CZ2002386A3 - Beta-Karbolinové farmaceutické prostředky - Google Patents
Beta-Karbolinové farmaceutické prostředky Download PDFInfo
- Publication number
- CZ2002386A3 CZ2002386A3 CZ2002386A CZ2002386A CZ2002386A3 CZ 2002386 A3 CZ2002386 A3 CZ 2002386A3 CZ 2002386 A CZ2002386 A CZ 2002386A CZ 2002386 A CZ2002386 A CZ 2002386A CZ 2002386 A3 CZ2002386 A3 CZ 2002386A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formulation
- weight
- amount
- present
- sodium
- Prior art date
Links
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 80
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims abstract description 59
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 23
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 23
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 23
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 23
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims abstract description 11
- 201000001880 Sexual dysfunction Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims abstract description 8
- 231100000872 sexual dysfunction Toxicity 0.000 claims abstract description 8
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 claims abstract description 7
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 38
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 37
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 claims description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 33
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 claims description 33
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 32
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 claims description 25
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 25
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 claims description 21
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 20
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 19
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- -1 cydododexxin Substances 0.000 claims description 12
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 11
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 9
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 7
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 7
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 7
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims description 6
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 claims description 5
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 5
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 claims description 5
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 claims description 4
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 claims description 4
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 4
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 4
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 4
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 claims description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 claims description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 4
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 claims description 4
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 claims description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 claims description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 claims description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 claims description 3
- OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 1-behenoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO OKMWKBLSFKFYGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 claims description 2
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 claims description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 2
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 2
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 2
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 claims description 2
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 claims description 2
- 229940049654 glyceryl behenate Drugs 0.000 claims description 2
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 claims description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 claims description 2
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 claims description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 claims description 2
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 claims description 2
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 claims description 2
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 claims description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 claims description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 claims description 2
- LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 1,3-dihydroxypropan-2-yl formate Chemical compound OCC(CO)OC=O LDVVTQMJQSCDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 claims 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 229960000502 poloxamer Drugs 0.000 claims 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960004249 sodium acetate Drugs 0.000 claims 1
- 229960003885 sodium benzoate Drugs 0.000 claims 1
- APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M sodium docusate Chemical compound [Na+].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S([O-])(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC APSBXTVYXVQYAB-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 229940123333 Phosphodiesterase 5 inhibitor Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000002590 phosphodiesterase V inhibitor Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 36
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 32
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 26
- 229960001021 lactose monohydrate Drugs 0.000 description 26
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 16
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 13
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 13
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 13
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 12
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 12
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 12
- 239000013022 formulation composition Substances 0.000 description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 10
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 9
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000011016 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Human genes 0.000 description 6
- 108010037581 Type 5 Cyclic Nucleotide Phosphodiesterases Proteins 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 5
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 3',5'-cyclic GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 ZOOGRGPOEVQQDX-UUOKFMHZSA-N 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 4
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 9h-pyrido[3,4-b]indole-1,4-dione Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(=O)N=CC2=O FFCZQVKVWGGQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000037007 arousal Effects 0.000 description 3
- ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N cyclic GMP Natural products O1C2COP(O)(=O)OC2C(O)C1N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O ZOOGRGPOEVQQDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N Sorbitan monooleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O NWGKJDSIEKMTRX-AAZCQSIUSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000013583 drug formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 2
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 2
- 238000003801 milling Methods 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(2-ethylhexoxy)-1,4-dioxobutane-2-sulfonic acid;sodium Chemical compound [Na].CCCCC(CC)COC(=O)CC(S(O)(=O)=O)C(=O)OCC(CC)CCCC ONBWNNUYXGJKKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 2,3,4-trimethoxy-6-(methoxymethyl)-5-[3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxane;1-[[3,4,5-tris(2-hydroxybutoxy)-6-[4,5,6-tris(2-hydroxybutoxy)-2-(2-hydroxybutoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-2-yl]methoxy]butan-2-ol Chemical compound COC1C(OC)C(OC)C(COC)OC1OC1C(OC)C(OC)C(OC)OC1COC.CCC(O)COC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(COCC(O)CC)OC1OC1C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)C(OCC(O)CC)OC1COCC(O)CC RPZANUYHRMRTTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 240000000662 Anethum graveolens Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100298295 Drosophila melanogaster flfl gene Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 208000010228 Erectile Dysfunction Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N EtOH Substances CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003945 anionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 230000001271 cGMP hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003093 cationic surfactant Substances 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000748 compression moulding Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 229940096516 dextrates Drugs 0.000 description 1
- 229940099371 diacetylated monoglycerides Drugs 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- FBELJLCOAHMRJK-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-bis(2-ethylhexyl)-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCC(CC)CC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CC(CC)CCCC FBELJLCOAHMRJK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 238000007908 dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007368 endocrine function Effects 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940071676 hydroxypropylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 201000001881 impotence Diseases 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940057948 magnesium stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000012982 microporous membrane Substances 0.000 description 1
- 210000002464 muscle smooth vascular Anatomy 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 238000007415 particle size distribution analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N prop-1-en-1-ol Chemical group CC=CO DOKHEARVIDLSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229950004959 sorbitan oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000012144 step-by-step procedure Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Tato přihláška nárokuje prioritu prozatímní US patentové přihlášky číslo 60/164 924, přihlášené 3. srpna 1999.
Oblast techniky
-Vy-náie-2“-s-e^tý-ká—ote-ta-s^tú—-fa-rmare-eu-tie-k-é-—a--©-rg-a-n-i-ehé--efeemie-a- zahrnuje β-karbolinové sloučeniny, které jsou užitečné při léčbě různých lékařských indikací, kde se požaduje inhibice cGMP-specifické fosfodiesterázy typu 5. Zejména jsou βkarbolinové sloučeniny formulovány způsobem, který poskytuje jednotnou sílu a žádanou stabilitu a biologickou dostupnost.
Dosavadní stav techniky
Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibitorů fosfodiesterázy specifické vůči cyklickému guanosin 3',5'monofosfátu (cGMP-specifické PDE) ukazují na jejich užitečnost při různých chorobných stavech, kde je požadována modulace hladkých svalů, renální, hemostatická, zánětlivá a/nebo endokrinní funkce. cGMP-specifická fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) je hlavní cGMP hydrolyzující enzym ve vaskulárním hladkém svalstvu a jeho vylučování v houbovitých tělískách penisu bylo popsáno (A. Taher a kol., J. Urol., 149, str. 285A (1993)). Proto je PDE5 důležitým cílem při léčbě sexuální dysfunkce (K. J. Murray, DN&P 6(3), str. 150-56 (1993)).
Daugan, U.S. patent č. 5 859 006 popisuje třídu βkarbolinů a jejich farmaceutických prostředků, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde je žádána inhibice PDE5. Viz také PCT publikaci WO 97/03675 popisující použití takových βkarbolinů pro léčbu sexuální dysfunkce.
• · φ φ · · •· φφφφ
Špatná rozpustnost řady β-karbolinů užitečných jako inhibitory PDE5 podněcuje vývoj koprecipitátových prostředků, jak popsal Butler v US patentu č. 5 985 326. Stručně řečeno, připraví se koprecipitáty β-karbolinů s polymerem, například ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy, které se potom melou, smísí se s excipienty a lisují se do tablet pro orální podávání. Nicméně studie odhalily některé problémy při ^θΊ·^Γονύηί7^ρτ^^Έ*^ερττΓάπ'^ΛΓ3ΐ^7ττγΓΓΐί~ρυύΤ1ύ kopr ďclpíťáto vého produktu, což činí použití koprecipitátů méně než ideální pro farmaceutické formulace.
Dále, klinické studie, zahrnující podávání tablet obsahujících takový koprecipitát předběžně naznačily, že maximální koncentrace β-karbolinu v krvi je po 3 a 4 hodinách, přičemž průměrný čas pro počátek terapeutického účinku nebyl dosud určen. Pokud se použije pro léčení sexuální dysfunkce, jako je erektilní dysfunkce u mužů nebo porucha vzrušení u žen, rychlejší dosažení maximální koncentrace v krvi spolu s větší nadějí na rychlejší nástup terapeutického účinku je žádán pacienty, kteří preferují okamžité účinky. Proto existuje potřeba pro orální dávkové formy β-karbolinů a pro farmaceutické prostředky které je obsahují, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde se požaduje inhibice PDE5.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu vzorce I:
O· (I) r ·· · · · ·· ·· ··· φ · · · * · ♦ • · · » · · · · · · * • · · · · ······· · ·
9 9 9 9 * **Φ • · * ·· 99 · 999999 nazývanou (6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3, 6,7,12,12ahexahydro-2-methylpyrazino-[l', 2 ' : 1, 6]pyrido[3, 4-b]indol-l, 4dion a alternativně nazýván (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2^,1^:6, l]pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dion, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho solváty, přičemž sloučenina je výhodně poskytována jako volné léčivo,
-νΈτ-směsl-s—ředŤdžtem·; mazadŤem, hydr^íŤlrrtirrjpbgdrT^Tn:vybraným ze skupiny, kterou tvoři derivát celulózy, povidon, a jejich směsi, dezintegračni činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoři krospovidon, sodná kroskarmělóza a jejich směsi a případně mikrokrystalická celulóza a/nebo smáčedlo. Případně formulace dále obsahuje druhé ředidlo.
Nejvýhodnější formulace podle předkládaného vynálezu obsahuje: (a) okolo 1 do okolo 5, výhodněji okolo 2 do okolo 4 hmotnostních procent sloučeniny obecného vzorce I, ve formě volného léčiva; (b) okolo 50 do okolo 85 %, výhodně okolo 50 do okolo 75 % laktózy; (c) okolo 0,25 do okolo 2 % hmotnostních stearátu hořečnatého; (d) okolo 1 do okolo 5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy; (e) okolo 3 do okolo 15 % hmotnostních sodné kroskarmelózy; (f) 0 až okolo 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy; a (g) 0 až okolo 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného.
Předkládaný vynález se dále týká použití takových formulací pro léčbu sexuálních dysfunkcí u mužů a poruch vzrušivosti u žen. Formulace se mohou podávat orálně jako lisované tablety nebo jako suché, volně tekoucí částice, zapouzdřené v tvrdých pouzdrech, jako jsou například želatinová pouzdra.
Podrobný popis vynálezu • *· ··· ·· · · * · · ··· . ·» » « ··· .«.· ·· · « · ·«· *····«· · · fl fl fl ·· fl flflfl ···«· ·· · ·♦····
Pro účely předkládaného vynálezu mají dále uvedené výrazy a zkratky následující význam.
Výraz „léčba zahrnuje prevenci, snížení, zastavení nebo obrácení postupu nebo vážnosti stavu nebo symptomu, který se má léčit. Předkládaný vynález zahrnuje jak lékařsky terapeutické a/nebo profylaktické podání, jak je to vhodné.
Výraz „účinné množství je množství farmaceutické formnlao.p, ktpré jp účinné při léčbě žádaného stavu nebo symptomu. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u mužů je množství, které je dostatečné k poskytnutí a udržení erekce, takže muž je schopen pronikat do své partnerky. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u žen, zejména chorob v dosažení vzrušení, jé množství, které zvýší pacientům schopnost dosáhnout nebo udržet vzrušení.
Výraz „volné léčivo se týká pevných částic, obsahujících v podstatě sloučeninu vzorce I, jako protiklad vůči sloučenině, která je bezprostředně uložena v polymerním koprecipitátu.
Výraz „mazadlo se týká farmaceuticky přijatelných činidel, které se obvykle používají v oboru jako mazadla nebo kluzné látky pro přípravu pevných farmaceutických formulací, reprezentativní mazadla zahrnují, nikoli však s omezením, mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, polyethylenglykol, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný a hydrogenované rostlinné oleje. Výhodně se mazadlo vybere ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný a kyselina stearová. Nejvýhodnějším mazadlem je stearát hořečnatý.
Výraz „solvát se týká jedné nebo více molekul solutu spojené s molekulou sloučeniny strukturního vzorce I, spojené s molekulou vody nebo kyseliny octové.
9 99 99
111 9 19 9 • 91 9 9 9 9
119 9999999 9 9
9 9 9 9 9 9
9 9· 9 999 • «·
Výraz „pevná orální dávková forma se obecně používá ve smyslu vztahujícím se k farmaceutickým produktům podávaným orálně. Za pevné orální dávkové formy odborník pokládá takové formy, jako jsou například tablety a kapsle.
Výraz „ve vodě rozpustné ředidlo se týká sloučenin, které se typicky používají ve formulaci farmaceutických prostředků, k dodání objemu při přípravě tablety praktické velikosti. Ve vodě r.Q.zpnstná ředidla zahrnují, nikoli však s omezením, cukry (zahrnující laktózu, sacharózu a dextrózu), polysacharidy (zahrnující dextráty a maltodextrin), polyoly (zahrnující manitol, xylitol a sorbitol) a cyklodextriny.
Výraz „smáčedlo se týká aniontových, kationtových a neiontových povrchově aktivních látek. Neomezující příklady smáčedel zahrnují laurylsulfát sodný, dokusát sodný (tj. bis (2-ethylhexyl)sulfosukcinát sodný), ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzované glyceridy, acetylované monoglyceridy, sorbitanové estery mastných kyselin, poloxamery, polyoxyethylenové sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové deriváty, monoglyceridy a jejich ethoxylované deriváty a diglyceridy a jejich ethoxylované deriváty. Výhodnou povrchově aktivní látkou je laurylsulfát sodný nebo polyoxyethylenový sorbitanový ester mastné kyseliny, zejména polysorbát 80.
Nomenklatura popisující velikost částic se zde obvykle uvádí jako „d90. Hodnota 40 u d90 znamená, že alespoň 90 % částic má velikost menší než 40 mikronů.
Jak bylo uvedeno shora, předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu strukturního vzorce I, jak uvádí Daugan v US patentu č. 5 859 006, a její farmaceuticky přijatelné solváty. Výhodné rozpouštědlo vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje kyselinu octovou.
Přihlašovatel zjistil, že jednotnost dávky, stabilita a biologická dostupnost se zvýší formulací (6R-trans)-6-(1,30 · 000 00 00 0 « · · 0000 000 0000 00 0
000 0 0000 000 0 00 000 000
0·0 · · 0 000000 benzodioxol-5-yl) -2, 3,6,7,12, 12a-hexahydro-2-methylp.yrazino[1', 2 ' : 1, 6]pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dionu (tj. sloučeniny obecného vzorce I, také zde nazývané jako sloučenina A), jako aktivní sloučeniny se specifickou kombinací farmaceutických excipientů. Formulace podle předkládaného vynálezu zahrnují směsi aktivní sloučeniny s ředidlem, které je rozpustné ve vodě, mazadlem, hydrofilním pojivém, sodnou kroskarmolózou -nebe—kťe^pOVÍ-d-e^reifl—j-a-ke—de-z-in-t e-gra čn ím čin i-dl-em—a—p-ř-í-pa-dn ěmikrokrystalickou celulózou a/nebo smáčedlem.
Celkové množství aktivní sloučeniny A ve farmaceutické formulaci je okolo 0,1 % až okolo 45 %, výhodně okolo 0,5 % až okolo 10 % hmotnostních formulace. Ve výhodnějším provedení je aktivní sloučenina přítomna v množství okolo 1 % do okolo 4 %, nejvýhodněji od okolo 2 % do 4 % hmotnostních formulace. Sloučenina strukturního vzorce I se může připravit podle ustálených postupů, jako jsou ty, které popsal Daugan v US patentu č. 5 859 006, uváděný zde jako odkaz.
Bylo zjištěno, že velikost částic aktivní sloučeniny také zvyšuje biologickou dostupnost a manipulaci formulací podle předkládaného vynálezu. Velikost částic sloučeniny strukturního vzorce I je před formulací regulována mletím surové sloučeniny (jako je krystal, amorfní sraženina nebo jejich směs) tak, že alespoň 90 % částic má velikost částice menší než okolo 40 mikronů (d90 = 40) a výhodně menší než 30 mikronů. Výhodněji má alespoň 90 % částic velikost menší než okolo 25 mikronů, ještě výhodněji menší než okolo 15 mikronů a nejvýhodněji menší než okolo 10 mikronů.
Metody pro stanovení velikosti částic jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Může se použít následující neomezující metoda popsaná v US patentu č. 4 605 517, uváděný zde jako odkaz. Zejména analýza distribuce velikosti částic využívající rozptylu laseru je účinná na malý vzorek redukovaného materiálu, který je suspendován v přibližně 180 ml dispergačního roztoku. Vzorek se přidá k dispergátoru dokud • 4 · • · · · · 1 1111 1 1 1 1 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • 94 <4 ·· * ······ se nedosáhne akceptovatelné úrovně zastínění laserového světla, což je okamžik, kdy se měří distribuce velikosti částic. Suspenzi vzorku předchází příprava dispergačního roztoku, který se připraví přípravou roztoku 0,1% SPÁN 80 (sorbitanoleát) v cyklohexanu , který je předem nasycen sloučeninou. Dispergační roztok se filtruje přes 0,2 mikronový mikropórézní membránový filtr k získání čistého média bez -čásXic Provádí sp minimálně trojnásobné měření (a) k získání spolehlivých měření a (b) ke kontrole ekvivalentního vzorkování suspendovaného materiálu. Výsledky se automaticky zapisují a graficky zobrazují aby se získaly kumulativní % nedostatečné velikosti vůči průměru a procentové frekvence vůči průměru pro vzorek. Z těchto dat se odvodí hodnoty středního ekvivalentního průměru a d90 se standardní odchylkou distribuce vypočtenou jak je uvedeno shora.
Ve vodě rozpustné ředidlo je přítomné ve formulaci v množství, které je dostatečné k poskytnutí adekvátního objemu formulace a ke zlepšení přípravy tablet. Výhodné ve vodě rozpustné ředidlo je laktóza, která je přítomná v množství od okolo 50 % do okolo 85 % a výhodně od okolo 50 % do okolo 75 % hmotn.
Hydrofílní pojivo je přítomné v množství, které je dostatečné, aby spojilo sloučeninu A a pomocné látky do tablety. Hydrofílní pojivo je také přítomné v práškové formulaci, která se vloží do tvrdých želatinových obalů. V suchých práškových formulacích usnadňuje hydrofílní pojivo přípravu prášku a manipulaci s práškem a zvyšuje stabilitu aktivní sloučeniny.
Výhodné hydrofílní pojivo je derivát celulózy, zahrnující například hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.
Další hydrofílní deriváty zahrnují, nikoli však s omezením, hydroxyethylcelulózu a hydroxybutylmethylcelulózu. Dalším neomezujícím hydrofilním pojivém je povidon. Výhodně je ve
0 0
00
0 0 0 0 0 0000 00 0 0 0 0 0
00 0
0000 formulaci přítomno okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.
Zatímco pojivá jako povidon poskytují vhodné adhezivní charakteristiky, bylo zjištěno, že pojivo je důležité s ohledem na stabilitu β-karbolinové sloučeniny. Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza dodává přijatelnou adhezi, přičemž při jejich použití nedochází -k—e-x-i-daěná ne-st-abí-Í-i-tě—z-pů-s^teen-é—pov-i-de-nem a jsou protovýhodnými pojivý.
Kroskarmelóza sodná a krospovidon podporují dezintegraci formulace, zejména tabletové formulace po podání a po kontaktu s vodou. Kroskarmelóza sodná a krospovidon jsou zejména výhodné, pokud se použijí v množství okolo 3 % do okolo 15 %, zejména v množství od okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních formulace. Kroskarmelóza sodná, také známá jako zesítěná karboxymethylcelulóza sodná je výhodné dezintegrační činidlo. Krospovidon je síťovaný povidon.
Mazadlo se použije v množství, které je dostatečné ke snížení tření se stěnou lisovacího zařízení při přípravě tablet. Výhodným mazadlem je stearát hořečnatý, který je přítomen v množství od okolo 0,25 % do okolo 2,0 % hmotnostních formulace. Mazadlo také může usnadňovat manipulaci suché práškové formy formulace.
Mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od okolo 0 do okolo 40 % hmotnostních v prostředku podle vynálezu. Mikrokrystalická celulóza může plnit násobné funkce, například jako dezintegrační činidlo a/nebo jako další ředidlo vedle vody.
Je-li to žádoucí, použije se smáčedlo v množství, které je dostatečné ke snížení interfaciální tenze mezi částicemi léčiva a rozpouštěcím prostředím (například gastrická tekutina) a tím se zvýší rozpuštění a absorpce. Výhodným povrchově aktivním činidlem je laurylsíran sodný nebo polyoxyethylensorbitan mastné kyseliny, zejména polysorbát 80, φ
φφφ
ΦΦ···
v množství od 0 % do okolo 5 % a výhodně od okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.
Do formulace mohou být případně začleněny další složky, jako jsou barviva nebo aromáty, v množství, které je dostatečné k tomu, aby splnily požadovanou funkci bez nepříznivých účinků na práškovou formulaci nebo tablety vyráběné za použití této formulace.
-výhn.dných ...provedení ch jsou jednotlivé složky fnrmnlacs přítomné v následujících procentech (hmotnostně)
Množství (% hmotnostní) | |
Sloučenina strukturního vzorce I | 1 až 4 |
Laktóza (ředidlo) | 50 až 85 |
Hydrofilní pojivo | 1 až 5 |
Kroskarmelóza sodná (dezintegrační činidlo) | 1 až 5 |
Laurylsulfát sodný (smáčedlo) | 0 až 5 |
Mikrokrystalická celulóza (ředidlo/dezintegrační činidlo) | 0 až 40 |
Stearát hořečnatý (mazadlo) | 0,25 až 2 |
Formulace podle předkládaného vynálezu se mohou připravit různými technikami známými ve stavu techniky. Takové techniky zahrnují například granulaci za vlhka a následné sušení, mletí a lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, granulaci za sucha následovanou mletím, lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, míšení za sucha a následné lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, tablety formované lisováním, granulaci za vlhka, sušení a plnění do želatinových kapslí, suché směsi plněné do želatinových kapslí nebo suspenze nebo roztoky plněné do želatinových kapslí. Obecně, prostředky mají identifikující značky, které jsou vyznačeny nebo vyraženy na povrchu.
4 4 4 4 4 4 4 4
4·· 4444 44 4
1Λ 444444 4444 444 4
1U 444444444
444 44 44 4 44 4444
Další důležitá fyzikální vlastnost, vedle zlepšeného rozpouštění a in vivo absorpce, je stabilita. Předkládaný vynález poskytuje formulace se zlepšenou stabilitou vůči formulacím známým ve stavu techniky.
Specifická dávka sloučeniny A, podávaná podle vynálezu je určena na základě konkrétních okolností, zahrnující například cestu podání, dávkovou formu, stav pacienta a patologický -S tav,který se má 1.éčl..t.T.ypí cká denní dávka.....obsahuje riávknvnn úroveň od okolo 1 do okolo 20 mg/den sloučeniny vzorce I.
Výhodné denní dávky jsou obecně od okolo 1 mg do okolo 10 mg/den, zejména od okolo 5 mg nebo okolo 10 mg ve formě tablet nebo kapslí, podávané jednou denně. Nejvýhodnější dávková forma je tableta. Mohou se použít násobné dávky, aby se dosáhlo celkové dávky do 20 mg/den sloučeniny vzorce I. Výběr dávkové úrovně záleží na ošetřujícím lékaři.
Jedna z užitečných dávkových forem je tvrdá kapsle, obsahující práškovou formulaci v tvrdém, rozpustném obalu.
V souladu s předkládaným vynálezem, tvrdé kapsle jsou pevné dávkové formy, které jsou volně tekoucí částice léčiva naplněny do tvrdého zásobníku složeného z želatiny, škrobu nebo jiného materiálu pro kapsle, které jsou dobře známé odborníkovi. Dalším příkladem užitečného materiálu pro kapsle je bramborový škrob.
Tvrdé kapsle mají některé výhody, vůči jiným pevným dávkovým formám, jako jsou tablety. Například řada pacientů dává přednost kapslím, vzhledem k jejich snadnějšímu polykání.
Tak jsou často dostupné vedle tablet i kapsle obsahující léčivo.
Tvrdé kapsle mají tvrdý obal, který zcela obklopuje práškovou formulaci. Typicky, se suchá formulace léčiva přidá do první sekce kapsle a potom se druhá sekce kapsle překryje přes otevřený konec první sekce a léčivá formulace se tak uzavře. Velikost a tvar tvrdé kapsle se může lišit, obvykle je však válcového tvaru se zaoblenými konci. Velikost kapsle je • 0 0
0 ·· 00 0 · · 0 · · · 0 0 0 0 0 · · • « 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 «•0 00 0 000 000 00 00 0 00 0000 závislá na dávkovaném množství léčiva, které je zapouzdřeno obalem a na dávkové formulaci.
Tvrdá kapsle obsahující orální dávkovou formu se připraví obvykle tak, aby k porušení obalu nebo k jeho rozpuštění a tím k uvolnění léčiva došlo v průběhu 5 až 10 minut po požití.
Výroba tvrdých obalů a kapslí se provádí způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.
NásledujÍCÍ příklady json uvedeny pnnzp pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.
Zejména se příklady týkají tablet, ale identické formulace se mohou použít ve formě suchých volně tekoucích částí nebo v práškové formě pro tvrdé kapsle.
Příklady provedení vynálezu
1. Šarže sloučeniny A se připraví za použití 12 palcového kolového tryskového mlýnu, plněného rychlostí 28 až 30 kg/hodinu s dostatečným tlakem při mletí, aby se dosáhlo d90 = mikrony.
K přípravě finální dávkové formy, tj. tablety poskytující 10,0 mg sloučeniny A z první šarže se použije následující materiál:
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A (d90 = 4) | 10, 0 |
Monohydrát laktózy | 153, 8 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 0 |
Hydroxypropylcelulóza | 4,0 |
Kroskarmelóza sodná | 9,0 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
Laurylsulfát sodný | 0,7 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,5 |
• ·· 44 · ·4 44
44» 444 »444
4444 4 444 4 4 4
4 444 4 4444 444 4 «44 4* 4 444
444 44 44 4 44 4444
Kroskarmelóza sodná | 7,0 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
Celkem | 250 mg |
Pro přípravu tablet se použije čištěná voda, USP. Voda se odstraní během zpracování a ve finálním produktu zůstává minimální množství vody.
-Tabbeby-se—vyřáběýt—-z-a—pH3u-ěib-v-v-l-h-kéh.-e—gr^-n-ul-a-ěntí-h-epostupu. Postup vyjádřený krok za krokem je následující: Sloučenina A a pomocné látky se řádně prosejí. Selektivní inhibitor PDE5 (tj. sloučenina A) se za sucha smísí s monohydrátem laktózy (sprejově sušený), hydroxypropylcelulózou, kroskarmelózou sodnou a monohydrátem laktózy. Vzniklá prášková směs se granuluje s vodným roztokem hydroxypropylcelulózy a laurylsulfátem sodným za použití Powrex nebo jiného vhodného střihového granulátoru. K dosažení žádaného konečného bodu se může přidat další voda.
K odstranění hrudek vlhkého granulátu a k usnadnění sušení se může použít mlýn. Vlhký granulát se suší za použití sušiče s fluidním ložem nebo sušárny. Po vysušení se materiál třídí, aby se odstranily velké aglomeráty.
Mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý se řádně prosejí a přidají se k suchým roztříděným granulím. Tyto pomocné látky a suchý granulát se smíchají do homogenní směsi za použití bubnového zásobníku, páskového mixéru nebo jiného vhodného mísícího zařízení. Mísící postup se může rozdělit do dvou fází: (a) mikrokrystalická celulóza, sodná kroskarmelóza a suchý granulát se přidají do mixéru a smísí se, poté následuje (b) přidání stearátu hořečnatého k tomuto granulátu a provede se druhá fáze míšení.
Směsný granulát se potom lisuje do tablet za použití rotačního lisovacího zařízení. Jádro tablet se může, je-li to žádoucí, povléci filmem vodnou suspenzí vhodná barevné směsi v povlékací pánvi (například Accela Cota). Povlečené tablety • 44 ·· 4 44 ··
4 4 4 4 4 4 4 4 • 4·4 4 · · · 4 4 4
4 4 4 4 4444 444 4
444 44 4 444
444 44 44 4 44 4444 se mohou lehce poprášit mastkem, aby se zlepšily manipulační charakteristiky.
Tablety se potom mohou plnit do plastových zásobníčků (30 tablet/zásobníček) a doplnit návodem k použití.
Příklad 2
Analogickými postupy, se .použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 5 mg sloučeniny A šarže 1.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A (d90 = 4) | 5, 0 |
Monohydrát laktózy | 109,655 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 17,50 |
Hydroxypropylcelulóza | 2,80 |
Kroskarmelóza sodná | 6,30 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,225 |
Laurylsulfát sodný | 0, 49 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 26, 25 |
Kroskarmelóza sodná | 4, 90 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 0, 88 |
Celkem | 175 mg |
Příklad 3
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 2,5 mg sloučeniny A.
• ·4 ·· · ·· ·· ··· ··· · » · · ··«· » · * · 9 9 · • · 9 · · 9 9949 999 4
4 4 4 9 4 9 4 9
444 44 99 9 44 4949
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 2,50 |
Monohydrát laktózy | 79,395 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 12,50 |
Hydroxypropylcelulóza | 2, 00 |
Kroskarmelóza sodná | 4,50 |
Hydroxypropybcerudorzu: (Erj | “θ',87 5 |
Laurylsulfát sodný | 0, 35 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 18,75 |
Kroskarmelóza sodná | 3, 75 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 0, 63 |
Celkem | 125 mg |
Příklad 4
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10, 00 |
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
Hydroxypropylcelulóza | 4, 00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37, 50 |
Kroskarmelóza sodná | 7, 00 |
·4 4· 4 ·4 »4
4 444 4444
444 4 4 4 4 4 · ·
444 4 444· 44» ·
4 4 ·· 4 444
444 ·4 44 4 44 4··4
Kyselina stearový (prášek) | 3, 75 |
Celkem | 252,5 mg |
Příklad 5
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg -siou-ěeniny—A—--
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10, 00 |
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Mannitol | 25, 00 |
Hydroxypropylcelulóza | 4, 00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
Celkem | 250 mg |
Příklad 6
Analogickými postupy se použije následující složení směsí k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10,00 |
·· ·· · 94 84
4 4 4 4 4 4 9 4
444 4 4 4 4 4 4 4
444 4 4444 444 4
4 4 4 4 4 4 4 4
444 94 84 · 44 4444
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25,00 |
Povidon | 4, 00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Povidin | 1,75 |
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Mddcr okr ys t add-cká -ce bud ó za—(zrnd-tosir-i 02) | -3-Vt^-O- |
Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1, 25 |
Celkem | 250 mg |
Příklad 7
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10, 00 |
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
Povidon | 4,00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Povidin | 1,75 |
Polysorbát 80 | 0,70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
Celkem | 2 50 mg |
Příklad 8
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
λ! ni Vřir ’na 7\ | in 00 |
Monohydrát laktózy | 157,80 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Hydroxypropylmethylcelulóza | 1,75 |
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37, 50 |
Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
Celkem | 250 mg |
Příklad 9
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10, 00 |
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Sacharóza | 25, 00 |
Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
• 4 · 4 · · · • · · ·· ·
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
Celkem | 2 50 mg |
Př-í-k-laďlO--------Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10, 00 |
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37,50 |
Kroskarmelóza sodná | 7, 00 |
Stearylfumarát sodný | 1,25 |
Celkem | 250 mg |
Příklad 11
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
• fl flfl • · · ·
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10, 00 |
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Hydroxypropy bce 1 ulxrza.—(Έ F) | - |
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
Stearát hořečnatý (rostlinný) | 1,25 |
Celkem | 212,50 mg |
Příklad 12
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10,00 |
Monohydrát laktózy | 153,80 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
Krospovidon | 27,00 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1,75 |
Laurylsulfát sodný | 0, 70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 19, 50 |
Kroskarmelóza sodná | 7,00 |
Krospovidon | 1,25 |
Celkem | 2 50 mg |
Příklad 13
Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.
Složka | Množství (mg) |
Granulace | |
Sloučenina A | 10, 00 |
Monohydrát laktózy | 154,50 |
Monohydrát laktózy (sprejově sušen) | 25, 00 |
Hydroxypropylcelulóza | 4,00 |
Kroskarmelóza sodná | 9, 00 |
Hydroxypropylcelulóza (EF) | 1, 75 |
Laurylsulfát sodný | 0,70 |
Vedlejší prášky | |
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102) | 37, 50 |
Kroskarmelóza sodná | 7, 00 |
Stearát hořečnatý | 1,75 |
Celkem | 250 mg |
Principy, výhodná provedení a pracovní postupy podle vynálezu jsou popsány v předkládaném vynálezu. Tyto konkrétní forma mají však pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Odborník může provést řadu změn, aniž by došlo k odchylce od myšlenky vynálezu.
Claims (26)
- PATENTOVÉNÁROKY • 4 4 ·* ··4 · · · · · ·4 4 4 4 ·· * ,4 4444444 · · • 4 4 4 · 4 <· 4 ·· «···1. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní sloučeninu mající strukturní vzorec kde uvedená sloučenina je poskytována jako volné léčivo; hydrofilní pojivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří derivát celulózy, povidon a jejich směsi; a dezintegrační činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří kroskarmelóza sodná, krospovidon a jejich směs.
- 2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
- 3. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje smáčedlo.
- 4. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je přítomná v množství od okolo 0,5 % do okolo 10 % hmotnostních.
- 5. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je přítomné v množství od okolo 50 % do okolo 85 % hmotnostních.
- 6.Formulace podle nároku 1, vyznačuj ící s e • 0 000 ♦ 0 ·0· *0 0 00 0· • · · 0 0 ·0 0 0 0 0 tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří cukr, polysacharid, polyol, cyklodextrin a jejich směs.
- 7. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří laktóza, sacharóza, dextróza, dextrát, maiiodext-rin.,__mannitol-,_xylitoJL,—sorbitol,_cydclodextxin-a_ jejich směs.
- 8. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že mazadlo je přítomné v množství od okolo 0,25 % do okolo 2 % hmotnostních.
- 9. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že mazadlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje a jejich směsi.
- 10. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že hydrofilní pojivo je přítomné v množství od okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních.
- 11. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát celulózy je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a jejich směs.
- 12. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je přítomné v množství od okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních.
- 13. Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od okolo 5 % hmotnostních do okolo 40 % hmotnostních.
- 14. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že smáčedlo je přítomné v množství od okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních.
- 15. Formulace podle nároku 14, vyznačující se tím, že smáčedlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzovaný glycerid, acetylovaný monoglycerid, ester sorbitanu a mastné kyseliny, poloxamer, ester polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, polyoxyethylen, monoglycerid a jeho ethoxylované deriváty, diglycerid a jeho ethoxylované deriváty a jejich směsi.
- 16. Formulace podle nároku 3,vyznačující se tím, že smáčedlo se zvolí ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a jejich směs.
- 17. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je poskytnuta jako částice volného léčiva, kde alespoň 90 % částic má velikost částice menší než 40 mikronů.
- 18. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je poskytnuta jako částice volného léčiva, kde alespoň 90 % částic má velikost částice menší než 10 mikronů.
- 19. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:• 44 ·· • 4 · · ·4 4 4 < 4 •••444 4 4 • « · 4 4 4 4 (a) okolo 1 % až okolo 4 % hmotnostních aktivní sloučeniny;(b) okolo 50 % do okolo 75 % hmotnostních laktózy;(c) okolo 0,25 horečnatého;až okolo 2 % hmotnostních stearátu (d) okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních hýdroxypropylcelulózy; a >) okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních kroskarmelózy sodné.
- 20. Formulace podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje okolo 5 % do okolo 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
- 21. Formulace podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného.
- 22. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 1 do okolo 20 mg na tabletu.
- 23. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 5 do okolo 15 mg na tabletu.
- 24. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 5 do okolo 10 mg na tabletu.
- 25. Kapsle, vyznačuj ící s e tím, že obsahuje11 111 11 ··1 111 111·111 1111 1 1 · • · 1 1 9 111119 1 · ·· 11 1 111111 tvrdý obal, zapouzdřující formulaci podle nároku 1 jako suché, volně tekoucí částice, kde aktivní složka je přítomná v množství okolo 1 do okolo 20 mg na kapsli.
- 26. Způsob léčení sexuální disfunkce u pacienta v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se podá pacientovi účinné množství formulace podle kteréhokoli z nároků 1 až 21.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US14692499P | 1999-08-03 | 1999-08-03 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ2002386A3 true CZ2002386A3 (cs) | 2002-07-17 |
CZ304624B6 CZ304624B6 (cs) | 2014-08-13 |
Family
ID=22519593
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ2002-386A CZ304624B6 (cs) | 1999-08-03 | 2000-04-26 | Farmaceutická formulace obsahující beta-karbolinovou sloučeninu a její použití pro výrobu léčiva k léčení zejména sexuální dysfunkce |
Country Status (29)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7182958B1 (cs) |
EP (3) | EP1200090B1 (cs) |
JP (2) | JP2003505509A (cs) |
KR (2) | KR100738861B1 (cs) |
CN (1) | CN1213754C (cs) |
AT (1) | ATE399554T1 (cs) |
AU (2) | AU776722B2 (cs) |
BR (1) | BR0012863A (cs) |
CA (1) | CA2379948C (cs) |
CZ (1) | CZ304624B6 (cs) |
DE (1) | DE60039357D1 (cs) |
DK (1) | DK1200090T3 (cs) |
DZ (1) | DZ3179A1 (cs) |
EA (1) | EA004872B1 (cs) |
ES (2) | ES2310166T3 (cs) |
HK (1) | HK1044277B (cs) |
HR (1) | HRP20020090B1 (cs) |
HU (1) | HU230660B1 (cs) |
IL (2) | IL147641A0 (cs) |
MX (1) | MXPA02001196A (cs) |
NO (1) | NO321649B1 (cs) |
NZ (1) | NZ516616A (cs) |
PL (1) | PL199137B1 (cs) |
PT (1) | PT1200090E (cs) |
SI (1) | SI1200090T1 (cs) |
SK (1) | SK287869B6 (cs) |
UA (1) | UA72922C2 (cs) |
WO (2) | WO2001008687A1 (cs) |
ZA (1) | ZA200200823B (cs) |
Families Citing this family (59)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP1200090B1 (en) * | 1999-08-03 | 2013-09-11 | ICOS Corporation | Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction |
US6821975B1 (en) | 1999-08-03 | 2004-11-23 | Lilly Icos Llc | Beta-carboline drug products |
ATE348101T1 (de) * | 2001-04-25 | 2007-01-15 | Lilly Icos Llc | Carbolin derivate als hemmstoffe von phospphodiesterase 5 (pde5) zur behandlung kardiovaskulärer erkrankungen und der erektilen dysfunktion |
EP1321142A1 (en) * | 2001-12-21 | 2003-06-25 | Novartis AG | Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod |
MY140561A (en) | 2002-02-20 | 2009-12-31 | Nycomed Gmbh | Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient |
DE10207160A1 (de) * | 2002-02-20 | 2003-12-18 | Altana Pharma Ag | Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff |
GB0209265D0 (en) | 2002-04-23 | 2002-06-05 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR040588A1 (es) | 2002-07-26 | 2005-04-13 | Schering Corp | Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa |
KR101179012B1 (ko) | 2003-03-10 | 2012-09-03 | 니코메드 게엠베하 | 로플루미라스트 신규한 제조 방법 |
KR20080083071A (ko) | 2003-08-08 | 2008-09-12 | 아지노모토 가부시키가이샤 | 나테글리니드 함유 제제 |
AU2006224619B2 (en) * | 2005-03-16 | 2012-06-07 | Takeda Gmbh | Taste masked dosage form containing roflumilast |
EP1909576A4 (en) | 2005-07-29 | 2010-09-01 | Concert Pharmaceuticals Inc | NEW PHARMACEUTICAL COMPOUNDS |
FR2898492B1 (fr) * | 2006-03-15 | 2008-06-06 | Pierre Fabre Medicament Sa | Comprimes orodispersibles de domperidone |
MX2008016569A (es) * | 2006-07-07 | 2009-01-30 | Teva Pharma | Composiciones solidas que contienen tadalafil y al menos un portador. |
EP1923053A1 (en) | 2006-09-27 | 2008-05-21 | Novartis AG | Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt |
US20090098211A1 (en) * | 2007-04-25 | 2009-04-16 | Ilan Zalit | Solid dosage forms |
DE102007028869A1 (de) | 2007-06-22 | 2008-12-24 | Ratiopharm Gmbh | Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil |
EP2042165A1 (de) * | 2007-09-28 | 2009-04-01 | Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG | Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln |
WO2009091777A1 (en) * | 2008-01-15 | 2009-07-23 | Forest Laboratories Holdings Limited | Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction |
DE102008047910A1 (de) | 2008-09-19 | 2010-03-25 | Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg | Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis |
US8586587B2 (en) | 2009-02-26 | 2013-11-19 | Thar Pharmaceuticals, Inc. | Crystalline molecular complex of tadalafil and methylparaben |
DE102009033396A1 (de) | 2009-07-16 | 2011-01-20 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung |
DE102009035211A1 (de) | 2009-07-29 | 2011-02-17 | Ratiopharm Gmbh | Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung |
WO2011030351A2 (en) | 2009-09-03 | 2011-03-17 | Rubicon Research Private Limited | Taste - masked pharmaceutical compositions |
US20110136815A1 (en) | 2009-12-08 | 2011-06-09 | Horst Zerbe | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US10610528B2 (en) | 2009-12-08 | 2020-04-07 | Intelgenx Corp. | Solid oral film dosage forms and methods for making same |
US8829049B2 (en) | 2009-12-21 | 2014-09-09 | Acef S.A. | Medicinal composition intended for the treatment of erectile dysfunction in mammals and use of the composition |
WO2012095151A1 (en) | 2010-12-23 | 2012-07-19 | Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa | Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof |
WO2012107090A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant |
WO2012107092A1 (en) | 2011-02-10 | 2012-08-16 | Synthon Bv | Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin |
RU2013141446A (ru) | 2011-02-10 | 2015-03-20 | Синтон Бв | Фармацевтическая композиция, содержащая тадалафил и циклодекстрин |
EP2535049A1 (en) | 2011-06-17 | 2012-12-19 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | Tadalafil for the treatment of dementia |
US20150231092A1 (en) | 2012-08-17 | 2015-08-20 | Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
WO2014027981A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor |
WO2014027979A2 (en) | 2012-08-17 | 2014-02-20 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine |
US20150216798A1 (en) | 2012-08-17 | 2015-08-06 | Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi | Novel orally administered pharmaceutical formulations |
WO2014125343A1 (en) * | 2013-02-12 | 2014-08-21 | Alembic Pharmaceuticals Limited | Tadalafil tablet composition with reduced dose strength |
BR112015025859A2 (pt) | 2013-04-11 | 2017-07-25 | Ctc Bio Inc | forma de dosagem de filme contendo base livre de tadalafila contendo polímero à base de polietilenoglicol e/ou polímero à base de vinilpirrolidona como estabilizador de dispersão |
CA2953917C (en) | 2013-07-01 | 2021-10-19 | The Research Foundation For The State University Of New York | Ship inhibition to combat obesity |
GB201402431D0 (en) | 2014-02-12 | 2014-03-26 | Karus Therapeutics Ltd | Compounds |
AR099416A1 (es) | 2014-02-28 | 2016-07-20 | Lilly Co Eli | Terapia combinada para la hipertensión resistente |
AU2015277194B2 (en) | 2014-06-17 | 2020-10-22 | The Research Foundation For The State University Of New York | Ship inhibition to induce activation of natural killer cells |
EP2962684A1 (en) | 2014-06-30 | 2016-01-06 | Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. | Orally disintegrating formulations of tadalafil |
ES2784251T3 (es) | 2014-06-30 | 2020-09-23 | Montero Gida Sanayi Ve Ticaret As | Formulaciones de disgregación por vía oral de tadalafilo |
KR101648051B1 (ko) | 2014-09-01 | 2016-08-12 | 주식회사 인트로팜텍 | 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법 |
KR101538985B1 (ko) | 2014-09-02 | 2015-07-24 | 주식회사 서울제약 | 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법 |
CN104758941A (zh) * | 2015-04-27 | 2015-07-08 | 浙江永宁药业股份有限公司 | 一种利用羟丙基纤维素为粘合剂实现快速溶出的口服片剂 |
GB201514758D0 (en) | 2015-08-19 | 2015-09-30 | Karus Therapeutics Ltd | Formulation |
WO2017104862A1 (ko) * | 2015-12-16 | 2017-06-22 | 동국제약 주식회사 | 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법 |
KR101716878B1 (ko) * | 2016-05-12 | 2017-03-15 | 주식회사 유유제약 | 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법 |
RU2019121646A (ru) | 2016-12-14 | 2021-01-15 | Респира Терапьютикс, Инк. | Способы и композиции для лечения легочной гипертензии и других заболеваний легких |
IT201700015145A1 (it) * | 2017-02-10 | 2018-08-10 | Altergon Sa | Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità |
CN106821991A (zh) * | 2017-03-21 | 2017-06-13 | 南京正科医药股份有限公司 | 一种微粒径他达拉非的制备方法 |
KR102646431B1 (ko) | 2017-09-29 | 2024-03-12 | 한미약품 주식회사 | 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법 |
AU2018397436A1 (en) | 2017-12-26 | 2020-08-13 | Ftf Pharma Private Limited | Liquid oral formulations for PDE V inhibitors |
ES2824818T3 (es) | 2018-01-10 | 2021-05-13 | Gap S A | Cápsulas de gelatina blanda que comprenden una suspensión de tadalafilo |
EP3749370A1 (de) * | 2018-02-07 | 2020-12-16 | Smawa GmbH | Pharmazeutische formulierungen, verfahren zum herstellen einer pharmazeutischen formulierung sowie ein arzneimittel umfassend eine solche |
CN110638770B (zh) * | 2019-10-25 | 2022-04-05 | 株洲千金药业股份有限公司 | 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂 |
WO2023227185A1 (en) | 2022-05-27 | 2023-11-30 | Rontis Hellas S.A. | Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8328929D0 (en) * | 1983-10-29 | 1983-11-30 | Sterwin Ag | Steroid compounds |
US4721709A (en) * | 1984-07-26 | 1988-01-26 | Pyare Seth | Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions |
JPH0347124A (ja) * | 1989-04-20 | 1991-02-28 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | 経口吸収用製剤 |
JPH0818985B2 (ja) * | 1989-05-30 | 1996-02-28 | 吉富製薬株式会社 | 溶出性の改良された製剤組成物 |
US5294615A (en) * | 1993-04-29 | 1994-03-15 | Abbott Laboratories | Terazosin polymorph and pharmaceutical composition |
FR2710153B1 (fr) * | 1993-09-17 | 1995-12-01 | Alpha Mos Sa | Procédés et appareils de détection des substances odorantes et applications. |
SI0649651T1 (en) * | 1993-09-28 | 2001-02-28 | Scherer Gmbh R P | Soft gelatin capsule manufacture |
GB9401090D0 (en) | 1994-01-21 | 1994-03-16 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9514465D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Chemical compounds |
GB9511220D0 (en) * | 1995-06-02 | 1995-07-26 | Glaxo Group Ltd | Solid dispersions |
GB9514464D0 (en) * | 1995-07-14 | 1995-09-13 | Glaxo Lab Sa | Medicaments |
AU5049098A (en) * | 1996-11-28 | 1998-06-22 | Novo Nordisk A/S | Pharmaceutical formulation |
JP4292588B2 (ja) * | 1997-01-31 | 2009-07-08 | 日産化学工業株式会社 | ピリダジノン化合物類の経口製剤 |
JP3529102B2 (ja) * | 1997-07-11 | 2004-05-24 | ジヤンセン・フアーマシユーチカ・ナームローゼ・フエンノート シヤツプ | 5−ht3および5−ht4介在性障害に有用な(+)−ノルシサプリド |
AU759825B2 (en) * | 1997-12-16 | 2003-05-01 | Pfizer Products Inc. | Combination effective for the treatment of impotence |
JP2000178204A (ja) * | 1998-10-05 | 2000-06-27 | Eisai Co Ltd | ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤 |
JP2000191518A (ja) * | 1998-10-19 | 2000-07-11 | Eisai Co Ltd | 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤 |
WO2000053148A2 (en) | 1999-03-08 | 2000-09-14 | Merck & Co., Inc. | Methods and compositions for treating erectile dysfunction |
HUP0001632A3 (en) * | 1999-04-30 | 2001-12-28 | Lilly Icos Llc Wilmington | Pharmaceutical compositions comprising selective phosphodiestherase inhibitors |
US6943166B1 (en) * | 1999-04-30 | 2005-09-13 | Lilly Icos Llc. | Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction |
AU4663100A (en) * | 1999-04-30 | 2000-11-17 | Lilly Icos Llc | Treatment of female arousal disorder |
EP1200090B1 (en) * | 1999-08-03 | 2013-09-11 | ICOS Corporation | Pharmaceutical formulation comprising a beta-carboline and its use for treating sexual dysfunction |
UA71629C2 (en) * | 1999-08-03 | 2004-12-15 | Lilli Icos Llc | Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction |
-
2000
- 2000-04-26 EP EP00926368.2A patent/EP1200090B1/en not_active Revoked
- 2000-04-26 SK SK173-2002A patent/SK287869B6/sk not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 WO PCT/US2000/011136 patent/WO2001008687A1/en active Application Filing
- 2000-04-26 PL PL353304A patent/PL199137B1/pl unknown
- 2000-04-26 DZ DZ003179A patent/DZ3179A1/xx active
- 2000-04-26 IL IL14764100A patent/IL147641A0/xx unknown
- 2000-04-26 AU AU44909/00A patent/AU776722B2/en not_active Expired
- 2000-04-26 AT AT00926371T patent/ATE399554T1/de not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 DE DE60039357T patent/DE60039357D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 CA CA002379948A patent/CA2379948C/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 US US10/031,464 patent/US7182958B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 AU AU44912/00A patent/AU4491200A/en not_active Abandoned
- 2000-04-26 CN CNB008110360A patent/CN1213754C/zh not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 NZ NZ516616A patent/NZ516616A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 EP EP00926371A patent/EP1200091B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 BR BR0012863-5A patent/BR0012863A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-04-26 KR KR1020027001406A patent/KR100738861B1/ko active IP Right Review Request
- 2000-04-26 HU HU0202513A patent/HU230660B1/hu unknown
- 2000-04-26 ES ES00926371T patent/ES2310166T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 KR KR1020067015696A patent/KR20060093355A/ko not_active Application Discontinuation
- 2000-04-26 US US10/031,531 patent/US6841167B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 SI SI200031076T patent/SI1200090T1/sl unknown
- 2000-04-26 WO PCT/US2000/011130 patent/WO2001008686A1/en active Search and Examination
- 2000-04-26 PT PT926368T patent/PT1200090E/pt unknown
- 2000-04-26 JP JP2001513416A patent/JP2003505509A/ja active Pending
- 2000-04-26 EP EP10012886A patent/EP2338491A3/en not_active Withdrawn
- 2000-04-26 ES ES00926368T patent/ES2435816T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-04-26 CZ CZ2002-386A patent/CZ304624B6/cs not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 EA EA200200118A patent/EA004872B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2000-04-26 MX MXPA02001196A patent/MXPA02001196A/es active IP Right Grant
- 2000-04-26 DK DK00926368.2T patent/DK1200090T3/da active
- 2000-04-26 UA UA2002010772A patent/UA72922C2/uk unknown
-
2002
- 2002-01-15 IL IL147641A patent/IL147641A/en not_active IP Right Cessation
- 2002-01-29 HR HRP20020090AA patent/HRP20020090B1/hr not_active IP Right Cessation
- 2002-01-30 ZA ZA200200823A patent/ZA200200823B/en unknown
- 2002-02-01 NO NO20020532A patent/NO321649B1/no not_active IP Right Cessation
- 2002-06-19 HK HK02104539.8A patent/HK1044277B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-05-06 JP JP2010106264A patent/JP2010163464A/ja active Pending
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ2002386A3 (cs) | Beta-Karbolinové farmaceutické prostředky | |
KR20210147082A (ko) | 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물 | |
US20020034541A1 (en) | Oral solid pharmaceutical formulations with pH-dependent multiphasic release | |
CZ286913B6 (cs) | Farmaceutický prostředek s řízeným uvolněním oxykodonu | |
JPH0251402B2 (cs) | ||
PL200957B1 (pl) | Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej | |
JP2009527554A (ja) | コハク酸メトプロロールe.r.の錠剤およびその調製方法 | |
EA037375B1 (ru) | Составы с замедленным высвобождением, содержащие колхицин, и способы их применения | |
PL199469B1 (pl) | Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca | |
JP2014193878A (ja) | トラネキサム酸製剤 | |
KR102598782B1 (ko) | 알펠리십을 포함하는 제약 조성물 | |
KR102568681B1 (ko) | 네포팜을 포함하는 경구 붕해 약학 조성물 및 그 제조 방법 | |
KR20090086128A (ko) | 메만틴 약학 조성물 | |
WO2011088152A1 (en) | Pharmaceutical composition and dosage forms of elinogrel and methods of use thereof | |
RU2773029C2 (ru) | Галеновые композиции органических соединений |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MK4A | Patent expired |
Effective date: 20200426 |