CZ2002386A3

CZ2002386A3 - Beta-Karbolinové farmaceutické prostředky

Info

Publication number: CZ2002386A3
Application number: CZ2002386A
Authority: CZ
Inventors: Peter L. Oren; Neil R. Anderson; Martha A. Kral
Original assignee: Lilly Icos Llc
Priority date: 1999-08-03
Filing date: 2000-04-26
Publication date: 2002-07-17
Also published as: JP2003505509A; CN1365282A; JP2010163464A; HRP20020090A2; KR100738861B1; ES2310166T3; HUP0202513A3; IL147641A0; MXPA02001196A; CA2379948A1; EP1200090A1; SK287869B6; US7182958B1; NO321649B1; EP2338491A2; CN1213754C; EP1200090B1; AU4490900A; DK1200090T3; CA2379948C

Description

Tato přihláška nárokuje prioritu prozatímní US patentové přihlášky číslo 60/164 924, přihlášené 3. srpna 1999.

Oblast techniky

-Vy-náie-2“-s-e^tý-ká—ote-ta-s^tú—-fa-rmare-eu-tie-k-é-—a--©-rg-a-n-i-ehé--efeemie-a- zahrnuje β-karbolinové sloučeniny, které jsou užitečné při léčbě různých lékařských indikací, kde se požaduje inhibice cGMP-specifické fosfodiesterázy typu 5. Zejména jsou βkarbolinové sloučeniny formulovány způsobem, který poskytuje jednotnou sílu a žádanou stabilitu a biologickou dostupnost.

Dosavadní stav techniky

Biochemické, fyziologické a klinické účinky inhibitorů fosfodiesterázy specifické vůči cyklickému guanosin 3',5'monofosfátu (cGMP-specifické PDE) ukazují na jejich užitečnost při různých chorobných stavech, kde je požadována modulace hladkých svalů, renální, hemostatická, zánětlivá a/nebo endokrinní funkce. cGMP-specifická fosfodiesteráza typu 5 (PDE5) je hlavní cGMP hydrolyzující enzym ve vaskulárním hladkém svalstvu a jeho vylučování v houbovitých tělískách penisu bylo popsáno (A. Taher a kol., J. Urol., 149, str. 285A (1993)). Proto je PDE5 důležitým cílem při léčbě sexuální dysfunkce (K. J. Murray, DN&P 6(3), str. 150-56 (1993)).

Daugan, U.S. patent č. 5 859 006 popisuje třídu βkarbolinů a jejich farmaceutických prostředků, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde je žádána inhibice PDE5. Viz také PCT publikaci WO 97/03675 popisující použití takových βkarbolinů pro léčbu sexuální dysfunkce.

• · φ φ · · •· φφφφ

Špatná rozpustnost řady β-karbolinů užitečných jako inhibitory PDE5 podněcuje vývoj koprecipitátových prostředků, jak popsal Butler v US patentu č. 5 985 326. Stručně řečeno, připraví se koprecipitáty β-karbolinů s polymerem, například ftalátem hydroxypropylmethylcelulózy, které se potom melou, smísí se s excipienty a lisují se do tablet pro orální podávání. Nicméně studie odhalily některé problémy při ^θΊ·^Γονύηί7^ρτ^^Έ*^ερττΓάπ'^ΛΓ3ΐ^7ττγΓΓΐί~ρυύΤ1ύ kopr ďclpíťáto vého produktu, což činí použití koprecipitátů méně než ideální pro farmaceutické formulace.

Dále, klinické studie, zahrnující podávání tablet obsahujících takový koprecipitát předběžně naznačily, že maximální koncentrace β-karbolinu v krvi je po 3 a 4 hodinách, přičemž průměrný čas pro počátek terapeutického účinku nebyl dosud určen. Pokud se použije pro léčení sexuální dysfunkce, jako je erektilní dysfunkce u mužů nebo porucha vzrušení u žen, rychlejší dosažení maximální koncentrace v krvi spolu s větší nadějí na rychlejší nástup terapeutického účinku je žádán pacienty, kteří preferují okamžité účinky. Proto existuje potřeba pro orální dávkové formy β-karbolinů a pro farmaceutické prostředky které je obsahují, které jsou užitečné při léčbě stavů, kde se požaduje inhibice PDE5.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu vzorce I:

O· (I) r ·· · · · ·· ·· ··· φ · · · * · ♦ • · · » · · · · · · * • · · · · ······· · ·

9 9 9 9 * **Φ • · * ·· 99 · 999999 nazývanou (6R-trans)-6-(1,3-benzodioxol-5-yl)-2,3, 6,7,12,12ahexahydro-2-methylpyrazino-[l', 2 ' : 1, 6]pyrido[3, 4-b]indol-l, 4dion a alternativně nazýván (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyfenyl)pyrazino[2^,1^:6, l]pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dion, a jeho farmaceuticky přijatelné soli a jeho solváty, přičemž sloučenina je výhodně poskytována jako volné léčivo,

-νΈτ-směsl^-s^—ředŤdžtem·; mazadŤem, hydr^íŤlrrtirrjpbgdrT^Tn:vybraným ze skupiny, kterou tvoři derivát celulózy, povidon, a jejich směsi, dezintegračni činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoři krospovidon, sodná kroskarmělóza a jejich směsi a případně mikrokrystalická celulóza a/nebo smáčedlo. Případně formulace dále obsahuje druhé ředidlo.

Nejvýhodnější formulace podle předkládaného vynálezu obsahuje: (a) okolo 1 do okolo 5, výhodněji okolo 2 do okolo 4 hmotnostních procent sloučeniny obecného vzorce I, ve formě volného léčiva; (b) okolo 50 do okolo 85 %, výhodně okolo 50 do okolo 75 % laktózy; (c) okolo 0,25 do okolo 2 % hmotnostních stearátu hořečnatého; (d) okolo 1 do okolo 5 % hmotnostních hydroxypropylcelulózy; (e) okolo 3 do okolo 15 % hmotnostních sodné kroskarmelózy; (f) 0 až okolo 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy; a (g) 0 až okolo 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného.

Předkládaný vynález se dále týká použití takových formulací pro léčbu sexuálních dysfunkcí u mužů a poruch vzrušivosti u žen. Formulace se mohou podávat orálně jako lisované tablety nebo jako suché, volně tekoucí částice, zapouzdřené v tvrdých pouzdrech, jako jsou například želatinová pouzdra.

Podrobný popis vynálezu • *· ··· ·· · · * · · ··· . ·» » « ··· .«.· ·· · « · ·«· *····«· · · fl fl fl ·· fl flflfl ···«· ·· · ·♦····

Pro účely předkládaného vynálezu mají dále uvedené výrazy a zkratky následující význam.

Výraz „léčba zahrnuje prevenci, snížení, zastavení nebo obrácení postupu nebo vážnosti stavu nebo symptomu, který se má léčit. Předkládaný vynález zahrnuje jak lékařsky terapeutické a/nebo profylaktické podání, jak je to vhodné.

Výraz „účinné množství je množství farmaceutické formnlao.p, ktpré jp účinné při léčbě žádaného stavu nebo symptomu. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u mužů je množství, které je dostatečné k poskytnutí a udržení erekce, takže muž je schopen pronikat do své partnerky. Účinné množství sloučeniny strukturního vzorce I k léčbě sexuální dysfunkce u žen, zejména chorob v dosažení vzrušení, jé množství, které zvýší pacientům schopnost dosáhnout nebo udržet vzrušení.

Výraz „volné léčivo se týká pevných částic, obsahujících v podstatě sloučeninu vzorce I, jako protiklad vůči sloučenině, která je bezprostředně uložena v polymerním koprecipitátu.

Výraz „mazadlo se týká farmaceuticky přijatelných činidel, které se obvykle používají v oboru jako mazadla nebo kluzné látky pro přípravu pevných farmaceutických formulací, reprezentativní mazadla zahrnují, nikoli však s omezením, mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselinu stearovou, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, polyethylenglykol, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný a hydrogenované rostlinné oleje. Výhodně se mazadlo vybere ze skupiny, kterou tvoří stearát hořečnatý, stearylfumarát sodný a kyselina stearová. Nejvýhodnějším mazadlem je stearát hořečnatý.

Výraz „solvát se týká jedné nebo více molekul solutu spojené s molekulou sloučeniny strukturního vzorce I, spojené s molekulou vody nebo kyseliny octové.

9 99 99

111 9 19 9 • 91 9 9 9 9

119 9999999 9 9

9 9 9 9 9 9

9 9· 9 999 • «·

Výraz „pevná orální dávková forma se obecně používá ve smyslu vztahujícím se k farmaceutickým produktům podávaným orálně. Za pevné orální dávkové formy odborník pokládá takové formy, jako jsou například tablety a kapsle.

Výraz „ve vodě rozpustné ředidlo se týká sloučenin, které se typicky používají ve formulaci farmaceutických prostředků, k dodání objemu při přípravě tablety praktické velikosti. Ve vodě r.Q.zpnstná ředidla zahrnují, nikoli však s omezením, cukry (zahrnující laktózu, sacharózu a dextrózu), polysacharidy (zahrnující dextráty a maltodextrin), polyoly (zahrnující manitol, xylitol a sorbitol) a cyklodextriny.

Výraz „smáčedlo se týká aniontových, kationtových a neiontových povrchově aktivních látek. Neomezující příklady smáčedel zahrnují laurylsulfát sodný, dokusát sodný (tj. bis (2-ethylhexyl)sulfosukcinát sodný), ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzované glyceridy, acetylované monoglyceridy, sorbitanové estery mastných kyselin, poloxamery, polyoxyethylenové sorbitanové estery mastných kyselin, polyoxyethylenové deriváty, monoglyceridy a jejich ethoxylované deriváty a diglyceridy a jejich ethoxylované deriváty. Výhodnou povrchově aktivní látkou je laurylsulfát sodný nebo polyoxyethylenový sorbitanový ester mastné kyseliny, zejména polysorbát 80.

Nomenklatura popisující velikost částic se zde obvykle uvádí jako „d90. Hodnota 40 u d90 znamená, že alespoň 90 % částic má velikost menší než 40 mikronů.

Jak bylo uvedeno shora, předkládaný vynález poskytuje farmaceutické formulace, obsahující sloučeninu strukturního vzorce I, jak uvádí Daugan v US patentu č. 5 859 006, a její farmaceuticky přijatelné solváty. Výhodné rozpouštědlo vhodné pro přípravu sloučeniny obecného vzorce I zahrnuje kyselinu octovou.

Přihlašovatel zjistil, že jednotnost dávky, stabilita a biologická dostupnost se zvýší formulací (6R-trans)-6-(1,30 · 000 00 00 0 « · · 0000 000 0000 00 0

000 0 0000 000 0 00 000 000

0·0 · · 0 000000 benzodioxol-5-yl) -2, 3,6,7,12, 12a-hexahydro-2-methylp.yrazino[1', 2 ' : 1, 6]pyrido[3,4-b]indol-l, 4-dionu (tj. sloučeniny obecného vzorce I, také zde nazývané jako sloučenina A), jako aktivní sloučeniny se specifickou kombinací farmaceutických excipientů. Formulace podle předkládaného vynálezu zahrnují směsi aktivní sloučeniny s ředidlem, které je rozpustné ve vodě, mazadlem, hydrofilním pojivém, sodnou kroskarmolózou -nebe—kťe^pOVÍ-d-e^reifl—j-a-ke—de-z-in-t e-gra čn ím čin i-dl-em—a—p-ř-í-pa-dn ěmikrokrystalickou celulózou a/nebo smáčedlem.

Celkové množství aktivní sloučeniny A ve farmaceutické formulaci je okolo 0,1 % až okolo 45 %, výhodně okolo 0,5 % až okolo 10 % hmotnostních formulace. Ve výhodnějším provedení je aktivní sloučenina přítomna v množství okolo 1 % do okolo 4 %, nejvýhodněji od okolo 2 % do 4 % hmotnostních formulace. Sloučenina strukturního vzorce I se může připravit podle ustálených postupů, jako jsou ty, které popsal Daugan v US patentu č. 5 859 006, uváděný zde jako odkaz.

Bylo zjištěno, že velikost částic aktivní sloučeniny také zvyšuje biologickou dostupnost a manipulaci formulací podle předkládaného vynálezu. Velikost částic sloučeniny strukturního vzorce I je před formulací regulována mletím surové sloučeniny (jako je krystal, amorfní sraženina nebo jejich směs) tak, že alespoň 90 % částic má velikost částice menší než okolo 40 mikronů (d90 = 40) a výhodně menší než 30 mikronů. Výhodněji má alespoň 90 % částic velikost menší než okolo 25 mikronů, ještě výhodněji menší než okolo 15 mikronů a nejvýhodněji menší než okolo 10 mikronů.

Metody pro stanovení velikosti částic jsou velmi dobře známé ve stavu techniky. Může se použít následující neomezující metoda popsaná v US patentu č. 4 605 517, uváděný zde jako odkaz. Zejména analýza distribuce velikosti částic využívající rozptylu laseru je účinná na malý vzorek redukovaného materiálu, který je suspendován v přibližně 180 ml dispergačního roztoku. Vzorek se přidá k dispergátoru dokud • 4 · • · · · · 1 1111 1 1 1 1 4 4 4 4 4 4 · 4 4 • 94 <4 ·· * ······ se nedosáhne akceptovatelné úrovně zastínění laserového světla, což je okamžik, kdy se měří distribuce velikosti částic. Suspenzi vzorku předchází příprava dispergačního roztoku, který se připraví přípravou roztoku 0,1% SPÁN 80 (sorbitanoleát) v cyklohexanu , který je předem nasycen sloučeninou. Dispergační roztok se filtruje přes 0,2 mikronový mikropórézní membránový filtr k získání čistého média bez -čásXic Provádí sp minimálně trojnásobné měření (a) k získání spolehlivých měření a (b) ke kontrole ekvivalentního vzorkování suspendovaného materiálu. Výsledky se automaticky zapisují a graficky zobrazují aby se získaly kumulativní % nedostatečné velikosti vůči průměru a procentové frekvence vůči průměru pro vzorek. Z těchto dat se odvodí hodnoty středního ekvivalentního průměru a d90 se standardní odchylkou distribuce vypočtenou jak je uvedeno shora.

Ve vodě rozpustné ředidlo je přítomné ve formulaci v množství, které je dostatečné k poskytnutí adekvátního objemu formulace a ke zlepšení přípravy tablet. Výhodné ve vodě rozpustné ředidlo je laktóza, která je přítomná v množství od okolo 50 % do okolo 85 % a výhodně od okolo 50 % do okolo 75 % hmotn.

Hydrofílní pojivo je přítomné v množství, které je dostatečné, aby spojilo sloučeninu A a pomocné látky do tablety. Hydrofílní pojivo je také přítomné v práškové formulaci, která se vloží do tvrdých želatinových obalů. V suchých práškových formulacích usnadňuje hydrofílní pojivo přípravu prášku a manipulaci s práškem a zvyšuje stabilitu aktivní sloučeniny.

Výhodné hydrofílní pojivo je derivát celulózy, zahrnující například hydroxypropylcelulózu a hydroxypropylmethylcelulózu.

Další hydrofílní deriváty zahrnují, nikoli však s omezením, hydroxyethylcelulózu a hydroxybutylmethylcelulózu. Dalším neomezujícím hydrofilním pojivém je povidon. Výhodně je ve

0 0

00

0 0 0 0 0 0000 00 0 0 0 0 0

00 0

0000 formulaci přítomno okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.

Zatímco pojivá jako povidon poskytují vhodné adhezivní charakteristiky, bylo zjištěno, že pojivo je důležité s ohledem na stabilitu β-karbolinové sloučeniny. Hydroxypropylcelulóza a hydroxypropylmethylcelulóza dodává přijatelnou adhezi, přičemž při jejich použití nedochází -k—e-x-i-daěná ne-st-abí-Í-i-tě—z-pů-s^teen-é—pov-i-de-nem a jsou protovýhodnými pojivý.

Kroskarmelóza sodná a krospovidon podporují dezintegraci formulace, zejména tabletové formulace po podání a po kontaktu s vodou. Kroskarmelóza sodná a krospovidon jsou zejména výhodné, pokud se použijí v množství okolo 3 % do okolo 15 %, zejména v množství od okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních formulace. Kroskarmelóza sodná, také známá jako zesítěná karboxymethylcelulóza sodná je výhodné dezintegrační činidlo. Krospovidon je síťovaný povidon.

Mazadlo se použije v množství, které je dostatečné ke snížení tření se stěnou lisovacího zařízení při přípravě tablet. Výhodným mazadlem je stearát hořečnatý, který je přítomen v množství od okolo 0,25 % do okolo 2,0 % hmotnostních formulace. Mazadlo také může usnadňovat manipulaci suché práškové formy formulace.

Mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od okolo 0 do okolo 40 % hmotnostních v prostředku podle vynálezu. Mikrokrystalická celulóza může plnit násobné funkce, například jako dezintegrační činidlo a/nebo jako další ředidlo vedle vody.

Je-li to žádoucí, použije se smáčedlo v množství, které je dostatečné ke snížení interfaciální tenze mezi částicemi léčiva a rozpouštěcím prostředím (například gastrická tekutina) a tím se zvýší rozpuštění a absorpce. Výhodným povrchově aktivním činidlem je laurylsíran sodný nebo polyoxyethylensorbitan mastné kyseliny, zejména polysorbát 80, φ

φφφ

ΦΦ···

v množství od 0 % do okolo 5 % a výhodně od okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních formulace.

Do formulace mohou být případně začleněny další složky, jako jsou barviva nebo aromáty, v množství, které je dostatečné k tomu, aby splnily požadovanou funkci bez nepříznivých účinků na práškovou formulaci nebo tablety vyráběné za použití této formulace.

-výhn.dných ...provedení ch jsou jednotlivé složky fnrmnlacs přítomné v následujících procentech (hmotnostně)

	Množství (% hmotnostní)
Sloučenina strukturního vzorce I	1 až 4
Laktóza (ředidlo)	50 až 85
Hydrofilní pojivo	1 až 5
Kroskarmelóza sodná (dezintegrační činidlo)	1 až 5
Laurylsulfát sodný (smáčedlo)	0 až 5
Mikrokrystalická celulóza (ředidlo/dezintegrační činidlo)	0 až 40
Stearát hořečnatý (mazadlo)	0,25 až 2

Formulace podle předkládaného vynálezu se mohou připravit různými technikami známými ve stavu techniky. Takové techniky zahrnují například granulaci za vlhka a následné sušení, mletí a lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, granulaci za sucha následovanou mletím, lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, míšení za sucha a následné lisování do tablet s nebo bez povlékání filmem, tablety formované lisováním, granulaci za vlhka, sušení a plnění do želatinových kapslí, suché směsi plněné do želatinových kapslí nebo suspenze nebo roztoky plněné do želatinových kapslí. Obecně, prostředky mají identifikující značky, které jsou vyznačeny nebo vyraženy na povrchu.

4 4 4 4 4 4 4 4

4·· 4444 44 4

1Λ 444444 4444 444 4

1U 444444444

444 44 44 4 44 4444

Další důležitá fyzikální vlastnost, vedle zlepšeného rozpouštění a in vivo absorpce, je stabilita. Předkládaný vynález poskytuje formulace se zlepšenou stabilitou vůči formulacím známým ve stavu techniky.

Specifická dávka sloučeniny A, podávaná podle vynálezu je určena na základě konkrétních okolností, zahrnující například cestu podání, dávkovou formu, stav pacienta a patologický -S tav,který se má 1.éčl..t.T.ypí cká denní dávka.....obsahuje riávknvnn úroveň od okolo 1 do okolo 20 mg/den sloučeniny vzorce I.

Výhodné denní dávky jsou obecně od okolo 1 mg do okolo 10 mg/den, zejména od okolo 5 mg nebo okolo 10 mg ve formě tablet nebo kapslí, podávané jednou denně. Nejvýhodnější dávková forma je tableta. Mohou se použít násobné dávky, aby se dosáhlo celkové dávky do 20 mg/den sloučeniny vzorce I. Výběr dávkové úrovně záleží na ošetřujícím lékaři.

Jedna z užitečných dávkových forem je tvrdá kapsle, obsahující práškovou formulaci v tvrdém, rozpustném obalu.

V souladu s předkládaným vynálezem, tvrdé kapsle jsou pevné dávkové formy, které jsou volně tekoucí částice léčiva naplněny do tvrdého zásobníku složeného z želatiny, škrobu nebo jiného materiálu pro kapsle, které jsou dobře známé odborníkovi. Dalším příkladem užitečného materiálu pro kapsle je bramborový škrob.

Tvrdé kapsle mají některé výhody, vůči jiným pevným dávkovým formám, jako jsou tablety. Například řada pacientů dává přednost kapslím, vzhledem k jejich snadnějšímu polykání.

Tak jsou často dostupné vedle tablet i kapsle obsahující léčivo.

Tvrdé kapsle mají tvrdý obal, který zcela obklopuje práškovou formulaci. Typicky, se suchá formulace léčiva přidá do první sekce kapsle a potom se druhá sekce kapsle překryje přes otevřený konec první sekce a léčivá formulace se tak uzavře. Velikost a tvar tvrdé kapsle se může lišit, obvykle je však válcového tvaru se zaoblenými konci. Velikost kapsle je • 0 0

0 ·· 00 0 · · 0 · · · 0 0 0 0 0 · · • « 0 0 0 0 0000 0 0 0 0 «•0 00 0 000 000 00 00 0 00 0000 závislá na dávkovaném množství léčiva, které je zapouzdřeno obalem a na dávkové formulaci.

Tvrdá kapsle obsahující orální dávkovou formu se připraví obvykle tak, aby k porušení obalu nebo k jeho rozpuštění a tím k uvolnění léčiva došlo v průběhu 5 až 10 minut po požití.

Výroba tvrdých obalů a kapslí se provádí způsoby, které jsou známé ve stavu techniky.

NásledujÍCÍ příklady json uvedeny pnnzp pro ilustraci a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu.

Zejména se příklady týkají tablet, ale identické formulace se mohou použít ve formě suchých volně tekoucích částí nebo v práškové formě pro tvrdé kapsle.

Příklady provedení vynálezu

1. Šarže sloučeniny A se připraví za použití 12 palcového kolového tryskového mlýnu, plněného rychlostí 28 až 30 kg/hodinu s dostatečným tlakem při mletí, aby se dosáhlo d90 = mikrony.

K přípravě finální dávkové formy, tj. tablety poskytující 10,0 mg sloučeniny A z první šarže se použije následující materiál:

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A (d90 = 4)	10, 0
Monohydrát laktózy	153, 8
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 0
Hydroxypropylcelulóza	4,0
Kroskarmelóza sodná	9,0
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0,7
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,5

• ·· 44 · ·4 44

44» 444 »444

4444 4 444 4 4 4

4 444 4 4444 444 4 «44 4* 4 444

444 44 44 4 44 4444

Kroskarmelóza sodná	7,0
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Pro přípravu tablet se použije čištěná voda, USP. Voda se odstraní během zpracování a ve finálním produktu zůstává minimální množství vody.

-Tabbeby-se—vyřáběýt—-z-a—pH3u-ěib-v-v-l-h-kéh.-e—gr^-n-ul-a-ěntí-h-epostupu. Postup vyjádřený krok za krokem je následující: Sloučenina A a pomocné látky se řádně prosejí. Selektivní inhibitor PDE5 (tj. sloučenina A) se za sucha smísí s monohydrátem laktózy (sprejově sušený), hydroxypropylcelulózou, kroskarmelózou sodnou a monohydrátem laktózy. Vzniklá prášková směs se granuluje s vodným roztokem hydroxypropylcelulózy a laurylsulfátem sodným za použití Powrex nebo jiného vhodného střihového granulátoru. K dosažení žádaného konečného bodu se může přidat další voda.

K odstranění hrudek vlhkého granulátu a k usnadnění sušení se může použít mlýn. Vlhký granulát se suší za použití sušiče s fluidním ložem nebo sušárny. Po vysušení se materiál třídí, aby se odstranily velké aglomeráty.

Mikrokrystalická celulóza, kroskarmelóza sodná a stearát hořečnatý se řádně prosejí a přidají se k suchým roztříděným granulím. Tyto pomocné látky a suchý granulát se smíchají do homogenní směsi za použití bubnového zásobníku, páskového mixéru nebo jiného vhodného mísícího zařízení. Mísící postup se může rozdělit do dvou fází: (a) mikrokrystalická celulóza, sodná kroskarmelóza a suchý granulát se přidají do mixéru a smísí se, poté následuje (b) přidání stearátu hořečnatého k tomuto granulátu a provede se druhá fáze míšení.

Směsný granulát se potom lisuje do tablet za použití rotačního lisovacího zařízení. Jádro tablet se může, je-li to žádoucí, povléci filmem vodnou suspenzí vhodná barevné směsi v povlékací pánvi (například Accela Cota). Povlečené tablety • 44 ·· 4 44 ··

4 4 4 4 4 4 4 4 • 4·4 4 · · · 4 4 4

4 4 4 4 4444 444 4

444 44 4 444

444 44 44 4 44 4444 se mohou lehce poprášit mastkem, aby se zlepšily manipulační charakteristiky.

Tablety se potom mohou plnit do plastových zásobníčků (30 tablet/zásobníček) a doplnit návodem k použití.

Příklad 2

Analogickými postupy, se .použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 5 mg sloučeniny A šarže 1.

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A (d90 = 4)	5, 0
Monohydrát laktózy	109,655
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	17,50
Hydroxypropylcelulóza	2,80
Kroskarmelóza sodná	6,30
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,225
Laurylsulfát sodný	0, 49
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	26, 25
Kroskarmelóza sodná	4, 90
Stearát hořečnatý (rostlinný)	0, 88
Celkem	175 mg

Příklad 3

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 2,5 mg sloučeniny A.

• ·4 ·· · ·· ·· ··· ··· · » · · ··«· » · * · 9 9 · • · 9 · · 9 9949 999 4

4 4 4 9 4 9 4 9

444 44 99 9 44 4949

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	2,50
Monohydrát laktózy	79,395
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	12,50
Hydroxypropylcelulóza	2, 00
Kroskarmelóza sodná	4,50

Hydroxypropybcerudorzu: (Erj	“θ',87 5
Laurylsulfát sodný	0, 35
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	18,75
Kroskarmelóza sodná	3, 75
Stearát hořečnatý (rostlinný)	0, 63
Celkem	125 mg

Příklad 4

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmelóza sodná	7, 00

·4 4· 4 ·4 »4

4 444 4444

444 4 4 4 4 4 · ·

444 4 444· 44» ·

4 4 ·· 4 444

444 ·4 44 4 44 4··4

Kyselina stearový (prášek)	3, 75
Celkem	252,5 mg

Příklad 5

Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg -siou-ěeniny—A—--

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Mannitol	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 6

Analogickými postupy se použije následující složení směsí k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10,00

·· ·· · 94 84

4 4 4 4 4 4 9 4

444 4 4 4 4 4 4 4

444 4 4444 444 4

4 4 4 4 4 4 4 4

444 94 84 · 44 4444

Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25,00
Povidon	4, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Povidin	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mddcr okr ys t add-cká -ce bud ó za—(zrnd-tosir-i 02)	-3-Vt^-O-
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1, 25
Celkem	250 mg

Příklad 7

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Povidon	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Povidin	1,75
Polysorbát 80	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	2 50 mg

Příklad 8

Složka	Množství (mg)
Granulace
λ! ni Vřir ’na 7\	in 00

Monohydrát laktózy	157,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylmethylcelulóza	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 9

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Sacharóza	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75

• 4 · 4 · · · • · · ·· ·

Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	2 50 mg

Př-í-k-laďlO--------Analogickými postupy se použije následující složení směsi k přípravě dávkové formy pro tabletu poskytující 10 mg sloučeniny A bez filmového povlaku.

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37,50
Kroskarmelóza sodná	7, 00
Stearylfumarát sodný	1,25
Celkem	250 mg

Příklad 11

• fl flfl • · · ·

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropy bce 1 ulxrza.—(Έ F)	-
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Kroskarmelóza sodná	7,00
Stearát hořečnatý (rostlinný)	1,25
Celkem	212,50 mg

Příklad 12

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10,00
Monohydrát laktózy	153,80
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Krospovidon	27,00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1,75
Laurylsulfát sodný	0, 70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	19, 50
Kroskarmelóza sodná	7,00
Krospovidon	1,25

Celkem

2 50 mg

Příklad 13

Složka	Množství (mg)
Granulace
Sloučenina A	10, 00
Monohydrát laktózy	154,50
Monohydrát laktózy (sprejově sušen)	25, 00
Hydroxypropylcelulóza	4,00
Kroskarmelóza sodná	9, 00
Hydroxypropylcelulóza (EF)	1, 75
Laurylsulfát sodný	0,70
Vedlejší prášky
Mikrokrystalická celulóza (zrnitost 102)	37, 50
Kroskarmelóza sodná	7, 00
Stearát hořečnatý	1,75
Celkem	250 mg

Principy, výhodná provedení a pracovní postupy podle vynálezu jsou popsány v předkládaném vynálezu. Tyto konkrétní forma mají však pouze ilustrativní charakter a v žádném případě neomezují rozsah předkládaného vynálezu. Odborník může provést řadu změn, aniž by došlo k odchylce od myšlenky vynálezu.

Claims

PATENTOVÉ

NÁROKY • 4 4 ·* ··

4 · · · · · ·

4 4 4 4 ·· * ,4 4444444 · · • 4 4 4 · 4 <· 4 ·· «···

1. Farmaceutická formulace, vyznačující se tím, že obsahuje aktivní sloučeninu mající strukturní vzorec kde uvedená sloučenina je poskytována jako volné léčivo; hydrofilní pojivo vybrané ze skupiny, kterou tvoří derivát celulózy, povidon a jejich směsi; a dezintegrační činidlo, vybrané ze skupiny, kterou tvoří kroskarmelóza sodná, krospovidon a jejich směs.
2. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že dále obsahuje mikrokrystalickou celulózu.
3. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že dále obsahuje smáčedlo.
4. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je přítomná v množství od okolo 0,5 % do okolo 10 % hmotnostních.
5. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je přítomné v množství od okolo 50 % do okolo 85 % hmotnostních.
6.

Formulace podle nároku 1, vyznačuj ící s e • 0 00

0 ♦ 0 ·

0· *

0 0 0

0 0· • · · 0 0 ·

0 0 0 0 0 tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří cukr, polysacharid, polyol, cyklodextrin a jejich směs.
7. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že ve vodě rozpustné ředidlo je vybráno ze skupiny, kterou tvoří laktóza, sacharóza, dextróza, dextrát, maiiodext-rin.,__mannitol-,_xylitoJL,—sorbitol,_cydclodextxin-a_ jejich směs.
8. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že mazadlo je přítomné v množství od okolo 0,25 % do okolo 2 % hmotnostních.
9. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že mazadlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří mastek, stearát hořečnatý, stearát vápenatý, kyselina stearová, koloidní oxid křemičitý, křemičitan vápenatý, škrob, minerální olej, vosk, glycerylbehenát, benzoát sodný, octan sodný, stearylfumarát sodný, hydrogenované rostlinné oleje a jejich směsi.
10. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že hydrofilní pojivo je přítomné v množství od okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních.
11. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že derivát celulózy je vybrán ze skupiny, kterou tvoří hydroxypropylcelulóza, hydroxypropylmethylcelulóza a jejich směs.
12. Formulace podle nároku 1,vyznačující se tím, že dezintegrační činidlo je přítomné v množství od okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních.
13. Formulace podle nároku 2, vyznačující se tím, že mikrokrystalická celulóza je přítomná v množství od okolo 5 % hmotnostních do okolo 40 % hmotnostních.
14. Formulace podle nároku 3, vyznačující se tím, že smáčedlo je přítomné v množství od okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních.
15. Formulace podle nároku 14, vyznačující se tím, že smáčedlo se vybere ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, dokusát sodný, ethoxylovaný ricinový olej, polyglykolyzovaný glycerid, acetylovaný monoglycerid, ester sorbitanu a mastné kyseliny, poloxamer, ester polyoxyethylensorbitanu a mastné kyseliny, polyoxyethylen, monoglycerid a jeho ethoxylované deriváty, diglycerid a jeho ethoxylované deriváty a jejich směsi.
16. Formulace podle nároku 3,vyznačující se tím, že smáčedlo se zvolí ze skupiny, kterou tvoří laurylsulfát sodný, polysorbát 80 a jejich směs.
17. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je poskytnuta jako částice volného léčiva, kde alespoň 90 % částic má velikost částice menší než 40 mikronů.
18. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že aktivní sloučenina je poskytnuta jako částice volného léčiva, kde alespoň 90 % částic má velikost částice menší než 10 mikronů.
19. Formulace podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje:

• 44 ·· • 4 · · ·

4 4 4 < 4 •••444 4 4 • « · 4 4 4 4 (a) okolo 1 % až okolo 4 % hmotnostních aktivní sloučeniny;

(b) okolo 50 % do okolo 75 % hmotnostních laktózy;

(c) okolo 0,25 horečnatého;

až okolo 2 % hmotnostních stearátu (d) okolo 1 % do okolo 5 % hmotnostních hýdroxypropylcelulózy; a >) okolo 3 % do okolo 10 % hmotnostních kroskarmelózy sodné.
20. Formulace podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje okolo 5 % do okolo 40 % hmotnostních mikrokrystalické celulózy.
21. Formulace podle nároku 18, vyznačující se tím, že dále obsahuje okolo 0,1 % do okolo 5 % hmotnostních laurylsulfátu sodného.
22. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 1 do okolo 20 mg na tabletu.
23. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 5 do okolo 15 mg na tabletu.
24. Tableta, vyznačující se tím, že obsahuje formulaci podle nároku 1, kde aktivní sloučenina je přítomná v množství okolo 5 do okolo 10 mg na tabletu.
25. Kapsle, vyznačuj ící s e tím, že obsahuje

11 111 11 ··

1 111 111·

111 1111 1 1 · • · 1 1 9 111119 1 · ·· 11 1 111111 tvrdý obal, zapouzdřující formulaci podle nároku 1 jako suché, volně tekoucí částice, kde aktivní složka je přítomná v množství okolo 1 do okolo 20 mg na kapsli.
26. Způsob léčení sexuální disfunkce u pacienta v případě potřeby takové léčby, vyznačující se tím, že se podá pacientovi účinné množství formulace podle kteréhokoli z nároků 1 až 21.