NO321649B1 - Farmasoytisk formulering, tablett og kapsel inneholdende ß-karbolin - Google Patents

Farmasoytisk formulering, tablett og kapsel inneholdende ß-karbolin Download PDF

Info

Publication number
NO321649B1
NO321649B1 NO20020532A NO20020532A NO321649B1 NO 321649 B1 NO321649 B1 NO 321649B1 NO 20020532 A NO20020532 A NO 20020532A NO 20020532 A NO20020532 A NO 20020532A NO 321649 B1 NO321649 B1 NO 321649B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
weight
formulation according
amount
active compound
present
Prior art date
Application number
NO20020532A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20020532L (no
NO20020532D0 (no
Inventor
Neil R Anderson
Martha A Kral
Peter L Oren
Original Assignee
Lilly Icos Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=22519593&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO321649(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Icos Llc filed Critical Lilly Icos Llc
Publication of NO20020532D0 publication Critical patent/NO20020532D0/no
Publication of NO20020532L publication Critical patent/NO20020532L/no
Publication of NO321649B1 publication Critical patent/NO321649B1/no

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4985—Pyrazines or piperazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse er relatert til områder innen farmasøytisk og organisk kjemi som innbefatter p-karbolin forbindelser som er nyttige for behandling av forskjellige medisinske indikasjoner hvor inhibisjon av type 5 cGMP-spesifikk fosfodiesterase er ønskelig. Spesielt blir p-karbolin forbindelser formulert på en måte som tilveiebringer ensartet potent, og ønskede karaktertrekk når det gjelder stabilitet og biotilgjengelighet.
Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig farmasøytisk formulering, tablett og kapsel inneholdende p-karbolin.
Biokjemiske, fysiologiske og kliniske effekter til syklisk guanosin 3', 5 - monofosfat spesifikk fosfodiesterase (cGMP-spesifikk PDE) inhibitorer foreslår anvendelse derav i forskjellige sykdomstilstander hvor modulering av glattmuskel, nyre, hemostatisk, inflammatorisk og/eller endokrin funksjon er ønskelig. Type 5 cGMP-spesifikk fosfodiesterase (PDE5) er hoved cGMP hydrolyserende enzym i vaskulær glatt muskel, og ekspresjon derav i penil corpus cavernosum er blitt beskrevet. (A. Taher et al., J. Uroi., 149, s. 285A
(1993)).
PDE5 er følgelig et attraktivt mål for behandling av seksuell feilfunksjon (K. J. Murray, DN&P 6(3), s. 150-56 (1993)).
Daugan US-PS 5.859.006 beskriver en klasse p-karboliner, og farmasøytiske preparater derav, som er nyttige for behandling av tilstander hvor inhibisjon av PDE5 er ønskelig. Se også PCT publikasjon WO 97/03675 som beskriver anvendelse av slike p-karboliner for behandling av seksuell feilfunksjon.
Den dårlige oppløseligheten til mange p-karboliner nyttige som PDE5 inhibitorer har påskyndet utviklingen av kopresipiterte preparater, som beskrevet i Butler US-PS 5.985.326. Kort beskrevet ble kopresipitater av p-karboliner med en polymer, for eksempel hydroksypropyl metylcellulose ftalat fremstilt, deretter malt, blandet med eksipienter og komprimert til tabletter for oral administrering. Studier har derimot vist noen vanskeligheter med å danne nøyaktig reproduserbare mengder av kopresipitatprodukt som dermed gjør anvendelse av kopresipitater mindre ideelt for farmasøytiske formuleringer.
I tillegg har kliniske studier som innbefatter administrering av tabletter inneholdende et slikt kopresipitat preliminært vist at maksimal blodkonsentrasjon av p-karbolin blir oppnådd i løpet av 3 til 4 timer og gjennomsnittlig tid for begynnelse av en terapeutisk effekt er enda ikke nøyaktig vurdert. Når anvendt for behandling av seksuell feilfunksjon, så som feil ved mannlig ereksjon eller feil ved kvinnelig seksuell opphisselse, er en mer hurtig oppnåelse av maksimal blodkonsentrasjon, sammen med en høyere forventning når det gjelder hurtig begynnende terapeutisk effekt, ønsket av pasienter som foretrekker mer umiddelbare effekter. Oet er derfor et kontinuerlig behov innenfor dette fagområdet for orale doseringsformer av p-karboliner, og farmasøytiske preparater derav, nyttige for behandling av tilstander hvor inhibisjon av PDE5 er fordelaktig.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer følgelig farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den omfatter en aktiv forbindelse med strukturell formel (I)
hvor nevnte forbindelse er tilveiebrakt som faste partikler av et fritt medikament bestående vesentlig av forbindelser med strukturell formel (I), i motsetning til forbindelsen som blir intimt nedsunket i et polymerisk kopresipitat, hvor minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 40 mikroner; et vann-oppløseiig fortynningsmiddel tilstede i en mengde på omtrent 50 vekt-% til omtrent 85 vekt-%; et smøremiddel; et hydrofilt bindemiddel
tilstede i en mengde på omtrent 1 vekt-% til omtrent 5 vekt-% valgt fra gruppen bestående av et cellulosederivat, povidon og en blanding derav; og et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av croscarmellose natrium, crospovidon, og en blanding derav.
Forbindelsen med formel (I) er betegnet (6R-trans)-6-(1,3-benzodioksol-5-yl)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylpyrazino-[1 ',2':1,6]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion og alternativt betegnet (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metyl-6-(3,4-metylendioksyfenylJpyrazino-PM^re.llpyridotS^blindoH ,4-dion.
Formuleringen ifølge foreliggende oppfinnelse omfatter videre mikrokrystallinsk cellulose og et fuktemiddel.
Ifølge foreliggende oppfinnelse er den aktive forbindelsen tilstede i en mengde på omtrent 0,5 vekt-% til omtrent 10 vekt-%.
Formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse er videre kjennetegnet ved at det vannoppløselige fortynningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av av en sukker, et polysakkarid, en polyol, et syklodekstrin og blandinger derav.
Formuleringene kan følgelig anvendes for behandling av seksuell feilfunksjon, for eksempel feilfunksjon ved vanlig ereksjon og kvinnelig seksuell opphisselse. Formuleringene kan bli administrert oralt som en komprimert tablett eller som tørre, fritt-strømmende partikler innkapslet i et hardt skall, for eksempel, et gelatin skall.
For formål ifølge foreliggende oppfinnelse som blir beskrevet og krevd heri har følgende termer og forkortelser nedenfor angitte betydninger.
Betegnelsen "behandling" er definert å innbefatte forebygging, redusering, stopping eller reversering av progresjonen eller alvorligheten til en tilstand eller et symptom som blir behandlet.
Betegnelsen "effektiv mengde" er en mengde av en farmasøytisk formulering som er effektiv for behandling av den ønskede tilstanden eller symptomet. En effektiv mengde av forbindelsen ved strukturell formel (I) for å behandle seksuell feilfunksjon hos et hankjønn er en mengde som er tilstrekkelig for å tilveiebringe og opprettholde en ereksjon med evne til å penetrere hans partner. En effektiv mengde av forbindelsen med strukturell formel (I) for å behandle kvinnelig seksuell feilfunksjon, spesielt forstyrrelse med kvinnelig seksuell opphisselse, er en mengde tilstrekkelig for å forsterke pasientens evne til å oppnå eller opprettholde en opphisset tilstand.
Betegnelsen "fritt medikament" refererer til faste partikler bestående vesentlig av forbindelsen ifølge strukturell formel (I), i motsetning til forbindelsen som blir intimt nedsenket i et polymerisk kopresipitat.
Betegnelsen "smøremiddel" refererer til farmasøytisk akseptable midler som vanligvis blir anvendt innenfor fagområdet som smøremidler eller glidemidler i fremstilling av faste farmasøytiske formuleringer. Representative smøremidler innbefatter midler så som talk, magnesium stearat, kalsium steårat, stearinsyre, kolloidal silisium dioksid, kalsiumsilikat, en stivelse, mineralolje, voks, glyceryl behenat, en polyetylenglykol, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumstearylfumarat, og hydrogenerte vegetabilske oljer. Smøremidlet blir fortrinnsvis valgt fra gruppen bestående av magnesiumstearat, natriumstearyl fumarat og stearinsyre. Mest foretrukket er smøremiddelet magnesiumstearat.
Betegnelsen "solvat" refererer til en eller flere molekyler av et løsningsmiddel assosiert med et molekyl av en forbindelse, så som forbindelsen med strukturell formel (I) assosiert med et molekyl av vann eller eddiksyre.
Betegnelsen "fast oral doseringsform" blir anvendt i et generelt henseende til å referere til faste farmasøytiske produkter administrert oralt. Faste orale doseringsformer er kjent for fagfolk innenfor dette området og innbefatter slike former som tabletter og kapsler, for eksempel.
Betegnelsen "vann-oppløsetig fortynningsmiddel" refererer til forbindelser som typisk blir anvendt ved formulering av farmasøytiske midler for å oppnå "bulk" for fremstilling av en tablett med praktisk størrelse. Vann-oppløselige fortynningsmidler innbefatter, men er ikke begrenset til, sukkere (inkludert laktose, sukrose og dekstrose), polysakkarider (inkludert dekstrater og maltodekstrin), polyoler (inkludert mannitol, xylitol og sorbitol), og syklodekstriner.
Betegnelsen "fuktemiddel" refererer til anioniske, kationiske og ikke-ioniske overflate aktive midler Representative fuktemidler innbefatter natriumlaurylsulfat, dokusat natrium (dvs., bis(2-etyl-heksyl)natriumsulfosuksinat), etoksylert lakserolje, polyglykolyserte glycerider, acetylerte monoglycerider, sorbitan fettsyreestere, poloksamerer, polyoksyetylensorbitan fettsyreestere, polyoksyetylenderivater, monoclycerider og etoksylerte derivater derav og diglycerider og etoksylerte derivater derav. Det er foretrukket at det overflateaktive midlet er natriumlaurylsulfat eller en polyoksyetylensorbitan fettsyreester, spesielt polysorbat 80.
Nomenklaturen som beskriver partikkelstørrelsen blir vanligvis referert til heri som °d90". En d90 påførte betyr at minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn 40 mikroner.
Som tidligere angitt tilveiebringer foreliggende oppfinnelse farmasøytiske formuleringer inneholdende forbindelsen med strukturell formel (I), som beskrevet i Daugan US-PS 5.859.006, og farmasøytisk akseptable solvater derav. Et foretrukket oppløsningsmiddel egnet for å fremstille forbindelsen med strukturell formel (I) innbefatter eddiksyre.
Søkerene har oppdaget at doseringsjevnhet, stabilitet og biotilgjengelighet blir forsterket ved formulering av (6R-trans>6-(1,3-benzodioksol-5-yl}-2,3,6,7,12,12a-heksahydro-2-metylpyrazino-[1 *,2':1,6]pyrido [3,4-b]indol-1,4-dion (dvs. forbindelsen med strukturell formél (I), også referert til heri som forbindelse A), som aktiv forbindelse med en bestemt kombinasjon av farmasøytiske eksipienter.
Den totale mengden av aktiv forbindelse A i de farmasøytiske formuleringene er omtrent 0,5 vekt-% til omtrent 10 vekt-%. I mer foretrukne utførelsesformer er den aktive forbindelsen tilstede i en mengde på omtrent 1 vekt-% til omtrent 4 vekt-%. Forbindelsen med strukturell formel (I) kan bli dannet ifølge etablerte prosedyrer som de beskrevet i Daugan US-PS 5.859.006, innkorporert heri som referanse.
Den bestemte størrelsen på den aktive forbindelsen er også blitt vist å forsterke biotilgjengeligheten og håndteringen av foreliggende formuleringer. Partikkelstørrelsen til forbindelsen med strukturell formel (I) før formulering blir følgelig kontrollert ved maling av råforbindelsen (som en krystall, amorf presipitat eller blanding derav) slik at minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre omtrent 40 mikroner (d90=40), og fortrinnsvis mindre enn omtrent 30 mikroner. Mer foretrukket er det at minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 25 mikroner, enda mer foretrukket er mindre enn omtrent 15 mikroner.
Fremgangsmåter for å bestemme størrelsen på partikler er velkjente innenfor fagområdet. Følgelig kan ikke-begrensende fremgangsmåte beskrevet i US-PS 4.605.517, innkorporert heri som referanse, bli anvendt. Laser spredning partikkelstørrelsesdistribusjonsanalyse blir oppnådd på en liten prøve av det reduserte materialet som blir suspendert i omtrent 180 ml dispergeringsløsning. Prøven blir tilsatt til dispergeringsmidlet helt til et akseptabelt nivå av laserlys tilsløring blir oppnådd hvorpå partikkelstørrelsesfordelingen blir målt. Før suspensjon av prøven blir en dispergeringsmiddelløsning dannet ved å preparere en løsning av 0,1% SPAN 80 (sorbitan oleat) i sykloheksan som blir formettet med forbindelsen. Dispergeringsmiddeliøsningen blir filtrert gjennom et 0,2 mikron mikroporøst membranfilter for å tilveiebringe nødvendig partikkel-fritt suspenderings dispergeringsmiddel. Triplikate målinger blir oppnådd som et minimum (a) for å produsere mer pålitelige målinger, og (b) for å undersøke tilsvarende prøve av det suspenderte materialet. Resultatene blir automatisk registrert og fremvist grafisk for å gi en kumulativ prosent understørrelse vs. diameter, og frekvens prosentandel vs. diameter for prøven. Ut i fra disse data blir middels ekvivalent sfærisk volumdiameter verdi og d90 oppnådd (90% understørrelsesverdi) sammen med standardavvik av fordelingen beregnet som ovenfor
Et vann-oppløselig fortynningsmiddel er tilstede i formuleringen i en mengde som er tilstrekkelig for å tilveiebringe tilstrekkelig masse ("bulk") til formuleringen og å oppnå fremstilling av tabletter Et foretrukket vann-oppløselig fortynningsmiddel er laktose, tilstede i en mengde på omtrent 50 vekt-% til omtrent 85 vekt-%, og fortrinnsvis omtrent 50 vekt-% til omtrent 75 vekt-%.
Et hydrofilt bindemiddel blir gitt i en mengde som er tilstrekkelig slik at det virker som et adhesiv for å holde forbindelse A og eksipienter sammen i en tablett. Et hydrofilt bindemiddel er også til stede i en pulverformulering introdusert inn i et hardt gelatin skjell. I tørrpulverformuleringer letter hydrofilt bindemiddel pulverfremstilling og håndtering, og forsterker stabiliteten til den aktive forbindelsen.
Et foretrukket hydrofilt bindemiddel er et cellulosederivat, inkludert for eksempel hydroksypropylcellulose og hydroksypropyimetylcellulose. Andre hydrofile cellulosederivater innbefatter, men er ikke begrenset til, hydroksyetylcellulose og hydroksybutyl metylcellulose. Et annet ikke-begrensende hydrofilt bindemiddel er povidon. Det er foretrukket at mengden av hydrofilt bindemiddel tilstede i formuleringen er omtrent 1 vekt-% til omtrent 5 vekt-% av formuleringen.
I det bindemidler så som povidon tilveiebringer egnede adhesiv karaktertrekk er det oppdaget at bindemidlet er viktig med hensyn på stabiliteten til p-karbolin forbindelsen. Hydroksypropylcellulose og hydroksypropyl metylcellulose gir akseptabel adhesjon mens det unngår oksidativ instabilitet gitt av povidon, og er følgelig foretrukne bindemidler.
Croscarmellose natrium og crospovidon fremmer oppløsningen av formuleringen, og spesielt en tablettdoseringsform etter administrering og ved kontakt med vann. Croscarmellose natrium og crospovidon er spesielt fordelaktig når anvendt i en mengde på omtrent 3 vekt-% til omtrent 15 vekt-% og spesielt omtrent 3 vekt-% til omtrent 10 vekt-% av formuleringen. Croscarmellose natrium, også kjent som karboksymetytcellulose natrium kryssbundet, er foretrukket oppløsningsmiddel. Crospovidon er kryssbundet povidon.
Et smøremiddel blir tilveiebrakt i en mengde som er tilstrekkelig for å redusere stempelveggfriksjonen i løpet av kompresjon av formuleringen til tabletter. Det er foretrukket at smøremidlet er magnesiumstearat, tilstede i en mengde på omtrent 0,25 vekt-% til omtrent 2,0 vekt-% av formuleringen. Et smøremiddel letter også håndtering av den tørre pulverformen av formuleringen.
Mikrokrystallinsk cellulose er tilstede ved 5 vekt-% til omtrent 40 vekt-% i foreliggende preparater. Mikrokrystallinsk cellulose kan ha flere funksjoner i formuleringen, for eksempel et oppløsningsmiddel og/eller et andre fortynningsmiddel i tillegg til vann-oppløselig fortynningsmiddel.
Om ønskelig er fuktemidlene gitt i en mengde som er tilstrekkelig for å redusere interfacial trykket mellom medikamentpartiklene og oppløsende medium (for eksempel gastriske fluider), og derved forsterke medikamentoppløsning og absorpsjon. Det er foretrukket at det overflateaktive midlet er natriumlaurylsulfat eller en polyoksyetylen sorbitan fettsyreester, spesielt polysorbat 80, i en mengde på 0 vekt-% til omtrent 5 vekt-%, og fortrinnsvis omtrent 0,1 vekt-% til omtrent 5 vekt-% av formuleringen.
Ytterligere valgfrie ingredienser, så som fargestoffer og smaksmidler, kan bli innkorporert i formuleringen i en mengde som er tilstrekkelig for å utføre deres antatte funksjon uten å påvirke negativt verken pulverformuleringen eller
tablettene fremstilt ved anvendelse av formuleringen.
I foretrukne utførelsesformer er den relative prosentandelen av formuleringskomponentene (i vekt) som følger:
Formuleringer ifølge foreliggende oppfinnelse kan bli fremstilt ved forskjellige teknikker kjent innenfor fagområdet. Slike teknikker innbefatter, for eksempel, våtgranulering etterfulgt av tørking, maling og kompresjon i tabletter med eller uten fyllbelegging, tørrgranulering etterfulgt av maling, kompresjon til tabletter med eller uten filmbelegging, tørrblanding etterfulgt av kompresjon til tabletter, med eller uten filmbelegging, støpte tabletter, våtgranulering, tørket og fylt i gelatinkapsler, tørrblandet fylt i gelatinkapsler, eller suspensjon eller løsning fylt i gelatinkapsler. Generelt har preparatene identifiserende markeringer som er nedfelt eller trykket på overflaten.
I tillegg til forbedret oppløsning og in vivo absorpsjon er en annen viktig fysisk egenskap stabilitet. Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer formuleringer med forbedret stabilitet i forhold til tidligere formuleringer.
Spesifikk dose av forbindelse A administrert ifølge foreliggende oppfinnelse blir bestemt ut fra de bestemte forholdene som omgir tilfellet inkludert for eksempel administreringsvei, doseringsform, tilstand til pasienten og den patologiske tilstanden som blir behandlet. En typisk daglig dose inneholder et doseringsnivå på omtrent 1 til omtrent 20 mg/dag av forbindelsen med strukturell formel (I). Foretrukne daglige doser er generelt omtrent 1 til omtrent 10 mg/dag, spesielt omtrent 5 mg eller omtrent 10 mg tabletter eller kapsler, administrert en gang per dag. Den mest foretrukne doseringsformen er en tablett. Multiple doser kan bli inntatt for å oppnå en total dose på opp til 20 mg/dag av forbindelsen med strukturell formel (I). Valg av dosenivå blir bestemt av behandlende lege.
En nyttig doseringsform er en hard kapsel omfattende en pulverform av formuleringen i et hardt, oppløselig skall. I henhold til foreliggende oppfinnelse er de harde kapslene en fast doseringsform hvor tørre, fritt-flytende partikler av medikamentformuleringen blir fylt i en hard beholder eller et skall omfattende et gelatin, en stivelse eller andre kapselmaterialer velkjente for fagfolk innenfor dette området. Gelatin innehar unike egenskaper som gjør gelatin til det primære materialet for fremstilling av harde kapsel skjell. Et annet eksempel på et nyttig kapselmateriale er potetstivelse.
Harde kapsler tilveiebringer fordeler i forhold til andre faste doseringsformer, så som tabletter. For eksempel foretrekker mange pasienter kapsler på grunn av at kapsler er lettere å svelge. Kapselformer av et medikament blir ofte gjort tilgjengelig i tilegg til tablettformer.
En hard kapsel har et hardt skall som fullstendig omgir den tørre formuleringen. Typisk blir den tørre medikamentformuleringen tilsatt til en første del av kapselen og deretter blir den andre delen av kapselen klippet over den åpne enden av den første delen for å omgi medikamentformuleringen. Størrelsen og formen til det harde skallet kan variere, men er typisk sylindrisk med avrundede ender. Størrelsen på kapselen er relatert til dosenivået av medikamentet innkapslet av skallet, og den bestemte medikamentformuleringen.
En hard kapsel oral doseringsform blir typisk fremstilt slik at skallet brytes eller oppløses for å frigjøre den innesluttede medikamentformuleringen i løpet av 5 til 10 minutter etter inntak. Fremstilling av det harde skallet, og kapslene, blir utført i henhold til metoder velkjente innenfor fagområdet.
Følgende formuleringseksempler er illustrerende. Følgende eksempler er rettet mot tabletter, men de identiske formuleringene, i et tørt fritt-strømmende partikulat eller pulverform, kan bli anvendt i en hard kapsel.
Eksempel 1
Blanding 1 av forbindelse A ble dannet ved anvendelse av en ca 29 cm "pancake style" jet mølle tilført ved en rate på 28 til 30 kg/time med tilstrekkelig maletrykk for å danne materialet som har en d90 på 4 mikroner.
Følgende formel ble anvendt for å fremstille dem ferdige doseringsformen, dvs. en tablett som tilveiebringer 10,0 mg av forbindelse A fra blanding 1 materialet.
Renset vann, USP ble anvendt for fremstilling av tablettene. Vann ble fjernet i løpet av bearbeidningen og minimale nivåer var igjen i det ferdige produktet.
Tabletter ble fremstilt ved anvendelse av en våtgranuleringsprosess. Nedenfor følger en fortrinnbeskrivelse av prosessen: forbindelse A og eksipienter ble sikkerhetssiktet. Selektiv PDE5 inhibitor (dvs. forbindelse A) ble tørrblandet med laktose monohydrat (spraytørket), hydroksypropylcellulose, croscarmellose natrium og laktose monohydrat. Resulterende pulverblanding ble granulert med en vandig løsning av hydroksypropylcellulose og natriumlaurylsulfat ved anvendelse av en Powrex eller annen egnet høy skjær granulater. Ytterligere vann kan bli tilsatt for å oppnå ønsket sluttpunkt. En mølle kan bli anvendt for å avklumpe våtgranuleringen og lette tørkingen. Våtgranuleringen ble tørket ved anvendelse av enten en fluidsjikt tørkeinnretning eller en tørkeovn. Etter at materialet ble tørket kan det bli størrelsesseparert for å eliminere store agglomerater.
Mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose natrium og magnesiumstearat ble sikkerhetssiktet og tilsatt til tørre størrelsesseparerte granuler. Disse eksipientene og den tørre granuleringen ble blandet helt til den var jevn ved anvendelse av dreie innretning, bånnblander eller annet egnet blandeutstyr. Blandingensprosessen kan bli separert i to faser: (a) mikrokrystallinsk cellulose, croscarmellose natrium og tørket granulering blir tilsatt til blandeinnretningen og blandet, etterfulgt av (b) tilsetning av magnesiumstearat til denne granuleringen og en andre blandingsfase.
Den blandede granuleringen ble deretter komprimert til tabletter ved anvendelse
av en roterende kompresjonsmaskin. Kjemetabletter kan om ønskelig bli filmbelagt med en vandig suspensjon av hensiktsmessig fargeblanding i et beleggspanne (for eksempel Accela Cota). Belagte tabletter kan bli lett dynket med talk for å forbedre tabletthåndteringskaraktertrekk.
Tablettene kan bli fylt i plastbeholdere (30 tabletter/beholder) og ledsaget av forpakningsvedlegg som beskriver tryggheten og effektiviteten til forbindelsen.
Eksempel 2
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 5 mg av forbindelse A av
blanding 1.
Eksempel 3
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å fremstille en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 2,5 mg av forbindelse A.
Eksempel 4
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 5
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 6
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 7
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 8
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 9
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 10
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 11
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 12
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Eksempel 13
Ved analoge prosedyrer ble følgende formel anvendt for å danne en ferdig doseringsform av en tablett som tilveiebringer 10 mg av forbindelse A uten et filmbelegg.
Prinsipper, foretrukne utførelsesformer og måter å utføre foreliggende oppfinnelse på er blitt beskrevet ovenfor i beskrivelsen.

Claims (30)

1. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den omfatter en aktiv forbindelse med strukturell formel (I) hvor nevnte forbindelse er tilveiebrakt som faste partikler av et fritt medikament bestående vesentlig av forbindelser med strukturell formel (I), i motsetning til forbindelsen som blir intimt nedsunket i et polymerisk kopresipitat, hvor minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 40 mikroner; et vann-oppløselig fortynningsmiddel tilstede i en mengde på omtrent 50 vekt-% til omtrent 85 vekt-%; et smøremiddel; et hydrofilt bindemiddel tilstede i en mengde på omtrent 1 vekt-% til omtrent 5 vekt-% valgt fra gruppen bestående av et cellulosederivat, povidon og en blanding derav; og et oppløsningsmiddel valgt fra gruppen bestående av croscarmellose natrium, crospovidon, og en blanding derav.
2. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter mikrokrystallinsk cellulose.
3. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den videre omfatter et fuktemiddel.
4. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 0,5 vekt-% til omtrent 10 vekt-%.
5. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det vann-oppløselige fortynningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av en sukker, et polysakkarid, en polyol, et syklodekstrin og blandinger derav.
6. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at det vann-oppløselige fortynningsmidlet er valgt fra gruppen bestående av laktose, sukrose, dekstrose, et dekstrat, et maltodekstrin, mannitol, xylitol, sorbitol, et syklodekstrin og blandinger derav.
7. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at smøremidlet er tilstede i en mengde på omtrent 0,25 vekt-% til omtrent 2 vekt-%.
8. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at smøremidlet er valgt fra gruppen bestående av talk, magnesiumstearat, kalsiumstearat, kalsiumstearat, stearinsyre, kolloidal silisiumdioksid, kalsiumsilikat, en stivelse, mineralolje, en voks, glyceryl behenat, en polyetylenglykol, natriumbenzoat, natriumacetat, natriumstearylfumarat, hydrogenerte vegetabilske oljer og blandinger derav.
9. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at cellulosederivatet er valgt fra gruppen bestående av hydroksypropylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose og blandinger derav.
10. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at oppløsningsmidlet er tilstede i en mengde på omtrent 3 vekt-% til omtrent 10 vekt-%.
11. Formulering ifølge krav 2, karakterisert ved at mikrokrystallinsk cellulose er tilstede i en mengde på omtrent 5 vekt-% til omtrent 40 vekt-%.
12. Formulering ifølge krav 3, karakterisert ved at fuktemidlet er tilstede i en mengde på 0,1 vekt-% til omtrent 5 vekt-%.
13. Formulering ifølge krav 3, karakterisert ved at fuktemidlet er valgt fra gruppen bestående av natriumlaurylsulfat, dokusat natrium, etoksyiert lakserolje, et polyglykolysert glycerid, et acetylert monoglycerid, en sorbitan fettsyreester, en poloksamer, en polyoksyetylensorbitan fettsyreester, en polyoksyetylen, et monoglycerid og etoksylerte derivater derav, et diglycerid og etoksylerte derivater derav, og blandinger derav.
14. Formulering ifølge krav 3, karakterisert ved at fuktemidlet er valgt fra gruppen bestående av natriumlaurylsulfat, polysorbat 80, og en blanding derav.
15. Formulering ifølge krav 1, karakterisert ved at den aktive forbindelsen er tilveiebrakt som partikler av et fritt medikament hvor minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 10 mikroner.
16. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at den aktive forbindelsen er tilveiebrakt som partikler av et fritt medikament hvor minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 30 mikroner.
17. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at den aktive forbindelsen er tilveiebrakt som partikler av et fritt medikament hvor minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 25 mikroner.
18. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at den aktive forbindelsen er tilveiebrakt som partikler av et fritt medikament hvor minst 90% av partiklene har en partikkelstørrelse som er mindre enn omtrent 15 mikroner.
19. Formulering ifølge krav 1,karakterisert ved at den omfatter (a) omtrent 1 vekt-% til omtrent 4 vekt-% av den aktive forbindelsen; (b) omtrent 50 vekt-% til omtrent 75 vekt-% laktose; (c) omtrent 0,25 vekt-% til omtrent 2 vekt-% magnesiumstearat; (d) omtrent 1 vekt-% til omtrent 5 vekt-% hydroksypropylcellulose; og (e) omtrent 3 vekt-% til omtrent 10 vekt-% croscarmellose natrium.
20. Formulering ifølge krav 18, karakterisert ved at den videre omfatter omtrent 5 vekt-% til omtrent 40 vekt-% mikrokrystallinsk cellulose.
21. Formulering ifølge krav 18, karakterisert ved at den videre omfatter omtrent 0,1 vekt-% til omtrent 5 vekt-% natriumlaurylsulfat.
22. Tablett, karakterisert ved at den omfatter formuleringen ifølge krav 1 hvor den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 1 til omtrent 20 mg per tablett.
23. Tablett ifølge krav 22, karakterisert ved at den omfatter formuleringen ifølge krav 1 hvor den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 5 til omtrent 15 mg per tablett.
24. Tablett ifølge krav 22, karakterisert ved at den omfatter formuleringen ifølge krav 1 hvor den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 5 mg per tablett.
25. Tablett ifølge krav 22, karakterisert ved at den omfatter formuleringen ifølge krav 1 hvor den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 10 mg per tablett.
26. Tablett ifølge krav 22, karakterisert ved at den omfatter formuleringen ifølge krav 1 hvor den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 1 til omtrent 5 mg per tablett.
27. Tablett ifølge krav 22, karakterisert ved at den omfatter formuleringen ifølge krav 1 hvor den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 2,5 mg per tablett.
28. Tablett ifølge krav 22, karakterisert ved at den omfatter formuleringen ifølge krav 1 hvor den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 20 mg per tablett.
29. Kapsel, karakterisert ved at den omfatter et hardt skall som omgir formuleringen ifølge krav 1 som tørre, fritt strømmende partikler, hvori den aktive forbindelsen er tilstede i en mengde på omtrent 1 til omtrent 20 mg per kapsel.
30. Formulering ifølge hvilke som helst av kravene 1 til og med 21, karakterisert ved at den er for behandling av seksuell feilfunksjon i en pasient som trenger det.
NO20020532A 1999-08-03 2002-02-01 Farmasoytisk formulering, tablett og kapsel inneholdende ß-karbolin NO321649B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14692499P 1999-08-03 1999-08-03
PCT/US2000/011130 WO2001008686A1 (en) 1999-08-03 2000-04-26 Beta-carboline pharmaceutical compositions

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20020532D0 NO20020532D0 (no) 2002-02-01
NO20020532L NO20020532L (no) 2002-03-26
NO321649B1 true NO321649B1 (no) 2006-06-19

Family

ID=22519593

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20020532A NO321649B1 (no) 1999-08-03 2002-02-01 Farmasoytisk formulering, tablett og kapsel inneholdende ß-karbolin

Country Status (29)

Country Link
US (2) US7182958B1 (no)
EP (3) EP2338491A3 (no)
JP (2) JP2003505509A (no)
KR (2) KR100738861B1 (no)
CN (1) CN1213754C (no)
AT (1) ATE399554T1 (no)
AU (2) AU4491200A (no)
BR (1) BR0012863A (no)
CA (1) CA2379948C (no)
CZ (1) CZ304624B6 (no)
DE (1) DE60039357D1 (no)
DK (1) DK1200090T3 (no)
DZ (1) DZ3179A1 (no)
EA (1) EA004872B1 (no)
ES (2) ES2435816T3 (no)
HK (1) HK1044277B (no)
HR (1) HRP20020090B1 (no)
HU (1) HU230660B1 (no)
IL (2) IL147641A0 (no)
MX (1) MXPA02001196A (no)
NO (1) NO321649B1 (no)
NZ (1) NZ516616A (no)
PL (1) PL199137B1 (no)
PT (1) PT1200090E (no)
SI (1) SI1200090T1 (no)
SK (1) SK287869B6 (no)
UA (1) UA72922C2 (no)
WO (2) WO2001008687A1 (no)
ZA (1) ZA200200823B (no)

Families Citing this family (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6821975B1 (en) 1999-08-03 2004-11-23 Lilly Icos Llc Beta-carboline drug products
ES2435816T3 (es) * 1999-08-03 2013-12-23 Icos Corporation Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
US7115621B2 (en) 2001-04-25 2006-10-03 Lilly Icos Llc Chemical compounds
EP1321142A1 (en) * 2001-12-21 2003-06-25 Novartis AG Solid pharmaceutical composition for oral administration of Tegaserod
DE10207160A1 (de) * 2002-02-20 2003-12-18 Altana Pharma Ag Darreichungsform enthaltend PDE 4-Hemmer als Wirkstoff
MY140561A (en) 2002-02-20 2009-12-31 Nycomed Gmbh Dosage form containing pde 4 inhibitor as active ingredient
GB0209265D0 (en) 2002-04-23 2002-06-05 Novartis Ag Organic compounds
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
ME00524B (me) 2003-03-10 2011-10-10 Astrazeneca Ab Novi postupak za dobijanje roflumilasta
KR100882156B1 (ko) 2003-08-08 2009-02-06 아지노모토 가부시키가이샤 나테글리니드 함유 제제
CA2601250C (en) * 2005-03-16 2014-10-28 Nycomed Gmbh Taste masked dosage form containing roflumilast
KR20080047375A (ko) 2005-07-29 2008-05-28 콘서트 파마슈티컬즈, 인크. 약제 화합물
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
JP2009542648A (ja) * 2006-07-07 2009-12-03 テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド タダラフィル及び少なくとも１種の担体を含んでなる固体組成物
EP1923053A1 (en) 2006-09-27 2008-05-21 Novartis AG Pharmaceutical compositions comprising nilotinib or its salt
BRPI0810814A2 (pt) 2007-04-25 2014-10-29 Teva Pharma Formas sólidas de dosagem incluindo tadalafil
DE102007028869A1 (de) * 2007-06-22 2008-12-24 Ratiopharm Gmbh Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels enthaltend Tadalafil
EP2042165A1 (de) * 2007-09-28 2009-04-01 Swiss Caps Rechte und Lizenzen AG Hot-Melt-Befüllte Weichkapseln
US20090181975A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-16 Forest Laboratories Holdings Limited Nebivolol in the treatment of sexual dysfunction
DE102008047910A1 (de) 2008-09-19 2010-03-25 Molkerei Meggle Wasserburg Gmbh & Co. Kg Tablettierhilfsstoff auf Laktose- und Cellulosebasis
WO2010099323A1 (en) 2009-02-26 2010-09-02 Thar Pharmaceuticals, Inc. Crystalization of pharmaceutical compounds
DE102009033396A1 (de) 2009-07-16 2011-01-20 Ratiopharm Gmbh Wässrige Lösung und gelatinierte Zusammensetzung umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor sowie diesbezügliche Verfahren und Verwendung
DE102009035211A1 (de) 2009-07-29 2011-02-17 Ratiopharm Gmbh Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung
WO2011030351A2 (en) 2009-09-03 2011-03-17 Rubicon Research Private Limited Taste - masked pharmaceutical compositions
US20110136815A1 (en) * 2009-12-08 2011-06-09 Horst Zerbe Solid oral film dosage forms and methods for making same
US10610528B2 (en) 2009-12-08 2020-04-07 Intelgenx Corp. Solid oral film dosage forms and methods for making same
EP2517705B1 (en) 2009-12-21 2016-10-19 Acef S/A Cubebin as vasodilating agent in the therapy of erectile dysfunction
WO2012095151A1 (en) 2010-12-23 2012-07-19 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma Sa Solid pharmaceutical dosage forms comprising tadalafil and methods of preparation thereof
EP2672959A1 (en) 2011-02-10 2013-12-18 Synthon BV Granulated composition comprising tadalafil and a disintegrant
WO2012107092A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
WO2012107541A1 (en) 2011-02-10 2012-08-16 Synthon Bv Pharmaceutical composition comprising tadalafil and a cyclodextrin
EP2535049A1 (en) 2011-06-17 2012-12-19 Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. Tadalafil for the treatment of dementia
WO2014027979A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Tablet formulations comprising tadalafil and dapoxetine
WO2014027975A2 (en) 2012-08-17 2014-02-20 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel orally administered pharmaceutical formulations
US20150231092A1 (en) 2012-08-17 2015-08-20 Sanovell IIac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Novel effervescent sachet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
US20150320677A1 (en) 2012-08-17 2015-11-12 Sanovel Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Effervescent tablet formulations of dapoxetine and a pde5 inhibitor
WO2014125343A1 (en) * 2013-02-12 2014-08-21 Alembic Pharmaceuticals Limited Tadalafil tablet composition with reduced dose strength
CN105209025B (zh) 2013-04-11 2019-06-18 西梯茜生命工学股份有限公司 包括聚乙二醇类聚合物和/或乙烯基吡咯烷酮类聚合物作为分散稳定剂的含他达拉非游离碱的膜剂形式
CA2953917C (en) 2013-07-01 2021-10-19 The Research Foundation For The State University Of New York Ship inhibition to combat obesity
GB201402431D0 (en) 2014-02-12 2014-03-26 Karus Therapeutics Ltd Compounds
AR099416A1 (es) 2014-02-28 2016-07-20 Lilly Co Eli Terapia combinada para la hipertensión resistente
WO2015195812A1 (en) 2014-06-17 2015-12-23 The Research Foundation For The State University Of New York Ship inhibition to induce activation of natural killer cells
EP2962684A1 (en) 2014-06-30 2016-01-06 Sanovel Ilac Sanayi ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of tadalafil
EP2962685B1 (en) 2014-06-30 2020-01-08 Montero Gida Sanayi Ve Ticaret A.S. Orally disintegrating formulations of tadalafil
KR101648051B1 (ko) 2014-09-01 2016-08-12 주식회사 인트로팜텍 타다라필을 포함하는 휴대용 구강붕해정, 및 이의 제조방법
KR101538985B1 (ko) 2014-09-02 2015-07-24 주식회사 서울제약 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법
CN104758941A (zh) * 2015-04-27 2015-07-08 浙江永宁药业股份有限公司 一种利用羟丙基纤维素为粘合剂实现快速溶出的口服片剂
GB201514758D0 (en) * 2015-08-19 2015-09-30 Karus Therapeutics Ltd Formulation
WO2017104862A1 (ko) * 2015-12-16 2017-06-22 동국제약 주식회사 타달라필 및 두타스테라이드를 포함하는 복합제제 조성물 및 그 제조방법
KR101716878B1 (ko) * 2016-05-12 2017-03-15 주식회사 유유제약 글리세롤 지방산에스테르유도체 또는 프로필렌글리콜 지방산에스테르유도체를 함유한 두타스테리드와 타다라필의 복합 캡슐제제 조성물 및 이의 제조방법
CA3046025A1 (en) 2016-12-14 2018-06-21 Respira Therapeutics, Inc. Methods and compositions for treatment of pulmonary hypertension and other lung disorders
IT201700015145A1 (it) * 2017-02-10 2018-08-10 Altergon Sa Capsule di gelatina molle ad elevata stabilità
CN106821991A (zh) * 2017-03-21 2017-06-13 南京正科医药股份有限公司 一种微粒径他达拉非的制备方法
KR102646431B1 (ko) 2017-09-29 2024-03-12 한미약품 주식회사 생산성 및 균일성이 개선된 타다라필을 함유하는 고형제제 및 그 제조방법
AU2018397436A1 (en) 2017-12-26 2020-08-13 Ftf Pharma Private Limited Liquid oral formulations for PDE V inhibitors
LT3510997T (lt) 2018-01-10 2021-01-11 Gap S.A. Minkšta želatinos kapsulė, apimanti tadalafilio suspensiją
US20210137919A1 (en) * 2018-02-07 2021-05-13 Smawa Gmbh Pharmaceutical formulations, method for producing a pharmaceutical formulation, and medicament comprising same
CN110638770B (zh) * 2019-10-25 2022-04-05 株洲千金药业股份有限公司 他达拉非片剂的制备方法及以该方法制得的片剂
WO2023227185A1 (en) 2022-05-27 2023-11-30 Rontis Hellas S.A. Improved pharmaceutical composition containing tadalafil and nanomilling process for the preparation thereof

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8328929D0 (en) 1983-10-29 1983-11-30 Sterwin Ag Steroid compounds
US4721709A (en) * 1984-07-26 1988-01-26 Pyare Seth Novel pharmaceutical compositions containing hydrophobic practically water-insoluble drugs adsorbed on pharmaceutical excipients as carrier; process for their preparation and the use of said compositions
JPH0347124A (ja) * 1989-04-20 1991-02-28 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 経口吸収用製剤
JPH0818985B2 (ja) * 1989-05-30 1996-02-28 吉富製薬株式会社 溶出性の改良された製剤組成物
US5294615A (en) * 1993-04-29 1994-03-15 Abbott Laboratories Terazosin polymorph and pharmaceutical composition
FR2710153B1 (fr) * 1993-09-17 1995-12-01 Alpha Mos Sa Procédés et appareils de détection des substances odorantes et applications.
DK1033128T4 (da) * 1993-09-28 2012-03-19 Scherer Gmbh R P Blød gelatinekapselfremstilling
GB9401090D0 (en) * 1994-01-21 1994-03-16 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9514465D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Chemical compounds
GB9511220D0 (en) * 1995-06-02 1995-07-26 Glaxo Group Ltd Solid dispersions
GB9514464D0 (en) * 1995-07-14 1995-09-13 Glaxo Lab Sa Medicaments
WO1998023270A1 (en) * 1996-11-28 1998-06-04 Novo Nordisk A/S Pharmaceutical formulation
JP4292588B2 (ja) * 1997-01-31 2009-07-08 日産化学工業株式会社 ピリダジノン化合物類の経口製剤
EA002362B1 (ru) * 1997-07-11 2002-04-25 Янссен Фармацевтика Н.В. Применение (+)-4-амино-5-хлор-n-(3-метокси-4-пиперидинил)-2-метоксибензамида для приготовления лекарственных препаратов для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта
HUP0100705A3 (en) * 1997-12-16 2001-12-28 Pfizer Prod Inc Combination effective for the treatment of impotence
JP2000178204A (ja) * 1998-10-05 2000-06-27 Eisai Co Ltd ホスフォジエステラ―ゼ阻害剤を含有する口腔内速崩壊性錠剤
JP2000191518A (ja) * 1998-10-19 2000-07-11 Eisai Co Ltd 溶解性の改善された口腔内速崩壊性錠剤
WO2000053148A2 (en) 1999-03-08 2000-09-14 Merck & Co., Inc. Methods and compositions for treating erectile dysfunction
US6943166B1 (en) * 1999-04-30 2005-09-13 Lilly Icos Llc. Compositions comprising phosphodiesterase inhabitors for the treatment of sexual disfunction
IL135817A0 (en) * 1999-04-30 2001-05-20 Lilly Icos Llc Phosphodiesterase enzyme inhibitors and their use in pharmaceutical articles
EP1173167A4 (en) * 1999-04-30 2004-07-14 Lilly Icos Llc TREATMENT OF FEMALE SEXUAL STIMULATION DISORDERS
ES2435816T3 (es) * 1999-08-03 2013-12-23 Icos Corporation Formulación farmacéutica que comprende una Beta-carbolina y su uso para el tratamiento de la disfunción sexual
UA71629C2 (en) * 1999-08-03 2004-12-15 Lilli Icos Llc Composition containing free drug particulate form of ?-carboline (variants), method for its manufacture (variants), and method for treating sexual dysfunction

Also Published As

Publication number Publication date
DE60039357D1 (de) 2008-08-14
HUP0202513A3 (en) 2004-06-28
HRP20020090B1 (hr) 2014-03-28
IL147641A0 (en) 2002-08-14
CA2379948C (en) 2008-03-25
PT1200090E (pt) 2013-11-25
KR20020014843A (ko) 2002-02-25
EP2338491A2 (en) 2011-06-29
EP1200090B1 (en) 2013-09-11
IL147641A (en) 2007-12-03
SK1732002A3 (en) 2002-05-09
KR20060093355A (ko) 2006-08-24
EP1200091A1 (en) 2002-05-02
CZ2002386A3 (cs) 2002-07-17
CZ304624B6 (cs) 2014-08-13
AU4491200A (en) 2001-02-19
HRP20020090A2 (en) 2003-12-31
BR0012863A (pt) 2002-04-16
JP2010163464A (ja) 2010-07-29
HU230660B1 (hu) 2017-06-28
UA72922C2 (uk) 2005-05-16
CN1365282A (zh) 2002-08-21
CA2379948A1 (en) 2001-02-08
EP1200091B1 (en) 2008-07-02
NO20020532L (no) 2002-03-26
JP2003505509A (ja) 2003-02-12
WO2001008686A1 (en) 2001-02-08
KR100738861B1 (ko) 2007-07-16
DK1200090T3 (da) 2013-11-25
WO2001008687A1 (en) 2001-02-08
EP1200090A1 (en) 2002-05-02
DZ3179A1 (fr) 2001-02-08
SK287869B6 (sk) 2012-02-03
US7182958B1 (en) 2007-02-27
PL353304A1 (en) 2003-11-03
MXPA02001196A (es) 2003-02-12
NZ516616A (en) 2003-07-25
NO20020532D0 (no) 2002-02-01
HK1044277B (zh) 2014-02-28
EP2338491A3 (en) 2011-11-30
ES2435816T3 (es) 2013-12-23
PL199137B1 (pl) 2008-08-29
HUP0202513A2 (en) 2002-10-28
ATE399554T1 (de) 2008-07-15
EA004872B1 (ru) 2004-08-26
ZA200200823B (en) 2003-04-30
AU4490900A (en) 2001-02-19
EA200200118A1 (ru) 2002-06-27
US6841167B1 (en) 2005-01-11
ES2310166T3 (es) 2009-01-01
CN1213754C (zh) 2005-08-10
AU776722B2 (en) 2004-09-16
SI1200090T1 (sl) 2013-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO321649B1 (no) Farmasoytisk formulering, tablett og kapsel inneholdende ß-karbolin
KR20210147082A (ko) 디메틸푸마레이트를 포함하는 일일 저용량 투여용 약제학적 조성물
PL200957B1 (pl) Kompozycja farmaceutyczna celecoxib'u i zastosowanie kompozycji farmaceutycznej
CN1938026A (zh) 控释制剂及其制造方法
MX2012004954A (es) Dispersion solida de rifaximina.
PL199469B1 (pl) Pochodna ß-karboliny, sposób wytwarzania pochodnej ß-karboliny i jej zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna ją zawierająca
KR20140010009A (ko) 제약 조성물
US20130243861A1 (en) Press-coated tablets of prednisone
WO2010046932A2 (en) Extended release pharmaceutical composition of minocycline and process thereof
CN101340882A (zh) 含有药物的蜡基质粒子的制造方法、用于该方法的挤出机、及含有西洛他唑的缓释制剂
EP1931314A2 (en) Ramipril formulation
US20100272794A1 (en) Pharmaceutical composition of memantine
MX2010014524A (es) Formulaciones de dosificacion solida de telcagepant potásico.
CN114845704A (zh) 包含西苯唑啉或其盐的药物制剂
KR20170056574A (ko) 알펠리십을 포함하는 제약 조성물
CN104274444A (zh) 达比加群酯或其盐的口服双微丸药物组合物
EA028561B1 (ru) Твердые лекарственные формы тадалафила
KR20030044521A (ko) 이트라코나졸의 경구투여용 조성물과 그 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
CHAD Change of the owner's name or address (par. 44 patent law, par. patentforskriften)

Owner name: ICOS CORP, UG

CREP Change of representative

Representative=s name: ZACCO NORWAY AS, POSTBOKS 2003 VIKA

MK1K Patent expired