KR20220035421A - (s)-3-아미노-6-메톡시-n-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제형 - Google Patents

(s)-3-아미노-6-메톡시-n-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제형 Download PDF

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로힛 로왈레카
파울로 산토스
후버트 토마
시안빈 티안
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노파르티스 아게
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Abstract

a. (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필) -5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정, b. 소듐 전분 글리콜레이트, 및 c. 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 개시된다. a. (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필) -5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정, b. 크로스포비돈, 및 c. 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 개시된다. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 상기 조성물이 개시된다. (a) (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 소듐 전분 글리콜레이트와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 전분 글리콜레이트와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (d) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조 방법이 개시된다. (a) (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 소듐 전분 글리콜레이트와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 크로스포비돈과 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (d) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는 상기 조성물의 제조 방법이 개시된다.

Description

(S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 제형
1. 관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 2020년 6월 3일자로 출원된 인도 가출원 제202011023329호 및 2019년 7월 15일자로 출원된 인도 가출원 제201911028435호에 대한 우선권의 이익을 주장하며, 이들 각각의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
2. 기술분야
본 발명은 화합물 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정, 소듐 전분 글리콜레이트 및 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이의 제조 방법 및 만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disorder, COPD), 낭포성 섬유증(Cystic Fibrosis, CF), 기관지 확장증, 만성 기관지염, 원발성 섬모운동 이상증, 기도 감염 또는 천식의 치료를 위한 의약으로서의 이의 용도에 관한 것이다.
3. 배경기술
낭포성 섬유증(CF)은 폐를 포함하는 다수의 장기에서 염 및 유체 수송에 관련되는 단백질 키나아제 A(PKA) 활성화 상피 음이온 채널인 CF 막관통 전도도 조절자(Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, CFTR)를 코딩하는 유전자의 돌연변이에 의해 야기되는 치명적인 유전 질환이다. 대부분의 CF 돌연변이는 세포 표면에서 CFTR 채널의 수를 감소시키거나(예를 들어, 합성 또는 프로세싱 돌연변이) 채널 기능을 손상시키거나(예를 들어, 통문 또는 전도도 돌연변이), 또는 둘 다이다. 본 발명은 COPD, CF, 만성 기관지염, 원발성 섬모운동 이상증, 기도 감염 또는 천식을 치료하기 위해 돌연변이형 및/또는 야생형 CFTR의 기능을 회복하거나 향상시키는 화합물을 포함하는 제약 조성물을 개시한다.
기관지 확장증은 기관지가 비정상적으로 그리고 영구적으로 확장되어 만성 기침, 객담 생성 및 기도의 반복적인 세균 감염을 초래하는 것을 특징으로 하는 만성 질환이다(문헌[Martinez-Garcia et al., Chest. 2005 Aug;128(2):739-45]; 문헌[Wilson et al., Eur Respir J. 1997 Aug;10(8):1754-60]). 기관지 확장증은 일반적으로 낭포성 섬유증 기관지 확장증 또는 비낭포성 섬유증 기관지 확장증으로 분류된다(문헌[King et al., Intern Med J. 2006 36(11):729-737]). 기관지 확장증 환자는 빈번한 악화로 인해 높은 이환율을 겪으며, 이는 삶의 질을 손상시키고 항생제에 대한 내성을 촉진하여 폐 기능을 감소시킨다. 또한 1차 및 2차 보건의료의 빈번한 사용으로 높은 사회경제적 영향이 있으며, 이때 경제적 부담은 COPD와 유사한 것으로 추정된다(문헌[Polverino et al., Eur Respir J. 2017 Sep 9;50(3)]). 기관지 확장증 환자의 연령 표준화 사망률은 일반 집단에 비해 대략 2배 더 높다(문헌[Quint et al., Eur Respir J. 2016 Jan;47(1):186-93]). 기관지 확장증 환자는 방사선학적 기도 확장, 기관지벽 비후, 점액 전색 및 과팽창과 같이 CF 환자와 몇 가지 유사점이 있다.
국제 공개 제WO 2011/113894호에는 CF, 원발성 섬모운동 이상증, 기관지 확장증, 만성 기관지염, COPD, 천식, 및 기타 CFTR 관련 질환의 치료를 위한 돌연변이형 및/또는 야생형 CFTR의 기능을 회복하거나 향상시키는 특정 화합물이 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다. 그 안에 기술된 화합물은 화학명이 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드이고 하기 구조:
를 갖는 화합물 1 및 이의 제약상 허용가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 다형체, 또는 공결정을 포함한다(국제 공개 제WO 2011/113894호의 실시예 5 참조). 화합물 1 및 이의 중간체를 제조하는 방법은 국제 공개 제WO/2018/116139호에 기술되어 있으며, 이의 개시 내용은 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
경구 경로를 통한 의약품(pharmaceutical agent)의 투여는 의사, 간호사 또는 준의료 인력에 의한 투여 대신 환자에 의한 자가 투여를 허용하기 때문에 다른 투여 경로(예를 들어, 비경구)에 비해 유리하다.
그러나, 화합물 1 및 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 다형체, 또는 공결정은 그의 물리화학적 특성, 예컨대 불량한 유동성, 불량한 습윤성, 낮은 벌크 밀도, 낮은 융점, 불량한 압축성 및 낮은 용해도로 인해 제약 조성물로 제형화하는 것이 어렵다. 예를 들어, 화합물 1을 포함하는 제약 조성물의 제형화에서의 일반적인 활택제(예를 들어, 스테아르산마그네슘) 및 붕해제의 사용은 타정기에의 화합물 1의 점착 및 정제의 높은 마손성, 균열성, 및 팽윤성으로 이어졌다. 따라서, 화합물 1 및 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 다형체, 또는 공결정의 불량한 물리화학적 특성과 관련된 상기 문제를 극복하는 적합하고 강력한 제약 조성물을 개발할 필요가 있다.
놀랍게도, 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 제약 조성물은 소듐 전분 글리콜레이트가 붕해제로 사용되고 소듐 스테아릴 푸마레이트가 활택제로 사용되는 경우 고전단 습식 과립화를 사용하여 편리하게 제조될 수 있음이 밝혀졌다. 이들 제약 조성물은 전술한 문제를 극복하고 마손성, 점착성, 균열성 또는 팽윤성을 나타내지 않으며, 화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 다형체, 또는 공결정의 신뢰가능한 전달에 충분한 압축성 및 경도를 갖는다.
4. 발명의 내용
특정 실시 형태에서, 하기 구조를 갖는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드:
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정,
소듐 전분 글리콜레이트, 및
소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시 형태에서, 하기 구조를 갖는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드:
또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정,
크로스포비돈, 및
소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
조성물의 특정 실시 형태에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 그의 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 그의 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 소듐 전분 글리콜레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 8 중량% 내지 약 13 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 크로스포비돈은 조성물의 총 중량에 대해 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 소듐 스테아릴 푸마레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하며, 여기서, 담체는 희석제, 글리단트, 또는 이들의 조합이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 희석제를 추가로 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 희석제는 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 또는 이들의 조합이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 희석제는 만니톨이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 희석제는 조성물의 총 중량에 대해 약 22 중량% 내지 약 30 중량%의 범위의 양으로 과립내 상에 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 희석제는 조성물의 총 중량에 대해 약 7 중량% 내지 약 12 중량%의 범위의 양으로 과립외 상에 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 글리단트를 추가로 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 글리단트는 콜로이드성 이산화규소이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 글리단트는 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 1, 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 또는 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 75 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 150 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 각각 과립내 상 및 과립외 상을 포함하는 복수의 과립을 포함하고, 과립의 상기 과립내 상 및 과립외 상은 각각 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 각각 과립내 상 및 과립외 상을 포함하는 복수의 과립을 포함하고, 과립의 상기 과립내 상 및 과립외 상은 각각 크로스포비돈을 포함한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 USP Apparatus II(패들)에 의해 선택적으로 측정할 경우 60분 내에 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정의 시험관 내 용해를 나타낸다.
조성물의 특정 실시 형태에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 베실레이트 염으로 존재한다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 정제이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 필름 코팅 정제이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 고전단 습식 과립화 단계를 포함하는 방법에 의해 제조된다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 즉시 방출형 투여 형태이다.
조성물의 특정 실시 형태에서, 제약 조성물은 14.4, 15.8, 17.5 19.4 20.1 20.7 21.5, 25.2, 25.8, 33.7 ±0.2 °2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식이 있는 대상체에서 점액 제거를 촉진하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 본원에 개시된 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하며, 이러한 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하며, 이러한 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하며, 이러한 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않았다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식이 있는 대상체에서 점액 제거를 촉진하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않았다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 제약 조성물로 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하며, 이러한 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함한다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
특정 실시 형태에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 받은 대상체에서 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 경구 생체이용률을 저하시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 고지방 식사 없이 치료적 유효량의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 조성물은 하나 이상의 추가 요법제와 조합되어 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 추가 요법제는 다음을 포함한다: a) 지속성 베타-작용제(LABA); b) 지속성 무스카린성 길항제(LAMA); c) 흡입형 코르티코스테로이드(ICS); d) 마크롤라이드; e) 항생제; f) 속효성 무스카린성 길항제(SAMA); 또는 g) 이들의 임의의 조합.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 있어서의 본원에 제공된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 제공된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다.
본원에 제공된 제약 조성물의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다.
본원에 제공된 제약 조성물의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않았다.
본원에 제공된 제약 조성물의 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다.
본원에 제공된 제약 조성물의 특정 실시 형태에서, 조성물은 하나 이상의 추가 요법제와 조합되어 투여된다. 일부 실시 형태에서, 상기 추가 요법제는 다음을 포함한다: a) 지속성 베타-작용제(LABA); b) 지속성 무스카린성 길항제(LAMA); c) 흡입형 코르티코스테로이드(ICS); d) 마크롤라이드; e) 항생제; f) 속효성 무스카린성 길항제(SAMA); 또는 g) 이들의 임의의 조합.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 화합물 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정이 본원에 제공되며, 여기서, 화합물은 고지방 식사 없이 투여된다.
화합물의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다.
화합물의 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않았다.
화합물의 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다.
특정 실시 형태에서, 하기 단계를 포함하는 본원에 제공된 제약 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다: (a) (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (d) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
특정 실시 형태에서, 하기 단계를 포함하는 본원에 제공된 제약 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다: (a) (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 크로스포비돈, 및 선택적으로 적어도 하나의 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (d) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 방법에 의해 제조된 제약 조성물이 본원에 제공된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물이 본원에 제공되며, 여기서, 제약 조성물은 본원에 제공된 방법에 의해 제조된다.
특정 실시 형태에서, 14.4, 15.8, 17.5 19.4 20.1 20.7 21.5, 25.2, 25.8, 33.7 ±0.2 °2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 결정형이 본원에 제공된다.
도 1은 제형 A에 대한 제조의 예시를 제공한다.
도 2는 제형 B에 대한 제조의 예시를 제공한다.
도 3은 X-축에서 °2θ(2-세타) 및 Y-축에서 상대 강도를 나타내는, 본원에서 형태 A로 지정된, 화합물 1의 결정형의 예시적인 X선 분말 회절 패턴(XRPD)을 제공한다. 형태 A에 대한 XRPD 피크의 보다 상세한 목록은 섹션 7.1, 실시예 1의 표 1에 개시되어 있다.
도 4는 본원에서 형태 A로 지정된, 화합물 1의 결정형의 예시적인 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일을 제공한다. DSC 그래프는 샘플로부터의 온도의 함수로서의 열 흐름을 도시하며, 온도 변화 속도는 약 10 K/분이다.
도 5는 본원에서 형태 A로 지정된, 화합물 1의 결정형의 예시적인 열 중량 분석(TGA) 프로파일을 제공한다. TGA 프로파일은 온도의 함수로서의 샘플의 중량 손실 퍼센트를 그래프로 나타내고, 온도 변화 속도는 약 10 K/분이다.
도 6은 본원에서 형태 A로 지정된, 화합물 1의 결정형의 FT-IR 스펙트럼을 예시한다.
도 7은 화합물 1의 상대적 생체이용률 연구의 예시적인 표현을 제공한다.
도 8은 화합물 1의 상대적 생체이용률 연구로부터의 치료 시퀀스의 예시적인 표현을 제공한다.
도 9는 투약 후 0~120시간 동안의 화합물 1의 산술 평균 혈장 농도-시간 프로파일을 제공한다.
도 10은 화합물 1의 흡수, 분포, 대사 및 배출 연구로부터의 치료 시퀀스의 예시적인 표현을 제공한다.
도 11은 화합물 1의 주요 생체변환 경로의 스킴을 예시한다.
도 12는 화합물 1의 부 생체변환 경로의 스킴을 예시한다.
5. 발명을 실시하기 위한 구체적인 내용
화합물 1 또는 그의 제약상 허용가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 다형체, 또는 공결정의 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제약 조성물은 대상체에게 경구 투여하기에 적합하다.
5.1. 정의
일반적으로, 본원에서 사용된 명명법 및 본원에 기술된 유기 화학, 의약 화학, 및 약리학에서의 실험 절차는 당업계에 잘 알려져 있고 일반적으로 사용되는 것들이다. 달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자가 일반적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다.
본 발명을 설명하는 문맥에서(특히, 하기 청구범위의 문맥에서) 단수형 및 유사한 용어는 본원에서 달리 명시되지 않거나 문맥상 명백히 모순되지 않는 한, 단수와 복수를 모두 포함하는 것으로 해석되어야 한다. 화합물, 염 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염을 의미하는 것으로 간주된다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약" 및 "대략"은 수치 범위 종점에 대한 유연성을 제공하기 위해 사용되되, 단 주어진 값은 종점의 "약간 위" 또는 "약간 아래"일 수 있으며, 이는 상이한 기기, 샘플, 및 샘플 제제 간에 취해지는 측정치에서 확인할 수 있는 변동을 설명한다. 용어 "약" 및 "대략"은 보통 주어진 값 또는 범위의 10% 이내, 더 바람직하게는 5% 이내, 및 또한 가장 바람직하게는 1% 이내를 의미한다. 흡열, 발열, 기준선 이동 등과 같은 특징과 관련하여, 이들의 값은 ± 2℃ 달라질 수 있다. 시차 주사 열량측정법(DSC)의 경우, 관찰된 온도의 변화는 온도 변화 속도와 샘플 준비 기술 및 사용된 특정 기기에 따라 달라진다. 따라서, 열중량 분석(TGA) 프로파일과 관련하여 본원에 보고된 흡열/융점 값은 ± 4℃ 변할 수 있다(그럼에도 언급된 화합물 1의 특정 결정형의 특징으로 간주된다).
용어 "투여" 및 "투여하는" 및 "투여하다"는 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화합물 1)이 대상체에게 제공되는 방식을 지칭한다.
용어 "화합물 1"은 하기 구조를 갖는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드:

및 이의 제약상 허용가능한 염, 이들의 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 다형체, 또는 공결정을 지칭한다.
용어 "포함하다" 또는 "포함하고 있다" 또는 "포함하는" 및 "포함하고 있는"은 달리 언급되지 않는 한 개방형의 비제한적인 의미로 본원에서 사용되며 언급된 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 포함하지만 임의의 다른 정수 또는 단계 또는 정수들 또는 단계들의 군을 배제하지 않는 의미로 이해되어야 한다.
용어 "과립외 상"은 과립내 상과 함께 최종 블렌드를 구성하도록 과립내 상에 첨가되는 제약 조성물의 부분을 지칭한다.
용어 "과립내 상"은 (예를 들어, 습식 과립화에 의해) 과립화되는 제약 조성물의 부분을 지칭한다.
용어 "최종 블렌드"는 정제로 압축되거나 캡슐 내에 충전될 준비가 된 조합된 과립내 상 및 과립외 상을 지칭한다.
용어 "음식이 없는" 또는 "공복 상태" 또는 "공복"은 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 조성물의 투여 후 특정 시점까지의 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 특정 시점 내에서는 음식을 섭취하지 않은 상태를 의미하는 것으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 음식은 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분 동안 섭취되지 않았다. 바람직한 실시 형태에서, 음식은 본원에 개시된 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 약 10시간 동안 섭취되지 않았다.
용어 "식후 상태" 또는 "식후"는 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 조성물의 투여 후 특정 시점까지의 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 특정 시점 내에서 음식을 섭취한 상태를 의미하는 것으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 음식은 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분 내에 섭취되었다. 바람직한 실시 형태에서, 음식은 본원에 개시된 화합물 1 또는 화합물 1을 포함하는 제약 조성물의 투여 전 약 5분 내에 섭취되었다.
용어 "고지방 식사"는 IND 및 NDA(FDA 2019)에서 음식이 약물에 미치는 영향의 평가에 관한 지침 초안(또한 문헌[Assessing the Effects of Food on Drugs in Investigational New Drug Applications and New Drug Applications-Clinical Pharmacology Considerations; Draft Guidance for Industry; Availability, 84 Fed. Reg. 6151 (February 26, 2019) 참조) 및 상응하는 EMA 가이드라인(EMA 2012)에서 미국 식품의약국(FDA)이 정의한 것을 지칭하며, 여기서, 고지방 식사는 적어도 1000 kcal(4184 kJ)를 포함하고, 그 에너지 함량의 적어도 50%는 지방으로부터 유래된다. 고지방 식사의 예는 다음과 같다:
총 영양 에너지 값: 1000 kcal
· 단백질로부터의 것: 150 kcal
· 탄수화물로부터의 것: 250 kcal
· 지방으로부터의 것: 600 kcal.
"고지방 식사 없이"라는 용어는, 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 조성물 또는 화합물 1의 투여 후 특정 시점까지의 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 특정 시점 내에서 고지방 식사를 섭취하지 않은 상태 또는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여와 함께는 고지방 식사를 섭취하지 않은 상태를 의미하는 것으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 약 5분, 또는 약 1분 동안 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 후 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 약 5분, 또는 약 1분 동안은 섭취되지 않았다. 다른 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여와 함께는 섭취되지 않았다. 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 약 30분 동안 섭취되지 않았다.
"고지방 식사와 함께"라는 용어는, 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 조성물 또는 화합물 1의 투여 후 특정 시점까지의 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 특정 시점 내에서 고지방 식사를 섭취한 상태 또는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여와 함께 고지방 식사를 섭취한 상태를 의미하는 것으로 정의된다. 일부 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 약 5분, 또는 약 1분 내에 섭취되었다. 일부 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 후 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 약 5분, 또는 약 1분 내에 섭취되었다. 다른 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여와 함께 섭취되었다. 특정 실시 형태에서, 고지방 식사는 본원에 개시된 화합물 1을 포함하는 제약 조성물 또는 화합물 1의 투여 전 약 30분 내에 섭취되었다.
용어 "경구 투여 형태" 또는 "경구 투여형"은 경구 투여 경로를 통해 대상체에게 투여하기 위해 제조되는 제약 조성물을 지칭한다.
공지된 경구 투여 형태의 예는, 제한 없이, 정제, 캡슐, 당의정, 산제, 펠렛, 과립, 용액, 현탁액, 용액 및 용액 예비농축액, 에멀젼 및 에멀젼 예비농축액 등을 포함한다. 일부 양태에서, 산제, 펠렛 , 과립 및 정제는 예를 들어 위장관에서 더 큰 안정성을 달성하거나 원하는 방출 속도를 달성하기 위해 통상적인 코팅 물질 또는 적합한 중합체를 포함하는 필름으로 코팅될 수 있다. 또한, 산제, 펠렛 또는 과립을 함유하는 캡슐을 추가로 코팅할 수 있다. 정제는 투여 분할을 용이하게 하기 위해 분할선이 있을 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 투여 형태는 단위 투여 형태일 수 있으며, 여기서, 투여 형태는 투여당 하나의 치료적 용량을 전달하도록 의도된다.
용어 "경구 투여"는 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화합물 1)이 경구 투여 형태의 연하, 씹음, 또는 흡입에 의해 경구 경로를 통해 투여될 수 있는 임의의 투여 방법을 나타낸다. 이러한 고체 또는 액체 경구 투여 형태는 전통적으로 입 및/또는 구강을 넘어서 위장관에 활성제를 실질적으로 방출하고/하거나 전달하기 위한 것이다. 고체 투여 형태의 예는 통상적인 정제, 캡슐, 당의정, 캡슐, 과립 등을 포함한다.
용어 "제약 조성물" 또는 "제형"은 대상체에서 발병하는 특정 질환 또는 병태를 예방, 치료 또는 제어하기 위해 대상체, 예를 들어 인간에게 투여되는 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화합물 1)을 함유하는 물리적 혼합물을 의미한다. 예를 들어, 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "제약 조성물" 또는 "제형"은 또한 높은 온도 및 압력에서 형성된 친밀한 물리적 혼합물을 포함한다. 특정한 예시적인 실시 형태에서, 제약 조성물은 과립내 상 및 과립외 상을 포함한다.
용어 "제약상 허용가능한"은 건전한 의학적 또는 규제적 판단의 범주 내에서, 합리적인 이익/위험 비에 상응하여 과도한 독성, 자극, 알러지 반응 및 기타 문제시되는 합병증 없이 대상체, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
"제약상 허용가능한 부형제" 및 "부형제"라는 용어는 생물학적 활성이 실질적으로 없고 제형의 실질적인 부분을 구성하는 임의의 불활성 및 제약상 허용가능한 물질을 지칭한다.
용어 "제약상 허용가능한 염"은, 이 용어가 지칭하는 화합물(예를 들어, 화합물 1)의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하며 전형적으로 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염을 지칭한다. 화합물 1의 제약상 허용가능한 염은 화합물 1의 최종 단리 및 정제 동안 원위치에서, 또는 염기 또는 산 작용체를 각각 적합한 유기 또는 무기 산 또는 염기와 개별적으로 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화합물 1의 적합한 염은 다음을 포함하지만 이에 한정되지 않는다: 아세테이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 베실레이트, 히드로브로마이드, 바이카르보네이트/카르보네이트/ 바이술페이트/술페이트, 캄포르술포르메이트, 히드로클로라이드, 클로르테오필로네이트, 시트레이트, 에탄디술포네이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 히푸레이트, 히드로클로라이드, 이세티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 라우릴술페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 만델레이트, 메실레이트, 메틸술페이트, 나프토에이트, 납실레이트, 니코티네이트, 니트레이트, 옥타데카노에이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 포스페이트/히드로겐 포스페이트/디히드로겐 포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 술페이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 술포살리실레이트, 타르트레이트, 토실레이트 및 트리플루오로아세테이트 염. 제약상 허용가능한 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 무기 산의 예는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산 및 인산을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 제약상 허용가능한 산 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 유기 산의 예는 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 옥살산, 말레산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 만델산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 톨루엔술폰산, 및 술포살리실산을 포함한다. 제약상 허용가능한 염기 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 무기 염기의 예는 암모늄 염 및 원소 주기율표의 I 내지 XII족의 금속을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 염은 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 은, 아연 및 구리로부터 유도된다. 제약상 허용가능한 염기 부가염을 형성하기 위해 사용될 수 있는 유기 염기의 예는 1차, 2차 및 3차 아민, 자연 발생 치환 아민을 포함하는 치환 아민, 환형 아민, 및 염기성 이온 교환 수지를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 염은 이소프로필아민, 벤자틴, 콜리네이트, 디에탄올아민, 디에틸아민, 라이신, 메글루민, 피페라진 및 트로메타민으로부터 유도된다. 추가의 적합한 염의 목록은, 예를 들어 문헌["Remington’ s Pharmaceutical Sciences", 20th ed., Mack Publishing Company, Easton, Pa., (1985)]; 및 문헌["Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH. Weinheim, Germany, 2002)]에서 찾을 수 있다.
용어 "비정질"은 결정질이 아닌 분자, 원자 및/또는 이온의 고체 형태를 지칭한다. 비정질 고체는 명확한 X선 회절 패턴을 나타내지 않는다.
X선 회절 피크 위치와 관련하여 "실질적으로 동일한"이라는 용어는 전형적인 피크 위치 및 강도 가변성이 고려되는 것을 의미한다. 예를 들어, 당업자는 피크 위치(º2θ)가 전형적으로 ± 0.2º2θ만큼의 약간의 장치간 가변성을 보일 것임을 인정할 것이다. 추가로, 당업자는 상대적 피크 강도가 장치간 가변성뿐만 아니라 결정화도, 우선 방위(preferred orientation), 제조된 샘플 표면, 및 당업자에게 알려진 다른 인자에 기인한 가변성을 보일 것이고, 정성적 척도로만 간주되어야 할 것임을 인정할 것이다.
용어 "실질적으로 순수한"은, 형태와 관련하여 사용될 때, 화합물의 중량을 기준으로, 화합물 1의 순도가 90 중량% 초과(90, 91, 92, 93, 94, 95, 96, 97, 98, 및 99 중량% 초과를 포함하고, 또한 약 100 중량%를 포함함)인 화합물임을 의미한다. 나머지 물질은 화합물의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 이의 제조로부터 생긴 프로세싱 불순물을 포함한다. 예를 들어, 화합물 1의 결정형은, 현재 당업계에 공지되어 있고 일반적으로 허용되는 방법에 의해 측정 시 90 중량% 초과의 순도를 갖는다는 점에서 실질적으로 순수한 것으로 간주될 수 있고, 나머지 10 중량% 미만의 물질은 화합물 1의 다른 형태(들) 및/또는 반응 불순물 및/또는 프로세싱 불순물을 포함한다.
용어 "다형체"는 동일한 화학 조성을 갖지만 결정을 형성하는 분자, 원자 및/또는 이온의 공간 배열이 상이한 결정형을 지칭한다.
용어 "치료적 유효량"은 그러한 양 또는 농도를 받지 않은 해당 대상체와 비교하여 대상체에서 발병한 질환, 장애 또는 병태의 증상을 감소, 제거, 치료, 치유, 예방 또는 제어하는 데 효과적인 양 또는 농도를 지칭한다.
따라서, 본원에 기술된 제약 조성물의 "치료적 유효량"의 투여는 대상체에서 발병한 질환, 장애 또는 병태의 증상을 감소, 제거, 치료, 치유, 예방 또는 제어하는 데 효과적인 그러한 조성물의 양 또는 농도의 투여를 지칭한다. 용어 "제어하는"은 대상체에서 발병하는 질환, 장애 또는 병태의 진행을 늦추거나, 중단하거나, 저지하거나 중지할 수 있는 모든 과정을 지칭하고자 한다. 그러나 "제어하는"이 반드시 모든 질환, 장애 또는 병태의 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 본원에 기술된 질환 또는 장애(예를 들어, COPD, CF, 기관지 확장증(CF 및 비-CF), 만성 기관지염, 원발성 섬모운동 이상증, 기도 감염 또는 천식)의 진행의 지연뿐만 아니라 예방적(방지적) 및 치료적 치료도 포함한다. 본원에서 사용되는 바와 같이, 용어 "진행의 지연"은 치료할 본원에 기술된 질환 또는 장애(예를 들어, COPD, CF, 만성 기관지염, 원발성 섬모운동 이상증, 기도 감염 또는 천식)의 병기 전(pre-stage) 또는 초기 병기의 환자로서, 상기 환자에서, 예를 들어 해당 질환의 예비 형태가 진단되거나 상기 환자는 해당 질환이 발병할 가능성이 있는 상태로 있는(예를 들어 의학적 치료 중), 환자에게 제약 조성물을 투여함을 의미한다.
"입체이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화합물 1)의 하나의 입체이성질체를 포함하고 그 화합물의 다른 입체이성질체가 실질적으로 없는 조성물을 의미한다.
예를 들어, 하나의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 그 화합물의 반대의 거울상 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 2개의 키랄 중심을 갖는 화합물의 입체이성질체적으로 순수한 조성물은 화합물의 다른 부분입체 이성질체가 실질적으로 없을 것이다. 전형적인 입체 이성질체적으로 순수한 화합물은 약 80 중량% 초과의, 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 20 중량% 미만의, 화합물의 다른 입체이성질체, 더 바람직하게는 약 90 중량% 초과의, 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 10 중량% 미만의, 화합물의 다른 입체이성질체, 훨씬 더 바람직하게는 약 95 중량% 초과의, 화합물의 하나의 입체 이성질체 및 약 5 중량% 미만의, 화합물의 다른 입체이성질체, 가장 바람직하게는 약 97 중량% 초과의, 화합물의 하나의 입체이성질체 및 약 3 중량% 미만의, 화합물의 다른 입체이성질체를 포함한다.
"거울상 이성질체적으로 순수한"이라는 용어는 하나의 키랄 중심을 갖는 본원에 기술된 화합물(예를 들어, 화합물 1)의 입체이성질체적으로 순수한 조성물을 의미한다.
용어 "대상체"는 본원에 기술된 제약 조성물의 투여에 의해 치료될 수 있는 본원에 기술된 질환 또는 장애(예를 들어, COPD, CF, 기관지 확장증(CF 및 비-CF), 만성 기관지염, 원발성 섬모운동 이상증, 기도 감염 또는 천식) 중 하나 이상을 앓고 있는 살아있는 유기체를 지칭한다. 대상체의 예는 포유동물(예를 들어, 인간 및 동물, 예컨대 개, 소, 말, 원숭이, 돼지, 양, 염소, 고양이, 마우스, 토끼, 래트 및 트랜스제닉 비인간 동물)을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 대상체는 인간, 예를 들어 본원에 기술된 질환(예를 들어, COPD, CF, 기관지 확장증(CF 및 비-CF), 만성 기관지염, 원발성 섬모운동 이상증, 기도 감염 또는 천식)을 앓고 있거나, 이를 앓을 위험이 있거나, 이를 잠재적으로 앓을 수 있는 인간이다.
용어 "대사산물"은 대상체에서 모 화합물(예를 들어, 화합물 1)의 대사를 통해 형성된 화합물 또는 중간체를 지칭한다. 대사산물의 예는, 도 11 및 도 12에 도시된 바와 같이, M1, M3, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M14, M17, M22, M24, M27, M28, M29, M31, M32, 및 M33을 포함한다.
본원에서 사용되는 바와 같이, 복수의 항목, 구조적 요소, 구성 요소 및/또는 재료는 편의상 공통 목록으로 제시될 수 있다. 그러나 이러한 목록은 목록의 각 구성원이 개별적이고 고유한 구성원으로 개별적으로 식별되는 것처럼 해석되어야 한다. 따라서 그러한 목록의 어떤 개별 구성원도, 반대의 표시 없이 공통 군에서의 표시에만 기초하여 상기 목록의 임의의 다른 구성원과 사실상 동등한 것으로 해석되어서는 안 된다.
도시된 구조와 그 구조에 제공된 화학명 사이에 불일치가 있는 경우 도시된 구조에 더 큰 가중치가 부여된다. 또한, 구조 또는 구조의 일부의 입체화학이 예를 들어 굵은 선 또는 점선으로 표시되지 않은 경우, 그 구조 또는 구조의 일부는 구조 또는 구조의 일부의 모든 입체이성질체를 포함하는 것으로 해석되어야 한다.
5.2. 화합물 1의 제약 조성물
일 실시 형태에서, 유리 염기의 형태로 존재하는 화합물 1을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시 형태에서, 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물 또는 다형체의 형태로 존재하는 화합물 1을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정 실시 형태에서, 베실레이트 염, 메실레이트 염, 토실레이트 염, 히드로클로라이드 염 또는 술페이트 염으로 존재하는 화합물 1을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 베실레이트 염으로 존재하는 화합물 1을 포함하는 제약 조성물이 본원에 제공된다.
일 실시 형태에서, 1, 5, 10, 25, 50, 75, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 또는 450 mg 이상의 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정, 및 제약상 허용가능한 담체를 포함하는, 대상체에게 경구 투여하기에 적합한 제약 조성물이 본원에 제공된다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 75 mg 이상의 양이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 150 mg 이상의 양이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 300 mg 이상의 양이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 400 mg 이상의 양이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 450 mg 이상의 양이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 75 mg이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 150 mg이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 300 mg이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 400 mg이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 활성 성분의 양은 450 mg이다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 대상체는 인간이다.
특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 일일 1 내지 4회의 투여량으로 투여될 수 있거나, 격일로 투여되거나 투여 사이에 여러 날이 경과하면서 투여될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 투여량은 일일 2회(b.i.d.) 경구 투여량으로 투여된다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 투여량은 일일 1회 경구 투여량으로 투여된다.
달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 특정 화합물(예를 들어, 화합물 1) 또는 이의 결정형에 대해 본원에 언급된 중량 또는 투여량은 화합물 자체의 중량 또는 투여량이며, 이의 염 또는 용매화물의 중량 또는 투여량이 아닌데, 이는 의도한 치료 효과를 달성하기 위해 상이할 수 있다. 예를 들어, 본원에 개시된 방법, 조성물 또는 조합물에 적합한 화합물의 상응하는 염의 중량은 염 및 화합물 자체의 분자량의 비에 기초하여 계산될 수 있다.
일 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 소정량의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물, 또는 다형체를 함유하는 산제, 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 정제 형태이다. 또 다른 바람직한 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 필름 코팅 정제 또는 장용 코팅 정제의 형태이다. 특정 실시 형태에서, 필름은 히프로멜로스(HPMC) 또는 폴리비닐 알코올(PVA) 및 선택적으로, 하나 이상의 안료(예를 들어, Colorcon의 Opadry II)를 포함한다.
본원에 제공된 제약 조성물은 경구 투여, 비경구 투여 및 직장 투여 등과 같은 특정 투여 경로용으로 제형화될 수 있다. 바람직한 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 예를 들어 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여용으로 제조되며, 선택적으로, 의약품의 단위 용량을 보관 및/또는 분배하기에 적합한 다회 용량 형식으로 패키징된다. 적합한 패키징의 예는 완전 밀폐 호일, 단위 용량 용기(예를 들어, 바이알), 블리스터 팩 및 스트립 팩을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 게다가, 본원에 제공된 제약 조성물은 고체 형태(캡슐, 정제, 환제, 과립, 산제 또는 좌제를 포함하지만, 이에 한정되지 않음) 또는 액체 형태(제한 없이, 용액, 현탁액 또는 에멀젼을 포함함)로 제조될 수 있다. 제약 조성물은 살균과 같은 통상적인 제약적 조작을 거칠 수 있고/있거나 통상적인 불활성 희석제, 활택제, 담체 또는 완충제뿐만 아니라 아쥬반트, 예컨대 용매, 보존제, 안정화제, 습윤제, 유화제 및 증량제 등을 함유할 수 있다.
특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 각각 과립내 상 및 과립외 상을 갖는 복수의 과립을 포함하고, 과립의 상기 과립내 상 및 과립외 상은 각각 소듐 전분 글리콜레이트를 포함한다. 본원에 제공된 제약 조성물의 과립내 상 및 과립외 상에서의 소듐 전분 글리콜레이트의 사용은 신속한 붕해, 개선된 다공성, 증가된 안정성 및 감소된 거친 표면, 팽윤 및 균열을 포함하는 다수의 이점을 제공한다.
일 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물 또는 다형체의 경구 투여에 적합한 임의의 형상일 수 있으며, 이는 회전 타원체형, 달걀형, 입방형, 다이아몬드형, 장방형 또는 타원형을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 하기 치수를 갖는 정제이다: 길이 약 20 mm 내지 25 mm, 길이 약 15 mm 내지 19 mm, 길이 약 10 mm 내지 14 mm, 길이 약 5 mm 내지 9 mm, 및 길이 약 1 mm 내지 4 mm.
활성 성분 또는 치료 성분에 더하여, 본원에 제공된 제약 조성물은 하나 이상의 추가의 제약상 허용가능한 부형제를 포함할 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제는 최종 제약 조성물에서 이들이 수행하는 역할에 따라 분류될 수 있다. 예를 들어, 정제의 조성물은 충전제, 결합제, 붕해제, 활택제, 희석제 및 글리단트를 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 이러한 제약상 허용가능한 부형제는 유동 및 압축 특성과 같은 특정한 바람직한 물리화학적 특성을 갖는 본원에 제공된 제약 조성물을 제공하기 위해 첨가된다. 착색제 및 착향제와 같은 추가적인 물리적 특성을 제공하기 위해 다른 제약상 허용가능한 부형제가 본원에 제공된 제약 조성물에 첨가될 수 있다. 제약상 허용가능한 부형제의 선택은 활성 성분 또는 치료 성분의 화학적 및 물리적 특성, 프로세싱 중 상기 혼합물의 거동, 및 최종 제약 조성물의 특성에 따라 달라질 것이다.
본원에 제공된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 충전제의 예는 당(예를 들어, 글루코스, 락토스, 수크로스), 스테아르산마그네슘, 탄산칼슘(예를 들어, 과립, 분말), 및 다양한 형태의 셀룰로오스(예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스) 및 이들의 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 전호화 전분, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
본원에 제공된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 결합제의 예는 당(예를 들어, 글루코스, 락토스, 수크로스), 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분 또는 기타 전분), 젤라틴, 천연 및 합성 검(예를 들어, 아카시아, 트래거캔스, 구아 검, 알긴산), 소르비톨, 말토덱스트린, 알긴산나트륨 또는 알기네이트 유도체, 폴리비닐피롤리돈 및 다양한 형태의 셀룰로오스(예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스) 및 이들의 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스(셀룰로오스 HP M603으로도 알려짐), 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 결합제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스이다.
본원에 제공된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 붕해제의 예는 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분 또는 기타 전분), 소듐 전분 글리콜레이트, 점토, 다양한 형태의 셀룰로오스(예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스) 및 이들의 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 알기네이트, 천연 및 합성 검(예를 들어, 아카시아, 트래거캔스, 구아 검, 알긴산), 가교결합된 중합체(예를 들어, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈(크로스포비돈으로도 알려짐), 가교결합된 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 가교결합된 소듐 카르복시메틸셀룰로오스), 대두 다당류, 구아 검, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다.
본원에 제공된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 활택제의 예는 콜로이드성 실리카, 콜로이드성 이산화규소(예를 들어, Aerosil 200), 삼규산마그네슘, 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분 또는 기타 전분), 활석, 제3인산칼슘, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 탄산마그네슘, 산화마그네슘, 폴리에틸렌 글리콜, 다양한 형태의 셀룰로오스(예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스) 및 이들의 유도체 (예를 들어, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스) 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다.
바람직한 실시 형태에서, 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
본원에 제공된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 희석제의 예는 가루 설탕, 압축성 설탕, 당(예를 들어, 락토스, 덱스트로스, 수크로스), 덱스트레이트, 덱스트린, 만니톨, 다양한 형태의 셀룰로오스( 예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스) 및 이들의 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 소르비톨, 활석 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 희석제는 콜로이드성 이산화규소(예를 들어, Aerosil 200)이다.
본원에 제공된 제약 조성물에 사용하기에 적합한 글리단트의 예는 콜로이드성 이산화규소(예를 들어, Aerosil 200), 전분(예를 들어, 옥수수 전분, 감자 전분, 전호화 전분 또는 기타 전분), 만니톨, 삼규산마그네슘, 다양한 형태의 셀룰로오스(예를 들어, 미정질 셀룰로오스, 분말형 셀룰로오스) 및 이들의 유도체(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스), 활석, 스테아르산마그네슘, 스테아르산알루미늄, 스테아르산칼슘, 및 이들의 혼합물을 포함하지만, 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 글리단트는 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 또는 이들의 조합이다. 더 바람직한 실시 형태에서, 글리단트는 만니톨이다.
본원에 제공된 제약 조성물에 선택적으로 첨가될 수 있는 유용한 제약상 허용가능한 부형제의 추가 예는 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th edition, Edited by Raymond C. Rowe, Paul J. Sheskey, and Marian E. Quinn, Published by the Pharmaceutical Press and the American Pharmacists Association, Washington DC, ISBN: 978 1 58212 135 2 (USA)]에 기술되어 있으며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
일 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 (a) 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물, 또는 다형체, (b) 붕해제, (c) 활택제, 및 (d) 선택적으로, 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
특정한 바람직한 실시 형태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 특정 실시 형태에서, 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
일 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 (a) 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물, 또는 다형체, (b) 소듐 전분 글리콜레이트, (c) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (d) 선택적으로, 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 (a) 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물, 또는 다형체, (b) 크로스포비돈, (c) 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 (d) 선택적으로, 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다.
일 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 (a) 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물, 또는 다형체, (b) 붕해제, (c) 활택제, (d) 하나 이상의 희석제, (e) 글리단트, (f) 결합제, (g) 하나 이상의 안료, 및 (h) 선택적으로, 하나 이상의 제약상 허용가능한 부형제를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 제2 희석제를 추가로 포함한다.
특정 실시 형태에서, 화합물 1은 그의 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 약 40~50 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 화합물 1은 그의 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 44 중량% 내지 45 중량%의 양으로 존재한다.
바람직한 실시 형태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이다. 특정 실시 형태에서, 소듐 전분 글리콜레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 8 중량% 내지 13 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 바람직한 실시 형태에서, 소듐 전분 글리콜레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 11 중량% 내지 12 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 붕해제는 크로스포비돈이다. 특정 실시 형태에서, 크로스포비돈은 조성물의 총 중량에 대해 6 중량% 내지 10 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 바람직한 실시 형태에서, 크로스포비돈은 조성물의 총 중량에 대해 8 중량% 내지 9 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
바람직한 실시 형태에서, 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 특정 실시 형태에서, 소듐 스테아릴 푸마레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 3 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 바람직한 실시 형태에서, 소듐 스테아릴 푸마레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 2 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
바람직한 실시 형태에서, 희석제는 만니톨이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 특정 실시 형태에서, 희석제는 조성물의 총 중량에 대해 약 22 중량% 내지 30 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 다른 실시 형태에서, 제1 희석제는 과립내 상에 존재하고 제2 희석제는 과립외 상에 존재한다.
바람직한 실시 형태에서, 제1 희석제는 만니톨이고 제2 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 일부 실시 형태에서, 만니톨은 조성물의 총 중량에 대해 약 18 중량% 내지 25 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 만니톨은 조성물의 총 중량에 대해 약 22 중량% 내지 24 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 미정질 셀룰로오스는 조성물의 총 중량에 대해 약 7 중량% 내지 12 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 일부 실시 형태에서, 미정질 셀룰로오스는 조성물의 총 중량에 대해 약 9 중량% 내지 10 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
특정 실시 형태에서, 글리단트는 콜로이드성 이산화규소이다. 특정 실시 형태에서, 콜로이드성 이산화규소는 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 5 중량%의 범위의 양으로 존재한다. 바람직한 실시 형태에서, 콜로이드성 이산화규소는 조성물의 총 중량에 대해 약 2 중량% 내지 4 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
특정 실시 형태에서, 안료는 조성물의 총 중량에 대해 약 3 중량% 내지 5 중량%의 범위의 양으로 존재한다.
바람직한 실시 형태에서, 결합제는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스이다.
특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 적어도 하나의 제약상 허용가능한 부형제를 추가로 포함하며, 여기서, 부형제는 희석제, 글리단트, 또는 이들의 조합이다. 일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 희석제를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 희석제는 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 또는 이들의 조합이다. 바람직한 실시 형태에서, 희석제는 만니톨이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 희석제는 미정질 셀룰로오스이다. 특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 글리단트를 추가로 포함한다. 일부 실시 형태에서, 글리단트는 콜로이드성 이산화규소이다.
일부 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 화합물 1의 결정형을 포함한다. 본원에 제공된 화합물 1의 결정형의 실시 형태는 형태 A로 표기되는 형태를 포함한다. 소정의 형태를 식별하기 위하여 본원에서 사용된 명칭, 예컨대, "형태 A" 등은 비슷하거나 동일한 물리적 및 화학적 특징을 보유하는 임의의 기타 물질과 관련하여 제한적인 것으로 간주되어서는 안 되고, 오히려 이러한 명칭은 본원에서도 제시된 특성화 정보에 따라 해석되어야 하는 식별자에 불과함이 이해되어야 한다.
특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 도 3에 예시된 XRPD와 실질적으로 동일한 X선 분말 회절(XRPD) 스펙트럼을 갖는 형태 A를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 제약 조성물은 14.4, 15.8, 17.5 19.4 20.1 20.7 21.5, 25.2, 25.8, 33.7 ±0.2 º2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태 A를 포함한다. 따라서, 형태 A에 대한 XRPD 패턴은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 대표적인 피크를 포함할 수 있다. 다른 실시 형태에서, 제약 조성물은 하기 실시예 1의 표 1에 나타낸 바와 같이 도 3으로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 XRPD 패턴을 특징으로 하는 형태 A를 포함한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 도 4에 나타낸 DSC 프로파일과 실질적으로 동일한 시차 주사 열량측정(DSC) 프로파일을 갖는 형태 A를 포함한다. 특정 실시 형태에서, DSC 프로파일은 10 K/분의 가열 속도에서 약 98.5℃에서 용융 개시를 갖는 화합물의 용융을 나타내는 단일 흡열 이벤트를 특징으로 한다.
또 다른 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 도 5에 나타낸 TGA 프로파일과 실질적으로 동일한 열 중량 분석(TGA) 프로파일을 갖는 형태 A를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 중량 손실은 온도가 약 30℃로부터 약 100℃까지 변화함에 따라 샘플의 약 0.0025%의 손실을 나타낸다. 특정 실시 형태에서, 중량 손실은 온도가 약 30℃로부터 약 100℃까지 변화함에 따라 샘플의 약 0.0025% 미만의 손실을 나타낸다.
다른 실시 형태에서, 형태 A는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 베실레이트 염이다. 특정 실시 형태에서, 형태 A는 실질적으로 순수하다.
XRPD 스펙트럼 또는 패턴에서, 예를 들어 기기 편차(기기 간의 차이 포함)의 결과로 °2세타(°2θ)로 측정된 값에 고유한 가변성이 있음을 이해해야 한다. 따라서, XRPD 피크 측정에서 최대 ± 0.2 °2θ의 가변성이 존재하지만, 이러한 피크 값은 여전히 본원에 기술된 결정질 물질의 특정 고상 형태를 나타내는 것으로 간주될 것임을 이해해야 한다. 또한, XRPD 실험 및 Karl Fisher 분석으로부터의 다른 측정 값, 예컨대 상대 강도 및 수분 함량은 예를 들어 샘플 준비 및/또는 저장 및/또는 환경 조건의 결과에 따라 달라질 수 있으나, 측정된 값은 여전히 본원에 기술된 결정질 물질의 특정 고상 형태를 나타내는 것으로 간주될 것임을 이해해야 한다.
다른 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 비정질 형태를 포함한다. 다른 실시 형태에서, 비정질 형태는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 베실레이트 염이다.
5.3. 화합물 1의 제약 조성물의 제조
본원에 제공된 제약 조성물은 고전단 과립기를 사용하여 습식 과립화하는 단계를 포함하는 공정에 의해 제조될 수 있다. 습식 과립화는 결합제 액체를 사용하여 제약 조성물의 다양한 성분을 함께 결합하는 제조 공정이다. 결합제 액체의 예는 물, 알코올, 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 한정되지 않는다. 바람직한 실시 형태에서, 결합제 액체는 물이다.
특정 실시 형태에서, (a) 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물 또는 다형체를 붕해제 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 활택제 및 붕해제 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (c) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계를 포함하는, 화합물 1을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다. 특정한 바람직한 실시 형태에서, 붕해제는 소듐 전분 글리콜레이트이고 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다. 다른 실시 형태에서, 붕해제는 크로스포비돈이고 활택제는 소듐 스테아릴 푸마레이트이다.
특정 실시 형태에서, 하기 단계를 포함하는, 화합물 1을 포함하는 제약 조성물의 제조 방법이 본원에 제공된다: (a) 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 입체이성질체 또는 입체이성질체 혼합물, 호변이성질체, 프로드러그, 수화물, 용매화물, 공결정, 포접물, 또는 다형체를 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (d) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
특정 실시 형태에서, 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 방법에 의해 제조된다. 다른 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애의 치료에 사용하기 위해 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 방법에 의해 제조된다. 특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식이다. 바람직한 실시 형태에서, COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 본원에 제공된 제약 조성물은 본원에 제공된 방법에 의해 제조된다.
결정형은 예를 들어, 적합한 용매로부터의 결정화 또는 재결정화, 승화, 용융물로부터의 성장, 다른 상으로부터의 고상 변형, 초임계 유체로부터의 결정화 및 제트 분무를 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 용매 혼합물로부터의 결정질 형태의 결정화 또는 재결정화를 위한 기술에는 예를 들어, 용매의 증발, 용매 혼합물 온도의 감소, 분자 및/또는 염의 과포화 용매 혼합물에 대한 결정 시딩(seeding), 용매 혼합물의 동결 건조 및 용매 혼합물에 대한 역용매(반용매)의 첨가가 포함된다. 다형체를 포함하는 결정형을 제조하기 위하여 고처리량 결정화 기술이 사용될 수 있다. 다형체를 포함한 약물 결정, 약물 결정의 제조 방법 및 특성화는 문헌[Solid-State Chemistry of Drugs, S.R. Byrn, R.R. Pfeiffer, and J.G. Stowell, 2nd Edition, SSCI, West Lafayette, Indiana (1999)]에 논의되어 있다. 샘플에서의 하나 초과의 다형체의 존재는 X선 분말 회절(XRPD) 또는 고체 상태 핵 자기 공명 분광법과 같은 기술에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, 실험적으로 측정된 PXRD 패턴과 시뮬레이션된 XRPD 패턴을 비교할 때 가외의 피크가 있다는 것은 샘플에서의 둘 이상의 다형체를 나타낼 수 있다. 시뮬레이션된 XRPD는 단결정 X선 데이터로부터 계산될 수 있다. 문헌[Smith, D.K., "A FORTRAN Program for Calculating X-Ray Powder Diffraction Patterns," Lawrence Radiation Laboratory, Livermore, California, UCRL-7196 (April 1963)] 또는 TOPAS 프로그램(Brucker AXS Inc.로부터 입수가능한 Total Pattern Analysis Solution)을 참조한다.
5.4. 치료 방법
특정 실시 형태에서, 치료를 필요하는 대상체를 치료하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 본원에 제공된 제약 조성물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애의 치료 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 본원에 제공된 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식이다. 바람직한 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 COPD이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 기관지 확장증이다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 150 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 75 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 대상체에게 투여하면 대사산물이 형성된다. 일부 실시 형태에서, 대사산물을 형성하기 위한 대사 반응은 아세틸화, 카르복실산의 형성, C-히드록실화, 글루쿠로닐화, N-탈알킬화, N-글루쿠로닐화, N-산화, O-탈메틸화, O-글루쿠로닐화, 산소화, 술페이트화 또는 이들의 조합이다. 다른 실시 형태에서, 대사 반응은 C-히드록실화, 글루쿠로닐화, N-탈알킬화, N-글루쿠로닐화, O-탈메틸화, O-글루쿠로닐화, 또는 이들의 조합이었다.
어떤 이론에도 얽매이지 않고, 대상체의 생체내변환 경로는 도 11 및 도 12에 예시되어 있다. 본원에 제공된 방법의 특정 실시 형태에서, 대사산물은 M1, M3, M5, M6, M7, M8, M9, M10, M14, M17, M22, M24, M27, M28, M29, M31, M32, M33 또는 이들의 조합이다. 다른 실시 형태에서, 대사산물은 M5, M8, M9, M10, M14, M17 또는 이들의 조합이다.
특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애가 있는 대상체에서 점액 제거를 촉진하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 본원에 제공된 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식이다. 바람직한 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 COPD이다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 기관지 확장증이다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 150 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 75 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
특정 실시 형태에서, COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식이 있는 대상체에서 점액 제거를 촉진하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 본원에 제공된 제약 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 특정 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 150 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 75 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물 1은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 150 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 75 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식이 있는 대상체에서 점액 제거를 촉진하는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게 화합물 1을 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, 화합물 1은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 150 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 75 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
특정 실시 형태에서, 화합물 1을 받은 대상체에서 화합물 1의 경구 생체이용률을 저하시키는 방법이 본원에 제공되며, 본 방법은 고지방 식사 없이 치료적 유효량의 화합물 1을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 제약 조성물로 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 약 400 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 150 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 약 75 mg과 동등한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 포함한다. 특정 실시 형태에서, 조성물은 일일 2회 경구 투여로 투여된다.
특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애의 치료에 있어서의 본원에 제공된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식이다. 특정 실시 형태에서, COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 있어서의 본원에 제공된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 제공된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다. 특정 실시 형태에서, 호흡기 질환 또는 장애는 COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식이다. 특정 실시 형태에서, COPD, CF, 기관지 확장증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 본원에 제공된 제약 조성물의 용도가 본원에 제공된다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 본원에 개시된 바와 같은 제약 조성물이 본원에 제공된다. 일부 실시 형태에서, 제약 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다.
특정 실시 형태에서, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정이 본원에 제공되며, 여기서, 화합물 1은 고지방 식사 없이 투여된다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 화합물 1의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래한다.
특정 실시 형태에서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여된다. 일부 실시 형태에서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되며, 여기서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하기 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 약 5분, 또는 약 1분 동안 섭취되지 않았다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 본 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되며, 여기서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 약 30분, 약 15분, 약 5분, 또는 약 1분 동안 섭취되지 않았다. 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 30분 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 바람직한 실시 형태에서, 고지방 식사는 대상체에게 화합물 1을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 제약 조성물로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 공복 상태에서 대상체에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 공복 상태에서 대상체에게 투여되며, 여기서, 음식은 대상체에게 조성물을 투여하기 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분 동안 섭취되지 않았다. 바람직한 실시 형태에서, 음식은 대상체에게 본 조성물을 투여하기 전 약 10시간 동안에는 섭취되지 않았다. 다른 실시 형태에서, 화합물 1은 공복 상태에서 대상체에게 투여되며, 여기서, 음식은 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분 동안 섭취되지 않았다. 바람직한 실시 형태에서, 음식은 화합물 1을 대상체에게 투여하기 전 약 10시간 동안 섭취되지 않았다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 제약 조성물로 투여된다.
일부 실시 형태에서, 조성물은 식후 상태에서 대상체에게 투여된다. 다른 실시 형태에서, 조성물은 식후 상태에서 대상체에게 투여되며, 여기서, 음식은 대상체에게 조성물을 투여하기 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분 내에 섭취되었다. 다른 실시 형태에서, 화합물 1은 식후 상태에서 대상체에게 투여되며, 여기서, 음식은 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 10시간, 약 8시간, 약 6시간, 약 4시간, 약 2시간, 약 1시간, 또는 약 30분 내에 섭취되었다. 특정 실시 형태에서, 화합물 1은 식후 상태에서 대상체에게 투여되며, 여기서, 음식은 대상체에게 화합물 1을 투여하기 전 약 30분 내에 섭취되었다. 일부 실시 형태에서, 화합물 1은 제약 조성물로 투여된다.
본원에 제공된 임의의 실시 형태에서, 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정의 생체이용률은 고지방 식사와 함께 투여되는 경우 동일한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정의 생체이용률과 비교하여 저하된다. 생체이용률을 저하시키는 것은 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정의 최대 혈장 농도(Cmax) 또는 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 저하시키는 것을 포함한다. 본원에 제공된 임의의 실시 형태에서, 화합물 1의 생체이용률의 저하는, 공복 상태 동안 복약된 경우의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정에 있어서, 고지방 식사와 함께 복약된 동일한 양의 화합물 1 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정과 비교하여, 약 26% 내지 약 34%의 범위의 Cmax의 저하 및 약 40% 내지 약 49%의 범위의 AUC의 증가를 포함한다.
6. 참고에 의한 포함
본원에 인용된 각각의 특허 문서 및 과학 논문의 전체 개시 내용은 모든 목적을 위해 참고로 포함된다.
7. 실시예
본원에 제공된 제약 조성물은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되며, 이는 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니다.
7.1. 실시예 1: 화합물 1의 형태 A
화합물 1의 300 mg/mL 용액을 60℃에서 1:1의 톨루엔과 헵탄의 용액에서 제조하였다. 상기 용액을 빙조에 넣고, 침전물이 형성될 때까지 교반시켰다. 침전물 형성의 완료시에, 생성된 고체를 필터를 사용하여 수집하고, 건조시켜 형태 A를 제공하였다. 형태 A의 특성화는 XRPD, DSC 및 TGA 기술을 사용하여 수행하였다. 화합물 1의 구조는 도 6에 예시된 바와 같이 FT-IR을 사용하여 확인하였다.
7.1. 1. X선 분말 회절
X선 분말 회절(XRPD) 데이터는 실온에서 게르마늄 모노크로메이터에 의한 CuKα1 방사선(1.54056 )을 사용하여 D8 Advance 회절계에서 수집하였다. 데이터를 4° 2θ로부터 41.5° 2θ까지 수집하였다. 고체 상태 LynxEye 검출기에서의 검출기 스캔은 스텝당 3초의 속도로 스텝당 0.016°를 사용하여 수행하였다. 샘플을 외경이 0.3 mm인 8 mm 길이의 유리 모세관에서 측정하였다. 도 3은 형태 A의 XRPD를 예시한다.
[표 1]

7.1.2. 시차 주사 열량측정법
형태 A의 용융 특성을 열유속 DSC822e 기기(Mettler-Toledo GmbH, 스위스 소재)로 기록된 시차 주사 열량측정(DCA) 서모그램으로부터 얻었다. 샘플을 표준 40 μl 알루미늄 팬에 밀봉하고, 핀홀을 형성하고, DSC에서 10 K/분의 가열 속도로 25℃로부터 200℃까지 가열하였다. 측정 동안 50 mL/분의 유량의 건성 N2 가스를 사용하여 DSC 장비를 퍼지하였다. 도 4는 형태 A의 DSC 프로파일을 예시한다.
7.1.3. 열분석
형태 A를 열중량 분석(TGA)을 사용하여 분석하였다. TGA/SDTA851e 기기(Mettler-Toledo GmbH, 스위스 소재)를 사용하여 TGA/SDTA에 의해 건조 손실률을 측정하여 중량 대 온도 곡선을 생성하였다. 샘플을 100μL 알루미늄 도가니에 칭량하여 넣고, 밀봉하였다. 시일(seal)에서 핀홀을 형성하고, 도가니를 TGA에서 20℃/분의 가열 속도로 25℃로부터 300℃까지 가열하였다. 건성 N2 가스를 퍼지에 사용하였다. 도 5는 형태 A의 TGA 프로파일을 예시한다.
7.1.4. FTIR -ATR 분석
Thermo Fischer Scientific FT-IR: Nicolet 6700을 사용하여 FTIR-ATR 스펙트럼을 얻었으며, 이때 해상도는 4 cm-1이었다. 도 5는 형태 A의 FTIR 스펙트럼을 예시한다. 특징적인 피크는 하기 표 2에 열거되어 있다.
[표 2]


7.2. 실시예 2: 75 mg , 150 mg , 300 mg , 450 mg의 필름 코팅 정제 제형
표 3은 제형 A의 75 mg 및 450 mg 필름 코팅 정제를 위한 제형을 예시한다(즉, 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 44.91 중량%의 화합물 1).
표 4는 제형 B의 75 mg, 150 mg, 300 mg, 및 450 mg 필름 코팅 정제를 위한 제형을 예시한다(즉, 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 44.91 중량%의 화합물 1).
[표 3]


[표 4]

7.3. 실시예 3: 제조 공정
본원에 기술된 제조 공정은 상이한 배치 크기 및/또는 장비 특성을 보상하기 위해 동일한 생산 단계를 유지하면서 당업자에 의해 합리적으로 조정될 수 있다.
7.3.1. 제형 A
도 1은 제형 A의 제조 공정을 예시한다. 화합물 1, 만니톨, 히프로멜로스, 크로스포비돈 및 콜로이드성 이산화규소를 고전단 혼합기에서 5분 동안 함께 블렌딩하여 건성 블렌드를 형성하였다. 실온에서 고전단 과립기를 이용하여 건성 블렌드에 정제수를 약 5 내지 8분의 코스에 걸쳐 연동 펌프로 첨가하고, 생성된 혼합물을 고전단 과립기를 이용하여 4 내지 8분 동안 혼련하고, 이어서 스크리닝 밀에서 3.15 mm 스크린을 사용하여 습식 밀링하여 과립을 형성하였다. 생성된 과립을 유동층 건조기(약 60℃의 입구 온도에서 약 15분 동안)를 사용하여 최종 LOD(건조 손실률)가 <1.6%가 되도록 건조시켰다. 건조된 과립을 0.8 mm 라운드 스크린에 통과시켰다.
별도로, 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 콜로이드성 이산화규소를 배합하여 건성 블렌드를 형성하고, 그 후 이를 0.8 mm 라운드 스크린에 통과시켰다. 생성된 스크리닝된 건성 블렌드를 화합물 1을 포함하는 건조 과립을 함유하는 분산 블렌더에 첨가하였다. 건성 블렌드 및 건조 과립을 블렌딩하여 최종 블렌드를 얻었다. 그 후, 건조된 최종 블렌드를 Fette P1200i (TP09) 타정 프레스로 옮기고, 압축하여 정제 코어를 형성하였다.
구매가능한 여러 코팅 프리믹스를 정제수에 분산시켜 수성 필름 코팅 현탁액을 제조하였다. 그 후, 압축된 정제 코어를 필름 코팅 현탁액으로 코팅하여 완성된 필름 코팅 정제를 제조하였다.
7.3.2. 제형 B
도 2는 제형 A의 제조 공정을 예시한다. 화합물 1, 만니톨, 히프로멜로스, 소듐 전분 글리콜레이트, 및 콜로이드성 이산화규소를 고전단 혼합기에서 5분 동안 함께 블렌딩하여 건성 블렌드를 형성하였다. 실온에서 고전단 과립기를 이용하여 건성 블렌드에 정제수를 약 5 내지 8분의 코스의 연동 펌프로 첨가하고, 생성된 혼합물을 고전단 과립기에서 혼련하고, 이어서 스크리닝 밀에서 3.15 mm 스크린을 사용하여 습식 밀링하여 과립을 형성하였다. 생성된 과립을 유동층 건조기를 사용하여 최종 LOD(건조 손실률)가 <1.6%가 되도록 건조시켰다. 건조된 과립을 0.8 mm 라운드 스크린에 통과시켰다.
별도로, 미정질 셀룰로오스, 소듐 전분 글리콜레이트, 소듐 스테아릴 푸마레이트, 및 콜로이드성 이산화규소를 배합하여 건성 블렌드를 형성하고, 그 후 이를 0.8 m 라운드 스크린에 통과시켰다. 생성된 스크리닝된 건성 블렌드를 화합물 1을 포함하는 건조 과립을 함유하는 분산 블렌더에 첨가하였다. 건성 블렌드 및 건조 과립을 블렌딩하여 최종 블렌드를 얻었다. 그 후, 건조된 최종 블렌드를 Fette P1200i (TP09) 타정 프레스로 옮기고, 압축하여 정제 코어를 형성하였다.
구매가능한 여러 코팅 프리믹스를 정제수에 분산시켜 수성 필름 코팅 현탁액을 제조하였다. 그 후, 압축된 정제 코어를 필름 코팅 현탁액으로 코팅하여 완성된 필름 코팅 정제를 제조하였다.
7.4. 실시예 4: 안정성 연구
2가지의 임상 배치(제형 A 및 제형 B)에 대한 75 mg 및 450 mg의 화합물 1의 필름 코팅 정제의 모든 기술적 배치는 5℃/주위 상대 습도(RH )에서 최대 6개월 및 25℃/60% RH에서 최대 9개월 보관하는 경우 HDPE 병에서 허용가능한 물리적 및 화학적 안정성을 보여주었다. 화학적 및 물리적 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 안정성 테스트에 대한 상세 사항은 아래에 추가로 상술되어 있다.
7.4.1. 안정성 연구
브래케팅 설계를 제형 A 및 제형 B의 2가지 임상 배치에 대한 모든 투여 강도(즉, 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg의 화합물 1)에서의 필름 코팅 정제의 안정성 연구에 적용하였다. 상기 상이한 투여량 강도의 정성적 조성은 동일하고 용량 비례적이었다. 필름 코팅 정제의 중간 투여량 강도(즉, 150 mg 및 300 mg의 화합물 1)는 75 mg 및 450 mg 투여량 강도가 브래케팅되었다. 따라서 중간 투여량 강도의 보관 수명은 75 mg 및 450 mg 투여량 강도의 안정성 연구를 기반으로 지정하였다.
7.4.1.1. 보관 수명 및 보관 조건
보관 수명은 임상 보관 조건에서의 실시간 데이터를 기반으로 하였다. 실시간 데이터는 사양을 충족해야 하며 보관 수명이 끝나기 전에 사양 결과를 벗어나는 경향을 나타내지 않아야 한다. 보관 수명 및 보관 조건의 결과는 표 5에 요약되어 있다.
[표 5]

7.4.1.2. 일상적인 안정성 테스트
75 mg 및 450 mg의 화합물 1의 필름 코팅 정제의 두 임상 배치(즉, 제형 A 배치 1, 제형 B 배치 1, 제형 A 배치 2 및 제형 B 배치 2)는 테스트된 모든 보관 조건에서 최대 6개월 동안 HDPE 병에서 허용가능한 물리적 및 화학적 안정성을 보여주었다. 화학적 및 물리적 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 일상적인 안정성 테스트의 결과는 표 6 내지 13에 요약되어 있다.
[표 6]

[표 7]

[표 8]


[표 9]

[표 10]

[표 11]


[표 12]

[표 13]

7.4.1.3. 광안정성
광안정성 테스트를 "신규 원료 의약품 및 의약 제품의 광안정성 테스트"에 대한 ICH(International Council for Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use) 지침(ICH Q1B)에 따라 투여량 강도(즉, 75 mg, 150 mg, 300 mg, 450 mg의 화합물 1)당 2개의 배치에 대해 수행하였다. 광으로부터 보호되고 노출된 샘플과 병렬로 실행되는 샘플을 대조군으로서 사용하기 위한 것으로 테스트하였다. 광안정성 테스트의 결과는 표 14 및 표 15에 요약되어 있다.
광원: ICH Option 1
샘플 로딩: ≥120만 룩스시
근자외선 에너지의 적분 ≥200 와트시/m2
75 mg 및 450 mg의 화합물 1의 필름 코팅 정제에 대해 광 노출 샘플과 비노출 샘플 사이의 외관, 분석, 분해 생성물 및 용해 속도의 유의한 변화는 없었다. 또한, 비노출 샘플과 비교할 때 광 노출 샘플의 경우 수분 함량의 유의한 흡수가 관찰되지 않는다. 따라서 광에 대한 노출은 필름 코팅 정제의 품질에 영향을 미치지 않는다.
[표 14]

[표 15]

7.4.1.4. 동결 및 해동 사이클 테스트
동결 및 해동 사이클 테스트를 HDPE 병에 패키징된 각각의 75 mg 투여량 강도(제형 A 배치 1 및 제형 B 배치 1) 및 450 mg 투여량 강도(제형 A 배치 2 및 제형 B 배치 2)의 2가지 임상 배치에 대해 수행하였다. 안정성 샘플을 4회의 전체 동결 및 해동 사이클(-20℃/주위 RH 6일, 이어서 25℃/60% RH 1일) 동안 보관하였다. 28일 후에 샘플을 채취하고, 화학적 및 물리적 특성을 분석하였다.
75 mg 및 450 mg의 화합물 1의 필름 코팅 정제는 HDPE 병에서 허용가능한 물리적 및 화학적 안정성을 보여주었다. 화학적 및 물리적 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 모든 결과는 사양 한계 내에 있었다. 동결 및 해동 사이클 테스트의 결과는 표 16 및 표 17에 요약되어 있다.
[표 16]

[표 17]


7.4.1.5. 개방 디쉬 연구
개방 디쉬 연구를 개방 HDPE 병에 보관된 각각의 75 mg 투여량 강도(제형 A 배치 1 및 제형 B 배치 1) 및 450 mg 투여량 강도(제형 A 배치 2 및 제형 B 배치 2)의 2가지 임상 배치에 대해 수행하였다. 샘플을 최대 1개월 동안 25℃/60% RH에서 보관하였다. 그 후, 샘플의 화학적 및 물리적 특성을 분석하였다.
75 mg 및 450 mg의 화합물 1의 필름 코팅 정제는 개방 HDPE 병에서 허용가능한 물리적 및 화학적 안정성을 보여주었다. 화학적 및 물리적 특성의 유의한 변화는 관찰되지 않았다. 모든 결과는 사양 한계 내에 있었다. 개방 디쉬 연구의 결과는 표 18 및 표 19에 요약되어 있다.
[표 18]


[표 19]

7.5. 실시예 5: 화합물 1의 상대적 생체이용률 연구
7.5.1. 연구 설계
무작위, 공개, 4개 기간 교차 연구를 수행하여 (i) 공복 상태 하에 임상 서비스 형태(CSF) 제형(4 x 100 mg 및 2 x 25 mg 용량 강도)과 비교한, 제형 A 및 제형 B 경구 정제 제형(1 x 450 mg 용량 강도)을 사용한 화합물 1의 상대적 생체이용률, 및 (ii) 건강한 지원자에서 450 mg의 화합물 1의 단회 용량 후 제형 A 및 제형 B 경구 정제 제형의 상대적 생체이용률에 대한 음식의 영향을 평가하였다. 18세 내지 55세(경계 포함)의 가임 가능성이 없는 대략 30명의 건강한 남성 및 여성 대상체를 이 연구에 포함시켰다.
화합물 1의 단회 용량, 이어서 투약 후 5일까지 확장되는 샘플링 기간을 선택하여, 테스트된 제형의 약동학(PK) 파라미터(대략 5의 제거 T1/2)의 충분한 특성화를 허용하였다. PK 샘플링을 위한 5일을 포함하는 치료제 투여와 다음 용량 투여 전 기준일 사이의 시간을 포함하는 휴약 기간은 다음 치료제 투여 전에 신체로부터의 화합물 1의 완전한 제거를 보장하였다. 이것은 사전 용량이 Cmax의 적어도 ≤ 5%(및 정량화 하한[LLOQ] 미만)임을 보장하였다. 연구 설계는 도 7에 도시되어 있다. 연구 처리 시퀀스는 도 8에 도시되어 있다. 연구 목적 및 평가변수는 표 20에 요약되어 있다.
이 연구는 건강한 지원자에서 4개 기간 5가지 치료제, 6개 시퀀스, 단회 용량, 교차 연구로 설계되었으며, 다음으로 이루어졌다: 28일의 스크리닝 기간; 4개의 기준선(각각의 치료 기간 전 1개), 및 450 mg의 화합물 1의 단회 경구 투여, 이어서 각각의 기간에서 120시간의 순차적 PK 샘플링을 포함하는 4개의 치료 기간. 연구 동안 제공되는 치료제는 다음을 포함한다:
· 치료제 A: 450 mg(4 x 100 mg 및 2 x 25 mg)의 화합물 1의 CSF(공복)(생체이용률 분석에 대한 기준)
· 치료제 B: 450 mg(1 x 450 mg)의 화합물 1의 제형 A(공복)
· 치료제 C: 450 mg(1 x 450 mg)의 화합물 1의 제형 B(공복)
· 치료제 D: 450 mg(1 x 450 mg)의 화합물 1의 제형 A(식후)
· 치료제 E: 450 mg(1 x 450 mg)의 화합물 1의 제형 B(식후)
치료제를 대략 240 mL의 물과 함께 투여하였다. 제형 A 및 제형 B의 PK를 CSF 제형의 PK와 비교하기 위해, 처음 3개의 치료 기간에 공복 상태 하에 치료제를 투여하였다. 공복 상태는 전날 저녁에 적어도 10시간의 금식 후 화합물 1의 투여, 이어서 투약 후 4시간의 금식을 지칭하였다.
제형 A 및 제형 B의 PK에 대한 고지방 및 고칼로리 식사의 잠재적인 음식 효과를 평가하기 위해, 기간 4에서 식후 조건 하에 투약을 수행하였다. 식후 조건은 대상체가 전날 저녁에 적어도 10시간의 금식 후 30분 이내에 표준 FDA 아침식사[고지방(식사의 총 칼로리 함량의 대략 50%) 및 고칼로리(대략 800~1000 칼로리) 함량]를 섭취함을 지칭하였다. 화합물 1을 식사 종료 직후(±5분) 투여하였다. 대상체는 PK 분석 세트에서 고려되는 식사의 적어도 75%를 섭취해야 한다. 모든 치료제에 대해, 물을 화합물 1 투여 전 1시간 및 화합물 1 투여 후 1시간까지만 허용하였다. 대상체는 휴약 기간을 포함하여 연구 지속 기간 동안 연구 센터에 거주하였다.
이 연구를 위한 계획된 용량은 450 mg이었고, 이는 제형 A 및 제형 B의 최고 제조 강도 및 화합물 1의 추가 개발에서의 최고 예상 임상 용량이다. 현재의 연구는 이전에 사용된 CSF 캡슐 제형(화합물 1을 이용한 모든 종래의 임상 연구에서 사용됨)의 노출이 새로운 정제 제형 A 및 제형 B와 비견됨을 이해하는 것을 목표로 하였다. 따라서, 450 mg의 용량이 가장 민감한(가장 높은) 용량 및 강도이기 때문에 상기 연구용으로 제안되었다.
연구 시작 이전에 및 연구 동안 진입 기준에 정의된 기간 내에서 투여되거나 취해진 모든 처방 약제, 일반의약품 및 유의한 비-약물 요법(물리적 요법 및 수혈 포함)은 사례 보고서/기록 양식(종이 또는 전자)의 병용 약제/유의한 비-약물 요법 섹션에 기록되었다. 이 연구 동안 경미한 부작용(AE)의 치료를 위해 파라세타몰/아세트아미노펜(단회 용량으로서 최대 500 mg 및 일일 최대 2000 mg)의 사용이 허용되었다. AE를 치료하기 위해 필요할 수 있는 약제를 제외하고는, 연구 약물 이외의 약제(임의의 백신 접종 또는 면역요법 포함)는 모든 연구 완료 평가가 수행될 때까지 첫 번째 투약부터 허용되지 않았다.
대상체가 제한된 사전 투약 기간 내에 약제를 복약해야 하는 부수적이고 제한된 필요성이 있는 경우(예를 들어, 두통의 경우 이부프로펜, 치과 수술 전 항생제 예방 등), 임의의 병용 약제의 투여로 인해 대상체를 철회해야 할 수 있음을 후원사에게 알려야 하였다. 철회 및 교체에 관한 결정은 사례별로 후원사와 논의해야 하였다.
[표 20]

7.5.2. 포함/배제 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 대상체는 모든 하기 기준을 충족해야 했다:
1. 과거 병력, 신체 검사, 활력 징후, ECG, 및 스크리닝 시 실험실 테스트에 의해 결정되는 바와 같이 건강 상태가 양호한, 18세 내지 55세의, 가임 가능성이 없는 건강한 남성 대상체 및 여성 대상체를 포함시켰다.
2. 스크리닝 시, 그리고 첫 번째 기준선에서, 앉은 자세에서 활력 징후(수축기 및 이완기 혈압[BP] 및 맥박수)를 평가하고, 선 자세에서 이를 다시 평가하였다. 앉은 자세의 활력 징후는 하기 범위 내에 있어야 한다:
· 35.0℃~37.5℃의 구강 체온
· 90~139 mmHg의 수축기 BP
· 50~89 mmHg의 이완기 BP
· 50~≤ 90 bpm의 맥박수
3. 대상체는 연구에 참여하기 위하여 적어도 50 kg의 체중을 가져야 하며 18 내지 30 kg/m2 범위 내의 체질량 지수(BMI)를 가져야 하였다. BMI=체중(kg) /[신장(m)]2.
임의의 하기 기준을 충족하는 대상체는 본 연구에 포함되기에 적격이지 않았다:
1. 등록 시, 또는 등록의 5 반감기 이내 또는 30일 이내 중 더 긴 기간 이내에, 또는 현지 규정에 의해 요구되는 경우 더 오랫동안 다른 임상시험용 약물의 사용.
2. 스크리닝 시 및 각각의 기준선에서 임상적으로 유의한 ECG 이상, 또는 하기 ECG 이상의 이력:
· PR > 200 msec
· QRS 콤플렉스 > 120 msec
· QTcF > 450 msec(남성)
· QTcF > 460 msec(여성)
3. 긴 QT 증후군의 알려진 가족력 또는 알려진 존재.
4. 국소 재발 또는 전이의 증거가 있는지와 관계 없이, 지난 5년 이내에, 치료 또는 비치료된, (피부의 국소화된 기저세포 암종 또는 제자리 자궁경부암 이외의) 임의의 기관 시스템의 악성 종양의 병력.
5. 임의의 연구 치료 또는 부형제 또는 비슷한 화학적 부류의 약물에 대한 과민증 병력.
6. 초기 투약 전 2주 이내에 해결되지 않은 중대한 질병.
7. 연구 참여 시 대상체를 위협할 수 있거나 약물의 흡수, 분배, 대사, 또는 배출을 유의미하게 바꿀 수 있는 임의의 외과적 또는 의학적 상태. 조사자는 다음 중 임의의 임상 또는 실험실 증거 및/또는 대상체의 병력을 고려하여 이 결정을 내려야 하였다:
· 염증성 장질환, 소화성 궤양, 직장을 포함한 위장의 출혈
· 위절제술, 위소장문합술 또는 장 절제술과 같은 주요 위장관 수술
· 췌장 손상 또는 췌장염
· 비정상 간 기능 검사에서 나타난 간 질환 또는 간 손상. 알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST), 감마 글루타밀트랜스퍼라아제(GGT), 알칼리 포스파타아제(ALP) 및 혈청 빌리루빈을 검사하였다.
· ALT, AST, GGT, ALP 또는 혈청 빌리루빈의 임의의 단일 파라미터는 정상 상한치(ULN)의 1.5배를 초과할 수 없었다.
· ALT, AST, GGT, ALP 또는 혈청 빌리루빈의 1개 초과의 파라미터가 ULN을 초과하여 상승할 경우 대상체를 연구 참여에서 배제하였다.
· 임상적으로 유의하게 비정상적인 크레아티닌 또는 혈액 우레아 질소(BUN) 및/또는 우레아 값, 또는 비정상적인 소변 구성 성분(예를 들어, 알부민뇨)으로 나타나는 손상된 신장 기능의 병력 또는 존재
· 스크리닝 시 배뇨 곤란 또는 요로 폐쇄의 증거
8. 자율신경 실조증(예를 들어, 실신, 심계항진 등의 재발성 에피소드)의 최근(지난 3년 이내) 및/또는 재발 병력.
9. 스크리닝 시에 및/또는 첫 번째 기준선에서 11.5 g/dL(여성) 및 12.0 mg/dL(남성) 미만의 헤모글로빈 수준.
10. 흡연자(지난 3개월 내에 담배/니코틴 제품 사용). 모든 대상체에 있어서 첫 번째 기준선 방문에서 및 스크리닝 동안 소변 코티닌 수준을 측정하였다. 흡연자는 흡연을 보고한 임의의 대상체 및/또는 소변 코티닌이 ≥ 200 ng/mL인 임의의 대상체로 정의되었다.
스크리닝 시에 및/또는 첫 번째 기준선에서의 안전성 실험실 평가가 배제 기준에 명시된 범위 밖인 경우, 무작위 배정 전에 평가를 1회 반복하는 것이 허용되었다. 반복 값이 명시된 범위 밖으로 유지되는 경우, 대상체를 연구로부터 배제하였다.
7.5.3. 통계적 방법
약동학적 샘플을 모든 대상체에서 얻고 평가하였다. 탠덤 질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 이용하여 검증된 액체 크로마토그래피에 의해 혈장에서 화합물 1을 측정하였다. 아래 제시된 PK 파라미터는 실제 기록된 샘플링 시간 및 Phoenix WinNonlin(버전 8.0)을 사용한 비구획적 방법(들)을 사용하여 가능할 때마다 결정되었다. 선형 사다리꼴 규칙을 AUC 계산에 사용하였다. T1/2의 결정을 위한 최종 혈장 제거 단계의 회귀 분석은 Cmax 이후의 적어도 3개의 데이터 포인트를 포함하였다. 상기 최종 단계의 회귀 분석의 수정된 R2 값이 0.75 미만인 경우 Lambda Z, T1/2, Vz/F, CL/F 및 AUCinf의 값은 보고되지 않았다.
7.5.3.1. 공복 조건 하에서의 BA 평가
선형 혼합 효과 모델을 사용하여, 로그 변환된 화합물 1 PK 파라미터(Cmax, AUClast 및 AUCinf)를 분석하였다. 이 모델은 처음 3개의 기간을 고려했으며, 시퀀스, 기간 및 치료를 고정 요인으로 포함하였고, 시퀀스 내에 내포된 대상체를 무작위 요인으로 포함하였다. 기준 제형 대비 상기 2가지의 테스트 제형 치료 평균의 기하 평균의 비에 대한 점 추정 및 90% CI는 원래 척도로의 역변환에 의해 제공되었다.
7.5.3.2. 음식의 영향
각각의 테스트 제형에 있어서, 선형 혼합 효과 모델을 사용하여, 로그 변환된 화합물 1 PK 파라미터(Cmax, AUClast 및 AUCinf)를 분석하였다. 상기 모델은 고정 요인으로 치료(식후 대 공복)를 포함하고 무작위 요인으로 대상체를 포함하였다. 기하 평균들(식후 대 공복)의 비에 대한 점 추정 및 90% CI는 원래 척도로의 역변환에 의해 제공되었다.
7.5.4. 연구 결과
총 30명의 대상체가 등록되었으며, 그 중 29명의 대상체가 연구에서 완료되었다. 1명의 대상체는 빈번한 배변, 복통 및 불규칙한 배변의 경미한 부작용으로 인해 기간 2 동안 중단하였다. 모든 세 가지 이벤트가 해결되었고 연구 치료와 관련이 없는 것으로 간주되었다. 대상체의 PK 프로파일은 기간 2에서 완료되었다.
공복 상태 하에서 450 mg의 화합물 1의 단회 용량을 투여한 후, 화합물 1의 혈장 농도는 빠르게 정점에 이르렀고 단일 지수 방식으로 감소하였다. 화합물 1의 혈장 농도는 대부분의 대상체에 대해 투약 후 120시간까지 정량 한계 미만이었다. 식후 상태 하에 450 mg의 화합물 1을 투여한 후, 화합물 1의 혈장 농도는 공복 상태와 비교하여 약간 더 늦게 정점에 이르렀다. 화합물 1의 혈장 농도는 식후 상태 하에서 대부분의 대상체에 대해 투약 후 120시간까지 정량 한계 미만이었다. 화합물 1의 모든 치료 후 화합물 1의 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 제거 단계 동안 유사했지만, 식후 상태 하에 화합물 1 제형 B의 피크 혈장 농도는 더 높게 나타났다. 투약 후 0~120시간 동안의 화합물 1의 평균 혈장 농도-시간 프로파일은 도 9에 텍스트로 제시되어 있다.
공복 상태 하에 CSF 캡슐, 제형 A, 및 제형 B로서의 화합물 1의 투여 후 화합물 1의 PK를 비교하였다. 중앙(최소 - 최대) Tmax 값은 화합물 1의 CSF 및 제형 A 및 제형 B에 있어서 2.0시간(0.50시간 ~ 8.00시간)이었다. 산술 평균 화합물 1 Cmax, AUClast 및 AUCinf 값은 CSF 및 제형 B 제형에 대해 유사했으며; 반면, 제형 A 값은 비교에 의하면 약간 더 낮았다. 산술 평균 CL/F 및 Vz/F 값도 CSF 및 제형 B에 대해 유사하였고, 이때 제형 A에 대해 더 높은 값이 관찰되었다. 화합물 1의 산술 평균 t1/2은 모든 공복 상태의 치료 후 대략 16시간이었다. 화합물 1에 대한 개별 혈장 PK 파라미터는 표 21에 제시되어 있다.
[표 21]


제형 A 및 제형 B는 표 22에 요약된 바와 같이 CSF 제형과 유사한 PK 노출(평균 피크 혈장 농도(Cmax) 및 총 노출(AUC(last) 및 AUC(inf)))을 가졌다. 공복 상태 하에서 및 화합물 1의 단회 450 mg 용량 후, 제형 A의 Cmax 및 AUC(AUC(last) 및 AUC(inf))는 식후 상태에 비해 CSF 제형의 것보다 각각 20% 및 12% 더 낮았다. 제형 B의 Cmax 및 AUC(AUC(last) 및 AUC(inf))는 식후 상태에 비해 CSF 제형의 것보다 각각 15% 및 6% 더 높았다.
[표 22]


고지방 식사의 섭취에서는 표 23에 요약된 바와 같이 제형 A 및 제형 B의 PK 노출(평균 피크 혈장 농도(Cmax) 및 총 노출(AUC(last) 및 AUC(inf)))의 중간 정도의 증가가 있었다. 공복 대비 식후 화합물 1 제형 A의 Cmax, AUClast 및 AUCinf의 기하 평균의 비는 음식과 함께 투여하는 것이 화합물 1의 피크 노출 및 총 노출을 증가시킴을 시사한다. 공복 대비 식후 화합물 1 제형 B 2의 Cmax, AUClast 및 AUCinf의 기하 평균의 비는 음식과 함께 투여하는 것이 화합물 1의 피크 노출 및 총 노출을 증가시킴을 시사한다. 고지방 식사를 포함하는 식후 상태 하에서, 화합물 1, 제형 A의 단회 450 mg 용량의 Cmax, AUC(last) 및 AUC(inf)는 공복 상태에 비해 각각 34%, 43, 및 38% 증가하였다. 이와 유사하게, 제형 B의 Cmax, AUC(last) 및 AUC(inf)는 공복 상태에 비해 각각 26%, 49%, 및 49% 증가하였다.
[표 23]


종합하면, 이들 결과는 화합물 1이 긍정적인 음식 효과를 가짐을 나타냈다.
7.6. 실시예 6: 화합물 1의 흡수, 분포, 대사 및 배출 연구
7.6.1. 연구 설계
정상 상태 조건에서 건강한 남성 대상체에서 [14C]화합물 1의 단회 경구 용량 후 화합물 1의 흡수, 분포, 대사 및 배출(ADME) 및 PK를 평가하기 위해 단일 센터, 공개 연구를 수행하였다. 18세 내지 55세(경계 포함)의 6명의 건강한 남성 대상체를 이 연구에 포함시켰다.
연구 기간은 28일의 스크리닝 기간(1일의 기준선 기간 포함)과 12일의 치료 기간으로 이루어졌다. 연구 설계는 도 10에 도시되어 있다.
치료 기간은 다음으로 구성되었다: 4일(제1일~제4일) 동안 방사성 비표지 화합물 1(Cmpd 1) 400 mg(일일 2회(b.i.d.)) 투여, 이어서 제5일의 아침에 400 mg [14C]화합물 1 3.7 MBq(100 μCi)(AM 용량)의 단회 경구 용량 및 제5일의 저녁(PM 용량)에 방사성 비표지 화합물 1 400 mg의 단회 경구 용량(PM 용량). 400 mg(b.i.d.)의 방사성 비표지 화합물 1의 투약 요법은 제6일의 아침에 재개되었고 그 후 제12일의 저녁(PM 용량)까지 계속되었다(제6일~제12일). 모든 치료제 투여(제1일에서 제12일까지)는 표준화된 식사를 섭취한지 대략 30분 후에 발생하였다. 치료제는 4 x 100 mg 경질 젤라틴 캡슐로서 대략 240 mL 물을 사용하여 투여되었다. 방사능 방출 기준이 충족되었고, 모든 대상체는 제14일의 오후에 연구 현장에서 퇴원하였다. 연구 목적 및 평가변수는 표 24에 요약되어 있다.
PK 혈액 샘플 수집 일정은 화합물 1 및 임의의 순환하는 주요 대사산물의 PK를 특성화하는 데 적절하였다. 소변 및 대변 수집 일정은 방사능의 완전한 배출을 보장하기 위해 적절하게 설정되었다.
화합물 1의 비선형 PK로 인해, 연구를 정상 상태에서 수행하였다.
400 mg의 용량은 연구 목표를 충족시키기에 충분히 높은 약물 및 대사산물 수준을 제공할 것으로 예상되었으며, 이 용량에서 화합물 1의 입수가능한 안전성 및 내약성에 의해 뒷받침되었다(실시예 5 참조).
400 mg의 [14C]화합물 1의 계획된 단회 경구 용량은 인간에서 화합물 1의 ADME 특성의 성공적인 특성화를 허용할 것으로 예상되었다.
적격성 기준을 충족하는 대상체는 기준선 평가를 위해 투약하기 약 24시간 전에 연구 장소에 입원하였다. [14C]화합물 1 투여 후 최대 216시간 동안 관찰 및 샘플 수집 기간(혈액, 소변 및 대변) 및 안전성 평가를 수행하였다. 안전성 평가는 신체 검사, 심전도(ECG), 활력 징후, 표준 임상 실험실 평가(혈액학, 혈액 화학 및 소변 검사), AE 및 중증 유해 사례(SAE) 모니터링을 포함하였다.
유해 사례 치료에 필요한 약을 제외하고는, 모든 연구 완료 평가가 수행될 때까지 용량 투여로부터의 연구 치료제 이외의 약은 허용되지 않았다.
[표 24]

7.6.2. 포함/배제 기준
이 연구에 포함될 자격이 있는 대상체는 모든 하기 기준을 충족해야 했다:
1. 과거 병력, 신체 검사, 활력 징후, ECG, 및 스크리닝 시 실험실 테스트에 의해 결정되는 바와 같이 건강 상태가 양호한, 18세 내지 55세의 건강한 남성 대상체를 포함시켰다.
2. 스크리닝 시 및 첫 번째 기준선에서, 활력 징후(앙와위 자세에서 3분 후)를 하기 정상 범위 내에서 앙와위 자세에서 평가하였다:
· 35.0℃~37.5℃의 구강 체온
· 90~139 mmHg의 수축기 BP
· 50~89 mmHg의 이완기 BP
· 45~≤ 90 bpm의 맥박수
3. 대상체는 18~30 kg/m2 범위 내의 체질량 지수(BMI)를 가져야 했다. BMI=체중(kg)/[신장(m)]2로서, 연구에 참여하기 위해 체중은 55 kg 이상 120 kg 이하이다.
임의의 하기 기준을 충족하는 대상체는 본 연구에 포함되기에 적격이지 않았다:
1. 지난 1년에 걸쳐 0.1~1.0 mSv의 수준의 방사선에의 노출, 또한
지난 2년에 걸쳐 1.1~2.0 mSv, 지난 3년에 걸쳐 2.1~3.0 mSv에 노출된 경우 등(방사성 물질의 전신 투여 또는 진단 목적, 치료 목적, 직업 관련 목적 또는 연구 목적을 위한 외부 조사로 인해). 혈액/혈장 및 배경 위의 이용가능한 배설물에서의 방사능.
2. 5회 반감기 이내, 또는 6개월 이내(긴 반감기가 예상되는 치료제의 경우), 또는 투약 후 30일 이내(일일 투약 계획의 소분자 약물의 경우), 또는 현지 규정에 의해 요구되는 경우 더 긴 기간 동안 다른 임상시험용 약물의 사용. 조사자는 PK 또는 PD의 이월 또는 다른 임상시험용 약물에 의한 대상체 안전에 대한 임의의 영향을 피하기에 충분한 휴약 시간을 보장하기 위해 적절한 실사를 적용할 것으로 예상되었다.
3. 이전에 임상시험용 약물에 노출된 후 아직 기준선으로 돌아가지 않은 임의의 남아 있는 PD 효과의 증거.
4. 초기 투약 전 2주 이내에 해결되지 않은 중대한 질병.
5. 자율신경 실조증(예를 들어, 실신, 심계항진 등의 재발성 에피소드)의 최근(지난 3년 이내) 및/또는 재발 병력.
6. 다발성 및 재발성 알러지 또는 이 연구에서 사용된 임상시험용 화합물/화합물 부류에 대한 알러지의 병력.
7. 면역결핍증 질환의 병력, 또는 양성 HIV(ELISA 및 웨스턴 블롯) 검사 결과.
8. 임상적으로 유의한 ECG 이상 및 EC 간격의 병력 또는 존재:
· 200 msec 이상의 PR-간격
· 휴식 QTcF ≥ 450 msec
· QRS-콤플렉스 > 120 msec
9. 다음 중 임의의 것의 대상체의 병력 및/또는 임상 또는 실험실 증거를 고려하여 조사자의 재량에 따라 약물의 ADME를 유의하게 변경하는 임의의 외과적 또는 의학적 상태:
· 염증성 장질환, 소화성 궤양, 직장을 포함한 위장의 출혈
· 위절제술, 위소장문합술 또는 장 절제술과 같은 주요 위장관 수술
· 췌장 손상 또는 췌장염
· 정상 간 기능 검사(알라닌 아미노트랜스퍼라아제(ALT), 아스파르테이트 아미노트랜스퍼라아제(AST), 감마 글루타밀트랜스퍼라아제(GGT), 알칼리 포스파타아제(ALP) 및 혈청 빌리루빈)에서 나타난 간 질환 또는 간 손상.
· 정상 상한치(ULN)의 1.5배를 초과하는 ALT, AST, GGT, ALP 또는 혈청 빌리루빈의 임의의 단일 파라미터.
· ALT, AST, GGT, ALP 또는 혈청 빌리루빈의 1개 초과의 파라미터가 ULN을 초과하여 상승.
· 임상적으로 유의하게 비정상적인 크레아티닌 또는 혈액 우레아 질소(BUN) 및/또는 우레아 값, 또는 비정상적인 소변 구성 성분(예를 들어, 알부민뇨)으로 나타나는 손상된 신장 기능의 병력 또는 존재
· 스크리닝 시 배뇨 곤란 또는 요로 폐쇄의 증거
· MDRD-기반 추정 사구체여과율(eGFR) < 80 mL/분
10. 규칙적인 배변 패턴의 부재(일일 1회 미만의 평균 배변 빈도 또는 만성 설사를 갖는 대상체).
11. 투여 전 지난 7일 동안 세비야(Seville) 오렌지, 그레이프프루트, 그레이프프루트 하이브리드, 포멜로, 스타 프루트, 석류 및 이국적인 감귤류 과일(및 그의 주스) 및 십자화과 야채(브뤼셀 스프라우트, 브로콜리, 양배추, 콜리플라워)의 섭취.
12. B형 간염(HBV) 또는 C형 간염(HCV)으로의 만성 감염. 양성 HBV 표면 항원(HBsAg) 검사, 또는 표준 현지 실무의 경우, 양성 HBV 코어 항원 검사. 양성 HCV 항체 검사를 받은 대상체에게는 측정된 HCV RNA 수치가 있었다. 양성 HCV RNA가 있는 대상체는 배제되었다.
13. 투여 전 12개월 이내에 약물 남용 또는 건강에 해로운 알코올 사용의 이력, 또는 스크리닝 및 기준선 동안 수행된 실험실 분석에 의해 나타난 바와 같은 이러한 남용의 증거.
14. 투약 전 4주 이내에 기호용 대마초 사용 이력, 또는 스크리닝 및 기준선 동안 수행된 실험실 분석에 의해 나타난 바와 같은 이러한 사용의 증거.
15. 최초 투약 전 4주 이내에 임의의 처방약, 허브 보조제, 처방된 의학적 용도의 대마초/마리화나, 및/또는 최초 투약 전 2주 이내에 일반의약품(OTC), 식이 보조제(비타민 포함)의 사용.
16. 최초 투약 전 2개월 이내에 400 mL 이상의 혈액의 기증 또는 손실 또는 최초 투약 전 1개월 이내에 200 mL 이상의 혈액의 기증 또는 손실 또는 최초 투약 전 2주 이내에 혈액 성분의 기증.
17. 흡연자(지난 3개월 내에 담배/니코틴 제품 사용). 스크리닝 시 및 기준선에서 측정된 ≥ 500 ng/mL의 소변 코티닌 수준.
18. 약물 노출과 관련된 심각한 피부 발진 또는 스테로이드를 포함한 만성 약물 치료가 필요한 심각한 약물 알러지의 병력, 아토피성 알러지(즉, 천식, 두드러기, 습진성 피부염)의 병력.
19. 기준선에서 13.4 g/dL 미만의 헤모글로빈 수준.
20. 임상시험용 약물을 복약하는 동안과 임상시험용 약물을 중단한 후 12주 동안 성교 중 콘돔 사용을 꺼리는 성적으로 활동적인 남성.
21. 연구를 완료할 때까지 투약 전 4일 동안 격렬한 신체 운동(예를 들어, 웨이트 트레이닝, 에어로빅, 축구)에 참여.
7.6.3. 총 방사능의 측정
모든 대상체에서 혈액, 혈장, 소변 및 대변 샘플을 얻어 평가하였다. 화합물 1 및 대사산물의 총 농도는 검증된 액체 신틸레이션 계수(LSC) 방법 및 연소 분석에 의해 전혈 및 혈장 중 [14C] 농도에 의해 결정하였다. 이중 방사능 측정의 변동 계수가 >20%인 경우 샘플을 재균질화 및/또는 재분석하였다.
화합물 1 및 대사산물에 대한, 하기에 제공된 다회-용량 PK 파라미터(정상 상태 조건 하에서의 Cmax, Tmax, AUClast, Vz/F, CLss/F)를 혈장 농도 대 샘플링 시간 데이터로부터 유도하였다.
총 방사능에 대한 단회-용량 혈액 및 혈장 PK 파라미터(Cmax, Tmax, AUClast 및 AUCinf)를 혈장 및 혈액 농도 대 샘플링 시간 데이터로부터 유도하였다. 전체 방사능에 대해 Phoenix WinNonLin(버전 6.4)을 이용하여 비구획적 방법(들)을 사용하여 PK 파라미터를 결정하였다.
LSC 분석을 기반으로 한, 배설물에 대한 [14C]-방사능 데이터를 사용하여, 소변이나 대변을 통해 배출된 용량의 백분율과 회수된 용량의 총 퍼센트를 계산하였다.
개별 대상체의 수집된 배설물 중 총 방사능의 90% 초과를 나타내는 소변 및 대변 풀 중 방사성 대사산물의 프로파일을 대사산물당 용량 비율(%)로서 명시하였다.
7.6.3.1. 방사성 표지된 [14C]화합물 1
방사성 표지된 [14C]화합물 1은 하기 구조식을 갖는다:

[14C]화합물 1의 화학적 및 방사화학적 순도는 > 99%였다. [14C]화합물 1의 비방사능은 9.15 kBq/mg(유리 염기)이었다.
400 mg의 [14C]화합물 1의 단회 경구 용량은 대상체당 3.7 MBq의 탄소-14를 함유하였다. [14C]화합물 1의 3.7 MBq의 단회 경구 방사능 용량 후 추정된 유효 방사선 부담은 0.22 mSv였다.
7.6.4. 화합물 1 및 대사산물의 분석
약동학적 샘플을 모든 대상체에서 얻고 평가하였다. 전자분무 이온화를 사용하여 탠덤 질량 분석(LC-MS/MS) 방법을 이용하여 검증된 액체 크로마토그래피에 의해 혈장에서 화합물 1을 측정하였다. 비검증 방법을 사용하여 화합물 1의 대사산물을 분석하였다.
PK 파라미터는 실제 기록된 샘플링 시간 및 Phoenix WinNonLin(버전 6.4)을 사용한 비구획적 방법(들)을 기반으로 하였다. 로그 변환된 농도-시간 프로파일의 최종 단계에서 0이 아닌 농도를 갖는 적어도 마지막 3개 지점의 자동화된(WinNonlin 알고리즘) 선형 회귀로부터 최종 속도 상수(λz)를 결정하였다.
7.6.5. 연구 결과
총 6명의 대상체가 등록되었으며, 그 중 6명의 대상체가 연구에서 완료되었다. 400 mg의 화합물 1의 다회-용량 경구 투여 및 400 mg의 방사성 표지된 [14C]화합물 1의 단회 경구 용량은 건강한 대상체에서 안전하고 내약성이 우수하였다. AE로 인해 연구를 중단한 대상체는 없었다. 실험실 평가(혈액학, 임상 화학, 소변 검사), 활력 징후 및 ECG에서 임상적으로 유의한 이상은 없었으며, 이는 안전한 약물 프로파일을 나타낸다. 즉, 연구에서 안전성 문제는 확인되지 않았다.
400 mg의 [14C]화합물 1의 경구 투약 후 전체 방사성 표지 성분(방사능) 및 화합물 1의 피크 농도는 화합물 1의 상당한 전신 이용가능성을 보여주었다. 화합물 1의 정상 상태에서의 제5일(아침 용량)에서의 [14C]화합물 1의 경구 투여 후, 방사능은 각각, 투약 후 최대 48시간 및 96시간 동안 혈액 및 혈장에서 검출되었으며, 그 이후에는 방사능 수준이 정량화 한계 미만이었다. 혈장 및 혈액 중 총 방사능 및 화합물 1의 최대 농도(Cmax)는 4.0시간(범위: 1.0시간 ~ 4.0시간)의 중앙값(최소 - 최대) Tmax에 도달하였다. 방사능 및 화합물 1의 PK 파라미터는 표 25에 제시되어 있다.
[표 25]

N = 6명의 대상체의 평균e(SD)(비구획 분석을 기반으로 함)
a: 방사능: [ng-eq/mL].
b: 방사능: [ng-eq·h/mL].
c: AUClast는 선형 사다리꼴 규칙을 사용하여 계산됨.
d: AUCinf= AUClast+ AUCt-inf ; AUCt-inf = Clast*T1/2/ ln2.
e: 평균값은 개별 값들의 산술 평균임.
f: 제5일, 0~12시간
g: N의 평균 = 5(1명의 대상체는 조정된 Rsq가 < 0.75이므로 조정된 Rsq에 의해 영향을 받는 Vz/F는 화합물 1의 PK 파라미터 요약에서 배제됨)
--: 계산가능하지 않고, 유의미하지 않음.
정상 상태의 화합물 1에서의 400 mg [14C]화합물 1을 경구 투약한 후, 경구 흡수 정도는 93.4%로 추정되었다(N = 6, 범위: 89..7% ~ 97.4%). 모 화합물 1은 혈장 중 주요 방사능 비율을 나타냈다(혈장 14C-AUC0~48h의 18.5%, 대사산물 패턴 분석).
화합물 1은 광범위하게 대사되었다. 대사 반응은 주로
N-글루쿠로닐화(glucuronidation), O-글루쿠로닐화 및/또는 O-탈메틸화를 포함하였다. 추가로, N-탈알킬화,
N-산화, 산소화, 카르복실산의 형성, 술페이트화 및 아세틸화가 화합물 1의 생체내변환에 기여하였다.
M8 및 M9 대사산물(각각 화합물 1의 N-글루쿠로닐화 및 O-글루쿠로닐화에 의해 형성됨)은 혈장에서 가장 두드러진 대사산물이었다. 대사산물 M8은 혈장 14C-AUC0~48h의 35.3%에 달했고 대사산물 M9는 혈장 14C-AUC0~48h의 14.5%에 달하였다. 또 다른 주요 대사산물인 M5(O-탈메틸화 및 글루쿠로닐화에 의해 형성됨)는 혈장 14C-AUC0~48h의 10.7%를 차지하였다. 대사산물 패턴 분석을 기반으로 한 혈장 중 화합물 1 및 이의 대사산물은 표 26에 제시되어 있다. 인간에서 화합물 1의 주요 생체내변환 경로의 스킴은 도 11에 예시되어 있다. 인간에서 화합물 1의 부 생체내변환 경로는 도 12에 예시되어 있다.
[표 26]

a: 선형 사다리꼴 방법을 사용하여 계산된 N = 6명의 대상체의 혈장 시간 풀
b: 각각, 원래 샘플에서의 전체 방사성 표지 성분의 AUC0-48h 및 AUCinf의 퍼센트.
c: AUCinf= AUClast+ AUCt-inf ; AUCt-inf = Clast*T1/2/ ln2
d: 대사산물 패턴 분석을 기반으로 하여 총 14C의 T1/2을 사용하여 계산
--: 유의미하지 않고, 계산되지 않음
* 크로마토그램에서의 출현에 따라 나열, 농도는 3개의 유효 숫자로 제공됨
화합물 1의 겉보기 분포 부피(Vz/F)는 중간 정도였다(평균: 335 L 및 CV%: 48.1%). 전체 화합물 1 관련 방사능은 주로 혈액 내 혈장 구획에 국한되었다(Fp: 93.3±3.35%). 혈액과 혈장 사이의 화합물 관련 방사능의 비로부터, 적혈구에 대한 화합물 1 및/또는 이의 대사산물의 특별한 친화성은 없다고 결론지을 수 있다. 혈장 및 혈액 중 화합물 1 및 방사능의 PK 파라미터는 Cmax 및 AUC 측면에서 낮은 가변성 내지 중간 정도의 가변성을 나타냈다.
화합물 1의 평균 정상 상태 혈장 제거율(CLss/F)은 중간 정도였다(평균: 56.8 L/h 및 CV%: 45.1%). 혈액 및 혈장 중 총 방사성 표지 성분(방사능)의 평균 말기 반감기는 각각 15.4시간 및 20.6시간이었다. 화합물 1은 주로 대사 및 후속적인 신장 배출로 인해 전신 순환계로부터 제거되었다. 방사능의 신장 배출은 주로 대사산물의 형태였다(용량의 92.3±4.2%). 단지 소량의 화합물 1이 소변에서 검출되었다(0~96시간 내에 용량의 3.35%). 대부분의 방사성 용량은 대변과 소변에서 96시간 이내에 회수되었다(용량의 > 95%). 방사능 배출은 9일 후에 완료되었다(평균: 97.6% 및 범위 93.4%~99.1%). [14C]화합물 1의 투약 후 96시간 후에 수집된 샘플은 용량의 3% 미만을 함유하였다. 소변 및 대변에서의 방사능의 배출은 표 27에 제시되어 있다.
[표 27]

Claims (76)

  1. a. 하기 구조를 갖는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드:

    또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정,
    b. 소듐 전분 글리콜레이트, 및
    c. 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물.
  2. a. 하기 구조를 갖는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드:

    또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정,
    b. 크로스포비돈, 및
    c. 소듐 스테아릴 푸마레이트를 포함하는 제약 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 그의 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 약 40 중량% 내지 약 50 중량%의 범위의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  4. 제3항에 있어서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 그의 유리 염기를 기준으로 계산할 경우 조성물의 총 중량에 대해 약 44 중량% 내지 약 45 중량%의 범위의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  5. 제1항 또는 제3항에 있어서, 소듐 전분 글리콜레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 8 중량% 내지 약 13 중량%의 범위의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  6. 제2항 또는 제3항에 있어서, 크로스포비돈은 조성물의 총 중량에 대해 약 6 중량% 내지 약 10 중량%의 범위의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 소듐 스테아릴 푸마레이트는 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 약 3 중량%의 범위의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체를 추가로 포함하며, 담체는 희석제, 글리단트, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 희석제는 만니톨, 미정질 셀룰로오스, 또는 이들의 조합인 제약 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 희석제는 만니톨인 제약 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 희석제는 미정질 셀룰로오스인 제약 조성물.
  13. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 조성물의 총 중량에 대해 약 22 중량% 내지 약 30 중량%의 범위의 양으로 과립내 상에 존재하는 제약 조성물.
  14. 제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 희석제는 조성물의 총 중량에 대해 약 7 중량% 내지 약 12 중량%의 범위의 양으로 과립외 상에 존재하는 제약 조성물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 글리단트를 추가로 포함하는 제약 조성물.
  16. 제15항에 있어서, 글리단트는 콜로이드성 이산화규소인 제약 조성물.
  17. 제15항 또는 제16항에 있어서, 글리단트는 조성물의 총 중량에 대해 약 1 중량% 내지 약 5 중량%의 범위의 양으로 존재하는 제약 조성물.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 약 1, 약 5, 약 10, 약 25, 약 50, 약 75, 약 100, 약 150, 약 200, 약 250, 약 300, 약 350, 약 400, 또는 약 450 mg과 동등한 양의 화합물 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 제약 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 약 75 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 제약 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 약 150 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 제약 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 약 300 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 제약 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 약 400 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 제약 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 약 450 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 제약 조성물.
  24. 제1항, 제3항 내지 제5항 또는 제7항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 각각 과립내 상 및 과립외 상을 포함하는 복수의 과립을 포함하고, 과립의 상기 과립내 상 및 과립외 상은 각각 소듐 전분 글리콜레이트를 포함하는 제약 조성물.
  25. 제2항 또는 제3항 또는 제6항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 각각 과립내 상 및 과립외 상을 포함하는 복수의 과립을 포함하고, 과립의 상기 과립내 상 및 과립외 상은 각각 크로스포비돈을 포함하는 제약 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, USP Apparatus II(패들)에 의해 선택적으로 측정할 경우 60분 내에 80%, 85%, 90%, 95% 또는 그 이상의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정의 시험관 내 용해를 나타내는 제약 조성물.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 베실레이트 염으로 존재하는 제약 조성물.
  28. 제1항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 정제인 제약 조성물.
  29. 제1항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 필름 코팅된 정제인 제약 조성물.
  30. 제1항 내지 제29항 중 어느 한 항에 있어서, 고전단 습식 과립화 단계를 포함하는 방법에 의해 제조되는 것인 제약 조성물.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출 투여 형태인 제약 조성물.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 14.4, 15.8, 17.5 19.4 20.1 20.7 21.5, 25.2, 25.8, 33.7 ±0.2 °2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 결정형의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 포함하는 제약 조성물.
  33. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  34. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식이 있는 대상체에서 점액 제거를 촉진하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항의 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  35. 제33항 또는 제34항에 있어서, 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되는 방법.
  36. 제33항 또는 제34항에 있어서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하며, 이러한 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되는 방법.
  37. 제33항 또는 제34항에 있어서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하며, 이러한 조성물은 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되는 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않은 방법.
  39. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않은 방법.
  40. 제33항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래하는 방법.
  41. 제33항 내지 제40항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 일일 2회 경구 용량으로 투여되는 방법.
  42. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되는 방법.
  43. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식이 있는 대상체에서 점액 제거를 촉진하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 투여하는 단계를 포함하고, 여기서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되는 방법.
  44. 제43항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않은 방법.
  45. 제43항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않은 방법.
  46. 제42항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래하는 방법.
  47. 제42항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 제약 조성물로 투여되는 방법.
  48. 제47항에 있어서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 방법.
  49. 제47항에 있어서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 방법.
  50. 제47항 내지 제49항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 일일 2회 경구 용량으로 투여되는 방법.
  51. (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 받은 대상체에서 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 경구 생체이용률을 저하시키는 방법으로서, 고지방 식사 없이 치료적 유효량의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  52. 제51항에 있어서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래하는 방법.
  53. 제51항 또는 제52항에 있어서, (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드는 제약 조성물로 투여되는 방법.
  54. 제53항에 있어서, 조성물은 약 300 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 방법.
  55. 제53항에 있어서, 조성물은 약 450 mg과 동등한 양의 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체, 또는 공결정을 포함하는 방법.
  56. 제53항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 일일 2회 경구 용량으로 투여되는 방법.
  57. 제1항 내지 제56항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물은 하나 이상의 추가 요법제와 조합되어 투여되는 방법.
  58. 제57항에 있어서, 추가 요법제는 다음을 포함하는 방법:
    a. 지속성 베타-작용제(LABA);
    b. 지속성 무스카린성 길항제(LAMA);
    c. 흡입형 코르티코스테로이드(ICS);
    d. 마크롤라이드;
    e. 항생제;
    f. 속효성 무스카린성 길항제(SAMA); 또는
    g. 이들의 임의의 조합.
  59. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 있어서의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
  60. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료를 위한 의약의 제조에 있어서의 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 용도.
  61. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물.
  62. 제59항 내지 제61항 중 어느 한 항에 있어서, 고지방 식사 없이 대상체에게 투여되는, 제약 조성물.
  63. 제62항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않은, 제약 조성물.
  64. 제62항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않은, 제약 조성물.
  65. 제59항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래하는, 제약 조성물.
  66. 제1항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가 요법제와 조합되어 투여되는, 제약 조성물.
  67. 제66항에 있어서, 추가 요법제는 다음을 포함하는, 제약 조성물:
    a. 지속성 베타-작용제(LABA);
    b. 지속성 무스카린성 길항제(LAMA);
    c. 흡입형 코르티코스테로이드(ICS);
    d. 마크롤라이드;
    e. 항생제;
    f. 속효성 무스카린성 길항제(SAMA); 또는
    g. 이들의 임의의 조합.
  68. 고지방 식사 없이 투여되는, 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 화합물 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정.
  69. 제68항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하는 것과 함께는 섭취되지 않은 화합물.
  70. 제68항에 있어서, 고지방 식사는 대상체에게 조성물을 투여하기 약 30분 전에는 섭취되지 않은 화합물.
  71. 제68항에 있어서, 투여는 고지방 식사와 함께 투여하는 것과 비교하여 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 더 낮은 최대 혈장 농도(Cmax) 및 노출 정도(AUClast 또는 AUCinf)를 초래하는 화합물.
  72. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법으로서, 다음의 단계를 포함하는 방법: (a) (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (d) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
  73. 제1항 내지 제32항 중 어느 한 항에 따른 제약 조성물의 제조 방법으로서, 다음의 단계를 포함하는 방법: (a) (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드 또는 이의 제약상 허용가능한 염, 다형체 또는 공결정을 소듐 전분 글리콜레이트 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 함께 블렌딩하여 물질을 형성하는 단계, (b) 상기 물질을 습식 밀링하여 복수의 과립을 형성하는 단계, (c) 과립을 소듐 스테아릴 푸마레이트 및 크로스포비돈, 및 선택적으로 하나 이상의 제약상 허용가능한 담체와 블렌딩하여 최종 블렌드를 형성하는 단계, 및 (d) 최종 블렌드를 정제로 압축하는 단계.
  74. 제72항 또는 제73항 중 어느 한 항의 방법에 의해 제조된 제약 조성물.
  75. 기관지 확장증, 만성 폐쇄성 폐질환, 낭포성 섬유증, 만성 기관지염 또는 천식의 치료에 사용하기 위한 제약 조성물로서, 제72항 또는 제73항의 방법에 의해 제조된 제약 조성물.
  76. 14.4, 15.8, 17.5 19.4 20.1 20.7 21.5, 25.2, 25.8, 33.7 ±0.2 °2θ로부터 선택되는 하나 이상의 피크를 포함하는 X선 분말 회절 패턴을 특징으로 하는 (S)-3-아미노-6-메톡시-N-(3,3,3-트리플루오로-2-히드록시-2-메틸프로필)-5-(트리플루오로메틸)피콜린아미드의 결정형.
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