊劑、囊片、粉劑、丸劑、顆粒劑、溶液劑、混懸劑、溶液劑和溶液預濃縮物、乳劑和乳劑預濃縮物等。在一些方面，粉末、丸劑、顆粒劑和片劑可以用包含合適的聚合物或常規包衣材料之薄膜來包衣，以實現例如在胃腸道中的更大穩定性，或實現期望的釋放速率。此外，包含粉末、丸劑或顆粒的膠囊可以被進一步包衣。可以對片劑刻痕以便於分劑量。替代性地，本發明之劑型可以為單位劑型，其中該劑型旨在每次投與遞送一個治療劑量。
術語「口服投與」表示可經口服途徑藉由吞服、咀嚼或吸入口服劑型來投與本文所述之化合物(例如，化合物1)的任何投與方法。此類固體或 液體口服劑型傳統上旨在在口腔和/或頰腔以下的胃腸道中大量釋放和/或遞送活性劑。固體劑型之實例包括常規片劑、膠囊劑、囊片、膠囊劑、顆粒劑等。
術語「藥物組成物」或「配製物」意指欲投與至受試者(例如人類)以預防、治療或控制影響該受試者之特定疾病或病況的包含本文所述之化合物(例如，化合物1)的物理混合物。例如，如本文所用的術語「藥物組成物」或「配製物」還涵蓋在高溫和高壓下形成的緊密的物理混合物。在某些示例性實施方式中，藥物組成物包含顆粒內相和顆粒外相。
術語「藥學上可接受的」係指那些在合理醫學或法規判斷範圍內適於與受試者(尤其是人類)的組織接觸而無過度毒性、刺激、過敏反應和其他問題併發症且具有合理益處/風險比的化合物、材料、組成物和/或劑型。
術語「藥學上可接受的賦形劑」和「賦形劑」係指實質上不具有生物活性且構成配製物的實質性部分的任何藥學上可接受的惰性材料。
術語「藥學上可接受的鹽」係指藥學上可接受的酸加成或鹼加成鹽，其保留該術語所指的化合物(例如，化合物1)的生物學有效性和性質，並且通常在生物學上或其他方面不存在不利。化合物1的藥學上可接受的鹽可以在化合物1的最終分離和純化過程中原位製備，或者單獨藉由使鹼或酸官能基分別與合適的有機或無機酸或鹼反應來製備。化合物1的合適的鹽包括但不限於以下該等：乙酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、氫溴酸鹽、碳酸氫鹽/碳酸鹽、硫酸氫鹽/硫酸鹽、樟腦磺酸鹽(camphorsulformate)、鹽酸鹽、氯茶鹼鹽(chlortheophyllonate)、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡糖醛酸鹽、馬尿酸鹽、鹽酸鹽、羥乙基磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳糖醛酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、杏仁酸鹽、甲磺酸鹽、甲基硫酸鹽、萘甲酸鹽、萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、十八酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽/磷酸二氫鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、 硫酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、磺基柳酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽和三氟乙酸鹽。可用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的無機酸之實例包括但不限於鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸和磷酸。可用於形成藥學上可接受的酸加成鹽的有機酸之實例包括但不限於乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、馬來酸、丙二酸、琥珀酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和磺基柳酸。可用於形成藥學上可接受的鹼加成鹽的無機鹼之實例包括但不限於銨鹽和來自週期表第I至XII列之金屬。在某些實施方式中，鹽衍生自鈉、鉀、銨、鈣、鎂、鐵、銀、鋅和鋼。可以用於形成藥學上可接受的鹼加成鹽的有機鹼之實例包括但不限於一級胺、二級胺和三級胺、取代胺(包括天然存在的取代胺)、環胺和鹼性離子交換樹脂。在某些實施方式中，鹽衍生自異丙胺、苄星青黴素(benzathine)、膽鹼鹽、二乙醇胺、二乙胺、離胺酸、葡甲胺、哌
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和胺丁三醇。另外的合適的鹽的列表可見於例如「Remington's Pharmaceutical Sciences[雷明頓藥物科學]」，第20版，賓夕法尼亞州伊斯頓的馬克出版公司(Mack Publishing Company,Easton,Pa.)，(1985)；以及Stahl和Wermuth的「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use[藥用鹽手冊：特性、選擇和使用]」(德國韋因海姆的威利-VCH出版社(Wiley-VCH.Weinheim,Germany)，2002)。
術語「無定形」係指不是晶體的分子、原子和/或離子的固體形式。無定形固體不顯示限定的X射線繞射圖。
關於X射線繞射峰位置的術語「基本上相同」意指考慮典型的峰位置和強度變異性。例如，本領域技術者將理解，峰值位置(°2θ)將顯示一定的裝置之間的變異性，通常多達±0.2 °2θ。此外，本領域技術者應當理解，相對峰強度將顯示裝置之間的變異性以及由於結晶性、較佳的取向、製備的樣本表面和其他本領域技術者已知的因素而導致的變異性，並且應僅作為定性測量。
當關於形式使用時，術語「基本上純的」意指如下化合物，該化合物基於化合物的重量具有大於90重量%，包括大於90重量%、91重量%、92重量%、93重量%、94重量%、95重量%、96重量%、97重量%、98重量%和99重量%，並且還包括等於約100重量%的化合物1之純度。其餘的材料包含該化合物的一種或多種其他形式、和/或反應雜質和/或由其製備產生的加工雜質。例如，化合物1之結晶形狀可以被認為係基本上純的，因為其具有如藉由本領域此時已知和普遍接受的手段所測量的大於90重量%之純度，其中剩餘的小於10重量%的材料包含化合物1的一種或多種其他形式和/或反應雜質和/或加工雜質。
術語「多晶型物」係指具有相同的化學組成但是形成晶體的分子、原子和/或離子的空間排列不同之結晶形狀。
術語「治療有效量」係指這樣一種量或濃度，該量與未接受這種量或濃度的相應受試者相比，有效減輕、消除、治療、治癒、預防或控制影響受試者之疾病、病症或病況之症狀。因此，投與「治療有效量」之本文所述之藥物組成物係指投與的這種組成物的量或濃度有效減輕、消除、治療、治癒、預防或控制影響受試者之疾病、病症或病況之症狀。術語「控制」旨在指可能會減慢、中斷、阻止或停止影響受試者之疾病、病症或病況的進展之所有過程。然而，「控制」並不一定表示完全消除所有疾病、病症或病狀之症狀。
術語「治療」包括預防性(防治性)和治療性處理，以及延遲本文所述之疾病或病症(例如COPD、CF、支氣管擴張症(CF和非CF)、慢性支氣管炎、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染或氣喘)之進展。如本文所用的術語「延遲進展」係指將藥物組成物投與至處於本文所述之待治療的疾病或病症(例如，COPD、CF、慢性支氣管炎、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染或氣喘)的前期或早期的患者，在該等患者中，例如，診斷出相應疾病的預形成，或者該等患者處於可能將發生相應疾病之情況下，例如在醫學治療期間。
術語「立體異構物純的」係指包含本文所述之化合物(例如，化合物1)的一種立體異構物而基本上不含該化合物的其他立體異構物之組成物。例如，具有一個手性中心的化合物的立體異構物純的組成物將基本上不含該化合物的相反鏡像異構物。具有兩個手性中心的化合物的立體異構物純的組成物將基本上不含該化合物的其他非鏡像異構物。典型的立體異構物純的化合物包含大於約80重量%的該化合物的一種立體異構物和小於約20重量%的該化合物的其他立體異構物，更較佳的是大於約90重量%的該化合物的一種立體異構物和小於約10重量%的該化合物的其他立體異構物，甚至更較佳的是大於約95重量%的該化合物的一種立體異構物和小於約5重量%的該化合物的其他立體異構物，最較佳的是大於約97重量%的該化合物的一種立體異構物和小於約3重量%的該化合物的其他立體異構物。
術語「鏡像異構物純的」係指具有一個手性中心的本文所述之化合物(例如，化合物1)的立體異構物純的組成物。
術語「受試者」係指患有一種或多種此處所述之可藉由投與本文所述之藥物組成物而治療的疾病或病症(例如，COPD、CF、支氣管擴張症(CF和非CF)、慢性支氣管炎、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染或氣喘)之活體。受試者之實例包括哺乳動物(例如人類和動物，諸如狗、牛、馬、猴、豬、綿羊、山羊、貓、小鼠、兔、大鼠和轉基因非人動物)。在某些實施方式中，受試者係人類，例如，患有、有風險患上或可能患上本文所述之疾病(例如，COPD、CF、支氣管擴張症(CF和非CF)、慢性支氣管炎、原發性纖毛運動障礙、呼吸道感染或氣喘)之人類。
術語「代謝物」係指在受試者體內藉由母體化合物(例如化合物1)的代謝形成的化合物或中間體。代謝物之實例包括M1、M3、M5、M6、M7、 M8、M9、M10、M14、M17、M22、M24、M27、M28、M29、M31、M32和M33，如圖11和圖12所描繪。
如本文所用，為方便起見，多個項目、結構要素、組成要素和/或材料可呈現於常見列表中。然而，該等列表應視為列表中的每一成員個別地被鑒別為單獨且唯一的成員。因此，不應僅基於列表中的個別成員與同一列表中的任何另一成員呈現於共同組中且未指示相反含義即將其解釋為事實上等效。
如果所描繪的結構與針對該結構給出的化學名稱之間存在差異，則應以所描繪的結構為准。另外，如果未用例如粗線或虛線指示結構或結構的一部分的立體化學，則該結構或該結構的一部分應解釋為涵蓋該結構或該結構的一部分的所有立體異構物。
4.2.化合物1之藥物組成物
在一個實施方式中，本文提供了包含以游離鹼形式存在的化合物1之藥物組成物。在某些實施方式中，本文提供了包含以藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物之形式存在的化合物1之藥物組成物。在某些實施方式中，本文提供了包含以苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、鹽酸鹽或硫酸鹽存在的化合物1之藥物組成物。在某些較佳的實施方式中，本文提供了包含以苯磺酸鹽存在的化合物1之藥物組成物。
在一個實施方式中，本文提供了適於向受試者口服投與之藥物組成物，該藥物組成物包含等於或大於1、5、10、25、50、75、100、150、200、250、300、350、400或450mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，以及藥學上可接受的載體。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為等於或大於75mg的量。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為等於或大於150mg的量。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為等於或大於300mg 的量。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為等於或大於400mg的量。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為等於或大於450mg的量。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為75mg。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為150mg。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為300mg。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為400mg。在某些較佳的實施方式中，活性成分的量為450mg。在某些較佳的實施方式中，受試者為人類。
在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物可以按每天一到四劑投與，或者可以隔日投與，或者在投與之間相隔幾天。在一個較佳的實施方式中，劑量以每天兩次口服劑量(b.i.d.)投與。在另一個較佳的實施方式中，劑量以每天一次口服劑量投與。
除非另有說明，否則本文提及的本揭露的特定化合物(例如，化合物1)或其結晶形狀的重量或劑量為化合物本身(而不是其鹽或溶劑化物)的重量或劑量，該重量或劑量對於實現預期的治療效果可以是不同的。例如，適合於本文揭露之方法、組成物或組合的化合物的相應鹽的重量可以基於鹽和化合物本身的分子量的比率來計算。
在一個實施方式中，本文提供的藥物組成物可以呈含有一定量的化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物的粉劑、膠囊劑或片劑之形式。在一個較佳的實施方式中，本文提供的藥物組成物呈片劑形式。在另一個較佳的實施方式中，本文提供的藥物組成物呈薄膜衣片或腸溶衣片之形式。在某些實施方式中，薄膜包含羥丙甲纖維素(HPMC)或聚乙烯醇(PVA)以及較佳的是至少一種顏料(例如，卡樂康公司(Colorcon)的OPadry II)。
可將本文提供的藥物組成物配製成用於特定的投與途徑，諸如口服投與、腸胃外投與和直腸投與等。在一個較佳的實施方式中，本文提供的藥物 組成物被製備用於口服投與，諸如片劑或膠囊劑，並且較佳的是以適於儲存和/或分配單位劑量的藥品的多劑量形式包裝。合適的包裝之實例包括但不限於氣密密封的箔、單位劑量容器(例如，小瓶)、泡罩包裝和條狀包裝。此外，本文提供的藥物組成物可以按固體形式(包括但不限於膠囊、片劑、藥丸、顆粒、粉末或栓劑)或液體形式(包括但不限於溶液、混懸液或乳液)製成。藥物組成物可以經受常規醫藥操作(如滅菌)和/或可以含有常規惰性稀釋劑、潤滑劑、載體或緩衝劑以及輔助劑(如溶劑、防腐劑、穩定劑、潤濕劑、乳化劑和膨脹劑等)。
在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物包含多個顆粒，每個顆粒包含顆粒內相和顆粒外相，並且其中顆粒的所述顆粒內相和顆粒外相各自包含羥基乙酸澱粉鈉。在本文提供的藥物組成物的顆粒內相和顆粒外相中使用羥基乙酸澱粉鈉具有許多優點，包括快速崩散、改善的孔隙率、增加的穩定性以及減少的粗糙表面、溶脹和裂解。
在一個實施方式中，本文提供的藥物組成物可以呈適於口服投與化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物的任何形狀，包括但不限於球形、卵形、立方體、菱形、長方形或橢圓形。在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物係具有以下尺寸的片劑：長度為約20mm至25mm、長度為約15mm至19mm、長度為約10mm至14mm、長度為約5mm至9mm以及長度為約1mm至4mm。
除活性成分或治療成分之外，本文提供的藥物組成物還可以包含至少一種另外的藥學上可接受的賦形劑。可以根據藥學上可接受的賦形劑在最終藥物組成物中所起的作用對藥學上可接受的賦形劑進行分類。例如，片劑的組成物包含但不限於填充劑、黏合劑、崩散劑、潤滑劑、稀釋劑和助滑劑。添加該等藥學上可接受的賦形劑以使本文提供的藥物組成物具有某些所需的理化性 質，諸如流動性和壓縮性。可以將其他藥學上可接受的賦形劑添加到本文提供的藥物組成物中以提供另外的物理特性，諸如著色劑和調味劑。藥學上可接受的賦形劑的選擇將取決於活性成分或治療成分的化學和物理特性、加工過程中混合物的行為以及最終藥物組成物的性質。
適用於本文提供的藥物組成物中的填充劑之實例包括但不限於糖(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖)、硬脂酸鎂、碳酸鈣(例如顆粒、粉末)以及各種形式的纖維素(例如微晶纖維素、粉末狀纖維素)及其衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、預膠化澱粉以及它們的混合物。
適用於本文提供的藥物組成物中的黏合劑之實例包括但不限於糖(例如葡萄糖、乳糖、蔗糖)、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉或其他澱粉)、明膠、天然和合成樹膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠、藻酸)、山梨糖醇、麥芽糖糊精、藻酸鈉或藻酸鹽衍生物、聚乙烯吡咯啶酮和各種形式的纖維素(例如微晶纖維素、粉末狀纖維素)及其衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(也稱為纖維素HP M603)、羧甲基纖維素鈉)以及它們的混合物。在一個較佳的實施方式中，黏合劑為羥丙基甲基纖維素。
適用於本文提供的藥物組成物中的崩散劑之實例包括但不限於澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉或其他澱粉)、羥基乙酸澱粉鈉、黏土、各種形式的纖維素(例如微晶纖維素、粉末狀纖維素)及其衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、藻酸鹽、天然和合成樹膠(例如阿拉伯膠、黃蓍膠、瓜爾膠、藻酸)、交聯聚合物(例如交聯聚乙烯吡咯啶酮(也稱為交聚維酮)、交聯羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉)、大豆多糖、瓜爾膠以及它們的混合物。在一個較佳的實 施方式中，崩散劑為羥基乙酸澱粉鈉。在其他較佳的實施方式中，崩散劑為交聚維酮。
適用於本文提供的藥物組成物中的潤滑劑之實例包括但不限於矽膠、膠體二氧化矽(例如Aerosil 200)、三矽酸鎂、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉或其他澱粉)、滑石、磷酸三鈣、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣、硬脂醯富馬酸鈉、碳酸鎂、氧化鎂、聚乙二醇、各種形式的纖維素(例如微晶纖維素、粉末狀纖維素)及其衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)以及它們的混合物。在一個較佳的實施方式中，潤滑劑為硬脂醯富馬酸鈉。
適用於本文提供的藥物組成物中的稀釋劑之實例包括但不限於糖食糖、可壓縮糖、糖(例如乳糖、右旋糖、蔗糖)、葡萄糖結合劑(dextrate)、糊精、甘露醇、各種形式的纖維素(例如微晶纖維素、粉末狀纖維素)及其衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、山梨糖醇、滑石以及它們的混合物。在一個較佳的實施方式中，稀釋劑為膠體二氧化矽(例如，Aerosil 200)。
適用於本文提供的藥物組成物中的助滑劑之實例包括但不限於膠體二氧化矽(例如Aerosil 200)、澱粉(例如玉米澱粉、馬鈴薯澱粉、預膠化澱粉或其他澱粉)、甘露醇、三矽酸鎂、各種形式的纖維素(例如微晶纖維素、粉末狀纖維素)及其衍生物(例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉)、滑石、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、硬脂酸鈣以及它們的混合物。在一個較佳的實施方式中，助滑劑為甘露醇、微晶纖維素或其組合。在一個更較佳的實施方式中，助滑劑為甘露醇。
可以較佳的是添加到本文提供的藥物組成物中的有用的藥學上可接受的賦形劑的附加實例在Handbook of Pharmaceutical Excipients[藥物賦形 劑手冊]，第6版，Raymond C.Rowe、Paul J.Sheskey和Marian E.Quinn主編，華盛頓特區醫藥出版社和美國藥劑師協會(Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association,Washington DC)出版，ISBN：978 1 58212 135 2(USA)中有描述，該文獻藉由援引以其全文併入本文。
在一個實施方式中，本文提供的藥物組成物包含(a)化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物，(b)崩散劑，(c)潤滑劑，以及(d)較佳的是，至少一種藥學上可接受的賦形劑。在某些較佳的實施方式中，崩散劑為羥基乙酸澱粉鈉。在其他較佳的實施方式中，崩散劑為交聚維酮。在某些實施方式中，潤滑劑為硬脂醯富馬酸鈉。
在一個實施方式中，本文提供的藥物組成物包含(a)化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物，(b)羥基乙酸澱粉鈉，(c)硬脂醯富馬酸鈉，以及(d)較佳的是，至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方式中，本文提供的藥物組成物包含(a)化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物，(b)交聚維酮，(c)硬脂醯富馬酸鈉，以及(d)較佳的是，至少一種藥學上可接受的賦形劑。
在一個實施方式中，本文提供的藥物組成物包含(a)化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物，(b)崩散劑，(c)潤滑劑，(d)至少一種稀釋劑，(e)助滑劑，(f)黏合劑，(g)至少一種顏料，以及(h)較佳的是，至少一種藥學上可接受的賦形劑。在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物進一步包含第二稀釋劑。
在某些實施方式中，化合物1基於其游離鹼計算以相對於組成物之總重量而言在約40重量%至50重量%範圍內的量存在。在特別較佳的實施方式中，化合物1基於其游離鹼計算以相對於組成物之總重量而言為44重量%至45重量%的量存在。
在較佳的實施方式中，崩散劑為羥基乙酸澱粉鈉。在某些實施方式中，羥基乙酸澱粉鈉以相對於組成物之總重量而言在從約8重量%至13重量%範圍內的量存在。在較佳的實施方式中，羥基乙酸澱粉鈉以相對於組成物之總重量而言在從約11重量%至約12重量%範圍內的量存在。在其他較佳的實施方式中，崩散劑為交聚維酮。在某些實施方式中，交聚維酮以相對於組成物之總重量而言在從6重量%至10重量%範圍內的量存在。在較佳的實施方式中，交聚維酮以相對於組成物之總重量而言在從8重量%至9重量%範圍內的量存在。
在較佳的實施方式中，潤滑劑係硬脂醯富馬酸鈉。在某些實施方式中，硬脂醯富馬酸鈉以相對於組成物之總重量而言在從約1重量%至3重量%範圍內的量存在。在較佳的實施方式中，硬脂醯富馬酸鈉以相對於組成物之總重量而言在從約1重量%至2重量%範圍內的量存在。
在較佳的實施方式中，稀釋劑為甘露醇。在其他較佳的實施方式中，稀釋劑為微晶纖維素。在某些實施方式中，稀釋劑以相對於組成物之總重量而言在從約22重量%至30重量%範圍內的量存在。在其他實施方式中，第一稀釋劑存在於顆粒內相中，而第二稀釋劑存在於顆粒外相中。在較佳的實施方式中，第一稀釋劑為甘露醇，而第二稀釋劑為微晶纖維素。在一些實施方式中，甘露醇以相對於組成物之總重量而言在從約18重量%至25重量%範圍內的量存在。在一些實施方式中，甘露醇以相對於組成物之總重量而言在從約22重量%至24重量%範圍內的量存在。在一些實施方式中，微晶纖維素以相對於組成物之總重量而言 在從約7重量%至12重量%範圍內的量存在。在一些實施方式中，微晶纖維素以相對於組成物之總重量而言在從約9重量%至10重量%範圍內的量存在。
在某些實施方式中，助滑劑係膠體二氧化矽。在某些實施方式中，膠體二氧化矽以相對於組成物之總重量而言在從約1重量%至5重量%範圍內的量存在。在較佳的實施方式中，膠體二氧化矽以相對於組成物之總重量而言在從約2重量%至4重量%範圍內的量存在。
在某些實施方式中，顏料以相對於組成物之總重量而言在從約3重量%至5重量%範圍內的量存在。
在較佳的實施方式中，黏合劑為羥丙基甲基纖維素。
在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的賦形劑，其中該賦形劑為稀釋劑、助滑劑或其組合。在一些實施方式中，本文提供的藥物組成物進一步包含稀釋劑。在一些實施方式中，稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素或其組合。在較佳的實施方式中，稀釋劑為甘露醇。在其他較佳的實施方式中，稀釋劑為微晶纖維素。在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物進一步包含助滑劑。在一些實施方式中，助滑劑為膠體二氧化矽。
在一些實施方式中，本文提供的藥物組成物包含化合物1之結晶形狀。本文提供的化合物1之結晶形狀的實施方式包括稱為形式A之形式。本文用於標識特定形式的名稱(例如「形式A」等)不應被認為對於具有相似或相同的物理和化學特徵的任何其他物質的限制，而是應理解該等稱號僅僅是應根據本文還呈現的特徵咨詢而解釋的識別符。
在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物包含具有與圖3所示的X射線粉末繞射(XRPD)基本上相同的XRPD光譜之形式A。在其他實施方式中，藥物組成物包含形式A，其特徵在於包含一個或多個選自14.4、15.8、17.5 19.4 20.1 20.7 21.5、25.2、25.8、33.7±0.2 °2θ的峰之XRPD圖。因此，形式A之XRPD 圖可以包括一個、兩個、三個或四個代表性峰。在其他實施方式中，藥物組成物包含形式A，其特徵在於包含一個或多個選自圖3的峰之XRPD圖，如以下實例1中的表1所示。
在另一個實施方式中，本文提供的藥物組成物包含具有與圖4所示的差示掃描量熱法(DSC)曲線基本上相同的DSC曲線之形式A。在某些實施方式中，DSC曲線之特徵在於單個吸熱事件，該吸熱事件表示化合物的熔融，其中在10K/min的加熱速率下在約98.5℃處開始熔融。
在另一個實施方式中，本文提供的藥物組成物包含形式A，該形式A具有與圖5所示的熱重分析(TGA)曲線基本上相同的TGA曲線。在某些實施方式中，重量損失表示當溫度從約30℃改變至約100℃時樣本損失約0.0025%。在某些實施方式中，重量損失表示當溫度從約30℃改變至約100℃時樣本損失小於約0.0025%。
在其他實施方式中，形式A係(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺之苯磺酸鹽。在某些實施方式中，形式A係基本上純的。
應當理解，由於例如儀器變化(包括儀器之間的差異)，在XRPD譜或圖中，在以2theta(°2θ)測量的值中存在固有變異性。同樣，應理解，在XRPD峰測量值中存在最高達±0.2 °2θ的變異性，然而此類峰值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。還應理解，由於例如樣本製備和/或儲存和/或環境條件，來自XRPD實驗和卡爾‧費休(Karl Fisher)分析的其他測量值(如相對強度和水含量)可能變化，然而該等測量值將仍被認為代表本文描述的結晶材料的特定固態形式。
在其他實施方式中，本文提供的藥物組成物包含(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的無定形形式。 在其他實施方式中，無定形形式係(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的苯磺酸鹽。
4.3.化合物1之藥物組成物的製備
本文提供的藥物組成物可以藉由包括使用高剪切製粒機的濕法製粒步驟的方法來製造。濕法製粒係使用黏合劑液體將藥物組成物的各種組分黏合在一起的製造方法。黏合劑液體之實例包括但不限於水、醇以及它們的組合。在一個較佳的實施方式中，黏合劑液體係水。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於製造包含化合物1之藥物組成物的方法，該方法包括以下步驟：(a)將化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物與崩散劑以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體一起摻合以形成材料，(b)將該材料濕磨以形成多個顆粒，(c)將該等顆粒與潤滑劑和崩散劑以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體摻合以形成最終摻合物，以及(c)將該最終摻合物壓製成片劑。在某些較佳的實施方式中，崩散劑係羥基乙酸澱粉鈉，而潤滑劑係硬脂醯富馬酸鈉。在其他實施方式中，崩散劑係交聚維酮，而潤滑劑係硬脂醯富馬酸鈉。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於製造包含化合物1之藥物組成物的方法，該方法包括以下步驟：(a)將化合物1或其藥學上可接受的鹽、立體異構物或立體異構物混合物、互變異構物、前驅藥、水合物、溶劑化物、共晶體、包合物或多晶型物與羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體一起摻合以形成材料，(b)將該材料濕磨以形成多個顆粒，(c)將該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉和羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體摻合以形成最終摻合物，以及(d)將該最終摻合物壓製成片劑。
在某些實施方式中，本文提供的藥物組成物藉由本文提供的方法生產。在其他實施方式中，本文提供的用於治療呼吸疾病或病症之藥物組成物藉由本文提供的方法生產。在某些實施方式中，呼吸疾病或病症係COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘。在較佳的實施方式中，本文提供的用於治療COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘之藥物組成物藉由本文提供的方法生產。
結晶形狀可以藉由多種方法製備，包括例如從適合的溶劑中結晶或再結晶、昇華、從熔體中生長、從另一相固態轉化、從超臨界流體中結晶以及噴射噴霧。從溶劑混合物中結晶或再結晶結晶形狀的技術包括例如蒸發溶劑、降低溶劑混合物的溫度、晶體接種分子和/或鹽的過飽和溶劑混合物、冷凍乾燥溶劑混合物以及向溶劑混合物中添加抗溶劑(反萃溶劑)。可以採用高通量結晶技術來製備結晶形狀，包括多晶型物。藥物的晶體(包括多晶型物、製備方法和藥物晶體的表徵)在Solid-State Chemistry of Drugs[藥物的固態化學]，S.R.Byrn、R.R.Pfeiffer和J.G.Stowell，第2版，印第安那西拉法葉社會科學引文索引(SSCI,West Lafayette,Indiana)(1999)中有論述。樣本中存在一種以上的多晶型物可以藉由諸如x射線粉末繞射(XRPD)或固態核磁共振光譜等技術來確定。例如，在將實驗測量的PXRD圖與模擬之XRPD圖進行比較時，存在額外的峰可能表明樣本中有一種以上的多晶型物。可以從單晶x射線數據計算模擬的XRPD。參見Smith,D.K.，「A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns」[用於計算X射線粉末繞射圖的FORTRAN程式]，加利福利亞州利弗莫爾的勞倫斯輻射實驗室(Lawrence Radiation Laboratory,Livermore,California)，UCRL-7196(1963年4月)或TOPAS程式(Total Pattern Analysis Solution，可藉由布魯克公司(Brucker AXS Inc.)獲得)。
4.4.治療方法
在某些實施方式中，本文提供了一種用於治療有需要的受試者之方法，該方法包括向受試者投與本文提供的藥物組成物。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於治療呼吸道疾病或病症的方法，該方法包括將本文提供的藥物組成物投與至有需要的受試者。在特定的實施方式中，呼吸疾病或病症係COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘。在較佳的實施方式中，呼吸疾病或病症係COPD。在其他較佳的實施方式中，呼吸疾病或病症係支氣管擴張症。在某些實施方式中，組成物不隨高脂餐投與至受試者。在較佳的實施方式中，在向受試者投與組成物之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與組成物一起。在某些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在其他實施方式中，組成物包含等於約450mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約400mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約300mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約150mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約75mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在某些實施方式中，組成物每天兩次口服投與。
在本文提供的方法的某些實施方式中，向受試者投與(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體導致形成代謝物。在一些實施方式中，形成代謝物的代謝反應係乙醯化、形成羧酸、C-羥基化、葡糖醛酸化、N-脫烷基化、N-葡糖醛酸化、N-氧化、O-脫甲基化、O-葡糖醛酸化、氧合、硫酸化或其組合。在其 他實施方式中，代謝反應係C-羥基化、葡糖醛酸化、N-脫烷基化、N-葡糖醛酸化、O-脫甲基化、O-葡糖醛酸化或其組合。
不受任何理論的束縛，在圖11和圖12中示出了受試者中的生物轉化途徑。在本文提供的方法的某些實施方式中，代謝物係M1、M3、M5、M6、M7、M8、M9、M10、M14、M17、M22、M24、M27、M28、M29、M31、M32、M33或其組合。在其他實施方式中，代謝物係M5、M8、M9、M10、M14、M17或其組合。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於在患有呼吸疾病或病症的受試者中促進黏液清除之方法，該方法包括將本文提供的藥物組成物投與至有需要的受試者。在特定的實施方式中，呼吸疾病或病症係COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘。在較佳的實施方式中，呼吸疾病或病症係COPD。在其他較佳的實施方式中，呼吸疾病或病症係支氣管擴張症。在某些實施方式中，組成物不隨高脂餐投與至受試者。在較佳的實施方式中，在向受試者投與組成物之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與組成物一起。在某些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在其他實施方式中，組成物包含等於約450mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約400mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約300mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約150mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約75mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在某些實施方式中，組成物每天兩次口服投與。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於在患有COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘的受試者中促進黏液清除之方法，該方法包括將本文提供的藥物組成物投與至有需要的受試者。在某些實施方式中，組成物不隨高脂餐投與至受試者。在較佳的實施方式中，在向受試者投與組成物之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與組成物一起。在某些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在其他實施方式中，組成物包含等於約450mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約400mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約300mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約150mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約75mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在某些實施方式中，組成物每天兩次口服投與。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之方法，該方法包括向有需要的受試者投與化合物1，其中化合物1不隨高脂餐投與至受試者。在較佳的實施方式中，在向受試者投與化合物1之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與化合物1一起。在一些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在一些實施方式中，化合物1以藥物組成物投與。在一些實施方式中，組成物包含等於約450mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約400mg的量之 化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約300mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約150mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約75mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在某些實施方式中，組成物每天兩次口服投與。
在某些實施方式中，本文提供了一種用於在患有支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘的受試者中促進黏液清除之方法，該方法包括向有需要的受試者投與化合物1，其中化合物1不隨高脂餐投與至受試者。在較佳的實施方式中，在向受試者投與化合物1之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與化合物1一起。在一些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在一些實施方式中，化合物1以藥物組成物投與。在一些實施方式中，組成物包含等於約450mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約400mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約300mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約150mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約75mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在某些實施方式中，組成物每天兩次口服投與。
在某些實施方式中，本文提供了一種在接受化合物1的受試者中降低化合物1的口服生體可用率之方法，該方法包括不隨高脂餐向受試者投與治療有效量的化合物1。在較佳的實施方式中，在向受試者投與化合物1之前約30分 鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與化合物1一起。在一些實施方式中，化合物1以藥物組成物投與。在一些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。在一些實施方式中，化合物1以藥物組成物投與。在一些實施方式中，組成物包含等於約450mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在其他實施方式中，組成物包含等於約400mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約300mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約150mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在一些實施方式中，組成物包含等於約75mg的量之化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。在某些實施方式中，組成物每天兩次口服投與。
在某些實施方式中，本文提供了本文提供的藥物組成物用於治療呼吸疾病或病症之用途。在特定的實施方式中，呼吸疾病或病症係COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘。在某些實施方式中，本文提供了本文提供的藥物組成物用於治療COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘之用途。
在某些實施方式中，本文提供了本文提供的藥物組成物用於製造治療呼吸疾病或病症的藥物之用途。在特定的實施方式中，呼吸疾病或病症係COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘。在某些實施方式中，本文提供了本文提供的藥物組成物用於製造治療COPD、CF、支氣管擴張症、慢性支氣管炎或氣喘的藥物之用途。
在某些實施方式中，本文提供了如本文揭露之藥物組成物，其用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘。在一些實施方式中，藥物組成物不隨高脂餐投與至受試者。在較佳的實施方式 中，在向受試者投與組成物之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與組成物一起。在一些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
在某些實施方式中，本文提供了化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，其用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘，其中化合物1不隨高脂餐投與。在較佳的實施方式中，在向受試者投與化合物1之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與化合物1一起。在一些實施方式中，投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的化合物1的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
在某些實施方式中，組成物不隨高脂餐投與至受試者。在其他實施方式中，組成物不隨高脂餐投與至受試者，其中在向受試者投與組成物之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、約5分鐘或約1分鐘未食用高脂餐。在較佳的實施方式中，在向受試者投與組成物之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與組成物一起。在其他實施方式中，化合物1不隨高脂餐投與至受試者，其中在向受試者投與化合物1之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時、約30分鐘、約15分鐘、約5分鐘或約1分鐘未食用高脂餐。在較佳的實施方式中，在向受試者投與化合物1之前約30分鐘未食用高脂餐。在其他較佳的實施方式中，高脂餐的食用不與向受試者投與化合物1一起。在一些實施方式中，化合物1以藥物組成物投與。
在一些實施方式中，將組成物投與至禁食狀態的受試者。在其他實施方式中，將組成物投與至禁食狀態的受試者，其中在將組成物投與至受試者 之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時或約30分鐘未食用食物。在較佳的實施方式中，在將組成物投與至受試者之前約10小時未食用食物。在其他實施方式中，將化合物1投與至禁食狀態的受試者，其中在將化合物1投與至受試者之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時或約30分鐘未食用食物。在較佳的實施方式中，在將化合物1投與至受試者之前約10小時未食用食物。在一些實施方式中，化合物1以藥物組成物投與。
在一些實施方式中，將組成物投與至進食狀態的受試者。在其他實施方式中，將組成物投與至進食狀態的受試者，其中在將組成物投與至受試者之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時或約30分鐘內食用了食物。在其他實施方式中，將化合物1投與至進食狀態的受試者，其中在將化合物1投與至受試者之前約10小時、約8小時、約6小時、約4小時、約2小時、約1小時或約30分鐘內食用了食物。在特定實施方式中，將化合物1投與至進食狀態的受試者，其中在將化合物1投與至受試者之前約30分鐘內食用了食物。在一些實施方式中，化合物1以藥物組成物投與。
在本文提供的任何實施方式中，化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體的生體可用率與相同量的化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體在隨高脂餐投與時的生體可用率相比降低。降低生體可用率包括降低化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體的最大血漿濃度(Cmax)或暴露程度(AUClast或AUCinf)。在本文提供的任何實施方式中，化合物1的生體可用率的降低包括化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體在禁食條件期間服用時與相同量的隨高脂餐服用的化合物1或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體相比在約26%至約34%範圍內的Cmax降低和在約40%至約49%範圍內的AUC增加。
5.藉由援引併入
本文引用的每篇專利文獻和科學文章的全部揭露內容藉由援引併入以用於所有目的。
6.實例
藉由以下實例進一步說明本文提供的藥物組成物，該等實例無意限制本發明之範圍。
6.1.實例1：化合物1之形式A
在60℃下在1：1的甲苯和庚烷溶液中製備300mg/mL的化合物1溶液。將該溶液置於冰浴中並攪拌直至形成沈澱。沈澱形成完成後，使用過濾器收集所得固體並乾燥以提供形式A。使用XRPD、DSC和TGA技術進行形式A的表徵。如圖6所示，使用FT-IR確認了化合物1的結構。
6.1.1. X射線粉末繞射
X射線粉末繞射(XRPD)數據在室溫下在D8 Advance繞射儀上使用CuKα1輻射(1.54056Å)與鍺單色儀而採集。從4到41.5°2θ採集.數據。使用每步0.016°與3s/步的掃描速度執行固態LynxEye檢測器上的檢測器掃描。在外徑為0.3mm的8mm長玻璃毛細管中測量樣本。圖3示出了形式A的XRPD。
Figure 109123960-A0202-12-0041-5
Figure 109123960-A0202-12-0042-6
6.1.2.差示掃描量熱法
形式A的熔化特性獲自差示掃描量熱法(DCA)熱分析圖，用熱通量DSC822e儀器(瑞士梅特勒-托萊多股份有限公司(Mettler-Toledo GmbH,Switzerland))記錄。將樣本密封在標準40μl鋁盤中，用針刺孔，並在DSC中以10K/min的加熱速率從25℃加熱到200℃。在測量期間，使用流速為50mL/min的乾燥氮氣吹掃DSC設備。圖4示出了形式A的DSC曲線。
6.1.3.熱分析
使用熱重分析法(TGA)來分析形式A。使用TGA/SDTA851e儀器(瑞士梅特勒-托萊多股份有限公司)，藉由TGA/SDTA測定乾燥失重，得到重量-溫度曲線。稱取樣本加到100μL鋁坩堝中並密封。將密封件用針刺孔，並將坩堝在TGA中以20℃/min的加熱速率從25℃加熱到300℃。使用乾燥氮氣進行吹掃。圖5示出了形式A的TGA曲線。
6.1.4. FTIR-ATR分析
使用以下賽默飛世爾科技(Thermo Fischer Scientific)FT-IR獲得FTIR-ATR光譜：解析度為4cm-1的Nicolet 6700。圖5示出了形式A的FTIR光譜。特徵峰在下表2中列出。
Figure 109123960-A0202-12-0043-7
Figure 109123960-A0202-12-0044-8
6.2.實例2：75mg、150mg、300mg、450mg薄膜衣片配製物
表3示出了用於配製物A的75mg和450mg薄膜衣片的配方(即，基於其游離鹼計算相對於組成物之總重量而言44.91重量%的化合物1)。
表4示出了用於配製物B的75mg、150mg、300mg和450mg薄膜衣片的配方(即，基於其游離鹼計算相對於組成物之總重量而言44.91重量%的化合物1)。
Figure 109123960-A0202-12-0045-9
Figure 109123960-A0202-12-0046-10
Figure 109123960-A0202-12-0046-11
Figure 109123960-A0202-12-0047-12
6.3.實例3：製造方法
本領域技術者可以合理地調整本文所述之製造方法，同時保持相同的生產步驟以補償不同的批量大小和/或設備特性。
6.3.1.配製物A
圖1示出了配製物A的製造方法。將化合物1、甘露醇、羥丙甲纖維素、交聚維酮和膠體二氧化矽在高剪切混合機中一起摻合5分鐘以形成乾摻合物。在室溫下，使用高剪切製粒機，在約5至8分鐘的過程中，藉由蠕動泵將純化水加入乾摻合物中，並使用高剪切製粒機將所得混合物捏合4至8分鐘，然後在篩 分研磨機中使用3.15mm篩網進行濕磨，以形成顆粒。使用流化床乾燥機乾燥所得的顆粒(在約60℃的入口溫度下乾燥約十五分鐘)，使最終LOD(乾燥失重)<1.6%。使乾燥的顆粒通過0.8mm的圓篩。
分別地，將微晶纖維素、交聚維酮、硬脂醯富馬酸鈉和膠體二氧化矽合併以形成乾摻合物，然後使其通過0.8mm的圓篩。將所得的過篩的乾摻合物添加到包含含有化合物1的乾燥顆粒的擴散摻合機中。將乾摻合物和乾燥的顆粒摻合以獲得最終摻合物。然後將乾燥的最終摻合物轉移至Fette P1200i(TP09)壓片機中，並壓製成片芯。
藉由將幾種市售的包衣預混物分散在純化水中來製備水性薄膜衣懸浮液。然後用薄膜衣懸浮液對壓製的片芯包衣，以製備成品薄膜衣片。
6.3.2.配製物B
圖2示出了配製物A的製造方法。將化合物1、甘露醇、羥丙甲纖維素、羥基乙酸澱粉鈉和膠體二氧化矽在高剪切混合機中一起摻合5分鐘以形成乾摻合物。在室溫下，使用高剪切製粒機，在約5至8分鐘的過程中，藉由蠕動泵將純化水加入乾摻合物中，並在高剪切製粒機中對所得混合物進行捏合，然後在篩分研磨機中使用3.15mm篩網進行濕磨，以形成顆粒。使用流化床乾燥機乾燥所得的顆粒，使最終LOD(乾燥失重)<1.6%。使乾燥的顆粒通過0.8mm的圓篩。
分別地，將微晶纖維素、羥基乙酸澱粉鈉、硬脂醯富馬酸鈉和膠體二氧化矽合併以形成乾摻合物，然後使其通過0.8m的圓篩。將所得的過篩的乾摻合物添加到包含含有化合物1的乾燥顆粒的擴散摻合機中。將乾摻合物和乾燥的顆粒摻合以獲得最終摻合物。然後將乾燥的最終摻合物轉移至Fette P1200i(TP09)壓片機中，並壓製成片芯。
藉由將幾種市售的包衣預混物分散在純化水中來製備水性薄膜衣懸浮液。然後用薄膜衣懸浮液對壓製的片芯包衣，以製備成品薄膜衣片。
6.4.實例4：穩定性研究
當在5℃/環境相對濕度(RH)下儲存長達6個月以及在25℃/60% RH下儲存長達9個月時，用於兩個臨床批次(配製物A和配製物B)的化合物1 75mg和450mg薄膜衣片的所有技術批次在HDPE瓶中均展示出可接受的物理和化學穩定性。沒有觀察到化學和物理性質的顯著變化。穩定性試驗的詳細咨詢將在下面進一步詳細說明。
6.4.1.穩定性研究
對於配製物A和配製物B的兩個臨床批次，將包圍式設計應用於所有劑量強度(即75mg、150mg、300mg、450mg化合物1)下的薄膜衣片的穩定性研究。不同劑量強度的定性組成相同且與劑量成比例。薄膜衣片的中間劑量強度(即，150mg和300mg化合物1)用75mg和450mg劑量強度包圍。因此，基於對75mg和450mg劑量強度的穩定性研究，指定中間劑量強度的儲存壽命。
6.4.1.1.儲存壽命和儲存條件
儲存壽命基於臨床儲存條件下的即時數據。即時數據必須符合規範，並且在儲存壽命結束之前不表現出超出規範結果的趨勢。儲存壽命和儲存條件的結果匯總在表5中。
Figure 109123960-A0202-12-0049-13
Figure 109123960-A0202-12-0050-14
6.4.1.2.常規穩定性試驗
在所有測試的儲存條件下長達六個月，化合物1 75mg和450mg薄膜衣片的兩個臨床批次(即，配製物A批次1、配製物B批次1、配製物A批次2和配製物B批次2)在HDPE瓶中均展示出可接受的物理和化學穩定性。沒有觀察到化學和物理性質的顯著變化。常規穩定性試驗的結果匯總在表6至表13中。
Figure 109123960-A0202-12-0050-15
Figure 109123960-A0202-12-0051-16
Figure 109123960-A0202-12-0051-17
Figure 109123960-A0202-12-0052-18
Figure 109123960-A0202-12-0052-19
Figure 109123960-A0202-12-0053-20
[表9].物理數據：化合物1 75mg薄膜衣片，配製物B批次1
Figure 109123960-A0202-12-0054-21
[表10].化學數據：化合物1 450mg薄膜衣片，配製物A批次2
Figure 109123960-A0202-12-0055-22
Figure 109123960-A0202-12-0055-23
Figure 109123960-A0202-12-0056-24
[表12].化學數據：化合物1 450mg薄膜衣片，配製物B批次2
Figure 109123960-A0202-12-0057-25
[表13].物理數據：化合物1 450mg薄膜衣片，配製物B批次2
Figure 109123960-A0202-12-0058-26
6.4.1.3.耐光性
根據人用藥品註冊技術要求國際協調會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH)對「Photostability testing of new active substances and medicinal products」[新原料藥和製劑穩定性測試]的指導原則(ICH Q1B)，對每個劑量強度(即75mg、150mg、300mg、450mg化合物1)的兩個批次進行耐光性測試。測試了避光並與曝光的樣本平行運行的樣本用作對照。耐光性測試的結果匯總在表14和表15中。
光源：ICH選項1
樣本負荷：
Figure 109123960-A0202-12-0059-71
120萬勒克斯小時
積分近紫外線能量：
Figure 109123960-A0202-12-0059-72
200瓦時每平方米
對於化合物1 75mg和450mg薄膜衣片，在曝光與未曝光樣本之間在外觀、測定、降解產物和溶出率方面無明顯變化。另外，與未曝光的樣本相比時，未觀察到曝光樣本的明顯水分吸收。因此，暴露於光線對薄膜衣片的品質沒有影響。
Figure 109123960-A0202-12-0059-29
Figure 109123960-A0202-12-0060-30
Figure 109123960-A0202-12-0060-31
Figure 109123960-A0202-12-0061-32
Figure 109123960-A0202-12-0062-33
6.4.1.4.凍融循環測試
對兩個臨床批次進行凍融循環測試，每個批次分別為包裝在HDPE瓶中的75mg劑量強度(配製物A批次1和配製物B批次1)和450mg劑量強度(配製物A批次2和配製物B批次2)。將穩定性樣本儲存四個完整的凍融循環(-20℃/環境RH下放置六天，然後在25℃/60% RH下放置一天)。28天後取樣，分析化學和物理特性。
化合物1 75mg和450mg薄膜衣片在HDPE瓶中展示出可接受的物理和化學穩定性。沒有觀察到化學和物理性質的顯著變化。所有結果均在規格界限內。凍融循環測試的結果匯總在表16和17中。
Figure 109123960-A0202-12-0062-34
Figure 109123960-A0202-12-0063-35
Figure 109123960-A0202-12-0063-36
Figure 109123960-A0202-12-0064-37
6.4.1.5.敞口研究
對兩個臨床批次進行敞口研究，每個批次分別為儲存在開口HDPE瓶中的75mg劑量強度(配製物A批次1和配製物B批次1)和450mg劑量強度(配製物A批次2和配製物B批次2)。將樣本在25℃/60% RH下儲存長達一個月。之後，分析樣本的化學和物理特性。
化合物1 75mg和450mg薄膜衣片在開口HDPE瓶中展示出可接受的物理和化學穩定性。沒有觀察到化學和物理性質的顯著變化。所有結果均在規格界限內。敞口研究的結果匯總在表18和表19中。
Figure 109123960-A0202-12-0065-38
Figure 109123960-A0202-12-0066-39
Figure 109123960-A0202-12-0066-40
Figure 109123960-A0202-12-0067-41
6.5.實例5：化合物1的相對生體可用率研究
6.5.1.研究設計
開展了隨機、開放標籤、四期交叉研究，以評估(i)在禁食條件下，與臨床服務形式(CSF)配製物(4×100mg和2×25mg劑量強度)相比，使用配製物A和配製物B口服片劑配製物(1×450mg劑量強度)時，化合物1的相對生體可用率，以及(ii)在健康志願者中，在單劑量450mg化合物1後，食物對配製物A和配製物B口服片劑配製物的相對生體可用率之影響。這項研究包括約三十名年齡在18至55歲(含)之間的無生育可能的健康男性和女性受試者。
選擇化合物1的單次劑量，隨後是擴展至給藥後5天的採樣期，以允許充分表徵所測試的配製物的藥物動力學(PK)參數(約5個消除T1/2)。洗脫期(包括處理投與(包括PK採樣的5天)與下一次劑量投與前的基線日之間的時間)確保化合物1在下一次處理投與前從體內完全消除。這確保了預劑量至少 為Cmax的
Figure 109123960-A0202-12-0068-73
5%(且低於定量下限[LLOQ])。研究設計如圖7所示。研究處理順序如圖8所示。研究目的和終點匯總在表20中。
該研究被設計為在健康志願者中進行的四期、五次處理、六個序列、單劑量、交叉研究，並包括：28天的篩選期；四個基線(每個處理期之前一個)和四個處理期，該等處理期包括450mg化合物1的單次口服劑量，然後在每個時期進行120小時連續PK採樣。研究期間提供的處理包括：
‧處理A：450mg(4×100mg和2×25mg)化合物1 CSF禁食(生體可用率分析的參考)
‧處理B：450mg(1×450mg)化合物1配製物A禁食
‧處理C：450mg(1×450mg)化合物1配製物B禁食
‧處理D：450mg(1×450mg)化合物1配製物A進食
‧處理E：450mg(1×450mg)化合物1配製物B進食
用約240mL水進行投與。為了將配製物A和配製物B的PK與CSF配製物的PK進行比較，在前三個處理期中在禁食條件下進行處理。禁食條件係指在前一個晚上禁食至少十個小時後投與化合物1，然後在給藥後禁食四小時。
為了評估高脂肪和高熱量膳食對配製物A和配製物B的PK的潛在食物影響，在第4個時期在進食條件下進行給藥。進食條件係指在前一個晚上禁食至少十個小時後受試者在30分鐘內食用標準FDA早餐[高脂肪(約占膳食總熱量的50%)和高熱量(約800至1000卡路里)]。餐後(±5分鐘)立即給予化合物1。受試者必須食用至少75%的膳食才能在PK分析集中予以考慮。對於所有處理，僅在投與化合物1之前1小時和之後1小時才允許飲水。在研究持續期間(包括洗脫期)，受試者均在研究中心居住。
此研究的計畫劑量為450mg，它係化合物1的進一步開發中最高的預計臨床劑量，也是配製物A和配製物B的最高製造強度。本研究旨在提供對 先前使用的CSF膠囊配製物(在所有先前臨床研究中與化合物1一起使用)與新的片劑配製物A和配製物B的暴露量的可比性的理解。因此，本研究建議使用450mg的劑量，因為它係最敏感(最高)的劑量和強度。
在研究開始前和研究期間在入選標準中規定的時間範圍內投與或服用的所有處方藥、非處方藥和重要的非藥物療法(包括物理療法和輸血)被記錄在病例報告/記錄表(紙質或電子)的伴隨藥物/重要的非藥物療法部分中。在此研究期間，允許使用乙醯胺苯酚/乙醯胺酚(單劑量最多500mg，每天最多2000mg)治療輕微不良事件(AE)。除了治療AE可能所需的藥物外，從首次給藥直到進行所有的研究完成評估，不允許使用研究藥物之外的任何藥物(包括任何疫苗接種或免疫療法)。
如果受試者偶然且有限地需要在限定的給藥前時間範圍內服用藥物(例如，用於頭痛的伊布洛芬、牙科手術前的抗生素預防等)，則應通知申辦者，因為任何伴隨藥物的投與均可能要求受試者退出。有關退出和替換的決定將與申辦者根據個案討論。
Figure 109123960-A0202-12-0069-42
Figure 109123960-A0202-12-0070-43
6.5.2.入選/排除標準
符合條件入選本研究的受試者必須滿足以下所有標準：
1.年齡介於18至55歲(含)之間的無生育可能的健康男性受試者和女性受試者，在篩選時健康狀況(由疾病史、體格檢查、生命體征、ECG和實驗室檢查確定)良好。
2.在篩選和首次基線時，在坐姿和站姿中評估生命體征(收縮壓和舒張壓(BP)以及脈搏率)。坐姿生命體征必須在以下範圍內：
‧口腔體溫35.0℃至37.5℃
‧收縮壓90至139mmHg
‧舒張壓50至89mmHg
‧脈搏率50至
Figure 109123960-A0202-12-0070-74
90bpm
3.受試者之體重必須至少為50kg才能參與研究，體重指數(BMI)必須在18至30kg/m2之間。BMI=體重(kg)/[身高(m)]2。
符合任何以下標準的受試者不具有入選本研究之資格：
1.在入組時、或入組前5個半化期內或30天內(以較長者為准)或者如果當地法規要求的更長時間使用了其他研究藥物。
2.臨床上顯著的ECG異常史，或篩選和每次基線時存在以下任何ECG異常：
‧PR>200毫秒
‧QRS複合波>120毫秒
‧QTcF>450毫秒(男性)
‧QTcF>460毫秒(女性)
3.已知長QT綜合症家族史或已知存在長QT綜合症。
4.在過去5年內(無論是否存在局部復發或轉移的跡象)已治療的或未治療的任何器官系統的惡性病史(局部皮膚基底細胞癌或原位宮頸癌除外)。
5.對任何研究處理或賦形劑、或對類似化學類別的藥物具有高敏反應史。
6.在初次給藥前2週內未消退的重大疾病。
7.任何可能顯著改變藥物的吸收、分佈、代謝或排泄，或在參與研究之情況下可能危及受試者之外科或醫學病狀。研究者必須在考慮到受試者之病史和/或任何以下情況的臨床或實驗室證據之情況下來做出此決定：
‧炎症性腸病、消化性潰瘍、胃腸道疾病，包括直腸出血
‧胃腸道大手術，諸如胃切除術、胃腸造口吻合術或腸切除術
‧胰臟損傷或胰臟炎
‧肝功能檢查異常表明存在肝臟疾病或肝損傷。測試了丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、γ麩胺醯基轉移酶(GGT)、鹼性磷酸酶(ALP)和血清膽紅素。
‧ALT、AST、GGT、ALP或血清膽紅素的任何單個參數均不得超過正常值上限(ULN)的1.5倍。
‧ALT、AST、GGT、ALP或血清膽紅素中多於1個參數升高超過ULN都將受試者排除在參與研究之外。
‧腎功能受損史或臨床上肌酐或血尿素氮(BUN)和/或尿素值明顯異常或尿液成分異常(例如蛋白尿)表明存在腎功能受損
‧篩選時存在尿路梗阻或排尿困難的證據
8.自主神經機能異常的最近史(在過去3年內)和/或復發史(例如，昏厥、心悸等的復發)。
9.在篩選和/或首次基線時，血紅素水平低於11.5g/dL(女性)和12.0mg/dL(男性)。
10.吸煙者(在過去3個月中使用過煙草/菸鹼產品)。在篩選期間和首次基線訪視時對所有受試者測量尿液中的可替寧水平。吸煙者定義為任何報告吸煙和/或尿中可替寧(cotinine)
Figure 109123960-A0202-12-0072-75
200ng/mL的受試者。
如果在篩選和/或首次基線時的安全實驗室評估超出排除標準中規定的範圍，則可以在隨機分組之前重複評估一次。如果重複值仍在規定的範圍之外，則將該受試者排除在研究之外。
6.5.3.統計方法
在所有受試者中獲得藥物動力學樣本並進行評估。藉由經過驗證的液相層析串聯質譜(LC-MS/MS)法測定血漿中的化合物1。在可能時，使用實際記錄的採樣時間和採用Phoenix WinNonlin(版本8.0)的非隔室法，測定下列PK參數。將線性梯形法則用於AUC計算。用於確定T1/2的對終末血漿消除期的回歸分析包括Cmax之後的至少3個數據點。如果終末期的回歸分析的調整後R2值小於0.75，則不報告λZ、T1/2、Vz/F、CL/F和AUCinf的值。
6.5.3.1.禁食條件下的BA評估
使用線性混合效應模型分析對數變換後的化合物1 PK參數(Cmax、AUClast和AUCinf)。該模型考慮了前3個時期，並且包括序列、時期和處理作為固定因子且包括嵌套在序列內的受試者作為隨機因子。藉由逆變換到原始標度，提供2種測試配製物處理方式的幾何平均值與參考配製物的幾何平均值之比的點估計值和90% CI。
6.5.3.2.食物影響
對於每個測試配製物，使用線性混合效應模型分析對數變換後的化合物1 PK參數(Cmax、AUClast和AUCinf)。該模型包括處理(進食與禁食) 作為固定因子且包括受試者作為隨機因子。藉由逆變換到原始標度，提供幾何平均值之比(進食與禁食)的點估計值和90% CI。
6.5.4.研究結果
總共入組了30名受試者，其中29名受試者完成了研究。一名受試者在第2時期由於頻繁排便、腹痛和排便不規律該等輕度不良事件而中斷。所有三個事件均得到解決，並被認為與研究處理無關。受試者之PK曲線在第2時期中完成。
在禁食條件下投與單劑量450mg化合物1後，化合物1的血漿濃度迅速達到峰值，並以單指數方式下降。對於大多數受試者，在給藥後120小時，化合物1的血漿濃度低於定量限。在進食條件下投與450mg化合物1之後，與禁食條件相比，化合物1的血漿濃度稍晚達到峰值。對於進食條件下的大多數受試者，在給藥後120小時，化合物1的血漿濃度低於定量限。在化合物1的所有處理後化合物1的平均血漿濃度-時間曲線在消除期中相似，但進食條件下化合物1配製物B的峰值血漿濃度似乎更高。給藥後0-120小時的化合物1的平均血漿濃度-時間曲線如圖9所示。
比較了在禁食條件下將化合物1作為CSF膠囊、配製物A和配製物B投與後化合物1的PK。化合物1 CSF以及配製物A和配製物B的中位(最小-最大)Tmax值為2.0小時(0.50小時-8.00小時)。化合物1的Cmax、AUClast和AUCinf算術平均值與CSF和配製物B相當；而相比之下，配製物A的值略低。CSF和配製物B的CL/F和Vz/F算術平均值也相當，配製物A觀察到更高的值。化合物1的算術平均t1/2大約為所有禁食處理後16小時。表21列出了化合物1的各個血漿PK參數。
Figure 109123960-A0202-12-0074-44
Figure 109123960-A0202-12-0075-45
配製物A和配製物B具有與CSF配製物相似的PK暴露(平均血漿峰值濃度(Cmax)和總暴露量(AUC(last)和AUC(ini))，如表22所匯總。在禁食條件下和450mg單劑量的化合物1後，配製物A的Cmax和AUC(AUC(last)和AUC(inf))分別相對於進食狀態比CSF配製物低20%和12%。配製物B的Cmax和AUC(AUC(last)和AUC(inf))分別相對於進食狀態比CSF配製物高15%和6%。
Figure 109123960-A0202-12-0076-46
Figure 109123960-A0202-12-0077-47
高脂餐的攝入使配製物A和配製物B的PK暴露(平均血漿峰值濃度(Cmax)和總暴露量(AUC(last)和AUC(inf))適度增加，如表23所匯總。進食與禁食相比時，化合物1配製物A的Cmax、AUClast和AUCinf的幾何平均值之比表明，與食物一起投與會增加化合物1的峰值和總暴露量。進食與禁食相比時，化合物1配製物B 2的Cmax、AUClast和AUCinf的幾何平均值之比表明，與食物一起投與會增加化合物1的峰值和總暴露量。在進食高脂餐的條件下，單次450mg劑量的化合物1配製物A的Cmax、AUC(last)和AUC(inf)分別相對於禁食狀態增加了34%、43和38%。類似地，配製物B的Cmax、AUC(last)和AUC(inf)分別相對於禁食狀態增加了26%、49%和49%。
Figure 109123960-A0202-12-0078-48
Figure 109123960-A0202-12-0079-49
總之，該等結果表明化合物1具有積極的食物影響。
6.6.實例6：化合物1的吸收、分佈、代謝和排泄研究
6.6.1.研究設計
開展了單中心、開放標籤研究，以評估在穩態條件下在健康男性受試者中單次口服[14C]化合物1後化合物1的吸收、分佈、代謝和排泄(ADME)和PK。這項研究包括六名年齡在18至55歲(含)之間的健康男性受試者。
該研究包括28天的篩選期(包括1天的基線期)和12天的處理期。研究設計如圖10所示。
處理期包括以下內容：非放射性標記的化合物1(Cmpd 1)400mg(b.id.)投與4天(第1天至第4天)，然後在第5天的早晨單次口服400mg[14C]化合物1 3.7MBq(100μCi)(上午劑量)且在第5天的晚上單次口服非放射性標記的化合物1 400mg(下午劑量)。在第6天的早晨恢復400mg(b.i.d.)非放射性標記化合物1的給藥方案，並在之後持續直到第12天的晚上(下午劑量)(第6天至第12天)。食用標準餐食後約30分鐘，進行所有處理投與(第1天至第12天)。用約240mL水隨4×100mg硬明膠膠囊來進行處理。符合放射性釋放標準，所有受試者於第14天下午從研究中心離開。研究目的和終點匯總在表24中。
PK血樣採集時間表適合於表徵化合物1和任何循環的主要代謝物的PK。適當設定尿液和糞便的採集時間表，以確保放射性完全排泄。由於化合物1的非線性PK，在穩態下進行研究。
預期400mg的劑量可提供足夠高的藥物和代謝物水平以滿足研究目標，並得到該劑量下的化合物1的可用安全性和耐受性數據的支持(參見實例5)。[14C]化合物1的計畫單次口服劑量400mg被認為可以成功表徵化合物1在人類中的ADME特性。
符合資格標準的受試者在給藥前約24小時進入研究中心以進行基線評估。投與[14C]化合物1後，進行了長達216小時的觀察和樣本收集期(血液、尿液和糞便)及安全性評估。安全性評估包括體格檢查、心電圖(ECG)、生命體征、標準臨床實驗室評估(血液學、血液化學和尿分析)、AE和嚴重不良事件(SAE)監控。
除了治療不良事件所需的藥物外，從劑量投與直至進行所有的研究完成評估，不允許使用研究處理之外的藥物。
[表24].目標和終點
Figure 109123960-A0202-12-0081-50
6.6.2.入選/排除標準
符合條件入選本研究的受試者必須滿足以下所有標準：
1.年齡介於18至55歲(含)之間的健康男性受試者，在篩選時健康狀況(由疾病史、體格檢查、生命體征、ECG和實驗室檢查確定)良好。
2.在篩選和首次基線時，以仰臥位評估的生命體征(仰臥位3分鐘後)在以下正常範圍內：
‧口腔體溫35.0℃至37.5℃
‧收縮壓90至139mmHg
‧舒張壓50至89mmHg
‧脈搏率45至
Figure 109123960-A0202-12-0082-76
90bpm
3.受試者之體重指數(BMI)必須在18至30kg/m2的範圍內。BMI=體重(kg)/[身高(m)]2，體重大於或等於55kg且不超過120kg才能參與研究。
符合任何以下標準的受試者不具有入選本研究的資格：
1.在過去一年，暴露於0.1-1.0mSv水平的輻射，也包括在過去2年暴露於1.1-2.0mSv的輻射，在過去3年暴露於2.1-3.0mSv的輻射等等(由於放射性物質的全身投與，或出於診斷、治療、工作相關或研究目的的外部照射)。血液/血漿和可用排泄物中的放射性超過背景值。
2.在5個半化期內、或6個月內(對於預期半化期較長的治療劑)或給藥後30天內(對於採用每日給藥方案的小分子藥物)或者如果當地法規要求的更長時間使用了其他研究藥物。預期研究者將進行適當的審慎調查，以確保有足夠的洗脫時間，從而避免PK或PD殘留或其他研究藥物對受試者安全性的任何影響。
3.在先前暴露於研究藥物後尚未恢復到基線的任何剩餘PD效應的證據。
4.在初次給藥前兩週內未消退的重大疾病。
5.自主神經機能異常的最近史(在過去三年內)和/或復發史(例如，昏厥、心悸等的復發)。
6.對本研究中使用的研究化合物/化合物類別有多次和反復過敏史。
7.有免疫缺陷疾病史，或HIV(ELISA和蛋白質印跡)檢測結果呈陽性。
8.有臨床上顯著的ECG異常和EC間期史，或存在臨床上顯著的ECG異常和EC間期：
‧PR間期為200毫秒或更大
‧靜息QTcF
Figure 109123960-A0202-12-0083-77
450毫秒
‧QRS複合波>120毫秒
9.由研究者酌情考慮受試者之病史和/或以下任何一項的臨床或實驗室證據，存在任何嚴重改變藥物ADME的外科或醫學狀況：
‧炎症性腸病、消化性潰瘍、胃腸道疾病，包括直腸出血
‧胃腸道大手術，諸如胃切除術、胃腸造口吻合術或腸切除術
‧胰臟損傷或胰臟炎
‧肝功能檢查(丙胺酸胺基轉移酶(ALT)、天冬胺酸胺基轉移酶(AST)、γ麩胺醯基轉移酶(GGT)、鹼性磷酸酶(ALP)和血清膽紅素)異常表明存在肝臟疾病或肝損傷。
‧ALT、AST、GGT、ALP或血清膽紅素中的任何單個參數超過正常值上限(ULN)的1.5倍。
‧ALT、AST、GGT、ALP或血清膽紅素中多於一個參數升高超過ULN。
‧腎功能受損史或臨床上肌酐或血尿素氮(BUN)和/或尿素值明顯異常或尿液成分異常(例如蛋白尿)表明存在腎功能受損
‧篩選時存在尿路梗阻或排尿困難的證據
‧基於MDRD的腎小球濾過率估計值(eGFR)<80mL/min
10.缺乏規律的排便模式(平均排便頻率少於每天一次或患有慢性腹瀉的受試者)。
11.給藥前的最後7天內食用了酸橙、葡萄柚、雜交葡萄柚、柚、楊桃、石榴和奇特的柑橘類水果(及其果汁)以及十字花科蔬菜(球芽甘藍、青花菜、包心菜、花椰菜)。
12.乙型肝炎(HBV)或丙型肝炎(HCV)的慢性感染。陽性HBV表面抗原(HBsAg)測試，或在標準地方慣例(standard local practice)下，陽性HBV 核心抗原測試。HCV抗體測試陽性的受試者測量HCV RNA水平。HCV RNA陽性的受試者被排除在外。
13.給藥前12個月內有藥物濫用史或不健康的飲酒史，或由篩選和基線期間進行的實驗室測定表明存在這種濫用的證據。
14.給藥前四週內有消遣用大麻使用史，或由篩選和基線期間進行的實驗室測定表明存在這種使用的證據。
15.在初次給藥前四週內使用了任何處方藥、草藥補充劑、大麻的處方藥使用，和/或在初次給藥前兩周內使用了非處方(OTC)藥、膳食補充劑(含維生素)。
16.初次給藥前2個月內獻血或失血400mL或以上，或初次給藥前1個月內獻血或失血200mL或以上，或初次給藥前2週內獻了成分血。
17.吸煙者(在過去3個月中使用過煙草/菸鹼產品)。在篩選和基線時測得的尿中可替寧水平
Figure 109123960-A0202-12-0084-78
500ng/mL。
18.與藥物暴露相關的嚴重皮疹史，或需要長期用藥(包括類固醇)的嚴重藥物過敏史，特應性過敏史(即氣喘、蕁麻疹、濕疹性皮炎)。
19.基線時血紅素水平低於13.4g/dL。
20.在服用研究藥物時和停止研究藥物後12週，在性交時不願意使用保險套的性活躍男性。
21.給藥前4天直到研究完成，參加劇烈的體育鍛煉(例如重量訓練、有氧運動、足球)。
6.6.3.總放射性的測定
在所有受試者中獲得血液、血漿、尿液和糞便樣本並進行評估。藉由經過驗證的液體閃爍計數(LSC)方法和燃燒分析，由全血和血漿中的[14C] 濃度確定化合物1和代謝物的總濃度。如果重複放射性測量的變異係數>20%，則將樣本重新均質化和/或重新分析。
下面顯示的化合物1和代謝物的多劑量PK參數(Cmax、Tmax、AUClast、Vz/F、CLss/F，在穩態條件下)係根據血漿濃度相對於採樣時間的數據得出的。
總放射性的單劑量血液和血漿PK參數(Cmax、Tmax、AUClast和AUCinf)係根據血漿和血液濃度相對於採樣時間的數據得出的。使用採用Phoenix WinNonLin(版本6.4)的非隔室法針對總放射性確定PK參數。
將基於LSC分析的排泄物的[14C]放射性數據用於計算經由尿液或糞便排泄的劑量百分比以及回收的總劑量百分比。
將尿液和糞便池中放射性代謝物的概況(占個體受試者收集的排泄物中總放射性的90%以上)指定為每種代謝物的劑量比例(%)。
6.6.3.1.放射性標記的[14C]化合物1
放射性標記的[14C]化合物1具有以下結構式：
Figure 109123960-A0202-12-0085-51
[14C]化合物1的化學和放射化學純度>99%。[14C]化合物1的比放射性為9.15kBq/mg(游離鹼)。
每位受試者400mg[14C]化合物1的單次口服劑量含3.7MBq的碳-14。在3.7MBq[14C]化合物1的單次口服放射性劑量後，估計的有效輻射負荷為0.22mSv。
6.6.4.化合物1和代謝物之分析
在所有受試者中獲得藥物動力學樣本並進行評估。藉由經過驗證的液相層析串聯質譜(LC-MS/MS)法使用電灑電離測定血漿中的化合物1。使用未經驗證的方法分析化合物1的代謝物。
PK參數基於實際記錄的採樣時間和採用Phoenix WinNonLin(版本6.4)的非隔室法。最終速率常數(λz)藉由對數變換後的濃度-時間曲線的最終階段中具有非零濃度的至少最後三個點的自動化(WinNonlin演算法)線性回歸而確定。
6.6.5.研究結果
總共入組了六名受試者，其中六名受試者完成了研究。在健康受試者中，400mg化合物1的多劑量口服投與和400mg放射性標記的[14C]化合物1的單次口服劑量係安全的並且耐受良好。沒有受試者由於AE終止研究。實驗室評估(血液學、臨床化學、尿液分析)、生命體征和ECG均無臨床上明顯的異常，表明藥物係安全的。也就是說，在本研究中沒有發現安全隱患。
口服400mg[14C]化合物1後，化合物1的峰值濃度和總放射性標記組分(放射性)顯示出化合物1大量的全身可用性。在化合物1處於穩態時在第5天(早晨劑量)口服投與[14C]化合物1後，分別在給藥後長達48小時和96小時在血液和血漿中檢出了放射性，此後放射性水平低於定量限。血漿和血液中總放射性和化合物1的最大濃度(Cmax)在4.0小時的中位(最小-最大)Tmax(範圍：1.0小時至4.0小時)時達到。放射性和化合物1的PK參數列於表25。
[表25].血液和血漿中放射性和化合物1的藥物動力學參數
Figure 109123960-A0202-12-0087-52
基於非隔室分析，N=6名受試者之平均值e(SD)
a：對於放射性：[ng-eq/mL]。
b：對於放射性：[ng-eq‧h/mL]。
c：使用線性梯形法則計算AUClast。
d：AUCinf=AUClast+AUCt-inf；AUCt-inf=Clast*T1/2/ln2。
e：平均值係單個值的算術平均值。
f：第5天，0-12小時
g：N=5的平均值(一名受試者之Rsq(調整)<0.75，因此受Rsq(調整)影響的Vz/F被排除在化合物1的PK參數匯總之外)
--：無法計算，沒有意義。
在化合物1處於穩態時在口服400mg[14C]化合物1後，口服吸收程度估計為93.4%(N=6，範圍：89.7%-97.4%)。母體化合物1在血漿中占放射性的主要比例(血漿14C-AUC0-48h的18.5%，代謝物圖譜分析)。
化合物1被廣泛代謝。代謝反應主要包括N-葡糖醛酸化、O-葡糖醛酸化和/或O-去甲基化。另外，N-脫烷基化、N-氧化、氧合、形成羧酸、硫酸化和乙醯化有助於化合物1的生物轉化。M8和M9代謝物(分別由化合物1的N-葡糖醛酸化和O-葡糖醛酸化形成)為血漿中最主要的代謝物。代謝物M8占血漿14C-AUC0-48h的35.3%，代謝物M9占血漿14C-AUC0-48h的14.5%。另一主要代謝物M5(由O-去甲基化和葡糖醛酸化形成)占血漿14C-AUC0-48h的10.7%。基於代謝物圖譜分析的血漿中的化合物1及其代謝物在表26中列出。化合物1在人體中的主要生物轉化途徑方案如圖11所示。化合物1在人體內的次要生物轉化途徑如圖12所示。
Figure 109123960-A0202-12-0088-53
Figure 109123960-A0202-12-0089-54
a：N=6名受試者之血漿時間池，使用線性梯形法計算
b：原始樣本中總放射性標記組分AUC0-48h和AUCinf各自之百分比。
c：AUCinf=AUClast+AUCt-inf；AUCt-inf=Clast*T1/2/ln2
d：基於代謝物圖譜分析，使用總14C的T1/2計算
--：沒有意義，沒有計算
*根據層析圖中的外觀列出，提供了具有三個有效數字的濃度
化合物1的表觀分佈容積(Vz/F)係中等的(平均值：335L，CV%：48.1%)。總化合物1相關放射性主要限制在血液至血漿隔室內(Fp： 93.3%±3.35%)。根據血液與血漿之間的化合物相關放射性的比例；可以推斷出化合物1和/或其代謝物與紅血球無特殊親和力。在血漿和血液中放射性和化合物1的PK參數在Cmax和AUC方面顯示出低至中等變異性。
化合物1的平均穩態血漿清除率(CLss/F)係中等的(平均值：56.8L/h和CV%：45.1%)。血液和血漿中總放射性標記組分的平均終末半化期(放射性)分別為15.4和20.6小時。化合物1主要由於代謝和隨後的腎臟排泄而從體循環中消除。放射性的腎臟排泄主要以代謝物之形式進行(占劑量的92.3%±4.2%)。尿液中僅檢出少量的化合物1(0-96小時內占劑量的3.35%)。大部分放射性劑量在96小時內在糞便和尿液中回收(占劑量的>95%)。9天後放射性排泄完成(平均值：97.6%，範圍：93.4%-99.1%)。在[14C]化合物1給藥96小時後收集的樣本占劑量的不到3%。尿液和糞便中放射性的排泄列於表27。
Figure 109123960-A0202-12-0090-55

Claims (76)

  1. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含
    a.具有以下結構的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
    Figure 109123960-A0202-13-0001-56
    或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，
    b.羥基乙酸澱粉鈉，以及
    c.硬脂醯富馬酸鈉。
  2. 一種藥物組成物，該藥物組成物包含
    a.具有以下結構的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺
    Figure 109123960-A0202-13-0001-57
    或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，
    b.交聚維酮，以及
    c.硬脂醯富馬酸鈉。
  3. 如請求項1至2中任一項所述之藥物組成物，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基於其游離鹼計算以相對於該組成物之總重量而言在從約40重量%至約50重量%範圍內的量存在。
  4. 如請求項3所述之藥物組成物，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺基於其游離鹼計算以相對於該組成物之總重量而言在從約44重量%至約45重量%範圍內的量存在。
  5. 如請求項1或3中任一項所述之藥物組成物，其中羥基乙酸澱粉鈉以相對於該組成物之總重量而言在從約8重量%至約13重量%範圍內的量存在。
  6. 如請求項2至3中任一項所述之藥物組成物，其中交聚維酮以相對於該組成物之總重量而言在從約6重量%至約10重量%範圍內的量存在。
  7. 如請求項1至6中任一項所述之藥物組成物，其中硬脂醯富馬酸鈉以相對於該組成物之總重量而言在從約1重量%至約3重量%範圍內的量存在。
  8. 如請求項1至7中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物進一步包含至少一種藥學上可接受的載體，其中該載體為稀釋劑、助滑劑或其組合。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物進一步包含稀釋劑。
  10. 如請求項8至9中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑為甘露醇、微晶纖維素或其組合。
  11. 如請求項10所述之藥物組成物，其中該稀釋劑為甘露醇。
  12. 如請求項10所述之藥物組成物，其中該稀釋劑為微晶纖維素。
  13. 如請求項8至12中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑以相對於該組成物之總重量而言在從約22重量%至約30重量%範圍內的量存在於顆粒內相中。
  14. 如請求項8至12中任一項所述之藥物組成物，其中該稀釋劑以相對於該組成物之總重量而言在從約7重量%至約12重量%範圍內的量存在於顆粒外相中。
  15. 如請求項1至14中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物進一步包含助滑劑。
  16. 如請求項15所述之藥物組成物，其中該助滑劑為膠體二氧化矽。
  17. 如請求項15至16中任一項所述之藥物組成物，其中該助滑劑以相對於該組成物之總重量而言在從約1重量%至約5重量%範圍內的量存在。
  18. 如請求項1至17中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含等於約1、約5、約10、約25、約50、約75、約100、約150、約200、約250、約300、約350、約400或約450mg的量之該化合物(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  19. 如請求項18所述之藥物組成物，其中該組成物包含等於約75mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  20. 如請求項18所述之藥物組成物，其中該組成物包含等於約150mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  21. 如請求項18所述之藥物組成物，其中該組成物包含等於約300mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  22. 如請求項18所述之藥物組成物，其中該組成物包含等於約400mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  23. 如請求項18所述之藥物組成物，其中該組成物包含等於約450mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  24. 如請求項1、3至5或7至23中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含多個顆粒，每個顆粒包含顆粒內相和顆粒外相，並且其中所述顆粒的該顆粒內相和顆粒外相各自包含羥基乙酸澱粉鈉。
  25. 如請求項2至3或6至23中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物包含多個顆粒，每個顆粒包含顆粒內相和顆粒外相，並且其中所述顆粒的該顆粒內相和顆粒外相各自包含交聚維酮。
  26. 如請求項1至25中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物顯示出較佳的是藉由USP裝置II(槳法)測得的在60分鐘或更短時間內為80%、85%、90%、95%或更多的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體之體外溶出度。
  27. 如請求項1至26中任一項所述之藥物組成物，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺作為苯磺酸鹽存在。
  28. 如請求項1至27中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物為片劑。
  29. 如請求項1至28中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物為薄膜衣片。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物藉由包括高剪切濕法製粒步驟之方法製造。
  31. 如請求項1至30中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物為直接釋放劑型。
  32. 如請求項1至31中任一項所述之藥物組成物，其中該藥物組成物包含(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺之結晶形狀，其特徵在於包含一個或多個選自14.4、15.8、17.5 19.4 20.1 20.7 21.5、25.2、25.8、33.7±0.2 °2θ的峰的X射線粉末繞射圖。
  33. 一種用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之方法，該方法包括向有需要的受試者投與如請求項1至32中任一項所述之藥物組成物。
  34. 一種用於在患有支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘的受試者中促進黏液清除之方法，該方法包括向有需要的受試者投與如請求項1至32中任一項所述之藥物組成物。
  35. 如請求項33至34中任一項所述之方法，其中該組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
  36. 如請求項33至34中任一項所述之方法，其中該組成物包含等於約300mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，並且這種組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
  37. 如請求項33至34中任一項所述之方法，其中該組成物包含等於約450mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，並且這種組成物不隨高脂餐投與至該受試者。
  38. 如請求項35至37中任一項所述之方法，其中該高脂餐的食用不與向該受試者投與該組成物一起。
  39. 如請求項35至37中任一項所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
  40. 如請求項33至39中任一項所述之方法，其中投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
  41. 如請求項33至40中任一項所述之方法，其中該組成物以每天兩次口服劑量投與。
  42. 一種用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之方法，該方法包括向有需要的受試者投與(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺不隨高脂餐投與至該受試者。
  43. 一種用於在患有支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘的受試者中促進黏液清除之方法，該方法包括向有需要的受試者投與(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺不隨高脂餐投與至該受試者。
  44. 如請求項43所述之方法，其中該高脂餐的食用不與向該受試者投與該組成物一起。
  45. 如請求項43所述之方法，其中在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
  46. 如請求項42至45中任一項所述之方法，其中投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
  47. 如請求項42至46中任一項所述之方法，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺以藥物組成物投與。
  48. 如請求項47所述之方法，其中該組成物包含等於約300mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  49. 如請求項47所述之方法，其中該組成物包含等於約450mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  50. 如請求項47至49中任一項所述之方法，其中該組成物以每天兩次口服劑量投與。
  51. 一種降低接受(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的受試者中的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的口服生體可用率之方法，該方法包括不隨高脂餐向該受試者投與治療有效量的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺。
  52. 如請求項51所述之方法，其中投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
  53. 如請求項51至52中任一項所述之方法，其中(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺以藥物組成物投與。
  54. 如請求項53所述之方法，其中該組成物包含等於約300mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  55. 如請求項53所述之方法，其中該組成物包含等於約450mg的量之(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體。
  56. 如請求項53至55中任一項所述之方法，其中該組成物以每天兩次口服劑量投與。
  57. 如前述請求項中任一項所述之方法，其中該組成物與至少一種另外的療法聯合投與。
  58. 如請求項57所述之方法，其中該另外的療法包括：
    a.長效β受體促效劑(LABA)；
    b.長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)；
    c.吸入皮質類固醇(ICS)；
    d.巨環內酯類；
    e.抗生素；
    f.短效蕈毒鹼拮抗劑(SAMA)；或
    g.其任何組合。
  59. 如請求項1至32中任一項所述之藥物組成物用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之用途。
  60. 如請求項1至32中任一項所述之藥物組成物用於製造治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘的藥物之用途。
  61. 如請求項1至32中任一項所述之藥物組成物，其用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘。
  62. 如請求項59至61中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物不隨高脂餐投與至受試者。
  63. 如請求項62所述之藥物組成物，其中該高脂餐的食用不與向該受試者投與該組成物一起。
  64. 如請求項62所述之藥物組成物，其中在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
  65. 如請求項59至62中任一項所述之藥物組成物，其中投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
  66. 如前述請求項中任一項所述之藥物組成物，其中該組成物與至少一種另外的療法聯合投與。
  67. 如請求項66所述之藥物組成物，其中該另外的療法包括：
    a.長效β受體促效劑(LABA)；
    b.長效蕈毒鹼拮抗劑(LAMA)；
    c.吸入皮質類固醇(ICS)；
    d.巨環內酯類；
    e.抗生素；
    f.短效蕈毒鹼拮抗劑(SAMA)；或
    g.其任何組合。
  68. 一種化合物(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體，其用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘，其中所述化合物不隨高脂餐投與。
  69. 如請求項68所述之化合物，其中該高脂餐的食用不與向該受試者投與該組成物一起。
  70. 如請求項68所述之化合物，其中在向該受試者投與該組成物之前約30分鐘，未食用該高脂餐。
  71. 如請求項68所述之化合物，其中投與與隨高脂餐一起投與相比導致更低的(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺的最大血漿濃度(Cmax)和暴露程度(AUClast或AUCinf)。
  72. 一種用於製造如請求項1至32中任一項所述之藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：(a)將(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體與羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體一起摻合以形成材料，(b)將該材料濕磨以形成多個顆粒，(c)將該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉和羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體摻合以形成最終摻合物，以及(d)將該最終摻合物壓製成片劑。
  73. 一種用於製造如請求項1至32中任一項所述之藥物組成物之方法，該方法包括以下步驟：(a)將(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺或其藥學上可接受的鹽、多晶型物或共晶體與羥基乙酸澱粉鈉以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體一起摻合以形成材料，(b)將該材料濕磨以形成多個顆粒，(c)將該等顆粒與硬脂醯富馬酸鈉和交聚維酮以及較佳的是至少一種藥學上可接受的載體摻合以形成最終摻合物，以及(d)將該最終摻合物壓製成片劑。
  74. 一種藥物組成物，其藉由如請求項72至73中任一項所述之方法生產。
  75. 一種用於治療支氣管擴張症、慢性阻塞性肺疾病、囊腫纖維化、慢性支氣管炎或氣喘之藥物組成物，其中所述藥物組成物藉由如請求項72至73中任一項所述之方法生產。
  76. 一種(S)-3-胺基-6-甲氧基-N-(3,3,3-三氟-2-羥基-2-甲基丙基)-5-(三氟甲基)吡啶甲醯胺之結晶形狀，其特徵在於包含一個或多個選自14.4、15.8、17.5 19.4 20.1 20.7 21.5、25.2、25.8、33.7±0.2 °2θ的峰的X射線粉末繞射圖。
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