ES2957912T3

ES2957912T3 - Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib

Info

Publication number: ES2957912T3
Application number: ES15184282T
Authority: ES
Inventors: Nathalie Bruneau
Original assignee: Novartis AG
Current assignee: Novartis AG
Priority date: 2006-09-27
Filing date: 2007-09-25
Publication date: 2024-01-29
Anticipated expiration: 2027-09-25
Also published as: TW200821298A; KR101598747B1; CY1126116T1; BRPI0719438B1; FI3984528T3; LT3984528T; CA2662571A1; EP3009128B1; EP2068839B2; EP3984528A1; ES2556625T5; NZ575317A; HK1133193A1; MA30807B1; JP2014065715A; IL197496A0; PL2068839T3; DK3984528T3; ES2951547T3; EP1923053A1

Abstract

Una composición farmacéutica, especialmente cápsulas, que comprende gránulos que contienen nilotinib o una sal del mismo con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los gránulos pueden producirse mediante un proceso de granulación húmeda. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib

Campo de la invención

La presente invención proporciona gránulos, mezclas granuladas y composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, como se describe en las reivindicaciones. Los gránulos o las mezclas granuladas se forman por granulación en húmedo de nilotinib con un surfactante que es poloxámero, y posterior secado. Los gránulos pueden introducirse posteriormente en una cápsula.

Antecedentes de la invención

El nilotinib es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil] benzamida. Una sal particularmente útil del nilotinib es el clorhidrato de nilotinib monohidratado. El nilotinib se describe en el ejemplo 92 de la WO 2004/005281. Estos compuestos terapéuticos tienen utilidad como inhibidores de la actividad de la proteína tirosina quinasa (TK) de Bcr-Abl. Los ejemplos de afecciones que pueden tratarse con tales compuestos terapéuticos incluyen, pero no se limitan a, leucemia mieloide crónica y tumores del estroma gastrointestinal. La WO 2004/005281 enseña en general métodos de preparación de composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos descritos en la misma, pero no describe gránulos que comprendan estos compuestos con un poloxámero.

Hay una necesidad de formular nilotinib y sus sales en composiciones farmacéuticas, especialmente en formas de dosificación oral sólida, de tal manera que los beneficios terapéuticos de los compuestos puedan administrarse a los pacientes que los necesiten. Las propiedades fisicoquímicas de tales compuestos terapéuticos suponen un reto para resolver esta necesidad. El nilotinib y sus sales son compuestos poco solubles en agua y difíciles de formular y administrar (es decir, de hacerlos biodisponibles cuando se ingieren por vía oral). Un objeto de la presente invención es proporcionar una solución ejemplar elaborando una composición farmacéutica en forma de una forma de dosificación oral sólida que pueda ser ingerida por un paciente.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona gránulos, mezclas granuladas y composiciones farmacéuticas que comprenden nilotinib o una sal del mismo, que son como se describen en las reivindicaciones. Las composiciones farmacéuticas están en forma de cápsulas. Las cápsulas se rellenan con gránulos del compuesto terapéutico mezclados con una fase externa que comprende por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los gránulos se forman por granulación en húmedo con un poloxámero y posterior secado. Un ejemplo de poloxámero particularmente útil es el poloxámero 188. Se ha descubierto que el uso de un surfactante permite disminuir la concentración de otros excipientes (como los lubricantes).

Un proceso de granulación en húmedo para preparar gránulos incluye los siguientes pasos: a) formar una mezcla en polvo del compuesto terapéutico y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable; b) añadir un líquido de granulación a la mezcla en polvo bajo agitación para formar una masa húmeda; c) granular la masa húmeda para formar gránulos húmedos y d) secar los gránulos húmedos.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto terapéutico. Tales composiciones farmacéuticas pueden prepararse sometiendo el compuesto terapéutico a granulación en húmedo con un líquido de granulación para formar gránulos o una mezcla granulada. Los gránulos o la mezcla granulada pueden encapsularse posteriormente en cápsulas de gelatina dura, comprimirse en comprimidos o rellenarse en bolsitas para formar formas de dosificación oral sólida.

Como se usa en la presente, el término "compuesto terapéutico" es nilotinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Tales compuestos terapéuticos son adecuados para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades dependientes de quinasas, especialmente enfermedades dependientes de quinasas Bcr-Abl y Tie-2, por ejemplo, como fármacos para tratar una o más enfermedades proliferativas.

Como se usa en la presente, cuando se emplea la forma plural para compuestos, sales y similares, se entiende que se trata también de un único compuesto, sal o similar.

Las sales son especialmente las sales farmacéuticamente aceptables de nilotinib.

Tales sales se forman, por ejemplo, como sales de adición de ácidos, por ejemplo con ácidos orgánicos o inorgánicos, a partir de compuestos de fórmula I con un átomo de nitrógeno básico, especialmente las sales farmacéuticamente aceptables. Los ácidos inorgánicos adecuados incluyen, pero no se limitan a, ácidos halogenados, como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico o ácido fosfórico. Los ácidos orgánicos adecuados son, por ejemplo, ácidos carboxílicos, fosfónicos, sulfónicos o sulfámicos, por ejemplo ácido acético, ácido propiónico, ácido octanoico, ácido decanoico, ácido dodecanoico, ácido glicólico, ácido láctico, ácido fumárico, ácido succínico, ácido adípico, ácido pimélico, ácido subérico, ácido azelaico, ácido málico, ácido tartárico, ácido cítrico, aminoácidos, como el ácido glutámico o el ácido aspártico, ácido maleico, ácido hidroximaleico, ácido metilmaleico, ácido ciclohexanocarboxílico, ácido adamantanocarboxílico, ácido benzoico, ácido salicílico, ácido 4-aminosalicílico, ácido Itálico, ácido fenilacético, ácido mandélico, ácido cinámico, ácido metano o etano-sulfónico, ácido 2-hidroxietanosulfónico, ácido etano-1,2-disulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido 1,5-naftaleno-disulfónico, ácido 2-, 3- o 4-metilbencenosulfónico, ácido metilsulfúrico, ácido etilsulfúrico, ácido dodecilsulfúrico, ácido N-ciclohexilsulfámico, ácido N-metil-, N-etil- o N-propil-sulfámico, u otros ácidos protónicos orgánicos, como el ácido ascórbico.

En presencia de radicales cargados negativamente, como carboxi o sulfo, también pueden formarse sales con bases, por ejemplo sales metálicas o de amonio, como sales de metales alcalinos o alcalinotérreos, por ejemplo sales de sodio, potasio, magnesio o calcio, o sales de amonio con amoníaco o aminas orgánicas adecuadas, como monoaminas terciarias, por ejemplo trietilamina o tri(2-hidroxietil)amina, o bases heterocíclicas, por ejemplo N-etilpiperidina o N,N'-dimetilpiperazina.

Con propósitos de aislamiento o purificación también es posible usar sales farmacéuticamente inaceptables, por ejemplo picratos o percloratos. Para uso terapéutico, sólo se emplean sales farmacéuticamente aceptables o compuestos libres (en su caso, en forma de preparados farmacéuticos), y estas son por lo tanto particularmente útiles.

El compuesto terapéutico de la presente invención es 4-metil-3-[[4-(3-piridinil)-2-pirimidinil]amino]-N-[5-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-3-(trifluorometil)fenil]benzamida (también conocido como nilotinib) que tiene la estructura:

Una sal particularmente útil de nilotinib es el clorhidrato de nilotinib monohidrato, o el clorhidrato de 4-metil-N-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluometil)fenil]-3-[(4-piridin-3-ilpirimidin-2-il)amino]benzamida hidrato. Las sales adecuadas de nilotinib y sus polimorfos se divulgan de manera más general en la WO2007/015870 y la WO2007/015871.

Como se usa en la presente, el término "composición farmacéutica" significa, por ejemplo, una mezcla que contiene una cantidad específica de un compuesto terapéutico, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz, de un compuesto terapéutico en un portador farmacéuticamente aceptable para ser administrado a un mamífero, por ejemplo, un humano para tratar enfermedades dependientes de quinasas.

Como se usa en la presente, el término "farmacéuticamente aceptable" se refiere a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que son, dentro del alcance del buen juicio médico, adecuados para el contacto con los tejidos de mamíferos, especialmente humanos, sin toxicidad, irritación, respuesta alérgica y otras complicaciones problemáticas excesivas de acuerdo con una relación beneficio/riesgo razonable.

La concentración del compuesto terapéutico en la composición farmacéutica está presente en una cantidad, por ejemplo, en una cantidad terapéuticamente eficaz, que dependerá de las tasas de absorción, inactivación y excreción del fármaco, así como de otros factores conocidos por un experto en la técnica. Además, debe tenerse en cuenta que los valores de dosificación también variarán con la gravedad de la afección que se desea aliviar. Debe entenderse además que, para cualquier receptor particular, los regímenes de dosificación específicos deben ajustarse con el tiempo de acuerdo con la necesidad individual y el juicio profesional de la persona que administra o supervisa la administración de las composiciones farmacéuticas. El compuesto terapéutico puede administrarse una vez, o puede dividirse en varias dosis más pequeñas que se administrarán a intervalos de tiempo variables. Por tanto, una cantidad adecuada, por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz adecuada, es conocida por un experto en la técnica.

Por ejemplo, la dosis del compuesto terapéutico estará en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg por kilogramo de peso corporal del receptor al día. Alternativamente, pueden administrarse dosis más bajas, por ejemplo, dosis de 0,5 a 100 mg; de 0,5 a 50 mg; o de 0,5 a 20 mg por kilogramo de peso corporal al día. El intervalo de dosificación eficaz de las sales farmacéuticamente aceptables puede calcularse basándose en el peso de la fracción activa que debe administrarse. Si la sal presenta actividad por sí misma, la dosificación eficaz puede calcularse como se ha indicado anteriormente usando el peso de la sal, o por otros medios conocidos por los expertos en la técnica.

Como se usa en la presente, el término "liberación inmediata" se refiere a la liberación rápida de la mayor parte del compuesto terapéutico, por ejemplo, de más de aproximadamente el 50%, aproximadamente el 55%, aproximadamente el 60%, aproximadamente el 65%, aproximadamente el 70%, aproximadamente el 75%, aproximadamente el 80% o aproximadamente el 90% dentro de un tiempo relativamente corto, por ejemplo, en el plazo de 1 hora, 40 minutos, 30 minutos o 20 minutos después de la ingestión oral. Las condiciones particularmente útiles para la liberación inmediata son la liberación de por lo menos o igual a aproximadamente el 80% del compuesto terapéutico en el plazo de treinta minutos tras la ingestión oral. Las condiciones particulares de liberación inmediata para un compuesto terapéutico específico serán reconocidas o conocidas por un experto en la técnica.

Como se usa en la presente, el término "excipiente" se refiere a un ingrediente farmacéuticamente aceptable que se usa habitualmente en la tecnología farmacéutica para preparar gránulos y/o formulaciones sólidas de dosificación oral. Los ejemplos de categorías de excipientes incluyen, entre otros, aglutinantes, disgregantes, lubricantes, deslizantes, estabilizantes, cargas y diluyentes. Un experto en la técnica puede seleccionar uno o más de los excipientes mencionados anteriormente con respecto a las propiedades particulares deseadas del gránulo y/o la forma de dosificación sólida oral mediante experimentación rutinaria y sin ninguna carga indebida. La cantidad de cada excipiente usado puede variar dentro de los intervalos convencionales en la técnica. Las siguientes referencias divulgan técnicas y excipientes usados para formular formas de dosificación oral. Ver The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4a edición, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003); y Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20a edición, Gennaro, Ed., Lippincott Williams & Wilkins (2000).

Como se usa en la presente, el término "granulación en húmedo" se refiere al proceso general de usar un líquido de granulación en el proceso de granulación para formar posteriormente gránulos, como se analiza en Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20a Edición (2000), Capítulo 45.

La granulación en húmedo incluye los pasos de mezclado; humectación y amasado, es decir, masa húmeda; granulación (es decir, amasado en el caso de una mezcla de alto cizallamiento); secado; y tamizado. Estos pasos se analizan con más detalle a continuación.

El proceso de granulación en húmedo comienza con la formación de una mezcla en polvo del compuesto terapéutico y por lo menos un excipiente farmacéuticamente aceptable, especialmente un surfactante, mezclando con, por ejemplo, un equipo de granulación farmacéutica, los ingredientes mencionados anteriormente (es decir, acercándolos exhaustivamente) en un recipiente adecuado, para formar una mezcla. Los ejemplos de equipos de granulación farmacéutica incluyen, pero no se limitan a, granuladores de cizalla (por ejemplo, Hobart, Collette, Beken) en combinación con un granulador oscilante; mezcladores/granuladores de alta velocidad (por ejemplo, Diosna, Fielder, Collette-Gral), y granuladores de lecho fluido (por ejemplo, Aeromatic, Glatt) con un equipo de tamizado posterior. Los excipientes útiles para mezclar inicialmente con el compuesto terapéutico incluyen, por ejemplo, surfactantes, aglutinantes, cargas, disgregantes, diluyentes y cualquier combinación de los anteriores. Los surfactantes son especialmente útiles en la mezcla de polvos.

Los gránulos y mezclas granuladas de la invención se forman por granulación en húmedo de niloitinib, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con un surfactante que es poloxámero. Los copolímeros en bloque de polioxietileno-polioxipropileno también se conocen como poloxámeros. Como se usa en la presente, el término "poloxámero" se refiere por lo menos a un polímero que tiene la fórmula: HO(C2H4)a(3 H6O)b(C2H4O)a H en la que "a" y "b" denotan el número de unidades de polioxietileno y polioxipropileno respectivamente. Particularmente útil es el poloxámero 188, que tiene unos valores de a y b de 75 y 30, respectivamente. El surfactante puede estar presente en una concentración de hasta aproximadamente el 1% en peso de la composición (por ejemplo, en peso del relleno de la cápsula).

Los ejemplos de disgregantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; arcillas; celulosas; alginatos; gomas; polímeros reticulados, por ejemplo, polivinilpirrolidona o crospovidona reticulada, por ejemplo, POLYPLASDONE XL de International Specialty Products (Wayne, NJ); carboximetilcelulosa sódica reticulada o croscarmelosa sódica, por ejemplo, AC-DI-SOL de FMC; y carboximetilcelulosa cálcica reticulada; polisacáridos de soja; y goma guar. El disgregante puede estar presente en una concentración de aproximadamente 0 a aproximadamente el 50% en peso de la composición (por ejemplo, por el peso de llenado de la cápsula).

Los ejemplos de aglutinantes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, almidones; celulosas y derivados de los mismos, por ejemplo, celulosa microcristalina, por ejemplo, AVICEL PH de FMC (Filadelfia, PA), hidroxipropilcelulosa, hidroxiletilcelulosa e hidroxipropilmetilcelulosa, por ejemplo, METHOCEL de Dow Chemical Corp. (Midland, MI); sacarosa; dextrosa; jarabe de maíz; polisacáridos; povidona y gelatina. El aglutinante puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 50% en peso de la composición (por ejemplo, por el peso de llenado de la cápsula).

Los ejemplos de rellenos farmacéuticamente aceptables y diluyentes farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a, azúcar de confitería, azúcar comprimible, dextratos, dextrina, dextrosa, lactosa, manitol, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, sorbitol y sacarosa. El relleno puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0 a aproximadamente el 80% en peso de la composición (por ejemplo, por el peso de llenado de la cápsula).

Se observaron problemas de pegajosidad con las cápsulas de la presente invención durante el llenado automático de cápsulas. Sorprendentemente, se descubrió que las cápsulas que contienen lactosa monohidratada en una cantidad de menos de aproximadamente el 40% en peso de la composición no presentan estos problemas de pegajosidad. Por lo tanto, en una realización, la presente invención se refiere a cápsulas como las descritas en la presente que contienen lactosa monohidrato en una cantidad de menos de a aproximadamente el 40% en peso del peso total de la cápsula; más específicamente en una cantidad de menos de aproximadamente el 25%, más preferiblemente una cantidad de menos de aproximadamente el 20%, en peso de la fase externa de la cápsula.

El siguiente paso es amasar en húmero la mezcla de polvos añadiendo un líquido de granulación mientras se agita la mezcla de polvos hasta que la mezcla de polvos se humedece con el líquido de granulación para formar una masa húmeda. Por ejemplo, se añade a la mezcla de polvos entre un 10% y un 35% (p/p) de líquido de granulación. Alternativamente, puede añadirse a la mezcla de polvos entre un 10% y un 15% (p/p) de líquido de granulación. El líquido de granulación, por ejemplo, es farmacéuticamente aceptable y volátil. Los ejemplos de líquidos de granulación adecuados incluyen, pero no se limitan a, agua (por ejemplo, agua purificada), solventes orgánicos (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, acetona) solos o en combinación. Un ejemplo de líquido de granulación combinado incluye agua, etanol e isopropanol juntos.

Alternativamente, el proceso de granulación en húmedo puede comenzar con el compuesto terapéutico como un polvo por sí mismo.

Durante el amasado en húmedo, el líquido de granulación que se introduce en el polvo es un solvente que contiene o no uno o varios excipientes disueltos, por ejemplo, un aglutinante y/o un surfactante. Independientemente de la forma en que tenga lugar el amasado en húmedo, después del amasado en húmedo, la mezcla de polvo es humedecida por el líquido de granulación. En una realización ejemplar, se usa agua purificada como líquido de granulación.

Posteriormente, tras procesarla con el líquido de granulación, la masa húmeda puede tamizarse opcionalmente formando gránulos húmedos o mojados. La masa húmeda, por ejemplo, puede tamizarse a través de una malla de 5 a 10 mm, por ejemplo de 6 u 8 mallas. Un experto en la técnica puede seleccionar el tamaño adecuado de la malla para formar el tamaño de gránulo más apropiado.

En una realización alternativa, puede usarse un molino triturador en lugar de la criba o tamiz. Los ejemplos de molinos trituradores son, entre otros, un oscilador Stokes, un granulador rotativo Colton, un molino triturador Fitzpatrick o un molino tornado Stokes.)

En otra realización alternativa más, puede usarse una mezcladora de alta velocidad equipada, por ejemplo, con una cuchilla picadora, para sustituir a la criba o al molino triturador. En este caso, el paso de granulación se denomina amasado. Esto permite, por ejemplo, combinar el amasado en húmedo y la granulación en un único paso.

Los gránulos húmedos, por ejemplo, se secan posteriormente. Por ejemplo, los gránulos húmedos pueden recogerse en bandejas y transferirse a un horno de secado. Alternativamente, los gránulos húmedos pueden colocarse en una cabina de secado con corriente de aire circulante y control termostático del calor. Otra opción más es secar los gránulos húmedos en un secador de lecho fluidizado. En esta realización ejemplar, los gránulos húmedos se suspenden y se agitan en una corriente de aire caliente de tal manera que los gránulos húmedos se mantienen en movimiento. Por ejemplo, la temperatura del aire puede estar comprendida entre la temperatura ambiente y 90° C, por ejemplo 70° C. Los gránulos húmedos se secan hasta un valor de pérdida por secado ("LOD") inferior o igual a aproximadamente el cinco por ciento, por ejemplo, inferior al dos por ciento, por ejemplo, del 0,5 al 2%, en peso de la composición.

Otra opción más es un proceso en un solo recipiente con granulación y secado en el mismo equipo (por ejemplo, una mezcladora de alto cizallamiento con doble pared para el secado como una Zanchetta Roto P o una Turbosphere Moritz).

El secado puede tener lugar dentro o fuera del equipo de granulación farmacéutica.

Tras el secado, el gránulo puede tamizarse adicionalmente, es decir, tamizarse en seco, solo o en combinación con por lo menos un excipiente. Esto típicamente da como resultado un tamaño de partícula más uniforme de los gránulos, preparando los gránulos para su posterior procesamiento en una forma de dosificación oral sólida.

Los gránulos pueden formularse con excipientes farmacéuticamente aceptables adicionales para formar una mezcla exhaustiva que posteriormente se transforma en una forma oral, por ejemplo, formas de dosificación oral sólidas, como comprimidos, píldoras, pastillas para chupar, cápsulas o bolsitas. Como se usa en la presente, el término "fase externa" se refiere a los excipientes adicionales que se añaden a los gránulos antes de formar la forma de dosificación final. Cualquier excipiente adicional usado puede tamizarse por separado de los gránulos o simultáneamente con el tamizado de los gránulos, como se describe en el paso de tamizado en seco mencionada anteriormente. Un experto en la técnica apreciará el tamaño de partícula necesario de cada componente para la composición farmacéutica particular que se esté formulando. Por ejemplo, los tamaños de partícula adecuados incluyen los de menos de igual a 1.000 μm, 750 μm, 500 μm o 250 μm. El ensamblaje de los gránulos con la fase externa en una mezcla exhaustiva puede realizarse usando cualquier proceso farmacéutico convencional conocido por un experto en la técnica, por ejemplo, mezclado, compresión, comolienda, compactación o comicronización.

La mezcla mezclada puede, por ejemplo, compactarse posteriormente en un comprimido (por ejemplo, usando una prensa para comprimidos) o rellenarse en una cápsula o bolsita (por ejemplo, usando maquinaria de encapsulación). Para encapsular la mezcla mezclada puede usarse cualquier cápsula conocida en la técnica. Un ejemplo de este tipo de cápsula son las cápsulas de gelatina dura, por ejemplo CONI-SNAP fabricadas por Capsugel de Morris Plains, Nueva Jersey. Los tamaños adecuados para tales cápsulas incluyen, pero no se limitan a los tamaños N° 00 a 5. Las composiciones farmacéuticas en forma de cápsulas pueden contener, por ejemplo, de 5 mg a 500 mg de compuesto terapéutico por cápsula; por ejemplo, 25 mg, 50 mg, 100 mg o 200 mg de compuesto terapéutico por cápsula.

Un excipiente farmacéuticamente aceptable usado comúnmente para añadir en la fase externa es un deslizante. Este excipiente facilita el flujo de la mezcla mezclada en el equipo de procesamiento.

Los ejemplos de deslizantes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, sílice coloidal, trisilicato de magnesio, almidones, talco, fosfato de calcio tribásico, estearato de aluminio, carbonato de magnesio, óxido de magnesio y celulosa en polvo. El deslizante puede estar presente en una concentración de aproximadamente el 0 al 10%, por ejemplo del 0 al 10%, alternativamente de aproximadamente el 1%, por ejemplo el 1%, en peso del peso total de la composición farmacéutica.

Otro excipiente farmacéuticamente aceptable comúnmente usado para añadir a la fase externa es un lubricante. Este excipiente ayuda a evitar que se pegue en el equipo de procesamiento. Aunque un lubricante mejora la procesabilidad, puede afectar a la liberación del compuesto terapéutico de la forma de dosificación. A menudo, un lubricante es hidrófobo y, en consecuencia, retrasa o ralentiza la liberación de un compuesto terapéutico en una forma de dosificación de liberación inmediata. Sorprendentemente, se ha descubierto que la inclusión de un surfactante durante el proceso de granulación en húmedo da como resultado gránulos que se procesan mejor y permite reducir el lubricante. Esta reducción de la concentración de lubricante da como resultado una composición farmacéutica con un mejor perfil de disolución que si no se usa ningún surfactante. Sin querer estar limitados a ninguna teoría en particular, el uso de un lubricante puede evitar el acceso del agua a los otros excipientes debido a su hidrofobicidad, y en consecuencia ralentizar la solubilización. Por ejemplo, en realizaciones ejemplares de la presente invención, la concentración del lubricante es, menor del 1% en peso de la composición farmacéutica, por ejemplo, el 0,5%.

Los ejemplos de lubricantes, por ejemplo, lubricantes farmacéuticamente aceptables incluyen, entre otros, talco, estearato de magnesio, estearato de aluminio, estearato de calcio, carbonato de magnesio, polietilenglicol, behenato de glicerilo, ácido esteárico, aceite de ricino hidrogenado, monoestearato de glicerilo y estearil fumarato de sodio. El lubricante puede estar presente en una forma de concentración de aproximadamente el 0 al 10%, por ejemplo del 0 al 10%, alternativamente aproximadamente el 2%, por ejemplo el 2%, en peso del peso total de la composición farmacéutica.

Los siguientes ejemplos son ilustrativos, pero no sirven para limitar el alcance de la invención descrita en la presente. Los ejemplos sólo pretenden sugerir un método para poner en práctica la presente invención.

Las cantidades de ingredientes, representadas por el porcentaje en peso de la composición farmacéutica, usadas en cada ejemplo se exponen en las tablas correspondientes localizadas después de las descripciones respectivas. En el caso de una cápsula, cuando se calcula el peso de la composición farmacéutica (es decir, el peso de llenado de la cápsula), el peso de la propia cubierta de la cápsula se excluye del cálculo.

Ejemplo 1

El compuesto terapéutico de este ejemplo es clorhidrato de nilotinib monohidrato. Este compuesto terapéutico tiene baja solubilidad en medios acuosos. Además, este compuesto terapéutico tiene una ligera tendencia higroscópica.

L T l 1 m r l f rm l i n l E m l 1

El clorhidrato de nilotinib monohidrato, la lactosa monohidrato y la polivinilpirrolidona se mezclan usando un mezclador de alto cizallamiento para formar una mezcla en polvo. El poloxámero 188 se solubiliza con agua purificada y se añade a la mezcla de polvos para humedecerla. Luego, la mezcla se amasa y se seca en un secador de lecho fluido para formar gránulos. La lactosa monohidrato y el dióxido de silicio coloidal (como parte de la fase externa) se tamizan junto con los gránulos usando un granulador oscilante con una pantalla de 0,8 mm. Se usa una mezcladora de tolva para proporcionar una mezcla adicional. El estearato de magnesio se tamiza por separado en una pantalla de 0,9 mm y se añade a la mezcla para el mezclado final. La mezcla mezclada se introduce en cápsulas.

Debido a la ligera tendencia higroscópica del clorhidrato de nilotinib monohidrato, cabría esperar que las cápsulas de gelatina dura rellenas se deformaran durante el envejecimiento. Sorprendentemente, la estabilidad física de las cápsulas de gelatina dura rellenas no se deformó sustancialmente durante la inspección visual durante el envejecimiento acelerado (es decir, sometiendo las cápsulas a temperaturas y condiciones de humedad relativa más elevadas (40° C/75% de HR)). Preferiblemente, para lograr esta estabilidad, el contenido de agua de las cápsulas debe ser tan bajo que al secar las cápsulas durante 10 min a 80° C la pérdida de peso debe ser menor del 3,0%.

Se observaron problemas de pegajosidad con las cápsulas de la presente invención durante el llenado automático de cápsulas. Sorprendentemente, se descubrió que las cápsulas que contienen lactosa monohidrato en una cantidad de menos de aproximadamente el 40% p/p del peso total de la cápsula no presentan dichos problemas de pegajosidad.

Ejemplo 2 - Perfil de disolución

La prueba de disolución se realiza usando el método de la cesta de acuerdo con Ph. Eur. 2.9.3 'Prueba de disolución para formas de dosificación sólidas' y USP <711 > 'Disolución' a 100 rpm en 1000 ml de HCL 0,1 N como material de disolución. La determinación de la cantidad de sustancia farmacéutica disuelta (%) se realiza con un método de detección UV. Se ha validado la selectividad, exactitud, precisión y linealidad del método.

T l 2: R l i l i n l l l m l 1

Claims

REIVINDICACIONES 1. Gránulos o una mezcla granulada que comprende un compuesto terapéutico que es nilotinib

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un surfactante, en donde los gránulos o la mezcla granulada se forman por granulación en húmedo del compuesto terapéutico con un surfactante y posterior secado, y en donde el surfactante es un poloxámero.
2. Los gránulos o la mezcla granulada de acuerdo con la reivindicación 1, en donde el surfactante es poloxámero 188.
3. Los gránulos o la mezcla granulada de acuerdo con la reivindicación 1 o 2, en donde el compuesto terapéutico es clorhidrato de nilotinib monohidrato.
4. Los gránulos o la mezcla granulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 comprenden además un aglutinante, un relleno, un disgregante, un diluyente y cualquier combinación de los mismos.
5. Una composición farmacéutica en forma de cápsula que comprende los gránulos o la mezcla granulada de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4.
6. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, en donde la cápsula contiene lactosa monohidrato en una cantidad de menos de aproximadamente el 40% en peso de la composición.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5 o 6, en donde la cápsula es una cápsula de gelatina dura.