KR101598747B1 - 닐로티닙 또는 그의 염을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 닐로티닙 또는 그의 염을 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제와 함께 함유하는 과립을 포함하는 제약 조성물, 특히 캡슐에 관한 것이다. 과립은 습식 과립화 공정으로 제조될 수 있다.
Description
본 발명은 닐로티닙 (nilotinib)과 같은 화학식 I의 치료적 화합물 (하기 참조)을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 이러한 제약 조성물은 과립 제조용 습식 과립화 공정에 이어 캡슐 내에 충진함으로써 제조될 수 있다.
닐로티닙은 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드이다. 닐로티닙의 특히 유용한 염은 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물이다. 이들 치료적 화합물은 Bcr-Abl의 단백질 티로신 키나제 (TK) 활성 억제제로서 유용성을 갖는다. 상기 치료적 화합물로 치료할 수 있는 질병의 예에는 만성 골수성 백혈병 및 위장관 기질 종양이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
닐로티닙 및 하기 개시된 다른 치료적 화합물을, 이 화합물의 치료적 이점이 그를 필요로 하는 환자에게 전달될 수 있도록 제약 조성물, 특히 고체 경구 투여 형태로 제제화하는 것이 필요하다. 이 요구를 해결하는 도전과제를 제기하는 것은 상기 치료적 화합물의 물리화학적 특성이다. 닐로티닙 및 그의 염은 수 난용성 화합물이고, 제제화 및 전달 (즉, 경구 섭취시 생체이용가능하게 함)이 어렵다. 본 발명의 목적은 제약 조성물을 환자가 섭취할 수 있는 고체 경구 투여 형태로 제조함으로써 예시적인 해결책을 제공하는 것이다.
<발명의 요약>
본 발명은 화학식 I의 치료적 화합물, 예를 들어 닐로티닙 또는 그의 염을 포함하는 신규한 제약 조성물을 제공한다. 이 제약 조성물은 고체 경구 투여 형태, 특히 캡슐의 형태이다. 이 캡슐은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 외부상과 혼합된 치료적 화합물의 과립으로 충진된다. 과립을 제조하기 위해 특히 유용한 공정은 습식 과립화 공정이다. 치료적 화합물 및 임의의 제약상 허용되는 부형제 (예컨대, 계면활성제)는 정제수 (또는 유기 용매)를 사용하여 습식 밀집시키고, 이어서 건조에 의해 과립을 형성한다. 특히 유용한 계면활성제의 예로는 폴록사머 (poloxamer), 예컨대 폴록사머 188이 있다. 계면활성제의 사용이 다른 부형제 (예컨대, 윤활제)의 농도를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 또다른 예시적인 실시양태에서, 과립을 제조하기 위한 습식 과립화 공정에는 a) 치료적 화합물 (예컨대, 닐로티닙 또는 그의 염)과 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제의 분말 블렌드를 형성하는 단계; b) 과립화 액체를 교반 하에 분말 블렌드에 첨가하여 습윤 덩어리를 형성하는 단계; c) 습윤 덩어리를 과립화시키켜 습윤 과립을 형성하는 단계; 및 d) 습윤 과립을 건조시키는 단계가 포함된다.
본 발명은 치료적 화합물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 상기 제약 조성물은 치료적 화합물을 과립화 액체로 습식 과립화시켜 과립 또는 과립 혼합물을 형성함으로써 제조될 수 있다. 이어서, 과립 또는 과립 혼합물은 경질 젤라틴 캡슐로 캡슐화되거나, 정제로 압축되거나, 또는 사쉐 (sachet)에 충진되어 고체 경구 투여 형태를 형성할 수 있다.
본원에 사용된 용어 "치료적 화합물"은 하기 화학식 I의 피리미딜아미노벤즈아미드 화합물 및 그의 N-옥시드, 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 지칭한다. 이러한 치료적 화합물은, 예컨대 1종 이상의 증식성 질환을 치료하기 위한 약물로서의, 키나제 의존성 질환, 특히 Bcr-Abl 및 Tie-2 키나제 의존성 질환 치료용 제약 조성물의 제조에 적합하다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소, 저급 알킬, 저급 알콕시-저급 알킬, 아실옥시-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬 또는 페닐-저급 알킬을 나타내고;
R2는 수소, 1개 이상의 동일하거나 상이한 R3 라디칼로 임의로 치환된 저급 알킬, 시클로알킬, 벤즈시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (각 경우에서, 이들 기는 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환됨)를 나타내고;
R3은 히드록시, 저급 알콕시, 아실옥시, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아릴기, 또는 0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (각 경우에서, 이들 기는 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환됨)를 나타내거나; 또는
R1 및 R2는 함께, 4, 5 또는 6개의 탄소 원자를 가지며 저급 알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 페닐, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 옥소, 피리딜, 피라지닐 또는 피리미디닐로 임의로 일치환 또는 이치환된 알킬렌; 4 또는 5개의 탄소 원자를 갖는 벤즈알킬렌; 1개의 산소 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 옥사알킬렌; 또는 1개의 질소 및 3 또는 4개의 탄소 원자를 갖는 아자알킬렌 (여기서, 질소는 치환되지 않거나, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬, 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 카르복시-저급 알킬, 카르바모일-저급 알킬, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일-저급 알킬, 시클로알킬, 저급 알콕시카르보닐, 카르복시, 페닐, 치환 페닐, 피리디닐, 피리미디닐 또는 피라지닐로 치환됨)을 나타내고;
R4는 수소, 저급 알킬 또는 할로겐을 나타낸다.
"치료적 화합물"의 정의 중에, 선행어 "저급"은 7개 이하, 특히 4개 이하의 탄소 원자를 갖는 라디칼을 나타내고, 당해 라디칼은 직쇄형, 또는 단일 또는 다수의 분지를 갖는 분지쇄형이다.
본원에 사용시, 화합물, 염 등에 복수형이 사용되는 경우, 이는 또한 단일 화합물, 염 등도 의미하는 것으로 받아들여야 한다.
임의의 비대칭 탄소 원자가 (R)-, (S)- 또는 (R,S)-배열, 예컨대 (R)- 또는 (S)-배열로 존재할 수 있다. 따라서, 화합물은 이성질체들의 혼합물 또는 순수한 이성질체, 예컨대 거울상이성질체-순수한 부분입체이성질체로 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 임의의 가능한 호변이성질체의 용도가 본 발명에서 고려된다.
저급 알킬은, 예를 들어 1 내지 7개 (예컨대, 1 내지 4개)의 탄소 원자를 갖는 알킬이고, 직쇄형 또는 분지쇄형이며; 예를 들어 저급 알킬은 부틸, 예컨대 n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸, 프로필, 예컨대 n-프로필 또는 이소프로필, 에틸 또는 메틸이다. 예를 들어, 저급 알킬은 메틸, 프로필 또는 tert-부틸이다.
저급 아실은, 예를 들어 포르밀 또는 저급 알킬카르보닐이고, 특히 아세틸이다.
아릴기는 라디칼의 방향족 고리 탄소 원자에 위치한 결합을 통해 분자에 결합된 방향족 라디칼이다. 예시적인 실시양태에서, 아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖는 방향족 라디칼, 특히 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 플루오레닐 또는 페난트레닐이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 특히 아미노, 일치환 또는 이치환 아미노, 할로겐, 저급 알킬, 치환 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 페닐, 히드록시, 에테르화 또는 에스테르화 히드록시, 니트로, 시아노, 카르복시, 에스테르화 카르복시, 알카노일, 벤조일, 카르바모일, N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일, 아미디노, 구아니디노, 우레이도, 메르캅토, 술포, 저급 알킬티오, 페닐티오, 페닐-저급 알킬티오, 저급 알킬페닐티오, 저급 알킬술피닐, 페닐술피닐, 페닐-저급 알킬술피닐, 저급 알킬페닐술피닐, 저급 알킬술포닐, 페닐술포닐, 페닐-저급 알킬술포닐, 저급 알킬페닐술포닐, 할로겐-저급 알킬메르캅토, 할로겐-저급 알킬술포닐, 예를 들어 특히 트리플루오로메탄술포닐, 디히드록시보라 (-B(OH)2), 헤테로시클릴, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기, 및 고리의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들어 메틸렌 디옥시로부터 선택된 1개 이상, 예컨대 3개 이하, 특히 1 또는 2개의 치환기로 치환된다. 예를 들어, 아릴은 페닐, 나프틸 또는 테트라히드로나프틸이며, 각 경우에서 이들은 치환되지 않거나, 할로겐, 특히 불소, 염소 또는 브롬; 히드록시; 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸, 또는 페닐에 의해 에테르화된 히드록시; 2개의 인접한 C-원자에 결합된 저급 알킬렌 디옥시, 예를 들어 메틸렌디옥시, 저급 알킬, 예를 들어 메틸 또는 프로필; 할로겐-저급 알킬, 예를 들어 트리플루오로메틸; 히드록시-저급 알킬, 예를 들어 히드록시메틸 또는 2-히드록시-2-프로필; 저급 알콕시-저급 알킬, 예를 들어 메톡시메틸 또는 2-메톡시에틸; 저급 알콕시카르보닐-저급 알킬, 예를 들어 메톡시카르보닐메틸; 저급 알키닐, 예를 들어 1-프로피닐; 에스테르화 카르복시, 특히 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 메톡시카르보닐, n-프로폭시 카르보닐 또는 이소-프로폭시 카르보닐; N-일치환 카르바모일, 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, n-프로필 또는 이소-프로필로 일치환된 카르바모일; 아미노; 저급 알킬아미노, 예를 들어 메틸아미노; 디-저급 알킬아미노, 예를 들어 디메틸아미노 또는 디에틸아미노; 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노, 아실아미노, 예를 들어 아세틸아미노 또는 벤조일아미노; 저급 알킬술포닐, 예를 들어 메틸술포닐; 술파모일; 또는 페닐술포닐을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기로 독립적으로 치환된다.
시클로알킬기는, 예를 들어 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸이고, 이는 치환되지 않거나, 아릴에 대한 치환기들로서 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시, 및 추가로 옥소로 치환될 수 있거나, 또는 벤조 고리 (예를 들어, 벤즈시클로펜틸 또는 벤즈시클로헥실)에 융합될 수 있다.
치환 알킬은 할로겐, 특히 불소, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-저급 알카노일아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐 및 페닐-저급 알콕시카르보닐로부터 1차적으로 선택된 1개 이상, 특히 3개 이하의 치환기가 존재할 수 있는 상기 정의된 알킬, 특히 저급 알킬, 예컨대 메틸이다. 트리플루오로메틸이 특히 유용하다.
일치환 또는 이치환 아미노는 특히, 저급 알킬, 예컨대 메틸; 히드록시-저급 알킬, 예컨대 2-히드록시에틸; 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸; 페닐-저급 알킬, 예컨대 벤질 또는 2-페닐에틸; 저급 알카노일, 예컨대 아세틸; 벤조일; 치환 벤조일 (여기서, 페닐 라디칼은, 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기로 치환됨); 및 페닐-저급 알콕시카르보닐 (여기서, 페닐 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 니트로, 아미노, 할로겐, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일 및 카르바모일로부터 선택된 1개 이상, 예를 들어 1 또는 2개의 치환기로 치환됨)로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 라디칼로 치환된 아미노이고; 이는, 예를 들어 N-저급 알킬아미노, 예컨대 N-메틸아미노, 히드록시-저급 알킬아미노, 예컨대 2-히드록시에틸아미노 또는 2-히드록시프로필, 저급 알콕시 저급 알킬, 예컨대 메톡시 에틸, 페닐-저급 알킬아미노, 예컨대 벤질아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, N-페닐-저급 알킬-N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬페닐아미노, 저급 알카노일아미노, 예컨대 아세틸아미노, 또는 벤조일아미노 및 페닐-저급 알콕시카르보닐아미노를 포함하는 군으로부터 선택된 치환기 (여기서, 각 경우에서의 페닐 라디칼은 치환되지 않거나, 또는 특히 니트로 또는 아미노로 치환되거나, 또한 할로겐, 아미노, N-저급 알킬아미노, N,N-디-저급 알킬아미노, 히드록시, 시아노, 카르복시, 저급 알콕시카르보닐, 저급 알카노일, 카르바모일 또는 아미노카르보닐아미노로 치환됨)이다. 또한, 이치환 아미노는 저급 알킬렌-아미노, 예를 들어 피롤리디노, 2-옥소피롤리디노 또는 피페리디노; 저급 옥사알킬렌-아미노, 예를 들어 모르폴리노, 또는 저급 아자알킬렌-아미노, 예를 들어 피페라지노 또는 N-치환 피페라지노, 예컨대 N-메틸피페라지노 또는 N-메톡시카르보닐피페라지노이다.
할로겐은 특히, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 특히 불소, 염소 또는 브롬이다.
에테르화 히드록시는 특히, C8-C20알킬옥시, 예컨대 n-데실옥시, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시, 에톡시, 이소프로필옥시 또는 tert-부틸옥시, 페닐-저급 알콕시, 예컨대 벤질옥시, 페닐옥시, 할로겐-저급 알콕시, 예컨대 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 또는 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 또는 1 또는 2개의 질소 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴로 치환된 저급 알콕시, 예를 들어 이미다졸릴, 예컨대 1H-이미다졸-1-일, 피롤릴, 벤즈이미다졸릴, 예컨대 1-벤즈이미다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 인돌릴 또는 티아졸릴로 치환된 저급 알콕시이다.
에스테르화 히드록시는 특히, 저급 알카노일옥시, 벤조일옥시, 저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐옥시, 또는 페닐-저급 알콕시카르보닐옥시, 예를 들어 벤질옥시카르보닐옥시이다.
에스테르화 카르복시는 특히, 저급 알콕시카르보닐, 예를 들어 tert-부톡시카르보닐, 이소-프로폭시카르보닐, 메톡시카르보닐 또는 에톡시카르보닐, 페닐-저급 알콕시카르보닐 또는 페닐옥시카르보닐이다.
알카노일은 1차적으로 알킬카르보닐, 특히 저급 알카노일, 예를 들어 아세틸이다.
N-일치환 또는 N,N-이치환 카르바모일은 특히, 저급 알킬, 페닐-저급 알킬 및 히드록시-저급 알킬, 또는 저급 알킬렌, 옥사-저급 알킬렌 또는 아자-저급 알킬렌 (말단 질소 원자에서 임의로 치환됨)으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환된다.
0, 1, 2 또는 3개의 고리 질소 원자 및 0 또는 1개의 산소 원자 및 0 또는 1개의 황 원자를 포함하는 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기 (각 경우에서, 이들 기는 치환되지 않거나, 일치환 또는 다치환됨)는 헤테로아릴 라디칼을 화학식 I의 분자의 나머지에 결합시키는 고리에서 불포화된 헤테로시클릭 잔기를 지칭하고, 예를 들어 결합 고리에서 (임의로, 임의의 융합 (annealed) 고리에서도) 1개 이상의 탄소 원자가 질소, 산소 및 황으로 구성된 군으로부터 선택된 헤테로원자로 대체된 고리 (여기서, 결합 고리는 예를 들어 5 내지 12개, 예컨대 5 또는 6개의 고리 원자를 가짐)이고; 이는 치환되지 않거나, 아릴에 대한 치환기들로서 상기 정의된 군으로부터 선택된 1개 이상, 특히 1 또는 2개의 치환기, 예를 들어 저급 알킬, 예컨대 메틸, 저급 알콕시, 예컨대 메톡시 또는 에톡시, 또는 히드록시로 치환될 수 있다. 예를 들어, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 2H-피롤릴, 피롤릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 피라졸릴, 인다졸릴, 퓨리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 4H-퀴놀리지닐, 이소퀴놀릴, 퀴놀릴, 프탈라지닐, 나프티리디닐, 퀴녹살릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 프테리디닐, 인돌리지닐, 3H-인돌릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 푸라자닐, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로부터 선택된다. 예를 들어, 모노- 또는 비시클릭 헤테로아릴기는 피롤릴, 이미다졸릴, 예를 들어 1H-이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸릴, 예를 들어 1-벤즈이미다졸릴, 인다졸릴, 특히 5-인다졸릴, 피리딜, 특히 2-, 3- 또는 4-피리딜, 피리미디닐, 특히 2-피리미디닐, 피라지닐, 이소퀴놀리닐, 특히 3-이소퀴놀리닐, 퀴놀리닐, 특히 4- 또는 8-퀴놀리닐, 인돌릴, 특히 3-인돌릴, 티아졸릴, 벤조[d]피라졸릴, 티에닐 및 푸라닐로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 한 예시적인 실시양태에서, 피리딜 라디칼은 질소 원자에 대해 오르토 위치에서 히드록시로 치환되고, 이에 따라 적어도 부분적으로 피리딘-(1H)2-온인 상응하는 호변이성질체의 형태로 존재한다. 또다른 예시적인 실시양태에서, 피리미디닐 라디칼은 위치 2 및 4에서 히드록시로 치환되고, 이에 따라 여러 호변이성질체 형태, 예를 들어 피리미딘-(1H,3H)2,4-디온으로 존재한다.
헤테로시클릴은 특히, 질소, 산소 및 황을 포함하는 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 갖는 5, 6 또는 7원 헤테로시클릭계 (불포화되거나, 완전히 또는 부분적으로 포화될 수 있음)이고, 이는 치환되지 않거나, 또는 특히 저급 알킬, 예를 들어 메틸, 페닐-저급 알킬, 예를 들어 벤질, 옥소, 또는 헤테로아릴, 예를 들어 2-피페라지닐로 치환되고, 헤테로시클릴은 특히, 2- 또는 3-피롤리디닐, 2-옥소-5-피롤리디닐, 피페리디닐, N-벤질-4-피페리디닐, N-저급 알킬-4-피페리디닐, N-저급 알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 예를 들어 2- 또는 3-모르폴리닐, 2-옥소-1H-아제핀-3-일, 2-테트라히드로푸라닐 또는 2-메틸-1,3-디옥솔란-2-일이다.
염은 특히, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염이다.
예를 들어, 상기 염은 염기성 질소 원자를 갖는 화학식 I의 화합물로부터, 예를 들어 유기산 또는 무기산과의 산 부가염, 특히 제약상 허용되는 염으로 형성된다. 적합한 무기산에는 할로겐 산, 예를 들어 염산, 황산 또는 인산이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 적합한 유기산은, 예를 들어 카르복실산, 포스폰산, 술폰산 또는 술팜산, 예를 들어 아세트산, 프로피온산, 옥탄산, 데칸산, 도데칸산, 글리콜산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 아디프산, 피멜산, 수베르산, 아젤라산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 아미노산, 예를 들어 글루탐산 또는 아스파르트산, 말레산, 히드록시말레산, 메틸말레산, 시클로헥산카르복실산, 아다만탄카르복실산, 벤조산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 프탈산, 페닐아세트산, 만델산, 신남산, 메탄- 또는 에탄-술폰산, 2-히드록시에탄술폰산, 에탄-1,2-디술폰산, 벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, 1,5-나프탈렌-디술폰산, 2-, 3- 또는 4-메틸벤젠술폰산, 메틸황산, 에틸황산, 도데실황산, N-시클로헥실술팜산, N-메틸-, N-에틸- 또는 N-프로필-술팜산, 또는 여타 유기 양성자산, 예를 들어 아스코르브산이다.
또한, (-) 하전 라디칼, 예를 들어 카르복시 또는 술포의 존재 하에서, 염기와의 염, 예를 들어 금속 염 또는 암모늄 염, 예를 들어 알칼리 금속 염 또는 알칼리 토금속 염, 예를 들어 나트륨 염, 칼륨 염, 마그네슘 염 또는 칼슘 염, 또는 암모니아 또는 적합한 유기 아민, 예를 들어 3급 모노아민, 예를 들어 트리에틸아민 또는 트리(2-히드록시에틸)아민, 또는 헤테로시클릭 염기, 예를 들어 N-에틸-피페리딘 또는 N,N'-디메틸피페라진과의 암모늄 염이 형성될 수 있다.
또한, 염기성 기 및 산성 기가 동일한 분자에 존재하는 경우, 화학식 I의 화합물은 내부 염을 형성할 수 있다.
단리 또는 정제의 목적으로, 제약상 허용되지 않는 염, 예를 들어 피크레이트 또는 퍼클로레이트도 사용될 수 있다. 치료적 사용을 위해, 오직 제약상 허용되는 염 또는 유리 화합물만이 (적절한 경우, 제약 제제의 형태로) 사용되고, 따라서 이들이 특히 유용하다.
유리 형태의 신규 화합물과 그의 염 형태의 신규 화합물 (예를 들어, 신규 화합물의 정제 또는 식별시에 중간체로서 사용될 수 있는 염 포함) 사이의 밀접한 관련성에 비추어 볼 때, 상기 및 하기의 유리 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절하게 편의상 상응하는 염까지도 지칭하는 것으로 이해해야 한다.
화학식 I의 범주 내에 있는 화합물 및 그의 제조 방법은 2004년 1월 15일자로 공개된 WO 04/005281 (이 거명에 의해 그 전문이 본 출원에 포함됨)에 개시되어 있다. 본 발명에서 특히 유용한 치료적 화합물은 하기 구조를 갖는 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드 (또한, 닐로티닙으로 공지됨)이다.
닐로티닙의 특히 유용한 염은 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물, 즉 4-메틸-N-[3-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-5-(트리플루오로메틸)페닐]-3-[(4-피리딘-3-일피리미딘-2-일)아미노]벤즈아미드 히드로클로라이드 수화물이다. 닐로티닙의 적합한 염 및 그의 다형체는 WO 2007/015870 및 WO 2007/015871에 보다 일반적으로 개시되어 있다.
본원에 사용된 용어 "제약 조성물"은, 예를 들어 키나제 의존성 질환을 치료하기 위해 포유동물 (예를 들어, 인간)에게 투여될, 제약상 허용되는 담체 중의 특정량의 치료적 화합물 (예를 들어, 치료학적 유효량의 치료적 화합물)을 함유하는 혼합물을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "제약상 허용되는"은 합리적인 의학적 판단의 범주 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 및 기타 문제의 합병증이 없이, 포유동물, 특히 인간의 조직과의 접촉에 적합한, 합당한 유익성/위험성 비율이 균형을 이룬 화합물, 재료, 조성물 및/또는 투여 형태를 지칭한다.
제약 조성물 중 치료적 화합물의 농도는 소정량, 예를 들어 치료학적 유효량으로 존재하며, 이는 약물의 흡수, 불활성화 및 분비 속도 뿐만 아니라 당업자에게 공지된 다른 요인에 따라 달라질 것이다. 더욱이, 투여량 수치는 또한 완화시킬 질병의 중증도에 따라 달라질 것이라는 것을 유념해야 한다. 또한, 임의의 특정 수용자를 위해, 특정 투여 요법은 개별 요구, 및 제약 조성물을 투여하거나 투여를 주관하는 사람의 전문적 판단에 따라 시간에 걸쳐 조정되어야 하는 것을 이해해야 한다. 치료적 화합물은 한번에 투여될 수 있거나, 또는 다양한 시간 간격으로 투여될 다수의 더 적은 투여량으로 분할될 수 있다. 따라서, 적절한 양, 예를 들어 적절한 치료학적 유효량은 당업자에게 공지되어 있다.
예를 들어, 치료적 화합물의 일일 투여량은 수용자의 체중 1 kg 당 약 0.1 내지 약 100 mg의 범위일 것이다. 별법으로, 더 낮은 일일 투여량, 예를 들어 체중 1 kg 당 0.5 내지 100 mg; 0.5 내지 50 mg; 또는 0.5 내지 20 mg의 일일 투여량이 주어질 수 있다. 제약상 허용되는 염의 효과적인 투여량 범위는 전달될 활성 잔기의 중량을 기준으로 계산될 수 있다. 염이 자체적으로 활성을 나타내는 경우, 효과적인 투여량은 염의 중량을 이용하여 상기와 같이 추정될 수 있거나, 또는 당업자에게 공지된 다른 방법으로 추정될 수 있다.
본원에 사용된 용어 "즉시-방출"은 비교적 단시간 내에, 예를 들어 경구 섭취 후 1시간, 40분, 30분 또는 20분 내에 대부분의 치료적 화합물, 예를 들어 약 50 ％, 약 55 ％, 약 60 ％, 약 65 ％, 약 70 ％, 약 75 ％, 약 80 ％ 또는 약 90 ％ 초과의 치료적 화합물이 신속하게 방출됨을 지칭한다. 즉시-방출에 특히 유용한 조건은 경구 섭취 후 30분 이내에 약 80 ％ 이상의 치료적 화합물이 방출되는 것이다. 특정 치료 화합물을 위한 특정한 즉시-방출 조건은 당업자가 인지하고 있거나, 당업자에게 공지되어 있을 것이다.
본원에 사용된 용어 "부형제"는 과립 및/또는 고체 경구 투여 제제의 제약적 제조 기술에 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 성분을 지칭한다. 부형제 카테고리의 예에는 결합제, 붕해제, 윤활제, 활택제, 안정화제, 충진제 및 희석제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 당업자는 임의의 과도한 부담 없이 일상적인 실험에 의해 과립 및/또는 고체 경구 투여 형태의 특히 바람직한 특성을 고려하여 하나 이상의 전술한 부형제를 선택할 수 있다. 사용되는 부형제의 양은 각각 당업계의 통상적인 범위 내에서 달라질 수 있다. 이 거명에 의해 본원에 포함되는 하기 문헌들에는 경구 투여 형태의 제제화 기술 및 사용되는 부형제가 개시되어 있다 (문헌 [The Handbook of Pharmaceutical Excipients, 4th edition, Rowe et al., Eds., American Pharmaceuticals Association (2003)]; 및 [Remington: the Science and Practice of Pharmacy, 20th edition, Gennaro, Ed., Lippincott Williams ＆ Wilkins (2000)] 참조).
본원에 사용된 용어 "습식 과립화"는 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th Edition (2000), Chapter 45] (이 거명에 의해 본원에 포함됨)에 개시된 바와 같이, 과립화 공정에서 과립화 액체를 사용하여 후속적으로 과립을 형성하는 일반적인 공정을 지칭한다.
본 발명의 예시적 실시양태에서, 습식 과립화에는 혼합 단계; 습윤 및 혼련 단계, 즉 습식 밀집화; 과립화 (즉, 고 전단 혼합물의 경우 혼련) 단계; 건조 단계; 및 체질 단계가 포함된다. 이들 단계는 하기에서 보다 상세하게 논의된다.
습식 과립화 공정은 적합한 용기 내에서, 예를 들어 제약적 과립화 설비로 치료적 화합물과 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제 (특히, 계면활성제)를 혼합시켜 (즉, 밀착시킴) 혼합물을 형성함으로써, 상기 언급한 성분들의 분말 블렌드를 형성하는 것으로 시작된다. 제약적 과립화 설비의 예에는 진동 과립화기를 구비한 전단 과립화기 (예컨대, 호바트 (Hobart), 콜레트 (Collette), 베켄 (Beken)); 고속 혼합/과립화기 (예컨대, 디오스나 (Diosna), 필더 (Fielder), 콜레트-그랄 (Collette-Gral)); 및 후속의 체질 설비를 구비한 유동층 (fluid-bed) 과립화기 (예컨대, 에어로마틱 (Aeromatic), 글라트 (Glatt))가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 치료적 화합물과의 초기 혼합에 유용한 부형제에는, 예를 들어 계면활성제, 결합제, 충진제, 붕해제, 희석제 및 이들의 임의의 조합이 포함된다. 분말 블렌드 혼합물에는 계면활성제가 특히 유용하다.
제약상 허용되는 계면활성제의 예에는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 (폴록사머로도 공지됨), 알킬 술페이트 (예컨대, 나트륨 라우릴 술페이트, 나트륨 스테아릴 술페이트, 나트륨 올레일 술페이트 및 나트륨 세틸 술페이트), 알킬 아릴 술포네이트 (예컨대, 나트륨 도데실벤젠 술포네이트 및 디알킬 나트륨 술포숙시네이트), 폴리에틸렌 글리콜 및 폴리소르베이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 본원에 사용된 용어 "폴록사머"는 화학식 HO(C2H4)a(C3H6O)b(C2H4O)aH (여기서, "a" 및 "b"는 각각 폴리옥시에틸렌 및 폴리옥시프로필렌 단위의 수를 나타냄)를 갖는 1종 이상의 중합체를 지칭한다. a 및 b 값이 각각 75 및 30인 폴록사머 188이 특히 유용하다. 계면활성제는 조성물의 0 내지 약 1 중량 ％ (예컨대, 캡슐 충진 중량 기준)의 농도로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 붕해제의 예에는 전분; 점토; 셀룰로스; 알기네이트; 검; 가교-결합된 중합체, 예컨대 가교-결합된 폴리비닐 피롤리돈 또는 크로스포비돈, 예컨대 인터네셔날 스페셜티 프로덕츠 (International Specialty Products) (Wayne, NJ)로부터의 폴리플라스돈 (POLYPLASDONE) XL; 가교-결합된 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 또는 크로스카르멜로스 나트륨, 예컨대 FMC로부터의 AC-DI-SOL; 및 가교-결합된 칼슘 카르복시메틸셀룰로스; 콩 다당류; 및 구아 검이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 붕해제는 조성물의 약 0 내지 약 50 중량 ％ (예컨대, 캡슐 충진 중량 기준)의 농도로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 결합제의 예에는 전분; 셀룰로스 및 그의 유도체, 예를 들어 미세결정질 셀룰로스, 예컨대 FMC (Philadelphia, PA)로부터의 아비셀 (AVICEL) PH, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록실에틸 셀룰로스 및 히드록실프로필메틸 셀룰로스, 예컨대 다우 케미칼 코퍼레이션 (Dow Chemical Corp.) (Midland, MI)으로부터의 메토셀 (METHOCEL); 수크로스; 덱스트로스; 옥수수 시럽; 다당류; 포비돈 및 젤라틴이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 결합제는 조성물의 약 0 내지 약 50 중량 ％ (예컨대, 캡슐 충진 중량 기준)의 농도로 존재할 수 있다.
제약상 허용되는 충진제 및 제약상 허용되는 희석제의 예에는 분말 당 (confectioner's sugar), 압축당, 덱스트레이트, 덱스트린, 덱스트로스, 락토스, 만니톨, 미세결정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 소르비톨 및 수크로스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 충진제는 조성물의 약 0 내지 약 80 중량 ％ (예컨대, 캡슐 충진 중량 기준)의 농도로 존재할 수 있다.
자동 캡슐 충진 중에 본 발명의 캡슐의 점착 문제가 관측되었다. 놀랍게도, 조성물의 약 40 중량 ％ 미만의 양으로 락토스 1수화물을 함유하는 캡슐이 이러한 점착 문제를 갖지 않는다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 한 실시양태에서, 본 발명은 캡슐 총 중량의 약 40 ％ w/w 미만의 양으로, 보다 구체적으로는 캡슐 외부상의 약 25 ％ w/w 미만의 양으로, 보다 바람직하게는 캡슐 외부상의 약 20 ％ w/w 미만의 양으로 락토스 1수화물을 함유하는 본원에 기재된 바와 같은 캡슐에 관한 것이다.
다음 단계는, 분말 블렌드가 과립화 액체로 습윤될 때까지 분말 블렌드를 교반하면서 과립화 액체를 첨가함으로써 분말 블렌드를 습식 밀집시켜, 습윤 덩어리를 형성하는 것이다. 예를 들어, 10 ％ 내지 35 ％ (w/w)의 과립화 액체를 분말 블렌드에 첨가한다. 별법으로, 10 ％ 내지 15 ％ (w/w)의 과립화 액체를 분말 블렌드에 첨가할 수 있다. 과립화 액체는, 예를 들어 제약상 허용되며, 휘발성이다. 적합한 과립화 액체의 예에는 물 (예컨대, 정제수), 유기 용매 (예컨대, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤)가 단독으로 또는 조합하여 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 조합 과립화 액체의 예에는 물, 에탄올 및 이소프로판올이 함께 포함된다.
별법으로, 습식 과립화 공정은 분말로서의 치료적 화합물 자체로 시작될 수 있다.
습식 밀집화 중에, 분말에 도입되는 과립화 액체는 하나 또는 수개의 용해된 부형제, 예를 들어 결합제 및/또는 계면활성제를 함유하거나 함유하지 않는 용매이다. 습식-밀집화가 어떻게 일어나는지와 무관하게, 습식-밀집화 후에 분말 블렌드는 과립화 액체로 습윤된다. 한 예시적인 실시양태에서, 정제수가 과립화 액체로서 사용된다.
과립화 액체를 이용한 공정에 이어서, 습윤 덩어리는 임의로 체질되어 습윤 과립 (즉, 축축한 과립)을 형성할 수 있다. 습윤 덩어리는, 예를 들어 메쉬, 예컨대 5 내지 10 mm, 예컨대 6- 또는 8- 메쉬 스크린을 통해 체질될 수 있다. 당업자는 최적의 과립 크기를 형성하기 위해 적당한 크기의 스크린을 선택할 수 있다.
대체적 실시태양에서, 분쇄 밀이 스크린 또는 체 대신에 사용될 수 있다. 분쇄 밀의 예에는 스트로크스 (Strokes) 발진기, 콜튼 (Colton) 회전식 과립화기, 피츠파트릭 (Fitzpatrick) 분쇄 밀, 스트로크스 토네이도 밀 (Stokes tornado mill)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또다른 대체적 실시양태에서, 예를 들어 초퍼 블레이드 (chopper blade)를 구비한 고속 혼합기가 스크린 또는 분쇄 밀을 대신하여 사용될 수 있다. 이 경우, 과립화 단계를 혼련이라고 부른다. 이는, 예를 들어 습식 밀집화 및 과립화가 단일 단계로 통합될 수 있게 한다.
습윤 과립은, 예를 들어 후속으로 건조된다. 예를 들어, 습윤 과립은 트레이 상에 수집되어, 건조 오븐으로 옮겨질 수 있다. 별법으로, 습윤 과립은 순환 기류 및 자동온도조절 열 제어기가 있는 건조 캐비닛 내에 배치될 수 있다. 또다른 옵션은 유동층 건조기 내에서 습윤 과립을 건조시키는 것이다. 이러한 예시적인 실시태양에서, 습윤 과립이 운동 상태로 유지되도록 습윤 과립을 온기 스트림 중에 매달아 교반한다. 예를 들어, 기온은 약 실온 내지 약 90 ℃, 예를 들어 70 ℃일 수 있다. 습윤 과립은, 조성물의 약 5 중량 ％ 이하, 예를 들어 2 중량 ％ 미만, 예컨대 0.5 내지 2 중량 ％의 건조 감량 ("LOD") 값으로 건조된다.
또다른 옵션은 동일한 설비 (예를 들어, 잔체타 로토 (Zanchetta Roto) P 또는 터보스피어 모리츠 (Turbosphere Moritz)와 같이 건조용 이중벽을 구비한 고 전단 혼합기) 내에서 과립화 및 건조가 일어나는 단일 포트 공정이다
건조는 제약적 과립화 설비 내에서 또는 그와 별도로 수행될 수 있다.
건조에 이어서, 과립은 단독으로 또는 하나 이상의 부형제와 함께 추가로 체질 (즉, 건조 스크리닝)될 수 있다. 전형적으로, 이는 과립의 입자 크기를 보다 균일하게 하고, 그 결과 고체 경구 투여 형태로 추가 가공하기 위한 과립이 제조된다.
과립은 부가적인 제약상 허용되는 부형제와 함께 제제화되어 친밀 혼합물을 형성하고, 이어서 경구 형태, 예를 들어 고체 경구 투여 형태, 예컨대 정제, 환제, 로젠지, 캐플릿, 캡슐 또는 사쉐를 형성할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "외부상"은 최종 투여 형태를 형성하기 전에 과립에 첨가되는 부가적인 부형제를 지칭한다. 사용되는 임의의 부가적인 부형제는 과립과 별도로, 또는 전술한 건조 체질 단계에 기재된 바와 같은 과립의 체질과 동시에 체질될 수 있다. 당업자는 제제화되는 특정 제약 조성물에 필수적인 각 성분의 필수 입자 크기를 인식하고 있을 것이다. 예를 들어, 적합한 입자 크기에는 1,000 ㎛, 750 ㎛, 500 ㎛ 또는 250 ㎛ 이하의 크기가 포함된다. 과립과 외부상을 친밀 혼합물로 조합하는 것은 당업자에 공지된 임의의 통상적인 제약적 공정 (예를 들어, 블렌딩, 압착, 공동-분쇄, 압축 또는 공동-마이크로화)을 이용하여 이룰 수 있다.
블렌딩된 혼합물은, 예를 들어 후속적으로 정제로 압축되거나 (예를 들어, 정제 프레스기를 이용함), 캡슐 또는 사쉐 내에 충진될 (예를 들어, 캡슐화 장비를 이용함) 수 있다. 당업계에 공지된 임의의 캡슐이 블렌딩된 혼합물의 캡슐화에 이용될 수 있다. 이러한 캡슐의 예로는 경질 젤라틴 캡슐, 예를 들어 코니-스냅 (CONI-SNAP, 캡슈겔 (Capsugel; Morris Plains, New Jersey) 제조)이 있다. 이러한 캡슐의 적합한 크기에는 제00호 내지 제5호의 크기가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 캡슐 형태의 제약 조성물은, 예를 들어 캡슐 당 5 mg 내지 500 mg의 치료적 화합물, 예컨대 캡슐 당 25 mg, 50 mg, 100 mg 또는 200 mg의 치료적 화합물을 함유할 수 있다.
외부상에 첨가하기 위해 일반적으로 사용되는 제약상 허용되는 부형제는 활택제이다. 상기 부형제는 공정 설비에서 블렌딩된 혼합물의 유동을 용이하게 한다.
제약상 허용되는 활택제의 예에는 콜로이드상 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 전분, 탈크, 3염기 인산칼슘, 알루미늄 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 산화마그네슘 및 분말 셀룰로스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 활택제는 제약 조성물 총 중량의 약 0 내지 10 중량 ％, 예를 들어 0 내지 10 중량 ％, 다르게는 약 1 중량 ％, 예를 들어 1 중량 ％의 농도로 존재할 수 있다.
외부상에 첨가하기 위해 일반적으로 사용되는 또다른 제약상 허용되는 부형제는 윤활제이다. 상기 부형제는 공정 설비에서 임의의 점착 예방을 돕는다. 윤활제가 가공성을 강화시키기는 하나, 그는 투여 형태로부터 치료적 화합물이 방출되는 것에 영향을 미칠 수 있다. 대개, 윤활제는 소수성이며, 그로 인해 즉시 방출 투여 형태에서 치료적 화합물의 방출을 지연시키거나 지체시킨다. 놀랍게도, 습식 과립화 공정 중에 계면활성제를 넣으면, 과립의 가공이 보다 쉬워지고, 윤활제의 사용량 감소가 가능해진다는 것이 밝혀졌다. 이러한 윤활제 농도의 감소로 제약 조성물은 계면활성제를 사용하지 않을 때보다 더 나은 용해 프로필을 갖게 된다. 임의의 특정 이론에 얽매임없이, 윤활제의 사용은 그의 소수성으로 인해, 다른 부형제로 물이 접근하는 것을 예방하여, 가용화의 진행을 늦출 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 예시적인 실시양태에서, 윤활제의 농도는 제약 조성물의 1 중량 ％ 미만, 예를 들어 0.5 중량 ％이다.
윤활제, 예를 들어 제약상 허용되는 윤활제의 예에는 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 알루미늄 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 마그네슘 카르보네이트, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세릴 베헤네이트, 스테아르산, 수소화 피마자유, 글리세릴 모노스테아레이트 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 윤활제는 제약 조성물 총 중량의 약 0 내지 10 중량 ％, 예를 들어 0 내지 10 중량 ％, 다르게는 약 2 중량 ％, 예를 들어 2 중량 ％의 농도로 존재할 수 있다.
본 발명은 화학식 I의 치료적 화합물, 예를 들어 닐로티닙 또는 그의 염을 포함하는 신규한 제약 조성물을 제공한다. 이 제약 조성물은 고체 경구 투여 형태, 특히 캡슐의 형태이다. 이 캡슐은 1종 이상의 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 외부상과 혼합된 치료적 화합물의 과립으로 충진된다. 과립을 제조하기 위해 특히 유용한 공정은 습식 과립화 공정이다. 치료적 화합물 및 임의의 제약상 허용되는 부형제 (예컨대, 계면활성제)는 정제수 (또는 유기 용매)를 사용하여 습식 밀집시키고, 이어서 건조에 의해 과립을 형성한다. 특히 유용한 계면활성제의 예로는 폴록사머 (poloxamer), 예컨대 폴록사머 188이 있다. 계면활성제의 사용이 다른 부형제 (예컨대, 윤활제)의 농도를 감소시킨다는 것이 밝혀졌다.
하기 실시예는 예시적이며, 본원에 기재된 본 발명의 범위를 제한하지 않는다. 실시예는 단지 본 발명의 실시 방법을 제안하기 위한 의도이다.
실시예 각각에 사용된 성분의 양 (제약 조성물의 중량에 대한 백분율로 나타냄)은 각각의 기재 이후에 위치하는 각각의 표에 설명된다. 캡슐의 경우, 제약 조성물의 중량 (즉, 캡슐 충진 중량)을 계산할 경우, 캡슐 외피 자체의 중량은 계산에서 제외한다.
실시예
1
본 실시예의 치료적 화합물은 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물이다. 이 치료적 화합물은 수성 매질에서 낮은 용해도를 갖는다. 더욱이, 이 치료적 화합물은 낮은 흡습 경향을 갖는다.
하기 표 1에 실시예 1의 제제를 나타냈다.
고 전단 혼합기를 이용하여 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물, 락토스 1수화물 및 폴리비닐 피롤리돈을 함께 혼합함으로써 분말 블렌드를 형성하였다. 폴록사머 188을 정제수로 가용화시키고, 이어서 분말 블렌드를 첨가하여, 분말 블렌드를 습윤시켰다. 이어서, 혼합물을 혼련시키고, 유동층 (fluid-bed) 건조기 중에서 건조시켜, 과립을 형성하였다. 락토스 1수화물 및 콜로이드상 이산화규소 (외부상의 일부로서)를 0.8 mm 스크린을 구비한 진동 과립화기를 이용하여 과립과 함께 스크리닝하였다. 빈 (bin) 블렌더를 이용하여 부가적으로 블렌딩하였다. 마그네슘 스테아레이트를 별도로 0.9 mm 스크린 상에서 체질하고, 혼합물에 첨가하여 최종적으로 블렌딩하였다. 블렌딩된 혼합물을 캡슐 내에 충진하였다.
닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물의 낮은 흡습 경향 때문에, 충진된 경질 젤라틴 캡슐 외피가 노화로 인해 변형될 것으로 예상될 수 있다. 놀랍게도, 충진된 경질 젤라틴 캡슐의 물리적 안정성은 가속화된 노화 (즉, 캡슐을 보다 높은 온도 및 상대 습도 조건 (40 ℃/75 ％RH)에서 보관함) 기간 동안의 시각적 검사에서 실질적으로 변형되지 않았다. 바람직하게는, 이러한 안정성을 달성하기 위해서는, 80 ℃에서 10분 동안 캡슐을 건조시 중량의 감소가 3.0 ％ 미만이도록 캡슐의 수분 함량이 충분히 낮아야 한다.
자동 캡슐 충진 중에 본 발명의 캡슐에서 점착 문제가 관측되었다. 놀랍게도, 캡슐 총 중량의 약 40 ％ w/w 미만의 양으로 락토스 1수화물을 함유하는 캡슐은 이러한 점착 문제를 갖지 않는다는 것이 밝혀졌다.
실시예
2 - 용해 프로필
유럽 약전 (Ph. Eur.) 2.9.3 '고체 투여 형태에 대한 용해 시험' 및 USP <711> '용해'에 따른 배스킷 방법 (basket method)을 이용하여, 용해 물질로서의 0.1 N HCl 1000 ml 중 100 rpm에서 용해 시험을 수행하였다. 용해된 약물 물질의 양 (％)을 UV 검출 방법으로 측정하였다. 상기 방법은 선택성, 정확성, 정밀성 및 선형성에 대해 검증되었다.
본 발명이 그의 상세한 설명과 관련하여 기재되었으나, 상기 설명은 예시를 위한 의도일 뿐, 하기 청구항의 범위에 의해 정의되는 본 발명의 범위를 제한하려는 것이 아님을 이해해야 한다. 다른 측면, 이점 및 변형이 하기 청구항의 범위 내에 있다.
Claims (21)
- 치료적 화합물로서, 닐로티닙으로 공지된 하기 구조를 갖는 4-메틸-3-[[4-(3-피리디닐)-2-피리미디닐]아미노]-N-[5-(4-메틸-1H-이미다졸-1-일)-3-(트리플루오로메틸)페닐]벤즈아미드를 히드로클로라이드 1수화물 형태로 포함하는 과립을 포함하고,
상기 과립은, 과립의 중량을 기준으로, 상기 과립의 내부상 중에 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물 55.2 중량%, 150 옥시에틸렌 단위 및 30 옥시프로필렌 단위를 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 0.8 중량%, 락토스 1수화물 19.6 중량%, 및 폴리비닐 피롤리돈 4 중량%를 함유하며, 상기 과립의 외부상 중에 락토스 1수화물 19.4 중량%, 콜로이드상 이산화규소 0.5 중량%, 및 마그네슘 스테아레이트 0.5 중량%를 함유하는 것인,
캡슐 형태의 제약 조성물. - 닐로티닙 히드로클로라이드 1수화물, 락토스 1수화물 및 폴리비닐 피롤리돈의 분말 블렌드를 형성하는 단계;
분말 블렌드를 150 옥시에틸렌 단위 및 30 옥시프로필렌 단위를 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 수용액과 습식 밀집화 및 혼련하여 습윤 과립을 형성하는 단계;
습윤 과립을 건조시켜 과립을 형성하는 단계;
상기 과립을 락토스 1수화물, 콜로이드상 이산화규소, 및 마그네슘 스테아레이트와 함께 혼합하는 단계; 및
상기 과립을 캡슐 내에 충진하는 단계
를 포함하는, 제1항의 제약 조성물의 제조 방법. - 제2항에 있어서, 상기 150 옥시에틸렌 단위 및 30 옥시프로필렌 단위를 갖는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체의 수용액이 분말 블렌드 중 10 내지 25 중량%의 농도로 존재하는 것인 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 과립을 체질하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, 상기 습윤 과립이 2 중량 ％ 이하의 건조 감량 값으로 건조되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 상기 습윤 과립이 2 중량 ％ 이하의 건조 감량 값으로 건조되는 것인 방법.
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