ES2435816T3 - Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual - Google Patents
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Abstract
Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo que tiene la fórmula estructural (I):**Fórmula** en donde dicho compuesto se proporciona a modo de partículas de un fármaco libre en donde por lo menos el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 10 micras; un diluyente soluble en agua; un lubricante; un aglutinante hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en un derivado de celulosa, povidona, y un mezcla de los mismos; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, crospovidona, y una mezcla de las mismas, en donde fármaco libe se refiere a partículas sólidas no incorporadas íntimamente en un coprecipitado polimérico; en donde la formulación no es una tableta que proporciona 10 mg de compuesto (I): **Tabla**
Description
Formulación farmacéutica que comprende una β-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
Campo de la invención
Esta invención se refiere a los campos de la química farmacéutica y orgánica en los que se utilizan compuestos de carbolina que resultan útiles en el tratamiento de varias afecciones médicas en las que se desea la inhibición de la fosfodiesterasa tipo 5 cGMP-específica. Más concretamente, se refiere a compuestos de β-carbolina formulados de manera que proporcionan una eficacia uniforme y unas características de estabilidad y biodisponibilidad deseables.
Antecedentes de la invención
Los efectos bioquímicos, fisiológicos y clínicos de los inhibidores de la fosfodiesterasa específica del guanosín 3',5'monofosfato (PDE cGMP-específica) sugieren su utilidad en una variedad de estados patológicos en los cuales se desea la modulación de la musculatura lisa, la función renal, hemostática, inflamatoria y/o endocrina. La fosfodiesterasa tipo 5 cGMP-específica (PDE5) es la enzima más importante de hidrolización del cGMP en la musculatura lisa vascular y existen informes sobre su expresión en el cuerpo cavernoso del pene (A. Taher et al., J. Urol., 149, pág. 285A (1993)).
Por consiguiente, la PDE5 es un objetivo atractivo en el tratamiento de la disfunción sexual (K.J. Murray, DN&P 6(3), págs. 150-56 (1993)).
En la Patente Estadounidense nº. 5.859.006 de Daugan se presenta una clase de β-carbolinas, y composiciones farmacéuticas de las mismas, que resultan útiles en el tratamiento de estados en los que se desea una inhibición de la PDE5. Véase también la publicación PCT WO 97/03675 en la que se presenta el uso de tales β -carbolinas en el tratamiento de la disfunción sexual.
La mala solubilidad de muchas β –carbolinas, útiles como inhibidoras de la PDE5, ha llevado al desarrollo de preparaciones de coprecipitados, tal como se presenta en la Patente Estadounidense nº. 5.985.326 de Butler. Descrito brevemente, se prepararon coprecipitados de β -carbolinas con un polímero, por ej., hidroxipropil metilcelulosa ftalato, se molieron, mezclaron con excipientes y comprimieron en forma de tabletas para su administración oral. Los estudios revelaron sin embargo algunas dificultades en la generación de lotes reproducibles de manera precisa del producto coprecipitado, lo que hace que el uso de precipitados diste mucho de ser ideal en las formulaciones farmacéuticas.
Además, en estudios clínicos en los que se administraron tabletas que contenían tal precipitado quedó de manifiesto de forma preliminar que la concentración máxima de la β –carbolina en sangre se logra al cabo de 3 a 4 horas, no habiéndose determinado todavía con precisión el tiempo medio necesario para que comience el efecto terapéutico. En el tratamiento de la disfunción sexual, como la disfunción eréctil del varón o trastornos en la excitación sexual de la mujer, se suele buscar obtener una concentración máxima en sangre de manera más rápida, además de mayores perspectivas de comienzo rápido del efecto terapéutico, por parte de los pacientes que desean efectos más inmediatos. Por consiguiente, sigue existiendo en el estado de la técnica la necesidad de formas de dosificación orales de β -carbolinas, y de composiciones farmacéuticas de las mismas, útiles en el tratamiento de estados en los que resulta beneficiosa la inhibición de la PDE5.
Resumen de la invención
En esta invención se ofrecen formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de fórmula estructural (I):
denominado (6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metilpirazino-[1',2':1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4diona, y denominado alternativamente (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metil-6-(3,4-metilendioxifenil)pirazino-[2',1'
:6,1]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona,
en donde dicho compuesto se proporciona a modo de partículas de un fármaco libre en donde por lo menos el 90 % de
5 las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 10 micras; un diluyente soluble en agua; un lubricante; un aglutinante hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en un derivado de celulosa, povidona, y una mezcla de los mismos; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, crospovidona, y una mezcla de las mismas, en donde fármaco libre se refiere a partículas sólidas no incorporadas íntimamente en un coprecipitado polimérico;
10 en donde la formulación no es una tableta que proporciona 10 mg de compuesto (I):
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4)
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (Secada por atomización)
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF Extra Fina)
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio (Vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
y en donde la formulación no es una tableta que proporciona 5 mg de compuesto (I):
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4)
- 5,00
- Lactosa monohidrato
- 109,66
- Lactosa monohidrato (Secada por atomización)
- 17, 50
- Hidroxipropilcelulosa
- 2,80
- Croscarmelosa de sodio
- 6 ,30
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1 ,22
- Lauril sulfato sódico
- 0,49
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 26,25
- Croscarmelosa de sodio
- 4,90
- Estearato de magnesio (Vegetal)
- 0,88
- Total
- 175 mg
15 Preferentemente, la formulación contiene además celulosa microcristalina.
Convenientemente, la formulación contiene además un agente humectante.
20 Ventajosamente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de entre un 0,5 % y un 10 % en peso.
Convenientemente, el diluyente soluble en agua se encuentra presente en una cantidad de entre un 50 % y un 85 % en peso.
25 Preferentemente, el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en un azúcar, un polisacárido, un poliol, una ciclodextrina, y mezclas de los mismos.
Convenientemente, el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en lactosa, sacarosa, dextrosa, un dextrato, una maltodextrina, manitol, xilitol, sorbitol, una ciclodextrina, y mezclas de los mismos.30 Ventajosamente, el lubricante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0,25 % y un 2 % en peso.
Convenientemente, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, un almidón, aceite mineral, una cera, behenato de
glicerilo, un polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, el aglutinante hidrófilo se encuentra presente en una cantidad de entre un 1 % y un 5 % en peso. Ventajosamente, el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de las mismas.
Preferentemente, el desintegrante se encuentra presente en una cantidad de entre un 3 % y un 10 % en peso.
Convenientemente, la celulosa microcristalina se encuentra presente en una cantidad de entre un 5 % y un 40 % en peso.
Preferentemente, el agente humectante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0,1 % y un 5 % en peso.
Ventajosamente, el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, docusato sódico, aceite de ricino etoxilado, un glicérido poliglicolizado, un monoglicérido acetilado, un éster de ácido graso de sorbitán, un poloxámero, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, un polioxietileno, un monoglicérido y derivados etoxilados del mismo, un diglicérido y derivados etoxilados del mismo, y mezclas de los mismos.
Convenientemente, el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, polisorbato 80, y una mezcla de los mismos.
Ventajosamente, la formulación comprende:
- (a)
- de un 1 % a un 4 % en peso del compuesto activo;
- (b)
- de un 50 % a un 75 % en peso de lactosa;
- (c)
- de un 0,25 % a un 2 % en peso de estearato de magnesio;
- (d)
- de un 1 % a un 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa; y
- (e)
- de un 3 % a un 10 % en peso de croscarmelosa de sodio.
La invención también proporciona una tableta que comprende la formulación de la invención, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de entre 1 y 20 mg por tableta.
Preferentemente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 5 a 15 mg por tableta.
Convenientemente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 5 mg por tableta.
Ventajosamente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 5 mg por tableta.
Preferentemente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 10 mg por tableta.
Convenientemente, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 20 mg por tableta.
La presente invención también proporciona una cápsula que comprende una envoltura dura que recubre la formulación a modo de partículas secas de flujo libre, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 20 mg por cápsula.
Además, la invención proporciona una formulación farmacéutica de uso en el tratamiento de la disfunción sexual, preferentemente seleccionada de la disfunción eréctil del varón y del trastorno en la excitación sexual de la mujer.
Además, se proporciona una formulación para este uso en donde el tratamiento es por administración oral y en donde la formulación tiene forma de tableta comprimida o de partículas secas de flujo libre encapsuladas en una envoltura dura.
La presente invención también proporciona el uso de la formulación en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.
Preferentemente, la disfunción sexual se selecciona de la disfunción eréctil del varón y del trastorno en la excitación sexual de la mujer.
Convenientemente, el tratamiento es mediante administración oral, y en donde la formulación tiene forma de tableta comprimida o de partículas secas de flujo libre encapsuladas en una envoltura dura.
Descripción detallada de la invención
A los efectos de la invención aquí presentada y reivindicada, los siguientes términos y abreviaturas tienen los significados siguientes.
El término “tratamiento” incluye, según la definición, la prevención, disminución, interrupción o reversión de la progresión
o gravedad de un estado o síntoma que se están tratando. Como tal, la presente invención incluye tanto la administración médica terapéutica y/o profiláctica, según resulte conveniente.
El término “cantidad efectiva” es una cantidad de una formulación farmacéutica que resulta efectiva en el tratamiento del estado o síntoma en cuestión. Una cantidad efectiva del compuesto de fórmula estructural (I) para tratar la disfunción sexual en un varón es una cantidad suficiente para proporcionar y mantener una erección capaz de penetrar a la pareja. Una cantidad efectiva del compuesto de fórmula estructural (I) para tratar la disfunción sexual de una mujer, en particular el trastorno en la excitación sexual de la mujer, es una cantidad suficiente para mejorar la aptitud de una mujer de lograr y mantener un estado de excitación.
El término “fármaco libre” se refiere a partículas sólidas que consisten fundamentalmente en el compuesto de fórmula estructural (I), en oposición al compuesto íntimamente incorporado en un coprecipitado polimérico.
El término “lubricante” se refiere a agentes farmacéuticamente aceptables comúnmente utilizados en el estado de la técnica como lubricantes o deslizantes en la preparación de formulaciones farmacéuticas sólidas. Entre los lubricantes representativos cabe incluir, aunque no de manera exclusiva, agentes como talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, un almidón, aceite mineral, una cera, behenato de glicerilo, un polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, estearil fumarato de sodio y aceites vegetales hidrogenados y mezclas de los mismos. Preferentemente, el lubricante se selecciona del grupo que consiste en estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio y ácido esteárico. Más preferentemente, el lubricante es estearato de magnesio.
El término “solvato” se refiere a una o más moléculas de un soluto asociado a una molécula de un compuesto, tal como el compuesto de fórmula estructural (I) asociado a una molécula de agua o de ácido acético.
El término “forma de dosificación oral sólida” se utiliza en sentido general para referirse a productos farmacéuticos sólidos administrados por vía oral. Las formas de dosificación oral sólidas son conocidas por los expertos en la materia e incluyen formas como tabletas y cápsulas, por ejemplo.
El término “diluyente soluble en agua” se refiere a compuestos normalmente utilizados en la formulación de productos farmacéuticos para conferir volumen para la fabricación de una tableta de tamaño práctico. Entre los diluyentes solubles en agua cabe incluir, aunque no de manera exclusiva, azúcares (incluyendo la lactosa, sacarosa y dextrosa), polisacáridos (incluyendo los dextratos y la maltodextrina), polioles (incluyendo el manitol, xilitol y sorbitol), y ciclodextrinas y mezclas de los mismos.
El término “agente humectante” se refiere a tensioactivos aniónicos, catiónicos y no iónicos. Entre los agentes humectantes representativos cabe incluir, aunque no de manera exclusiva, lauril sulfato sódico, docusato sódico (a saber, bis(2-etilhexil) sulfosuccinato de sodio), docusato de sodio, aceite de ricino etoxilado, glicéridos poliglicolizados, monoglicéridos acetilados, ésteres de ácidos grasos de sorbitán, poloxámeros, ésteres de ácidos grasos de polioxietilen sorbitán, derivados de polioxietileno, monoglicéridos y derivados etoxilados de los mismos, y diglicéridos y derivados etoxilados de los mismos y mezclas de los mismos. Preferentemente, el tensioactivo es lauril sulfato sódico o un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, especialmente polisorbato 80.
La nomenclatura con la que se describe el tamaño de partícula se suele indicar aquí como “d90”. Un d90 de 40 significa que al menos el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 40 micras.
Según lo indicado anteriormente, la presente invención proporciona formulaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de fórmula estructural (I), como se presenta en la Patente Estadounidense 5.859.006 de Daugan, y a solvatos farmacéuticamente aceptables del mismo. Un disolvente preferente adecuado para la preparación del compuesto de fórmula estructural (I) incluye ácido acético.
Los solicitantes descubrieron que la uniformidad, estabilidad y biodisponibilidad de la dosis mejoran formulando (6Rtrans)-6-(1,3-benzodioxol-5-il)-2,3,6,7,12,12a-hexahidro-2-metilpirazino-[1’,2’:1,6]pirido[3,4-b]indol-1,4-diona (es decir, el compuesto de fórmula estructural (I), también denominado aquí Compuesto A) como el compuesto activo con una combinación particular de excipientes farmacéuticos. Las formulaciones de la presente invención comprenden mezclas del compuesto activo con un diluyente soluble en agua, un lubricante, un aglutinante hidrófilo, croscarmelosa de sodio o crospovidona como desintegrante, y opcionalmente, celulosa microcristalina y/o un agente humectante.
La cantidad total del Compuesto A activo en las formulaciones farmacéuticas es de entre un 0,1 % aproximadamente y un 45 % aproximadamente, preferentemente entre un 0,5 % aproximadamente y un 10 % aproximadamente, en peso de la formulación. En las realizaciones más preferentes, el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de entre un 1 % aproximadamente y un 4 % aproximadamente, y mejor aún, entre un 2 % aproximadamente y un 4 % aproximadamente, en peso de la formulación.
El compuesto de fórmula estructural (I) puede realizarse conforme a procedimientos establecidos, tales como los presentados en la Patente Estadounidense nº. 5.859.006 de Daugan.
El tamaño de las partículas del compuesto activo también ha revelado que mejora la biodisponibilidad y la manipulación de las presentes formulaciones. Así, el tamaño de partícula del compuesto de fórmula estructural (I) antes de la formulación se controla moliendo el compuesto bruto (tal como un cristal, precipitado amorfo, o una mezcla de los mismos) de modo que al menos el 90 % de las partículas tenga un tamaño de partícula inferior a 10 micras aproximadamente.
En el estado de la técnica se conocen bien varios métodos para determinar el tamaño de las partículas. Puede utilizarse el siguiente método, no excluyente de otros, presentado en la Patente Estadounidense nº. 4.605.517. En particular, el análisis de distribución del tamaño de las partículas por difracción con láser se realiza en una pequeña muestra del material reducido que se suspende en aproximadamente 180 ml de solución dispersante. La muestra se añade al dispersante hasta lograr un nivel aceptable de oscurecimiento de la luz láser, midiéndose entonces la distribución del tamaño de las partículas. Antes de la suspensión de la muestra se prepara una solución dispersante preparando una solución de un 0,1 % de SPAN 80 (oleato de sorbitán) en ciclohexano que se presatura con el compuesto. La solución dispersante se filtra a través de un filtro de membrana microporosa de 0,2 micras para obtener el dispersante en suspensión sin partículas necesario. Las mediciones se realizan por triplicado como mínimo (a) para obtener mediciones más fiables y (b) para comprobar el muestreo equivalente del material suspendido. Los resultados se registran automáticamente y se reproducen gráficamente para obtener un porcentaje acumulado por debajo del tamaño con respecto al diámetro, y un porcentaje de frecuencia con respecto al diámetro de la muestra. A partir de estos datos, se deriva el valor del diámetro de volumen esférico equivalente y el d90 (90 % del valor por debajo del tamaño) junto con la desviación estándar de la distribución calculada según lo arriba indicado.
En la formulación hay presente un diluyente soluble en agua en una cantidad suficiente para proporcionar un volumen adecuado para la formulación y efectuar la fabricación de la tableta. Un diluyente soluble en agua preferente es la lactosa, presente en una cantidad de entre un 50 % y un 85 % aproximadamente, y preferentemente, entre un 50 % y un 75 % aproximadamente, en peso.
Se proporciona un aglutinante hidrófilo en una cantidad suficiente como para que actúe como adhesivo para mantener al Compuesto A y a los excipientes juntos en una tableta. También se encuentra presente un aglutinante hidrófilo en una formulación en polvo introducida en una envoltura de gelatina dura. En las formulaciones en polvo secas, el aglutinante hidrófilo facilita la fabricación y manipulación del polvo y mejora la estabilidad del compuesto activo.
Un aglutinante hidrófilo preferente es un derivado de celulosa, incluyendo, por ejemplo, la hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropil metilcelulosa. Otros derivados hidrófilos de celulosa incluyen, aunque no de forma exclusiva, hidroxietilcelulosa e hidroxibutil metilcelulosa. Otro aglutinante hidrófilo, aunque no de manera exclusiva, es la povidona. El aglutinante hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en un derivado de celulosa, povidona y una mezcla de los mismos. Preferentemente, la cantidad de aglutinante hidrófilo presente en la formulación es de entre un 1 % aproximadamente y un 5 % aproximadamente en peso de la formulación.
Aunque aglutinantes tales como la povidona proporcionan unas características adhesivas adecuadas, se ha descubierto que el aglutinante es importante respecto a la estabilidad del compuesto de β-carbolina. La hidroxipropilcelulosa y la hidroxipropil metilcelulosa ofrecen una adhesión aceptable, al tiempo que se evita la inestabilidad oxidativa atribuida a la povidona y, por lo tanto, son aglutinantes preferentes.
La croscarmelosa de sodio y la crospovidona fomentan la desintegración de la formulación, y especialmente una forma de dosificación en tabletas, tras su administración y al entrar en contacto con agua. La croscarmelosa de sodio y la crospovidona resultan especialmente ventajosas cuando se utilizan en una cantidad de entre un 3 % y un 15 % aproximadamente, y especialmente entre un 3 % y un 10 % aproximadamente, en peso de la formulación. La croscarmelosa de sodio, también conocida como carboximetilcelulosa de sodio reticulada, es el desintegrante preferente. La crospovidona es povidona reticulada.
Se proporciona un lubricante en una cantidad suficiente para reducir la fricción con la pared del troquel durante la compresión de la formulación en tabletas. Preferentemente, el lubricante es estearato de magnesio, presente en una cantidad de entre un 0,25 % y un 2,0 % aproximadamente en peso de la formulación. Un lubricante también facilita la manipulación de la forma en polvo seca de la formulación.
En las presentes composiciones puede haber una celulosa microcristalina presente en una cantidad de entre un 0 y un 40 % aproximadamente en peso. Mejor aún, la celulosa microcristalina se encuentra presente en una cantidad de entre un 5 % y un 40 % aproximadamente en peso. La celulosa microcristalina puede desempeñar múltiples funciones en la formulación, por ej., como desintegrante y/o un segundo diluyente además del diluyente soluble en agua.
Si se desea, pueden proporcionarse agentes humectantes en una cantidad suficiente para reducir la tensión interfacial entre las partículas de fármaco y el medio disolvente (por ej., jugos gástricos) y, por lo tanto, mejorar la disolución y absorción del fármaco. Preferentemente, el tensioactivo es lauril sulfato sódico o un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, especialmente polisorbato 80, en una cantidad de entre un 0 % y un 5 % aproximadamente, y preferentemente de entre un 0,1 % aproximadamente y un 5 % aproximadamente, en peso de la formulación.
Pueden incorporarse otros ingredientes opcionales en la formulación, tales como agentes colorantes o aromatizantes, en una cantidad suficiente para realizar su función prevista sin que ello afecte adversamente ni a la formulación en polvo ni a las tabletas fabricadas según la formulación.
En las realizaciones preferentes, el porcentaje relativo de los componentes de la formulación (en peso) es el siguiente:
- Cantidad (% en peso)
- Compuesto de fórmula estructural (I)
- 1 a 4
- Lactosa (diluyente)
- 50 a 85
- Aglutinante hidrófilo
- 1 a 5
- Croscarmelosa de sodio (desintegrante)
- 3 a 15
- Lauril sulfato sódico (agente humectante)
- 0 a 5
- Celulosa microcristalina (diluyente/desintegrante)
- 0 a 40
- Estearato de magnesio (lubricante)
- 0,25 a 2
Las formulaciones de la presente invención pueden prepararse según una variedad de técnicas reconocidas en el estado de la técnica. Dichas técnicas incluyen, por ejemplo, la granulación húmeda seguido de un secado, molienda y compresión en tabletas con o sin una película de revestimiento, granulación seca seguido de una molienda y compresión en tabletas con o sin una película de revestimiento, mezclado seco seguido de una compresión en tabletas, con o sin una película de revestimiento, tabletas moldeadas, granulación húmeda, secada e introducida en cápsulas de gelatina, mezclado seco introducido en cápsulas de gelatina, o suspensión o solución introducidas en cápsulas de gelatina.
Generalmente, las composiciones tienen unas marcas identificativas grabadas o impresas en la superficie.
Además de una disolución mejorada y de una absorción in vivo, otra propiedad física importante es la estabilidad. La presente invención proporciona formulaciones con una estabilidad mejorada respecto a las formulaciones anteriores. La dosis específica del Compuesto A administrada conforme a la presente invención queda determinada por las
circunstancias particulares que rodean el caso incluidas, por ejemplo, la vía de administración, la forma de dosificación, el estado del paciente y el estado patológico que se está tratando. Una dosis diaria habitual contiene un nivel de dosificación de entre 1 mg/día y 20 mg/día aproximadamente del compuesto de fórmula estructural (I). Las dosis diarias preferentes son generalmente de entre 1 mg/día aproximadamente y 10 mg/día aproximadamente, especialmente tabletas o cápsulas de 5 mg o 10 mg aproximadamente, administradas una vez al día. La forma de dosificación preferente es una tableta. Una tableta puede contener el compuesto de fórmula estructural (I) en una cantidad de entre 1 mg y 20 mg aproximadamente por tableta, preferentemente de entre 5 mg y 15 mg aproximadamente por tableta. Pueden tomarse múltiples dosis hasta alcanzar una dosis total de hasta 20 mg/día del compuesto de fórmula estructural (I). La selección del nivel de dosificación la decidirá el médico que atiende al paciente.
Una forma de dosificación útil es una cápsula dura que comprende una forma en polvo de la formulación en una envoltura dura y soluble. Según la presente invención, las cápsulas duras son una forma de dosificación sólida según la cual se introducen partículas secas de flujo libre de la formulación del fármaco en un contenedor duro con una envoltura que comprende una gelatina, un almidón, u otros materiales para cápsulas bien conocidos por aquellos versados en el estado de la técnica. La gelatina posee unas propiedades únicas que hacen que la gelatina sea el material prioritario para la fabricación de las envolturas de las cápsulas duras. Otro ejemplo de un material para cápsulas adecuado es la fécula de patata.
Las cápsulas duras presentan algunas ventajas respecto a otras formas de dosificación sólidas tales como las tabletas. Por ejemplo, muchos pacientes prefieren las cápsulas porque las cápsulas son más fáciles de tragar. Por consiguiente, normalmente se encuentran disponibles formas en cápsulas de un fármaco además de las formas en tableta.
Una cápsula dura tiene una envoltura dura que rodea por completo la formulación seca. Normalmente, la formulación seca del fármaco se añade a una primera sección de la cápsula, a continuación se desliza una segunda sección de la cápsula sobre un extremo abierto de la primera sección para rodear la formulación del fármaco. El tamaño y la forma de la envoltura dura pueden variar pero normalmente es cilíndrica con los extremos redondeados. El tamaño de la cápsula está relacionado con el nivel de dosis del fármaco encapsulado por la envoltura y con la formulación del fármaco particular.
Una forma de dosificación oral en cápsula dura normalmente se prepara de modo que la envoltura se rompa o se disuelva para liberar la formulación del fármaco encerrada entre cinco y diez minutos después de la ingestión. La fabricación de la envoltura dura, y de las cápsulas, se realiza según métodos bien conocidos en el estado de la técnica.
Una cápsula preferente comprende una envoltura dura que recubre la formulación de la Reivindicación 1 a modo de partículas secas de flujo libre, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 mg aproximadamente a 20 mg aproximadamente por cápsula.
Los siguientes ejemplos de la formulación son ilustrativos. En particular, los ejemplos siguientes se refieren a tabletas, pero pueden utilizarse formulaciones idénticas, en forma de polvo o de partículas secas de flujo libre, en una cápsula dura.
Se incluyen ejemplos comparativos para que aquellos versados en la materia comprendan mejor la invención pero no forman parte de la invención.
EJEMPLO 1 -COMPARATIVA
Se hizo un Lote 1 de Compuesto A utilizando un molino de chorro tipo tortita de 12 pulgadas alimentado a una velocidad de 28 a 30 kg/hora, con una presión de molienda suficiente para producir un material con un d90 de 4 micras.
Se utilizó la fórmula siguiente para preparar la forma de dosificación acabada, a saber, una tableta que incluía 10,0 mg de Compuesto A del material del Lote 1.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A (d90 de 4)
- 10,0
- Lactosa monohidrato
- 153,8
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,0
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,0
- Croscarmelosa de sodio
- 9,0
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,7
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,5
- Croscarmelosa de sodio
- 7,0
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
En la fabricación de las tabletas se utilizó agua purificada, USP. El agua se extrajo durante el proceso y quedaron unos
niveles mínimos en el producto acabado. Las tabletas se fabricaron mediante un proceso de granulación húmeda. A continuación se incluye la descripción del proceso paso a paso: El compuesto A y los excipientes se tamizaron a un nivel de seguridad. El inhibidor selectivo de la PDE5 (es decir, el Compuesto A) se mezcló en seco con lactosa monohidrato (secada por atomización, hidroxipropilcelulosa, croscarmelosa de sodio y lactosa monohidrato. La mezcla en polvo resultante se granuló con una solución acuosa de hidroxipropilcelulosa y lauril sulfato sódico utilizando un granulador Powrex o cualquier otro granulador con una alta capacidad de corte. Puede añadirse más agua para alcanzar el punto final deseado. Puede utilizarse un molino para eliminar los grumos de la granulación húmeda y facilitar el secado. La granulación húmeda se secó utilizando bien un secador de lecho fluido o bien un horno de secado. Una vez seco el material, este se puede calibrar para eliminar los grandes aglomerados.
La celulosa microcristalina, la croscarmelosa de sodio y el estearato de magnesio se sometieron a un tamizado de seguridad y se añadieron a los gránulos calibrados en seco. Estos excipientes y la granulación seca se mezclaron hasta formar una mezcla uniforme utilizando un mezclador de tolva con tambor giratorio, un mezclador de cinta o cualquier otro equipo de mezcla adecuado. El proceso de mezcla se puede dividir en dos fases: (a) se añaden la celulosa microcristalina, la croscarmelosa de sodio y la granulación seca al mezclador y se mezclan, seguido de (b) se añade el estearato de magnesio a esta granulación y una segunda fase de mezcla.
La granulación mezclada se comprime entonces formando tabletas, utilizando una máquina de compresión giratoria. Si se desea, las tabletas núcleo pueden revestirse con una película con una suspensión acuosa de la mezcla de colores adecuada en un depósito de revestimiento (por ej., Accela Cota). Las tabletas revestidas pueden espolvorearse ligeramente con talco para mejorar las características de manipulación de las mismas.
Las tabletas pueden introducirse en recipientes de plástico (30 tabletas/recipiente) y acompañarlas con un prospecto del envoltorio en el que se describe la seguridad y la eficacia del compuesto.
EJEMPLO 2 -COMPARATIVA
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 5 mg de Compuesto A del Lote 1.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A (d90 de 4)
- 5,00
- Lactosa monohidrato
- 109,655
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 17,50
- Hidroxipropilcelulosa
- 2,80
- Croscarmelosa de sodio
- 6,30
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,225
- Lauril sulfato sódico
- 0,49
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 26,25
- Croscarmelosa de sodio
- 4,90
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 0,88
- Total
- 175 mg
EJEMPLO 3
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 2,5 mg de Compuesto A del Lote 1.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 2,50
- Lactosa monohidrato
- 79,395
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 12,50
- Hidroxipropilcelulosa
- 2,00
- Croscarmelosa de sodio
- 4,50
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 0,875
- Lauril sulfato sódico
- 0,35
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 18,75
- Croscarmelosa de sodio
- 3,5
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 0,63
- Total
- 125 mg
EJEMPLO 4
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de 10 una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,0
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Ácido esteárico (en polvo)
- 3,75
- Total
- 252,5 mg
EJEMPLO 5
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de 15 una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Manitol
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
EJEMPLO 6
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Povidona
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Povidona
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
EJEMPLO 7
10 Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Povidona
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Povidona
- 1,75
- Polisorbato 80
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
EJEMPLO 8
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de 15 una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 157,80
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropil metilcelulosa
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Sacarosa
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0 ,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37 ,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7 , 00
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
EJEMPLO 10
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7 , 00
- Estearil fumarato de sodio
- 1,25
- Total
- 250 mg
EJEMPLO 11
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 212,50 mg
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,00
- Crospovidona
- 27,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 19,50
- Crospovidona
- 7 ,00
- Estearato de magnesio (vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
EJEMPLO 13
Mediante procedimientos análogos se utilizó la fórmula siguiente para preparar una forma de dosificación acabada de una tableta que proporciona 10 mg de Compuesto A, sin una película de revestimiento.
- Ingrediente
- mg/tableta
- Granulación
- Compuesto A
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 154,50
- Lactosa monohidrato (secada por atomización)
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio
- 1,75
- Total
- 250,0 mg
Claims (28)
- REIVINDICACIONES1. Una formulación farmacéutica que comprende un compuesto activo que tiene la fórmula estructural (I):en donde dicho compuesto se proporciona a modo de partículas de un fármaco libre en donde por lo menos el 90 % de las partículas tienen un tamaño de partícula inferior a 10 micras; un diluyente soluble en agua; un lubricante; un aglutinante hidrófilo seleccionado del grupo que consiste en un derivado de celulosa, povidona, y un mezcla de los10 mismos; y un desintegrante seleccionado del grupo que consiste en croscarmelosa de sodio, crospovidona, y una mezcla de las mismas, en donde fármaco libe se refiere a partículas sólidas no incorporadas íntimamente en un coprecipitado polimérico;en donde la formulación no es una tableta que proporciona 10 mg de compuesto (I):
- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4)
- 10,00
- Lactosa monohidrato
- 153,80
- Lactosa monohidrato (Secada por atomización)
- 25,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF Extra Fina)
- 4,00
- Croscarmelosa de sodio
- 9,00
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,75
- Lauril sulfato sódico
- 0,70
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 37,50
- Croscarmelosa de sodio
- 7,00
- Estearato de magnesio (Vegetal)
- 1,25
- Total
- 250 mg
y en donde la formulación no es una tableta que proporciona 5 mg de compuesto (I):- Ingrediente
- Cantidad (mg)
- Granulación
- Compuesto (I) (Lote 1, d90 de 4)
- 5,00
- Lactosa monohidrato
- 109,66
- Lactosa monohidrato (Secada por atomización)
- 17,50
- Hidroxipropilcelulosa
- 2,80
- Croscarmelosa de sodio
- 6,30
- Hidroxipropilcelulosa (EF)
- 1,22
- Lauril sulfato sódico
- 0,49
- Polvos exteriores
- Celulosa microcristalina (Granular-102)
- 26,25
- Croscarmelosa de sodio
- 4,90
- Estearato de magnesio (Vegetal)
- 0,88
- Total
- 175 mg
-
- 2.
- La formulación de la Reivindicación 1 que además comprende celulosa microcristalina.
-
- 3.
- La formulación de la Reivindicación 1 que además comprende un agente humectante.
-
- 4.
- La formulación de la Reivindicación 1, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de entre un 0,5 % y un 10% en peso.
- 5. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua se encuentra presente en una 5 cantidad de entre un 50 % y un 85 % en peso.
-
- 6.
- La formulación de la Reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste en un azúcar, un polisacárido, un poliol, una ciclodextrina, y mezclas de los mismos.
-
- 7.
- La formulación de la Reivindicación 1, en donde el diluyente soluble en agua se selecciona del grupo que consiste
en lactosa, sacarosa, dextrosa, un dextrato, una maltodextrina, manitol, xilitol, sorbitol, una ciclodextrina, y mezclas de 10 los mismos. -
- 8.
- La formulación de la Reivindicación 1, en donde el lubricante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0,25% y un 2% en peso.
-
- 9.
- La formulación de la Reivindicación 1, en donde el lubricante se selecciona del grupo que consiste en talco, estearato de magnesio, estearato de calcio, ácido esteárico, dióxido de silicio coloidal, silicato de calcio, un almidón,
15 aceite mineral, una cera, behenato de glicerilo, un polietilenglicol, benzoato de sodio, acetato de sodio, estearil fumarato de sodio, aceites vegetales hidrogenados, y mezclas de los mismos. - 10. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el aglutinante hidrófilo se encuentra presente en una cantidad de entre un 1% y un 5% en peso.
- 11. La formulación de la Reivindicación 1, en donde el derivado de celulosa se selecciona del grupo que consisten en 20 hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, y mezclas de las mismas.
-
- 12.
- La formulación de la Reivindicación 1, en donde el desintegrante se encuentra presente en una cantidad de entre un 3% y un 10 % en peso.
-
- 13.
- La formulación de la Reivindicación 2, en donde la celulosa microcristalina se encuentra presente en una cantidad de entre un 5% y un 40 % en peso.
25 14. La formulación de la Reivindicación 3, en donde el agente humectante se encuentra presente en una cantidad de entre un 0,1% y un 5% en peso. - 15. La formulación de la Reivindicación 14, en donde el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, docusato sódico, aceite de ricino etoxilado, un glicérido poliglicolizado, un monoglicérido acetilado, un éster de ácido graso de sorbitán, un poloxámero, un éster de ácido graso de polioxietilen sorbitán, un polioxietileno,un monoglicérido y derivados etoxilados del mismo, un diglicérido y derivados etoxilados del mismo, y mezclas de los mismos.
-
- 16.
- La formulación de la Reivindicación 1, en donde el agente humectante se selecciona del grupo que consiste en lauril sulfato sódico, polisorbato 80, y una mezcla de los mismos.
-
- 17.
- La formulación de la Reivindicación 1 que comprende:
- (a)
- de un 1 % a un 4 % en peso del compuesto activo;
- (b)
- de un 50% a un 75%en peso de lactosa;
- (c)
- de un 0,25 % a un 2 % en peso de estearato de magnesio;
- (d)
- de un 1 % a un 5 % en peso de hidroxipropilcelulosa; y
- (e)
- de un 3 % a un 10 % en peso de croscarmelosa de sodio.
-
- 18.
- Una tableta que comprende la formulación de la Reivindicación 1, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 20 mg por tableta.
-
- 19.
- Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 5 a 15 mg por tableta.
-
- 20.
- Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 5 mg por tableta.
-
- 21.
- Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 5 mg por tableta.
-
- 22.
- Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 10 mg por tableta.
-
- 23.
- Una tableta conforme a la Reivindicación 18, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 20 mg por tableta.
-
- 24.
- Una cápsula que comprende una envoltura dura que recubre la formulación de la Reivindicación 1 a modo de partículas secas de flujo libre, en donde el compuesto activo se encuentra presente en una cantidad de 1 a 20 mg por cápsula.
-
- 25.
- Una formulación farmacéutica conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 de uso en el tratamiento de la disfunción sexual, preferentemente seleccionada de la disfunción eréctil del varón y del trastorno en la excitación sexual de la mujer.
-
- 26.
- Una formulación de uso conforme a la Reivindicación 25, en donde el tratamiento es por administración oral y en donde la formulación tiene forma de tableta comprimida o de partículas secas de flujo libre encapsuladas en una envoltura dura.
-
- 27.
- El uso de una formulación conforme a cualquiera de las Reivindicaciones 1 a 24 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de la disfunción sexual.
-
- 28.
- El uso conforme a la Reivindicación 27, en donde la disfunción sexual se selecciona de la disfunción eréctil del varón y del trastorno en la excitación sexual de la mujer.
-
- 29.
- El uso conforme a la Reivindicación 27 ó 28, en donde el tratamiento es por administración oral y en donde la formulación tiene forma de tableta comprimida o de partículas secas de flujo libre encapsuladas en una envoltura dura.
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EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
DE10207160A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-12-18 | Altana Pharma Ag | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
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AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
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FR2898492B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-06-06 | Pierre Fabre Medicament Sa | Comprimes orodispersibles de domperidone |
MX2008016569A (es) * | 2006-07-07 | 2009-01-30 | Teva Pharma | Composiciones solidas que contienen tadalafil y al menos un portador. |
EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
CA2685184A1 (en) | 2007-04-25 | 2008-11-06 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Solid dosage forms |
DE102007028869A1 (de) * | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
EP2042165A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln |
WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
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WO2011030351A2 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-17 | Rubicon Research Private Limited | Taste - masked pharmaceutical compositions |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US20110136815A1 (en) * | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
JP5806231B2 (ja) | 2009-12-21 | 2015-11-10 | アセフ エス.アー. | 勃起障害の治療における血管拡張剤としてのクベビン、ジベンジルブチルロラクトリンリグナン、その半合成誘導体および合成誘導体、ならびに他のリグナンおよびネオリグナン |
WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
WO2012107541A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
EP2535049A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Tadalafil for the treatment of dementia |
US20150320677A1 (en) | 2012-08-17 | 2015-11-12 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
WO2014027979A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine |
WO2014027975A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel orally administered pharmaceutical formulations |
WO2014027982A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
WO2014125343A1 (en) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Tadalafil tablet composition with reduced dose strength |
CN105209025B (zh) | 2013-04-11 | 2019-06-18 | 西梯茜生命工学股份有限公司 | 包括聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂的含他达拉非游离碱的膜剂形式 |
AU2014284360B9 (en) | 2013-07-01 | 2019-10-24 | The Research Foundation For The State University Of New York | Ship inhibition to combat obesity |
GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
AR099416A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-07-20 | Lilly Co Eli | Terapia combinada para la hipertensión resistente |
US10702538B2 (en) | 2014-06-17 | 2020-07-07 | The Research Foundation For The State University Of New York | Ship inhibition to induce activation of natural killer cells |
EP2962684A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
ES2784251T3 (es) | 2014-06-30 | 2020-09-23 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret As | Formulaciones de disgregación por vía oral de tadalafilo |
KR101648051B1 (ko) | 2014-09-01 | 2016-08-12 | 주식회사 인트로팜텍 | 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법 |
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WO2017104862A1 (ko) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 동국제약 주식회사 | 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법 |
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US11464778B2 (en) | 2017-12-26 | 2022-10-11 | Liqmeds Worldwide Limited | Liquid oral formulations for sildenafil |
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CA3091597A1 (en) * | 2018-02-07 | 2019-08-15 | Smawa Gmbh | Pharmaceutical formulations, method for producing a pharmaceutical formulation, and medicament comprising same |
CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
WO2023227185A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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GB8328929D0 (en) | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
US4721709A (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
JPH0347124A (ja) * | 1989-04-20 | 1991-02-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 経口吸収用製剤 |
JPH0818985B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1996-02-28 | 吉富製薬株式会社 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
US5294615A (en) * | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
FR2710153B1 (fr) * | 1993-09-17 | 1995-12-01 | Alpha Mos Sa | Procédés et appareils de détection des substances odorantes et applications. |
DK0649651T3 (da) | 1993-09-28 | 2001-02-26 | Scherer Gmbh R P | Fremstilling af bløde gelatinekapsler |
GB9401090D0 (en) * | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9511220D0 (en) | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
GB9514464D0 (en) | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
AU5049098A (en) * | 1996-11-28 | 1998-06-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
JP4292588B2 (ja) * | 1997-01-31 | 2009-07-08 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン化合物類の経口製剤 |
CA2292480A1 (en) * | 1997-07-11 | 1999-01-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | (+)-norcisapride useful for 5-ht3 and 5-ht4 mediated disorders |
CZ20002199A3 (cs) * | 1997-12-16 | 2001-10-17 | Pfizer Products Inc. | Kombinace, kompozice a kity pro léčení impotence a samičí sexuální dysfunkce |
JP2000178204A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Eisai Co Ltd | ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤 |
JP2000191518A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤 |
CA2362918A1 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Elizabeth Stoner | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
NO20002097L (no) * | 1999-04-30 | 2001-10-26 | Lilly Icos Llc | Fremstillingsgjenstander |
US6943166B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
EP1173167A4 (en) * | 1999-04-30 | 2004-07-14 | Lilly Icos Llc | TREATMENT OF FEMALE SEXUAL STIMULATION DISORDERS |
DZ3179A1 (fr) * | 1999-08-03 | 2001-02-08 | Lilly Icos Llc | Compositions pharmaceutiques à base de beta-carboline. |
UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
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