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Die
vorliegende Erfindung betrifft ein Copräzipitat, umfassend
einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen
pharmazeutisch verträglichen Copolymer-Trägerstoff
bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten,
Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Arzneimittel, umfassend das
erfindungsgemäße Copräzipitat, Verfahren
zur Herstellung dieses Arzneimittels und die Verwendung dieses Arzneimittels
zur Behandlung einer Krankheit, bei der die Inhibierung von Phosphodiesterase-5
von therapeutischem Nutzen ist.
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Zahlreiche
Wirkstoffe, die zur Verwendung als Arzneimittel potentiell von Interesse
sind, bringen den Nachteil mit sich, dass sie nur schwer in wässrigen
Lösung bzw. in Wasser löslich sind. Mit der Schwerlöslichkeit
dieser Wirkstoffe verbunden ist eine lediglich langsame Freisetzung
des Wirkstoffes verbunden. Eine schnelle und somit für
den zu erzielenden Effekt ausreichende Bioverfügbarkeit
des Wirkstoffes im Körper ist somit nicht gewährleistet.
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Insbesondere
Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE-5-Inhibitoren), wie beispielsweise
Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, zeichnen sich nachteiligerweise
durch Schwerlöslichkeit in wässrigen Lösungen
bzw. in Wasser aus. Dies beeinträchtigt sowohl deren Verarbeitung
als auch deren Bioverfügbarkeit.
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Eine
Möglichkeit zur Löslichkeitsverbesserung von schwerlöslichen
Wirkstoffen beruht auf der Oberflächenvergrößerung
der Wirkstoffteilchen durch Vermahlen bzw. Mikronisieren, wie in
WO 01/08688 offenbart. Aus
WO 01/08688 sind orale
Formulierungen mit schneller Freisetzung bekannt. Die gewünschte
Löslichkeit bzw. Freisetzung konnte durch Verkleinerung
der Tadalafil-Teilchengröße auf unter 40 μm
erreicht werden. Das Mahlen bzw. Mikronisieren von Wirkstoffen kann
jedoch Nachteile mit sich bringen, wie zum Beispiel die Bildung
von Agglomeraten. Dadurch entstehen schwer definierbare Partikelgrößen
mit wiederum schwer definierbarer Löslichkeit. Zudem wirkt
sich eine mögliche statische Aufladung des Wirkstoffstoffs
negativ auf die Verarbeitbarkeit aus. Ein weiterer möglicher
Nachteil ist die schlechte Fließfähigkeit des gemahlenen
Wirkstoffs. Insbesondere für die Verpressung zu Tabletten
oder die Befüllung von Kapseln werden weitere Verarbeitungsschritte,
wie beispielsweise Granulierung, erforderlich. Oftmals muss trotz
kleiner Partikel viel Tensid hinzugegeben werden, um eine ausreichende
Löslichkeit zu erreichen. Schließlich ist deren
Herstellung kompliziert und aufwendig.
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Ein
Verfahren zur Herstellung einer einen schwerlöslichen Wirkstoff
enthaltenden Feststoffdispersion beschreibt
WO 96/38131 . Die Löslichkeit
des Wirkstoffes soll durch Copräzipitierung verbessert
werden, jedoch haben Versuche zur Freisetzung des Wirkstoffes Tadalafil
gezeigt, dass Tabletten, welche diese Copräzipitate enthalten,
den Wirkstoff sehr langsam freisetzen (siehe auch Beispiel 1 der
vorliegenden Schrift).
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Aufgabe
der vorliegenden Erfindung war es daher, Copräzipitate
mit einem in wässriger Lösung schwerlöslichen
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) bereitzustellen,
welche den Wirkstoff schneller freisetzen als die aus dem Stand
der Technik bekannten Copräzipitate und somit eine schnelle
Bioverfügbarkeit des Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors)
im Körper gewährleisten.
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Überraschenderweise
wurde nun herausgefunden, dass ein Copräzipitat, umfassend
einen in wässriger Lösung bzw. in Wasser schwerlöslichen
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und mindestens einen
pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei
der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein
Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten
ist, und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid
ist, eine schnelle Freisetzung und Bioverfügbarkeit des
Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors) gewährleistet.
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Der
Begriff Bioverfügbarkeit wird hierbei wie dem Fachmann
bekannt verwendet und bezeichnet eine pharmazeutische Messgröße
für den Anteil eines Stoffes, der unverändert
im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Die Bioverfügbarkeit
gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Stoff resorbiert
wird und am Wirkungsort zur Verfügung steht.
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Präzipitieren,
auch Fällen oder Ausfällen genannt, ist die Bezeichnung
für das Verfahren, einen gelösten Stoff durch
Zusätze geeigneter Substanzen ganz oder teilweise als unlöslichen
Niederschlag in Form von beispielsweise Kristallen, Flocken oder
Tröpfchen niederzuschlagen. Bei diesem Verfahren ist es
gleichgültig, ob durch das Fällungsmittel die
chemische Zusammensetzung des gelösten Stoffes geändert
wird. In einer speziellen Form des Präzipitierens, dem
sogenannten Copräzipitieren, auch Mitfällen genannt,
wird der Niederschlag eines Stoffes mit einer Substanz vermengt,
die im Lösungsmittel enthalten ist, und die beim Ausfällen
in den Niederschlag eingebaut wird.
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Unter
einem „Präzipitat” oder „Niederschlag” wird
im allgemeinen Sinne eine Ausfällung einer chemischen Verbindung
in Anwesenheit von Stoffen, die löslich sind, verstanden.
Ein Copräzipitat ist demnach eine mit einem anderen Stoff
vermischte Ausfällung einer chemischen Verbindung.
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M.
A. Khan et al. (S. T. Pharma Sciences 7 (6) 483–490, 1997) berichten
Copräzipitate des Ibuprofens mit Acrylsäure- und
Methacrylsäureester-Polymeren, wie Eudragit und Carbopol.
Aus Ibuprofen/Eudragit S100-Copräzipitaten hergestellte
Tabletten setzen den Wirkstoff allerdings nicht innerhalb möglichst
kurzer Zeit nahezu vollständig frei, sondern weisen eine
kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes über einen Zeitraum von
8 Stunden auf. Es war damit umso überraschender, dass die
im Falle von Phosphodiesterase-5-Inhibitoren (PDE-5-Inhibitor),
die insbesondere als Potenzmittel (z. B. Viagra) Berühmtheit
erlangt haben, erforderliche schnelle Freisetzung (und eben keine
kontrollierte Freisetzung über einen langen Zeitraum) bei
den erfindungsgemäßen Copräzipitaten
beobachtet wurde.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung ist daher ein Copräzipitat,
umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff,
wobei der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten
der allgemeinen Formel (I) ist,
wobei in jedem der 2 oder
mehr verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig
voneinander
R1 H oder ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6
Alkylrest ist,
n 0 oder 1 ist,
ALK ein geradkettiger oder
verzweigter C1-C6 Alkylrest ist,
Q H oder -OR2, -NR2R3 oder
-N
+R2R3R4 ist, wobei R2, R3 und R4 unabhängig
voneinander jeweils ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6 Alkylrest
sind,
und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid
ist.
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Phosphodiesterasen
(PDE), genauer 3',5'-Zyklonukleotid-Phosphodiesterasen sind eine
Gruppe von Enzymen, die second messenger, wie cAMP und cGMP, zu
AMP und GMP abbauen. Aufgrund ihrer Einbeziehung in die Signaltransduktion
von Zellen stellen sie ein interessantes pharmakologisches Ziel
dar. Es werden sieben Subtypen unterschieden, die im menschlichen
Organismus unterschiedlich in den Geweben lokalisiert sind. Phosphodiesterase-5
(PDE-5) ist der Name für eines der Enzyme, welche die Phosphorsäureesterbindung
in cGMP spalten, wobei 5'-GMP entsteht. Beim Menschen kommt Phosphodiesterase-5
in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (corpus
cavernosum penis) und der Lungenarterie vor. Blockierung des cGMP-Abbaus
durch Hemmung von PDE-5 (beispielsweise mit Sildenafil) führt
zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell
zu erhöhter Blutzufuhr im Penisschwellkörper und
zu Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge.
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Der
Begriff „Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)” oder
-Hemmer bezeichnet daher im Allgemeinen Verbindungen, die PDE-5
durch spezifische Wechselwirkung, also z. B. nicht durch Denaturierung u. ä.
inhibieren. Hierdurch wird die cGMP-Konzentration erhöhen,
was zum Beispiel zu einer Erschlaffung der Muskulatur und damit
im Penis zu einer Erektion bzw. in der Lunge zu einem Blutdruckabfall
führt. PDE-5-Inhibitoren werden u. a. zur Behandlung der
erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie
eingesetzt.
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Insbesondere
kann unter spezifischer Inhibierung eine Inhibierung verstanden
werden, wenn der jeweiligen PDE-5-Inhibitor die PDE-5 mit einem
IC50-Wert von weniger als 100 nM, insbesondere
von weniger als 10 nM, inhibiert.
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In
diesem Zusammenhang ist der Terminus IC50 ein
Maß für die Wirksamkeit einer Verbindung, ein
bestimmtes Phosphodiesterase-Enzym (PDE-Enzym), im vorliegenden
Fall PDE-5, zu inhibieren. Der IC50 gibt die
Konzentration einer Verbindung an, die zu einer 50%-igen Inhibierung
des Enzyms in einem „single dose reponse”-Experimentes
führt. Die Bestimmung des IC50-Wertes
für eine Verbindung kann zum Beispiel durhceine bekannte
in vitro-Methode, wie sie allgemein in Y. Cheng et al.,
Biochem. Pharmacol., 22, pp. 3099–3108 (1973) beschrieben
ist, erfolgen. Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren sind selektiv für
die Inhibierung von PDE-5, d. h. sie inhibieren die PDE-5 bevorzugt
gegenüber anderen Phosphodiesterasen. Ferner sind solche
PDE-5-Inhibitoren durch die folgenden Charakteristika gekennzeichnet:
- (1) einen IC50-Wert
für die Inhibierung von PDE-5, der mindestens 100mal kleiner
ist als der IC50-Wert für die Inhibierung
von PDE-6;
- (2) einen IC50-Wert für die
Inhibierung von PDE-5, der mindestens 1000mal kleiner ist als der
IC50-Wert für die Inhibierung von
PDE-1c; und
- (3) einen IC50-Wert von weniger als
10 nM für die Inhibierung von PDE-5.
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Bevorzugte
PDE-5-Inhibitoren inhibieren PDE-5 selektiv im Vergleich zu PDE-6
und PDE-1c. Diese Selektivität wird widergespiegelt durch
die Unterschiede im IC50. Dieser Unterschied
wird als PDE-6/PDE-5-Verhältnis von IC50-Weten
ausgedrückt, d. h. das Verhältnis von dem IC50-Wert für die Inhibierung von
PDE-6 zu dem IC50-Wert für die
Inhibierung von PDE-5 (PDE-6/PDE-5) ist größer
als 100, bevorzugt größer als 300 und stärker
bevorzugt größer als 500.
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Gleichermaßen
ist das Verhältnis des IC50-Wertes
für die Inhibierung von PDE-1c zum IC50-Wert
für die Inhibierung von PDE-5 (PDE-1c/PDE-5) größer
als 1.000. bevorzugte Inhibitoren zeigen einen über 3.000-fachen
Unterschied zwischen der Inhibierung von PDE-5 gegenüber
PDE-1c, bevorzugt einen über 5.000-fachen Unterschied zwischen
den IC50-Werten für die Inhibierung
von PDE-5 und PDE-1c. Die Wirksamkeit des Inhibitors, wie er durch
den IC50-Wert für die Inhibierung
von PDE-5 wiedergegeben wird, beträgt weniger als 10 nM,
bevorzugt weniger als 5 nM, stärker bevorzugt weniger als
2 nM und am stärksten bevorzugt weniger als 1 nM.
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Beispiele
von verwendbaren PDE-5-Inhibitoren schließen die folgenden
Substanzen ein: Zaprinast, MY5445, Dipyridamol, Vardenafil, Sildenafil
und Tadalafil. Weitere PDE-5-Inhibitoren sind z. B. in
US 6,548,490 ;
U.S. 2003/0139384 ,
WO 94/28902 und
WO 96/16644 beschrieben. Die Eigenschaften
erfindungsgemäßen Copräzipitate wirken
sich insbesondere bei schwerlöslichen PDE-5-Inhibioren
vorteilhaft aus, so dass Copräzipite, die schwerlösliche,
insbesondere in Wasser oder wässrigen Lösungen
schwerlösliche, PDE-5-Inhibitoren umfassen, besonders bevorzugt
sind.
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Unter
einem „Trägerstoff” wird im Allgemeinen
eine Substanz verstanden, an die andere Substanzen angelagert, und
in welche gemäß dem vorliegenden Sachverhalt auch
Stoffe eingelagert werden können. Somit kann eine solche
Substanz einen anderen Stoff „tragen”. Im weitesten
Sinne umfasst der Begriff „Trägerstoff” einen
oder mehrere mit einander sowie mit dem aktiven pharmazeutischen
Bestandteil kompatible feste oder flüssige Trägerstoffe.
Bevorzugt sind die Trägerstoffe in der vorliegenden Erfindung
fest.
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Die
Bezeichnung „pharmazeutisch verträglich” betrifft
einen Stoff, der in der Regel keine signifikante Reizung, Komplikationen
irgendwelcher Art oder sogar Toxizität beim behandelten
Subjekt hervorruft und die biologische Aktivität und Eigenschaften
des wirksamen Bestandteils nicht vermindert, sogar aufhebt oder
mit diesem in Wechselwirkung(en) tritt.
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Die
Bezeichnung „Polymer” betrifft eine chemische
Verbindung, die aus Ketten- oder verzweigten Molekülen
(Makromolekülen) besteht, die aus gleichen oder gleichartigen
Einheiten, den sogenannten Monomeren, aufgebaut ist. Im Zusammenhang
mit der vorliegenden Erfindung betrifft die Bezeichnung „Copolymere” folglich
Polymere, welche aus zwei oder mehr verschiedenartigen Monomereinheiten
zusammengesetzt sind. Die Bezeichnung „Acrylsäure” wird
im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung derart gebraucht
wie sie der Fachmann kennt und betrifft die Propensäure,
auch bekannt als 2-Propensäure, Ethylencarbonsäure oder
Vinylcarbonsäure.
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Die
im Zusammenhang mit dem Begriff Copolymer verwendete Bezeichnung „Acrylsäurederivat” betrifft
Acrylsäure und ihre Derivate, wobei dies sowohl die Ester
der Acrylsäure als auch die Derivate der Methacrylsäure,
wie beispielsweise Butylmethacrylat, (2-Dimethyl-aminoethyl)-methacrylat
oder Methylmethacrylat, betrifft. Aus diesen Acrylsäurederivaten
können Copolymere hergestellt werden, die sich als Trägerstoffe
eignen.
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Geeignete
Copolymere, welche sich als Trägerstoffe eignen, sind unter
anderem die Acrylpolymere der sogenannten Eudragit-Marken (Evonik
Röhm GmbH, Darmstadt). Beispielhaft sei in diesem Zusammenhang
Eudragit E genannt, welches ein Copolymer mit kationischem Charakter
auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern
im Verhältnis von 1:2:1 mit einem mittleren Molgewicht von
ca. 150.000 ist, dessen chemische Bezeichnung Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat]
lautet.
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Weitere
Eudragit-Marken sind unter anderem Eudragit FS 30 D (Copolymer aus
Methacrylsäure, Methacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis
10:65:25), Eudragit L-Marken (Copolymere auf Basis von Methacrylsäure
und Methacrylsäuremethylester oder Ethylacrylat), Eudragit
NE 30 D (Copolymer mit neutralem Charakter auf Basis von Ethylacrylat
und Methylmethacrylat), Eudragit RL-Marken (Copolymere auf Basis
von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen
Gehalt an quartären Ammoniumgruppen), Eudragit RS-Marken
(Copolymere auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern)
und Eudragit S-Marken (Copolymere auf Basis von Methacrylsäure
und Methacrylsäuremethylester).
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Bevorzugt
ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Eudragit E mit der chemischen
Bezeichnung Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat].
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Die
Cellulose (Summenformel (C6H10O5)n) ist der Hauptbestandteil
von pflanzlichen Zellwänden (Massenanteil 50%) und damit
die häufigste organische Verbindung der Erde. Die Cellulose
ist deshalb auch das häufigste Polysaccharid. Sie ist ein
unverzweigtes Polysaccharid, das aus mehreren hundert bis zehntausend β-D-Glucose-Molekülen
((1→4)β-glykosidische Bindung) bzw. Cellobiose-Einheiten
besteht. Cellulose wird in der Plasmamembran gebildet und vernetzt
sich untereinander zu fibrilären Strukturen. Die räumliche
Anordnung der Cellulosefibrillen wird durch die Mikrotubuli gesteuert.
Technisch wird Cellulose als sogenannter Zellstoff aus Holz gewonnen.
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Der
Begriff „Celluloseacetat” wird im Zusammenhang
mit der vorliegenden Erfindung wie dem Fachmann bekannt verwendet
und betrifft Essigsäureester der Cellulose, die technisch
durch Umsetzung von Linters oder Zellstoff mit Essigsäureanhydrid
in Essigsäure oder Methylenchlorid als Lösungsmittel
unter Einsatz von starken Säuren, wie Schwefel- oder Perchlorsäure
als Katalysatoren in diskontinuierlichem Verfahren hergestellt werden
können. Umgangssprachlich wird das Celluloseacetat auch
als Acetylcellulose bezeichnet, sein ursprünglicher Handelsname
lautet Lonarit. Celluloseacetat ist ein thermoplastischer Kunststoff
mit verschieden starker Transparenz, welcher sich als Tablettenbindemittel
eignet.
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Ein
bevorzugtes Celluloseacetat im Rahmen der vorliegenden Erfindung
ist Celluloseacetatphthalat (unter anderem auch unter der Abkürzung
C-A-P bekannt), welches durch Reaktion eines partiellen Acetatesters
der Cellulose mit Phthalsäureanhydrid hergestellt werden
kann. Ein weiteres bevorzugtes Celluloseacetat im Rahmen der vorliegenden
Erfindung ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat.
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Stärke
ist ein Polysaccharid mit der Formel (C6H10O5)n,
welches aus α-D-Gluose-Einheiten besteht, die über
glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind. Das
Makromolekül zählt daher zu den Kohlenhydraten.
Im Normalfall liegt sie in der Pflanzenzelle in Form organisierter
Körner vor. Diese Stärkekörner besitzen, je
nach Pflanzenart, eine unterschiedliche Größe
und Form. Stärke besteht zu jeweils variablen prozentualen Anteilen
aus Amylose (ca. 20–30%), linearen Ketten mit helikaler
(Schrauben-)Struktur, die nur α-1,4-glykosidisch verknüpft
sind, und aus Amylopektin (ca. 70–80%) mit α-1,6-glykosidischen
und α-1,4-glykosidischen Verknüpfungen.
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Derivatisierungen
der Stärke können unter Verfolgung unterschiedlicher
Ziele durchgeführt werden, u. a. zur Erzielung einer Erniedrigung
ihrer Verkleisterungs-Temperatur, zur Erhöhung ihrer Lösungs-Stabilität oder
zur Beeinflussung anderer (Lösungs-)Eigenschaften über
die Variation des polaren Charakters der Polysaccharide. Modifizierungen
können beispielsweise über eine Veränderung
des Amylose/Amylopektin-Verhältnisses, eine Vorverkleisterung,
einen partiellen hydrolytischen Abbau oder eine chemische Derivatisierung
der Stärken.
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Beispielhafte
Stärkederivate im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat sind Stärke, Stärkeester,
wie Xanthogenate (O,S-Dialkylester) sowie entsprechende Acetate,
Phosphate, Sulfate und Nitrate, sowie quervernetzte Stärken
oder substituiertes n-Octenylsuccinat der Stärke.
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Die
Bezeichnung „Oligosaccharide” wird hier derart
verwendet wie sie dem Fachmann bekannt ist und betrifft Moleküle,
die durch Kondensation von 2 bis ca. 10 Monosacchariden entstehen.
Hierbei können lineare, verzweigte und cyclische Oligosaccharide
gebildet werden. Im Gegensatz zu den Polysacchariden entsprechen
die Eigenschaften der Oligosaccharide noch weitgehend denen der
Monosaccharide.
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Oligosaccharide
kommen in freier Form hauptsächlich im Pflanzenreich vor
und bestehen vorwiegend aus Hexosen, selten aus Pentosen oder Aminozuckern.
Es werden Disaccharide, Trisaccharide und Tetrasaccharide verwendet.
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Bevorzugte
Oligosaccharide im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Disaccharide.
Die Bezeichnung Disaccharide wird derart verwendet wie sie dem Fachmann
bekannt ist und betrifft Kohlenhydrate, die meist die Bruttoformel
C12H22O11 haben
und aus zwei einfachen, durch glykosidische Bindung verknüpften
Monosaccharid-Molekülen (D-Glucose, D-Fructose u. a.) aufgebaut
sind. Disaccharide treten entweder frei auf, wie Saccharose, als
Bestandteile von Oligo- und Polysacchariden (Cellobiose) oder an
Pflanzen-Farb- u. a. -Inhaltsstoffe (an Aglykone wie Anthocyandidine)
glykosidisch gebunden. Die wichtigsten Disaccharide sind Cellobiose,
Maltose (Malzzucker), Lactose (Milchzucker) und Saccharose (Rohrzucker).
Bevorzugte Disaccharide im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat sind Maltose, Lactose und Saccharose.
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Ferner
ist das Celluloseacetat in dem erfindungsgemäßen
Copräzpitat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein
unvollständiges Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphtalat
oder Celluloseacetatbutyrat, wobei Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat
besonders bevorzugt ist. Außerdem ist in dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat das Stärkederivat eine quervernetzte
Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes
n-Octenylsuccinat der Stärke.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende
Erfindung in einer Ausführungsform ein Copräzipitat,
wobei das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 2, 3, 4 oder 5,
vor allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen
Formel (I), wobei in jedem der 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivate
unabhängig voneinander
R1 H oder ein geradkettiger
C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere
Methyl, ist,
n 0 oder 1, insbesondere 1, ist,
Alk ein
geradkettiger C1-C4 Alkylenrest, Methylen, Ethylen, Propylen oder
Butylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Butylen ist,
Q
H oder -NR2R3 ist, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander
jeweils ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl
oder Butyl, insbesondere Methyl, sind.
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Alternativ
oder zusätzlich ist das Celluloseacetat Cellulosediacetat,
Cellulosetriacetat, ein unvollständiges Hydrolysat derselben
oder Celluloseacetatbutyrat, insbesondere Celluloseacetatbutyrat
oder Celluloseacetatphthalat, und/oder ist das Stärkederivat
eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke
oder ein substituiertes n-Ocetnylsuccinat der Stärke, und/oder
ist das Oligosaccharid ein Disaccharid wie Maltose, Lactose oder
Saccharose.
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Insbesondere
bevorzugt ist das Copolymer in dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat ein Eudragit der E-Marke, dessen chemische
Bezeichnung Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat]
lautet.
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Folglich
betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform
ein wie oben definiertes Copräzipitat, wobei das Copolymer
Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat]
ist.
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Der
Begriff „Lösung” wird hier wie dem Fachmann
bekannt verwendet und betrifft im weitesten Sinne homogene Gemische
verschiedener Stoffe, wobei noch die winzigsten Teilvolumina eine
gleichartige Zusammensetzung aufweisen. Unter Lösungen
im engeren Sinne versteht man flüssige Gemische aus mindestens zwei
Komponenten, in denen die Partner molekular-dispers in unterschiedlichen
Mengenverhältnissen vorliegen. In einer Lösung
hat mindestens eine Komponente die Funktion eines Lösungsmittels,
denkbar sind daher auch Lösungen in denen zwei Lösungsmittel
zur Lösung des Stoffes, bevorzugt eines festen Stoffes,
eingesetzt werden. Die Teilchen des aufgelösten Stoffes
sind in einer Lösung von einer Solvathülle des/der
Lösungsmittel(s) umgeben.
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Eine
Lösung im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat ist auch eine Lösung, die neben Salzen
beispielsweise auch Säuren oder Basen zusätzlich
enthalten kann, bevorzugt Säuren.
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Ein
bevorzugtes Lösungsmittel ist hierbei Wasser. Eine wässrige
Lösung ist demgemäß eine Lösung, die überwiegend
Wasser als Lösungsmittel enthält.
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Die
Löslichkeit eines Stoffes gibt an, in welchem Umfang ein
Reinstoff in einem Lösungsmittel gelöst werden
kann. Sie bezeichnet also die Eigenschaft eines Stoffes, sich unter
homogener Verteilung (als Atome, Moleküle oder Ionen) mit
dem Lösungsmittel zu vermischen. Meistens ist das Lösungsmittel
eine Flüssigkeit.
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In
welchen Flüssigkeiten ein Feststoff gut löslich
ist, hängt von den molekularen Eigenschaften des Stoffes
und der Flüssigkeit ab. So sind salzartige Stoffe (Ionen-Verbindungen)
fast nur in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder auch
Fluorwasserstoff (HF) löslich. Viele lipophile, z. B. wachsartige,
Stoffe sind dagegen nur in organischen Lösungsmitteln wie
Benzin (einem „apolaren” Lösungsmittel)
nennenswert löslich. „Polar” bedeutet
in diesem Zusammenhang, dass die Moleküle des Lösungsmittels
ein Dipolmoment aufweisen und deshalb mit geladenen (Ionen) oder
ihrerseits polaren Molekülen der zu lösenden Substanz
in Wechselwirkung treten, jedoch ohne dass es zu einer Reaktion
kommt. Die Polarität von Lösungsmitteln ist skalierbar.
Unterschiedliche Polaritäten und damit unterschiedliche
Löslichkeiten werden in Chromatographie-Verfahren ausgiebig
genutzt.
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Eine
mögliche Einteilung der Löslichkeiten ist über
die Menge an maximal gelöstem Stoff gegeben. Unter 0,1
mg/mL gelöstem Stoff spricht man von schwerlöslich,
zwischen 10 und 33 mg/mL von mäßig löslich und
bei Löslichkeiten von größer 100 mg/mL
von gut löslich.
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Ein
schwerlöslicher Stoff ist beispielsweise Tadalafil, der
gemäß
WO 01/08687 in
Wasser nur zu etwa 2 μg/ml löslich ist.
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In
einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in Wasser schwerlöslich.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise
ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff,
wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in Wasser
schwerlöslich ist.
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Die
Klassifizierung eines Stoffes kann sich auch auf andere reine Lösungsmittel
beziehen. So betrifft die Bezeichnung in Wasser schwerlöslich
die vorstehend definierte Schwerlöslichkeit eines Stoffes
in Wasser als reinem Lösungsmittel.
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In
einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende
Erfindung ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen
Bestandteil, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
in einer wässrigen Lösung, insbesondere in Wasser schwer
löslich ist und Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil,
insbesondere Tadalafil, ist.
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Neben
dem in der breiten Öffentlichkeit wohl bekanntesten PDE-5-Inhibitor
Sildenafil (Viagra
®) hat sich vor
allem Tadalafil als äußerst wirksamer PDE-5-Inhibitor
erwiesen. Tadalafil (IUPAC-Name: (6R,12aR)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-1,2,3,6,7,12,12a-octahydropyrazino[2,1:6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion)
ist beispielsweise in Form oraler Formulierungen zu Behandlung der
erektilen Dysfunktion verwendet worden (siehe z. B.
WO 01/08688 ). Die Herstellung diese
Wirkstoffes kann zum Beispiel nach
Doughan A. et al (2003),
J. Med. Chem., 46, 4533–4542 erfolgen, in welchem
es als (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-hexyhydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion
bezeichnet wird.
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Wie
vorstehend erwähnt spaltet PDE-5 die Phosphorsäureesterbindung
in cGMP, wobei 5'-GMP entsteht. Neben PDE-5 gibt es weitere, ausschließlich
cGMP-spaltende Phosphodiesterasen. Sie unterscheiden sich allerdings
von der PDE-5 funktionell, z. B. in dem sie Cofaktoren benötigen
oder auch CAMP spalten. Wenn sie an der Weitergabe visueller Signale
beteiligt sind, werden sie mit der Nummer 6, und, wenn sie Mangan
als Cofaktor benötigen, mit der Nummer 9 bezeichnet. Die
PDE-11 spaltet sowohl cAMP als auch cGMP.
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Bevorzugte
PDE-5-Inhibitoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung zum
Einsatz kommen, sind Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Sildenafil
ist der internationale Freiname für die Verbindung 1-{[3-(1-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin,
welche besser bekannt unter der Handelsbezeichnung Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion beim
Mann vermarktet wird. Sildenafil war der erste Arzneistoff der Wirkstoffklasse
der PDE-5-Inhibitoren. Vardenafil ist der Freiname des Wirkstoffes
1-{[3-(5-Methyl-4-oxo-7-propyl-3,1-dihydroimidazo[5,1-f][1,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-ethylpiperazin,
welcher unter dem Handelnamen Levitra® bzw.
Vivanza® zur Behandlung der erektilen
Dysfunktion vermarktet wird. Tadalafil (IUPAC-Name (6R,12aR)-6-(1,3-Benzodioxol-5-yl)-2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino-[2',1':6,1]pyrido-[3,4-b]indol-1,4-dion)
ist unter dem Handelsnamen Cialis® ebenfalls
zu Behandlung der erektilen Dysfunktion bekannt.
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Mit
einer Halbwertszeit von 17,5 Stunden weist Tadalafil im Vergleich
zu Sildenafil und Vardenafil jedoch eine deutlich größere
Halbwertszeit auf. Während die Wirkung bei Sildenafil 4
bis 6 Stunden und bei Vardenafil 8 bis 12 Stunden anhält,
kann sie bei Tadalafil bis zu 36 Stunden andauern. Gewöhnlich
setzt die Wirkung eine Stunde nach der Verabreichung ein. Im Rahmen
der vorliegenden Erfindung ist Tadalafil daher ein bevorzugter PDE-5-Inhibitor.
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Daher
betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform
ein wie oben definiertes Copräzipitat, umfassend einen
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil, ist.
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In
dem erfindungsgemäßen Copräzipitat sind
der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch
verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis
von 1:2 bis 2:1 anwesend, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis
von 1:2, 1:1 und 2:1, wobei prinzipiell auch Gewichtsverhältnisse
mit ungradzahligen Anteilen in Betracht kommen. Bevorzugt sind in
dem erfindungsgemäßen Copräzipitat der
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch
verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis
von 1:1 anwesend.
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Demgemäß betrifft
die vorliegende Erfindung in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform
auch ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
wie vorstehend definiert sind, und wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 bis 2:1, bevorzugt in
einem Gewichtsverhältnis von 1:1, anwesend sind.
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Unter
dem Begriff Gewichtsverhältnis wird eine Angabe verstanden,
in welcher die eingesetzten Massen von mindestens zwei Stoffen bzw.
Komponenten zu einander ins Verhältnis gesetzt werden.
Im Gegensatz zur einfachen Angabe der jeweils verwendeten exakten
Masse der betreffenden Stoffe, gibt das Gewichtsverhältnis
nur das konstante Verhältnis der Massen verwendeter Stoffe
an. Somit ist das Massenverhältnis eine allgemein gültige
Aussage bzgl. der einzusetzenden Massen von mindestens zwei Stoffen
und ist daher im Gegensatz zur exakten Angabe von Massen nicht auf
ein spezifisches Beispiel eingeschränkt.
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In
einer weiteren Ausführungsform ist in dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff
eingeschlossen.
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Die
Bezeichnung eingeschlossen bezeichnet im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat eine Umhüllung des Phosphodiesterase-5-Inhibitors
(PDE-5-Inhibitors) von dem pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff in Art und Weise, dass der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) von dem Trägerstoff weitgehend eingeschlossen
ist.
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Die
Bezeichnung eingeschlossen umfasst im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen
Copräzipitat auch ein solches Copräzipitat, bei
welchem der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) vollständig
von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff
eingeschlossen, ist aber keinesfalls auf solch einen Fall beschränkt.
Daher betrifft die Bezeichnung eingeschlossen im Kontext der vorliegenden
Erfindung eben auch solche Copräzipitate bei welchen der
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) eben nicht vollständig von
dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen
ist, und demgemäß auch Copräzipitate
bei welchen der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
nur teilweise von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff
eingeschlossen ist.
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In
besonders anschaulichen Beispielen kann der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) netzartig, bandartig oder spiralförmig
von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff
eingeschlossen sein, wobei es in diesen Fällen nicht oder
nur unzureichend zu einer Überlappung der jeweiligen Bereiche
des Trägerstoffes ohne Ausbildung einer vollständigen
Hülle um den Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) kommt.
Im einfachsten Fall ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
derart von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff
eingeschlossen, dass die Umhüllung, welche der pharmazeutisch
verträglichen Trägerstoff um den Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) ausbildet, nicht vollständig ist, sondern „Löcher” aufweist.
Vorzugsweise ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
vollständig von dem pharmazeutisch verträglichen
Bestandteil eingeschlossen.
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Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung des erfindungsgemäßen Copräzipitates,
umfassend die Schritte:
- a) Auflösen
des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch
verträglichen Trägerstoffes in einer Mischung
aus einem aprotischen-polaren Lösungsmittel und einem protischen
Lösungsmittel;
- b) Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
durch Erhöhen des protischen Charakters der Mischung der
Lösungsmittel; und
- c) Abtrennen des Copräzipitates von der Mischung der
Lösungsmittel.
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Die
Begriffe Copräzipitat, Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
und pharmazeutisch verträglicher Trägerstoff werden
hierbei wie vorstehend definiert verwendet.
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Grundsätzlich
wird ein Copräzipitat aus der Fällung von mindestens
zwei Stoffen hergestellt, wobei der eine Stoff in diesem Fall den
anderen Stoff umhüllt, vorzugsweise vollständig.
Im vorliegenden Fall ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
derjenige Stoff, der vom Hilfsstoff eingeschlossen wird.
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Der
Begriff Lösen oder Auflösen ist dem Fachmann bestens
bekannt und bezeichnet im Kontext der vorliegenden Erfindung die Überführung
mindestens eines festen Stoffes in die flüssige Phase in
einem Lösungsmittel. In diesem Zusammenhang ist dem Fachmann
ebenfalls bekannt, dass durch Parameter wie Wahl der Temperatur
der Mischung der Lösungsmittel und der Polarität
jedes einzelnen Lösungsmittels sowie durch Rühren
der Lösung der Lösungsvorgang beeinflusst werden
kann.
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Der
Begriff Lösungsmittel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt
verwendet und bezeichnet im Allgemeinen Stoffe, die andere Stoffe
auf physikalischem Wege zur Lösung bringen können,
im engeren Sinne anorganische und organische Flüssigkeiten,
die andere gasförmige, flüssige oder feste Stoffe
zu lösen vermögen. Voraussetzung für
die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang
weder der lösende noch der gelöste Stoff im wesentlichen
chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung
durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation,
Sublimation, Verdunstung oder Absorption in der Originalgestalt
wieder gewonnen werden können. In diesem Zusammenhang ist
dem Fachmann bekannt, dass der Vorgang des Auflösens von
festen Stoffen in einem Lösungsmittel durch Deprotonierung
oder Protonierung des mindestens einen aufzulösenden Stoffes
durch das Lösungsmittel verbessert werden kann. Die Protonierung
bzw. Deprotonierung des mindestens einen aufzulösenden
Stoffes durch das Lösungsmittel stellt daher keine chemische
Reaktion dieses Stoffes dar. Im weiteren Sinne werden – vor
allem in der Technik – unter dem Begriff Lösungsmittel
häufig auch bloße Dispersionsmittel verstanden,
die unter normalen Temperatur- und Druckverhältnissen flüssig
sind und dazu dienen, andere Stoffe zu lösen, zu emulgieren
oder zu suspendieren, um deren Verarbeitung (z. B. Lackverdünner)
oder auch Entfernung (z. B. Fleckentferner) zu ermöglichen.
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Im
Zusammenhang mit der Definition des Begriffes Lösungsmittel
wird darauf hingewiesen, dass der in der im allgemeinen Sprachgebrauch
auch übliche Begriff Lösemittel gleichbedeutend
mit dem im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriff
Lösungsmittel ist.
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Bei
den anorganischen Lösungsmitteln werden zum einen die Protonen-(bzw.
Wasserstoff-)-haltigen Lösungsmittel, beispielsweise H2O, flüssiges NH3,
H2S, Cyanwassertoff und HNO3)
und Protonen-freie Lösungsmittel (flüssiges SO2, N2O4,
NOCl, SeOCl2, ICl, BrF3,
AsCl3, HgBr2 usw.)
und zum anderen die wässrigen und nichtwässrige
Lösungsmittel unterschieden.
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In
die Gruppe der nichtwässrigen Lösungsmittel fallen
auch die organischen Lösungsmittel. Vertreter der organischen
Lösungsmittel sind die Alkohole, beispielsweise Methanol,
Ethanol, Propanole, Butanole, Octanole, Cyclohenxanol) Glykole (Ethylengloykol,
Diethylenglykol), Ether und Glykolether (Diethylether, Dibutylether,
Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether),
Ketone (Aceton, Butanon, Cyclohexanon), Ester (Essigsäureester,
Glykolester), Amide und andere Stickstoffverbindungen (Dimethylformamid,
Pyridin, N-Methylpyrrolidon, Acetontril), Schwefel-Verbindungen
(Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan), Nitro-Verbindungen
(Nitrobenzol), Halogenkohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform,
Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlormethan, 1,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe), Kohlenwasserstoffe
(Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-Lösungsmittel,
Benzol, Toluol, Xylole).
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Die
Bezeichnung protisches Lösungsmittel bezeichnet solche
Lösungsmittel, die Protonen enthalten oder freisetzen und/oder
Wasserstoff-Brückenbindungen ausbilden können,
z. B. Wasser, Alkohole, Amine usw. Die Abspaltung von Protonen aus
einem Molekül eines Lösungsmittels wird auch als
Dissoziation bezeichnet. Das wichtigste protische Lösungsmittel
ist Wasser, welches (vereinfacht ausgedrückt) in ein Proton und
ein Hydroxid-Ion dissoziiert. Weitere protische Lösungsmittel
stellen beispielsweise Alkohole dar, wobei hier die Abspaltung des
Protons immer an der Hydroxyl-Gruppe erfolgt, da der elektronegative
Sauerstoff die entstehende negative Ladung gut aufnehmen kann. Im
Grenzfall können auch Carbonsäuren protische Lösungsmittel,
sofern nicht durch (vereinfacht) Freisetzung von Protonen aus der
Carbonsäure eine chemische Veränderung des aufzulösenden
Stoffes hervorgerufen wird. Eine weitere Gruppe von protischen Lösungsmitteln
stellen die Amine, welche zum einen Protonen in ihrer Aminogruppe
enthalten als auch durch das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom
der Aminogruppe jeweils ein Proton aufnehmen können.
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Wie
bereits oben erwähnt, sind protische Lösungsmittel
unter anderem auch dadurch gekennzeichnet, dass sie Wasserstoffbrückenbindungen
ausbilden können. Der Begriff Wasserstoffbrückenbindung
wird hierbei derart verwendet, wie ihn der Fachmann kennt, und bezeichnet
eine Bindung, die sich zwischen einem an ein Atom eines elektronegativen
Elementes (Protonen-Donator, X) kovalent gebundenen Wassserstoff-Atom
und dem freien Elektronenpaar eines anderen elektronegativen Atoms
(Protonen-Akzeptor, Y) ausbildet. Im Allgemeinen wird ein solches
System als RX-H···Y-R' formuliert, wobei
die punktierte Bindung die Wasserstoffbrückenbindung symbolisiert.
Als X kommen hauptsächlich O (Sauerstoff), N (Stickstoff),
S (Schwefel) und Halogene in Frage; in machen Fällen (z.
B. HCN) kann auch C (Kohlenstoff) als Protonen-Donator fungieren.
Die Polarität der kovalenten Bindung des Protonen-Donators
bedingt eine positive Teilladung des Wasserstoffatoms, während
der Protonen-Akzeptor als Atom eines elektronegativen Elementes
eine entsprechende negative Teilladung trägt. Y wiederum
ist ein unterschiedlich von X ausgewähltes Atom der hauptsächlich
in Frage kommenden Elemente O (Sauerstoff), N (Stickstoff), S (Schwefel)
und Halogene. Beispielweise kann zwischen den Wasserstoff-Atomen
von Wasser (Wasserstoff-Donator) und dem freien Elektronenpaar des
Stickstoffs in Aminen (Wasserstoff-Akzeptor) eine Wasserstoffbrückenbindung
ausgebildet werden. Ferner gilt es zu beachten, dass bestimmte funktionelle
Gruppen gleichzeitig als Wasserstoff-Donator sowie als Wasserstoff-Akzeptor agieren
können. Ein einfaches Beispiel hierfür sind Hydroxylgruppen
oder die Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wassermolekülen.
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Die
Ausbildung der oben beschriebenen Wasserstoffbrückenbindungen
beeinflusst nicht nur das Löslichkeitsverhalten protischer
Lösungsmittel, sondern auch ihre weiteren Eigenschaften.
So liegt bei vergleichbarer Molekülgröße
beispielsweise der jeweilige Siedepunkt protischer Lösungsmittel
in der Regel deutlich über denen aprotischer Lösungsmittel.
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Im
Gegensatz zu den vorstehend behandelten protischen Lösungsmitteln
verfügen sogenannte aprotische Lösungsmittel-Moleküle
nicht über eine funktionelle Gruppe, aus welcher Wasserstoffatome
in Form von Protonen abgespaltet werden können. Folglich
dissoziieren solche aprotischen Lösungsmittel also nicht.
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Weiterhin
wird zwischen sogenannten aprotisch-unpolaren Lösungsmitteln
und sogenannten aprotisch-polaren Lösungsmitteln unterschieden.
Unpolare Stoffe setzen sich aus unpolaren Molekülen zusammen,
welche ihrerseits kein permanentes elektrische Dipolmoment aufweisen.
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Ein
beispielhaftes aprotisch-unpolares Lösungsmittel ist ein
Alkan, in welchem die Wasserstoffatome alle gleich fest an die Kohlenstoffatome
gebunden sind. Daher können Protonen nur sehr schwer und
unter Ausbilden von ihrerseits sehr reaktiven Carbanionen abdissoziieren.
Die Stoffe solcher reinen Kohlenwasserstoffe sind daher ineinander
sehr leicht löslich, werden jedoch nicht von polaren Soffen
wie Estern und von protischen Stoffen wie Wasser gelöst.
In der Flüssigkeit werden die Teilchen lediglich von van-der-Waals-Kräften (temporären
Dipolen auf Grund der Fluktuation der Elektronendichteerteilung)
zusammengehalten. Daher fallen bei dieser Stoffgruppe die Siedetemperaturen
im Vergleich zu Molekülgröße und -masse
wesentlich niedriger aus als bei permanenten Dipolen.
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Agrotisch-polare
Stoffe werden im Anschluß zu den polaren Stoffen behandelt.
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Unter
polaren Stoffen werden im weitesten Sinne solche Stoffe verstanden,
die aus polaren Molekülen bestehen, welche sich wiederum
durch ein permanentes elektrische Dipolmoment auszeichnen.
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Der
Begriff Polarität bezeichnet in der Chemie eine durch Ladungsverschiebung
in Atomgruppen entstandene Bildung von getrennten Ladungsschwerpunkten,
die bewirken, dass eine Atomgruppe nicht mehr elektrisch neutral
ist. Das elektrische Dipolmoment dient daher auch als Maß für
die Polarität eines Moleküls.
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Polare
Verbindungen sind zum einen solche mit einer Ionenbindung (polare
oder heteropolare Bindung) und zum anderen solche mit einem elektrischen
Dipolmoment und polarisierter kovalenter Bindung. Cyclohexanol wird
beispielsweise als polares Lösungsmittel bezeichnet, während
Cyclohexan ein unpolares Lösungsmittel darstellt.
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Die
Polarität eines gesamten Moleküls wird durch eine
polare Atombindung, oder im Extremfall durch ionische Bindung hervorgerufen.
Polare Bindungen zeichnen sich durch ungleichmäßige
Verteilung von Bindungselektronen zwischen den Bindungspartnern
aus. Verbinden sich Atome mit unterschiedlicher Elektronegativität,
so resultiert eine solche Polarisierung der Bindung. Liegen in einem
Molekül nur polarisierte Atombindungen vor, so addieren
sich die einzelnen Dipolmomente der Bindungen vektoriell zu einem
Gesamtdipolmoment. Hat dieses Gesamtdipolmoment den Betrag null,
so ist der Stoff trotzdem unpolar, beispielsweise CO2 oder
Tetrachlormethan. Liegt jedoch ein permanentes Gesamtdipolmoment
vor, welches von null verschieden ist, so ist das Molekül
polar, beispielsweise Wasser. Je nach Größe dieses
Gesamtdipolmomentes ist ein Stoff mehr oder weniger polar. Daher
geht der Unterschied fließend von extrem polar bis komplett
unpolar über. Anhand ihrer Polarität werden Lösungsmittel
in einer elutropen Reihe geordnet.
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Die
unterschiedliche Polarität verschiedenartig aufgebauter
Lösungsmittel macht sich sowohl in den Wechselwirkungen
untereinander als auch in den Wechselwirkungen mit anderen Molekülen
deutlich bemerkbar.
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Das
Dipolmoment eines Stoffes bestimmt seine Löslichkeit bzw.
seine Fähigkeit, selber als Lösungsmittel zu wirken.
Hierbei gilt die allgemeine Regel, dass ähnliches von ähnlichem
gelöst wird. So lösen sich polare Stoffe in polaren
Lösungsmitteln gut, jedoch sind sie in unpolaren Lösungsmitteln
schlecht löslich. Hingegen sind unpolare Stoffe in unpolaren
Lösungsmitteln, wie Benzin oder Cyclohexan, gut löslich,
aber in polaren Lösungsmitteln schlecht löslich.
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Darüber
hinaus wird durch das Dipolmoment auch der Siedepunkt polarer Lösungsmittel
entsprechend beeinflusst.
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Polare
Lösungsmittel im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung
sind solche Lösungsmittel in deren Molekülen eine
polare Atombindung vorliegt. Beispielsweise sind polare Lösungsmittel
im Rahmen der vorliegenden Erfindung Ketone, wie Aceton, Ether,
wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Ester, wie Essigsäureethylester,
und dergleichen.
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Weisen
die polaren Lösungsmittel keine wie oben definierte X-H-Bindung
auf, wobei X ungleich C (Kohlenstoff) ist, so können die
Lösungsmittel keine Protonen abdissoziieren. Solche Stoffe
werden als sogenannte aprotisch-polare Lösungsmittel bezeichnet.
Sie weisen schlecht Mischbarkeit mit unpolaren Lösungsmittel
auf, sowie eine verbesserte Löslichkeit von und in polaren
Stoffen. Beispielhafte aprotisch-polare Lösungsmittel im
Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Ketone, wie Aceton, Ether,
wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ester, wie Essigsäureethylester,
Lactone, wie 4-Butyrolacton, Nitrile, wie Acetonitril, tertiäre
Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, Harnstoffderivate,
wie Tetramethylharnstoff oder Dimethylpropylenharnstoff (DMPU),
Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Sulfone, wie Sulfolan.
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Der
Begriff Mischung wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und
betrifft die Vereinigung von Stoffen oder Stoffströmen,
so dass eine möglichst gleichmäßige Zusammensetzung
(Homogenität) erreicht wird. Eine Mischung enthält
mindestens zwei Bestandteile, die miteinander mischbar sind. Unter
der Bezeichnung mischbar wird die Fähigkeit von Stoffen
verstanden, miteinander in jedem Verhältnis homogene Gemische
zu bilden.
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Der
vorstehend definierte Begriff Lösung ist im Kontext der
vorliegenden Erfindung klar von dem Begriff Mischung zu unterscheiden.
Im Gegensatz zu der Lösung liegen in der Mischung beispielsweise
einzelne Moleküle eines Lösungsmittels nicht von
einer Solvathülle des anderen Lösungsmittels umgeben
vor. Stattdessen weisen die Lösungsmittel ähnliche
Polaritäten auf und/oder vergleichbare Dipolmomente auf,
so dass die Lösungsmittel in der Lage sind miteinander
homogene Gemische auszubilden. Bevorzugt betrifft der Begriff im Zusammenhang
mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Mischung
von mindestens zwei Lösungsmitteln unterschiedlicher Art.
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Das
erfindungsgemäße Copräzipitat kann beispielsweise
wie folgt hergestellt werden: der in wässriger Lösung
schwer lösliche aktive pharmazeutische Bestandteil und
der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff werden
in einer Mischung eines aprotisch-polaren Lösungsmittels
und eines protischen Lösungsmittels in einem Behältnis
vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise ca.
30°C, gerührt. Zum Copräzipitieren wird
unter kontinuierlichem Rühren weiteres protisches Lösungsmittel
hinzu gegeben. Nach der Copräzipitierung wird das Produkt
abfiltriert, vorzugsweise unter Verwendung von Unterdruck. Im Anschluss
wird das feste Copräzipitat mehrfach mit dem protischen
Lösungsmittel gewaschen.
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Das
gemäß dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellte Copräzipitat umfasst einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen
Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
in einer wässrigen Lösung schwer löslich
ist.
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Bevorzugt
ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in dem gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat
insbesondere in Wasser schwer löslich.
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Ebenfalls
bevorzugt ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
in dem gemäß dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Copräzipitat Sildenafil, Vardenafil
oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil.
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Weiterhin
bevorzugt ist der Trägerstoff in dem gemäß dem
erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat
ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten
der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorstehenden
Defintion der allgemeinen Formel (I) und/oder einem Celluloseacetat, einem
Stärkederivat oder einem Oligosaccharid. Bevorzugt besteht
das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 2, 3, 4 oder 5, vor
allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen
Formel (I) gemäß der in diesem Zusammenhang vorstehend
genannten Definition dieser Formel. Weiterhin bevorzugt ist das
Cellulosacetat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges
Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphthalat oder Celluloseacetatbuyrat,
insbesondere Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat,
das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine
acetylierte Stärke oder ein substituiertes n-Octenylsuccinat
der Stärke, und das Oligosaccharid ein Disaccharid wie
Maltose, Lactose oder Saccharose. Insbesondere ist der Trägerstoff
in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten
Copräzipitat Poly(butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat.
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Darüber
hinaus sind in dem gemäß dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 bis 2:1 anwesend.
Insbesondere sind in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren
hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff
in einem Gewichtsverhältnis von 1:1 anwesend.
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Ebenfalls
bevorzugt ist in dem nach dem erfindungsgemäßen
Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) von dem pharmazeutisch verträglichen
Bestandteil eingeschlossen.
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Demgemäß sind
in einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens zur Herstellung eines erfindungsgemäßen
Copräzipitates die verwendeten Begriffe wie vorstehend
im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat
definiert.
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Bevorzugt
ist das aprotisch-polare Lösungsmittel im erfindungsgemäßen
Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen
Copräzipitate ein Ether, insbesondere ist dieser Ether
Tetrahydrofuran.
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Die
in dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz
kommenden aprotisch-polaren Lösungsmittel und protischen
Lösungsmittel sind nicht auf reine Lösungsmittel
ihrer jeweiligen Kategorie beeinschränkt. Sowohl das in
dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte aprotisch-polare
Lösungsmittel als auch das protische Lösungsmittel
können Anteile des Lösungsmittels der jeweils
anderen Kategorie enthalten. Beispielsweise kann Tetrahydrofuran
als bevorzugtes aprotisch-polares Lösungsmittel Wasser
als protische Lösungsmittel enthalten, wobei die untere
Konzentrationsgrenze des Wassergehalts jedoch nicht ein ppm unterschreitet
und die obere Konzentrationsgrenze des Wassergehalts unterhalb von
50% liegt.
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Weiterhin
können die Lösungsmittel mit Säuren oder
Basen, bevorzugt Säuren, versetzt werden, wobei der Gehalt
der Säure oder Base eine Konzentration von 1 N nicht überschreiten
sollte. Beispielsweise enthält ein Lösungsmittel
ca. 1%-ige HCl.
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Demgemäß ist
in einer Ausführungsform des erfindungsgemäßen
Verfahrens, das aprotisch-polare Lösungsmittel ein Ether,
insbesondere Tetrahydrofuran, und/oder das protische Lösungsmittel
ein Alkohol oder Wasser, insbesondere Wasser.
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Darüber
hinaus eignet sich auch Dimethylsulfoxid als aprotisch-polares Lösungsmittel
im erfindungsgemäßen Verfahren.
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Bevorzugt
sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung
des erfindungsgemäßen Präzipitates der
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) Tadalafil und der
pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff Poly(butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat).
Weiterhin sind Tadalafil und Poly(butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat)
in dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem Gewichtsverhältnis
von 2:1 bis 1:2 anwesend, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von
2:1, 1:1 oder 1:2, wobei das Gewichtsverhältnis von 2:1
bis 1:1 insbesondere bevorzugt ist, vor allem das Gewichtsverhältnis
von 2:1 oder 1:1.
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Das
Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)
und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffes
kann durch Erhöhen des protischen Charakters der Lösung
erhöht werden. Dies kann im einfachsten Fall durch Zugabe
von Säure zur Mischung im Schritt b) des erfindungsgemäßen
Verfahrens und somit durch eine Erhöhung der Anzahl von
Protonen in der Mischung bewirkt werden. Da Wasser der sogenannten
Autoprotolyse unterworfen ist und selber Protonen abspaltet, kann
auch zusätzliches Wasser zu der Mischung hinzu gegeben
und somit der protische Charakter der Mischung erhöht werden.
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Demzufolge
betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Ausführungsform
des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung
des erfindungsgemäßen Copräzipitates,
in welcher der protische Charakter der Mischung durch Hinzugeben
von zusätzlichem protischem Lösungsmittel erhöht
wird.
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Das
erfindungsgemäße Copräzipitat kann direkt
oder in anderer Form als ein Arzneimittel weiterverarbeitet werden.
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Demgemäß ist
ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel,
umfassend das vorstehend definierte Copräzipitat.
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Der
Begriff Arzneimittel, oder auch Pharmaka genannt, wird hierbei wie
dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Stoffe und Zubereitungen
aus Stoffen, die zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen
Körper bestimmt sind, um:
- – Krankheiten,
Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschweren
zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen;
- – Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde
Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen;
- – die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen
des Körpers oder seelische Zustände zu erkennen oder
zu beeinflussen; und/oder
- – vom menschlichen oder tierischen Körper
erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu
ersetzen.
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Weiterhin
fallen unter den Begriff Arzneimittel beispielsweise auch Gegenstände,
welche ein wie oben definiertes Arzneimittel enthalten oder auf
die ein solches Arzneimittel aufgebracht ist und die dazu bestimmt sind,
dauernd oder vorübergehend mit dem menschlichen oder tierischen
Körper in Berührung gebracht zu werden.
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Das
erfindungsgemäße Copräzipitat kann zur
Behandlung einer Krankheit verwendet werden, bei welcher Inhibierung
von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist. Der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) ist dabei wie vorstehend definiert.
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Insbesondere
eignet sich das erfindungsgemäße Copräzipitat
zur Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus
der Gruppe bestehend aus Erektionsstörungen, vorzeitigem
Samenerguß, sexueller Funktionsstörung bei Frauen,
polyzystischem Ovariensydrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie
(benigne Prostatahyperplasie, BPH), Regelschmerz (Dysmenorrhoe),
zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Opertikusneuropathie,
Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer
Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie,
Autoimmunerkrankung, Entzündungskrankheit, Krebs, einer
Krankheit, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet
ist, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz,
Diabetes, Insulinresistenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz,
Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck,
grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkrankung, tubulärer
interstitieller Lungenerkrankung, akutem respiratorischen Distresssyndrom
(ARDS), pulmonarer Hypertonie, urologischen Krankheiten, überaktiver
Blase, Blasenaustrittsobstruktion und Inkontinenz.
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PDE-5
selber ist ein Schlüsselenzym in der Regulation des cGMP-Spiegels
im glatten Muskel von erektilem Schwellkörpergewebe. Der
physiologische Mechanismus der Erektion beinhaltet die Freisetzung
von Stickoxid im Schwellkörper während der sexuellen
Stimulation. Das freigesetzte Stickoxid aktiviert im Anschluß das
Enzym Guanylatzyklase, was zu einem erhöhten Spiegel von
cGMP führt, welches seinerseits die Entspannung der glatten
Muskulatur im Schwellkörper hervorruft. Die Entspannung
der glatten Muskulatur ermöglicht das Einströmen
von Blut in den Schwellkörper und führt somit
zur Erektion.
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Die
Inhibierung von PDE-5 hemmt den Abbau von cGMP. Daher ermöglicht
es die Hemmung von PDE-5, den cGMP-Spiegel aufrechtzuerhalten, was
folglich auch zu einer anhaltenden Entspannung der glatten Muskulatur
des Schwellkörpers führt. Dies ermöglicht
eine (länger) anhaltende und/oder Erektion des Schwellkörpers.
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Damit
der Penis als in Betracht kommender Schwellkörper überhaupt
erigiert, müssen die folgenden Ereignisse eintreten: (1)
Erweiterung derjenigen Arterien, welche den Blutfluß zu
den Hohlräumen des Schwellkörpers regulieren;
(2) Entspannung des trabekulären glatten Muskels, der die „Verstopfung” des
Penis mit Blut erleichtert; und (3) Kompression der Venen durch
die sich ausdehnenden trabekulären Wände, um die venöse
Ausströmung des Blutes zu vermindern.
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Die
Unfähigkeit, eine Erektion zu bekommen oder ausreichend
lange halten zu können, wird im Sprachgebrauch als Impotenz
oder auch Mannesschwäche bezeichnet. Neutral wird dieser
Begriff heute unter dem Begriff der erektilen Dysfunktion gefasst.
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Als
mögliche Ursache für Impotenz sind neben neurogenen,
endokrinologischen und psychischen auch vaskulogene Gründe
identifiziert worden, wobei letztere als häufigster Grund
für Impotenz angesehen werden. Vaskulogene Impotenz wird
durch Änderungen des Blutflusses in den Penis und aus diesem
heraus hervorgerufen.
-
Zur
Behandlung solch einer erektilen Dysfunktion haben sich PDE-5-Inhibitoren
als äußerst wirksam erwiesen. Neben Sildenafil
und Vardenafil hat sich vor allem Tadalafil als besonders geeigneter
PDE-5-inhibitor herauskristallisiert.
-
Folglich
eignet sich das vorstehend definierte Copräzipitat, umfassend
einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und einen pharmazeutisch
verträglichen Trägerstoff, wobei der aktive pharmazeutische
Bestandteil in einer wässrigen Lösung schwer löslich
ist, bevorzugt zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
-
Unter
pulmonaler Hypertonie sowie pulmonal-arterieller Hypertonie werden
Krankheiten verstanden, die durch einen zunehmenden Anstieg des
Gefäßwiderstandes und einen Anstieg des Blutdrucks
im Lungenkreislauf gekennzeichnet sind, wobei diese Symptomatik
oftmals mit einer darauf folgenden Rechts-Herzinsuffizienz verbunden
ist. Oftmals leiden die Patienten unter stark eingeschwächter
Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen und Müdigkeit.
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Eine
pulmonale Hypertonie tritt oftmals als Folge einer chronisch obstruktiven
Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ein,
aber auch ein sekundäres Auftreten von pulmonarer Hypertonie
als Folge anderer Erkankungen, wie z. B. Lungenembolie, Lungefibrose,
Sarkoidose, Asthma, AIDS, Sichelzellenanämie, Sklerodermie
und angeborener Herzfehler ist möglich.
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Im
Gegensatz zur sekundären pulmonaren Hypertonie stellt die
selten auftretende primäre (oder idiopathische) pulmonare
Hypertonie keine Komplikation einer anderen Grunderkrankung dar.
Folglich sind bei einer primären (oder idiopathischen)
pulmonaren Hypertonie im Gegensatz zur sekundären Hypertonie
die Ursachen nicht genau bekannt.
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Als
mögliche Ursachen für einen erhöhten
Tonus der Blutgefäße werden eine verstärkte
Freisetzung von Blutgefäße kontrahierenden Faktoren,
wie z. B. Endothelin und Thromboxan sowie eine verminderte Produktion
relaxierender Faktoren, wie z. B. Stickstoffmonoxid und Protazyklin
diskutiert.
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Eine
dauerhaft erfolgreiche Behandlung der Symptomatik einer pulmonaren
Hypertonie setzt voraus, dass eine zur pulmonaren Hypertonie führende
Grunderkrankung rechtzeitig beseitigt wird, und zwar, bevor eine
fixierte pulmonare Hypertonie eingetreten ist. Wird solch eine Behandlung
zu spät durchgeführt oder ist sie medizinisch
nicht möglich, so besteht nur noch die Möglichkeit
einer palliativen Behandlung mit Medikamenten oder eine Lungen-
oder Herz-Lungen-Transplantation. Aus diesem Grund erfolgt bei Kinder
mit angeborenem Herzfehler eine Operation möglichst frühzeitig,
so dass sich eine pulmonare Hypertonie nicht entwickeln kann. Die
hierfür erforderlichen technischen Möglichkeiten
(Herz-Lungen-Maschine) und die chirurgische Erfahrung bei der Korrektur
angeborener Herzfehler schon im Säuglings- der Kleinkindalter
liegen vor.
-
Im
Allgemeinen gilt die medikamentöse Therapie des pulmonaren
Hochdrucks als schwierig. Seit kurzem stehen jedoch einige Arzneistoffe
für die Therapie der pulmonaren Hypertonie zur Verfügung,
welche – teilweise mit Einschränkungen – auch
schon für die Therapie zugelassen sind.
-
Eine
Einteilung der Herzerkrankungen erfolgt nach der so genannten NYHA-Klassifikation,
einem ursprünglich von der New York Heart Association veröffentlichten
Schema für die Einteilung von Herzerkrankungen. Am häufigsten
wird sie zur Enteilung des Herzinsuffizienz in verschiedene Stadien
entsprechend der Leistungsfähigkeit des Patienten verwendet
(NYHA-Stadien I bis IV), daneben gibt es Anpassungen an andere Erkrankungen,
wie z. B. die pulmonare Hypertonie.
-
Je
nach Schweregrad empfehlen die internationalen Leitlinien
der Konsensuskommission des 3. PAH-Weltsymposiums in Venedig 2003
(Galie N. et al: Comparative analysis of clinical trials and evidence-based
treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll.
Cardiol. 2004 Jun. 16; 43(12 Suppl S): 81S–88S) im
NYHA-Stadium III (Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung
der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter
Tätigkeit, geringe körperliche Belastung verursacht
Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina
Pectoris) neben Endothelin-Rezeptoragonisten oder Prostazyklin-Analoga auch
PDE-5-Inhibitoren, welche die Blutgefäße erweitern.
-
Folglich
eignet sich das vorstehend definierte Copräzipitat, umfassend
einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und einen pharmazeutisch
verträglichen Trägerstoff, wobei der aktive pharmazeutische
Bestandteil in einer wässrigen Lösung schwer löslich
ist, bevorzugt auch zur Behandlung von pulmonarer Hypertonie.
-
Das
erfindungsgemäße Copräzipitat kann entweder
direkt verabreicht werden oder weiter verarbeitet werden.
-
Ein
weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren
zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels,
umfassend die Schritte:
- a) Zerkleinern des
erfindungsgemäßen Copräzipitates, und
- b) Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln
mit einem maximalen Durchmesser von 500 μm.
-
Der
Begriff Zerkleinern wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet
und betrifft die mechanische Verschiebung der Partikelgrößenverteilung,
beispielsweise von Körnern, in einen feineren Größenbereich.
Je nach Korngröße und Härte der Kornart
wird zwischen Grobbrechen, Feinbrechen und Schroten bei Korngrößen
des Ausgangsmaterials von 50 mm bis 0,5 mm und Feinmahlen, Feinstmahlen
und Kolloidmahlen bei Korngrößen von 500 Mikrometer
bis unter 5 Mikrometer. Die Benennung der Ergebnisse der Zerkleinerung reicht
von Brocken über Schotter, Split, Grieß, Mehl,
Puder bis zu kolloidaler Feinheit. Zum Einsatz kommen Backenbrecher,
Prallbrecher, Hammermühlen, Kugelmühlen, Kolloidmühlen,
Gutbett-Walzenmühlen, Einwellenzerkleinerer und viele andere.
-
Der
Begriff Isolieren wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet
und bezeichnet die Trennung von Stoffen aufgrund unterschiedlicher
Stoffeigenschaften, hier bevorzugt der Partikelgröße.
Trennverfahren, die auf der Größe von Partikel
basieren, sind Filtration, speziell Abnutschen, Rechen, Sieben,
Sichten: Plansichten, Windsichten, Membrantrennverfahren und Umkehrosmose.
Im Zusammenhang mit den zerkleinerten Copräzipitatpartikeln
betrifft Isolieren hier insbesondere den Vorgang des Siebens, welches
ein mechanisches Trennverfahren zur Größentrennung
(Klassieren) von Schüttgütern darstellt. Hierbei
wird das zu trennende Material auf ein Sieb gegeben, das in Rotation
versetzt oder geschüttelt wird.
-
Ein
Sieb ist eine Vorrichtung zum Trennen fester Stoffe nach dem Kriterium
der Korngröße unter Ausnutzung der Schwerkraft
als Triebkraft. Als Ergebnis erhält man mindestens zwei
Fraktionen, die sich in ihrer minimalen respektive maximalen Korngröße
unterscheiden. Das Aufgabegut ist meist ein Feststoffgemisch unterschiedlicher
Korngrößen (z. B. Schüttgut, Haufwerk),
es kann aber auch ein Feststoffgemisch zusammen mit Flüssigkeit
sein, im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen
Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen
Arzneimittels bevorzugt ein Feststoffgemisch unterschiedlicher Korngröße.
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Die
Trennung erfolgt durch den Siebboden oder Siebbelag, welcher als
eigentliches Trennmedium eine Vielzahl gleichgroßer Öffnungen
enthält. Dieser besteht entweder aus Metall (Lochblende,
Drahtgewebe, Metallgitter oder Metallstäben), Kunststoff,
Gummi verschiedener Härten oder Seidengaze. Die Größe
der Öffnungen wird als Maschenweite bezeichnet und definiert
den Siebschnitt. In den meisten Ländern wird die Öffnung
entweder in „mm” oder in „μm” definiert,
in den USA allerdings in „mesh” (Anzahl Maschen
je Zoll, zuweilen auch Anzahl der Öffnungen pro Quadratzoll).
Körner mit einem Durchmesser größer als
die Maschenweite bleiben oben liegen (Siebüberlauf) und
Korn mit einem kleineren Durchmesser fallen nach unten (Siebdurchgang).
Ein in etwa gleichgroßes Korn nennt man Grenzkorn. Ein
Sieb kann aus einem oder aus mehreren übereinander liegenden
Siebbelägen bestehen, wobei das Sieb mit der größten
Maschenweite im Siebstapel oben liegt.
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Für
den Wirkungsgrad eines Siebs ist die Sauberkeit des Siebbelags von
großer Bedeutung. Insbesondere die Verstopfung der Sieböffnungen
durch Grenzkorn muss durch geeignete Maßnahmen (z. B. Bürsten,
Kugeln, Ketten, Gummiwürfel, die auf oder unter dem Sieb „mitlaufen”)
vermieden werden.
-
Weiterhin
ist dem Fachmann bekannt, dass bei (groß-)technischen Anwendungen
Siebbeläge zur Verbesserung der Siebleistung durch einen
Antrieb zu bestimmten Bewegungen erregt werden (Siebmaschine). Die
Bewegung des Siebbelages dient dem Weitertransport des Aufgabeguts
in Längsrichtung, dem Hinauswerfen des Grenzkorns aus den
Maschenöffnungen und der Nachhaltigkeit der Trennung (Siebwirkungsgrad).
-
Die
erfindungsgemäßen Copräzipitate sowie
die im Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels
isolierten Copräzipitate sind allerdings nur im Idealfall
Kugeln mit einem kreisförmigen Querschnitt. In der Regel
weisen die zerkleinerten Copräzipitatpartikel jedoch keinen
kreisförmigen Querschnitt auf. Daher wird der Begriff Durchmesser
im Kontext der vorliegenden Erfindung auch auf nur annäherungsweise kugelförmige
Copräzipitate angewandt, die beispielsweise eine elliptische,
sichelförmige, halbkreisförmige, oder sogar eine
im wesentlichen rautenförmige, quadratische oder rechteckige
Schnittfläche aufweisen, wobei die Schnittfläche
im Fall einer rautenförmigen, quadratischen oder rechteckigen
Form jedoch abgerundete Ecken aufweist.
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Der
Begriff maximaler Durchmesser bezeichnet im Zusammenhang mit dem
Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln das Grenzmaß des
Durchmessers der Copräzipitate, welche noch durch die Maschen des
jeweiligen Siebes hindurch treten können.
-
Diesbezüglich
wird im Folgenden ein Spezialfall betrachtet, nämlich Copräzipitate
länglicher Form deren Durchmesser in Längsrichtung
größer ist als die Maschinenweite des verwendeten
Siebes. Solche Copräzipitate sollten nur dann durch die
Maschen des Siebes treten können, wenn sie über
dem Sieb derart ausgerichtet, dass ihre Längsachse mit
dem größeren Durchmesser senkrecht über
dem Sieb ausgerichtet ist. Kommen diese Copräzipitate dagegen
mit ihrer Längsachse parallel zum Sieb auf diesem zum Liegen,
so sollten sie eigentlich nicht durch die Machen des Siebes treten
können, da ihr Durchmesser in Längsrichtung größer ist
als die Maschenweite des Siebes.
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Diesbezüglich
ist dem Fachmann im Zusammenhang mit der vorstehend erwähnten
Erregung des Siebbelages sowie der vorstehenden Definition des Begriffes
Durchmesser bekannt, dass sich durch die Erregung des Siebbelages
der Copräzipitatpartikel derart ausrichten kann, dass er
mit einem Durchmesser, der kleiner als die Maschenweite des Siebes
durch die Masche hindurch treten kann.
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Folglich
betrifft die Bezeichnung maximaler Durchmesser den unter den vorstehend
beschriebenen Bedingungen relevanten maximalen Durchmesser eines
Partikels, das noch durch die Maschen des Siebes treten kann. Bevorzugt
beträgt der maximale Durchmesser der zerkleinerten Copräzipitatpartikel
im erfindungsgemäßen Verfahren 500 μm.
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Gemessen
werden kann die Partikelgröße beispielsweise mit
Hilfe der Laserbeugung. Bei der Ermittlung der Partikelgröße
mit Hilfe der Laserbeugung kann beispielsweise ein Gerät
vom Typ Mastersizer 2000 zum Einsatz kommen.
-
Die
Laserbeugung als Methode zur Bestimmung der Partikelgröße
beruht auf dem Effekt, dass Partikel, die durch einen Laserstrahl
gehen, das Licht in einem Winkel streuen, welcher in direkten Zusammenhang mit
ihrer Teilchengröße steht. In diesem Zusammenhang
beobachtet man, dass der gemessene Steuwinkel mit abnehmender Partikelgröße
logarithmisch zunimmt. Folglich streuen große Partikel
das Licht mit hoher Intensität in engeren Winkeln; kleine
Partikel hingegen streuen das Licht in breiteren Winkeln, allerdings
mit geringer Intensität.
-
Geräte,
die auf dem Prinzip der Laserbeugung beruhen, nutzen dieses Verhalten
zur Bestimmung von Partikelgrößen. Ein typisches
System hierfür besteht aus einem Laser, der kohärentes
Licht einer bestimmten Wellenlänge erzeugt, aus einer Reihe
von Detektoren, die das erzeugte Lichtmuster über ein breites
Spektrum von Winkeln messen und einer Art von Probenpräsentationssystem,
um sicherzustellen, dass das geprüfte Material als homogener
Partikelstrom in einem definierten, reproduzierbaren Zustand der
Dispersion durch den Laserstrahl befördert wird.
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Moderne
Geräte sind außerdem mit Modulen für
die Analyse flüssiger Dispersionen als auch für
die Analyse von Aerosolen sowohl nasser als auch trockener Natur
ausgestattet.
-
Um
die Verteilungen der Partikelgrößen bei der Laserbeugung
zu berechnen, wird das Streumuster einer Probe mit einem angemessenen
optischem Modell verglichen. Hierbei werden üblicherweise
zwei verschiedene Modelle verwendet, nämlich die Fraunhofer-Näherung
und die Mie-Theorie, auf welche im vorliegenden Sachverhalt jedoch
nicht weiter eingegangen werden soll.
-
Der
dynamische Messbereich steht in einem direkten Zusammenhang mit
dem Winkelbereich der Streuwinkelmessung. Moderne Geräte
messen von etwa 0,02 Grad bis zu mehr als 140 Grad. Die Wellenlänge des
für die Messungen verwendeten Lichtes ist ebenfalls von
Bedeutung. Kleine Wellenlängen (z. B. blaue Lichtquellen)
zeigen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Partikeln
im Submikron-Bereich.
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Solange
der Partikeldurchmesser im Vergleich zur verwendeten Wellenlänge
des Lasers groß ist (Partikel von > 10 μm Durchmesser) ist die Laserbeugung
als einziges wesentliches Phänomen zu beobachten.
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Sobald
sich die Partikeldurchmesser jedoch in derselben Größenordnung
wie die verwendeten Wellenlängen des Lasers befinden, wird
der Teilchen-Welle-Dualimus elektro-magnetischer Strahlung relevant.
In solchen Fällen wird eine komplexere Theorie für
die Beugung heran gezogen, bei welcher alle Wechselwirkungen zwischen
Licht und Partikeln zu beachten sind.
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Im
erfindungsgemäßen Verfahren liegt der bevorzugte
maximale Durchmesser der zerkleinerten Copräzipitatpartikel
mit 500 μm deutlich über dem für den
Messbereich der Laserbeugung kritischen Durchmesser von 10 μm.
Daher eignet sich die Laserbeugung ohne Einschränkung zur
Ermittlung des genannten maximalen Partikeldurchmessers der zerkleinerten
Copräzipitatpartikel.
-
Bevorzugt
umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung
des erfindungsgemäßen Arzneimittels zusätzlich
den Schritt
- c) Mischen
i) des in Schritt
a) oder b) erhaltenen Copräzipitates,
ii) eines Bindemittels
und/oder Tablettensprengmittels wie Cellulose, ein Cellulosederivat,
ein Oligo- oder Polysaccharid,
iii) ggf. eines Emulgators,
insbesondere Natriumlaurylsulfat und
iv) ggf. eines Schmiermittels,
insbesondere Magnesiumstearat; und
- d) ggf. Pressen der wie in Schritt c) erhaltenen Mischung zu
einer Tablette.
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Gegebenenfalls
kann in dem oben genannten zusätzlichen Schritt c) des
erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des
erfindungsgemäßen Arzneimittels das in Schritt
a) oder b) erhaltene Copräzipitat mit einem Binde- und/oder
Füllmittel und/oder Tablettensprengmittel gemischt werden.
-
Der
Begriff Bindemittel, oder auch Binder genannt, wird hierbei wie
dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft solche Verbindungen,
welche die Adhäsion verbessern. Bindemittel beinhalten,
sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Ethanol, Polyvinylpyrrolidon,
Stärke, Gelatine oder Zucker, einschließlich Saccharose, Dextrose,
Melasse und Lactose und mikrokristalline Cellulose.
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Die
Begriffe Cellulose, Cellulosederivat, Oligo- und Polysaccharid werden
hierbei wie vorstehend definiert verwendet.
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Gegebenenfalls
kann in dem oben genannten zusätzlichen Schritt c) des
erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des
erfindungsgemäßen Arzneimittels das in Schritt
a) oder b) erhaltene Copräzipitat mit einem Bindemittel
und/oder Tablettensprengmittel gemischt werden.
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Der
Begriff Tablettensprengmittel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt
verwendet und betrifft Hilfsstoffe, die für den raschen
Zerfall von Tabletten in Wasser oder Magensaft und somit für
die Freisetzung des Wirkstoffes in resorbierbarer Form sorgen. Je
nach Wirkungsmechanismus handelt es sich im Zusammenhang mit der
vorliegenden Erfindung um Substanzen, welche die Porösität
der Komprimate erhöhen und ein großes Absorptionsvermögen
für Wasser besitzen, wie beispielsweise Stärke,
Cellulose-Derivate, Aginate, Dextrane, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon,
oder um Hydrophilierungsmittel, die für die Benetzung der
Komprimatpartikel sorgen, wie beispielsweise Polysorbate (z. B.
Tween® 20, Tween® 21,
Tween® 40, Tween® 60,
Tween® 61, Tween® 65,
Tween® 80, Tween® 81
und Tween® von ICI America, Inc.).
Tablettensprengmittel umfassen die folgenden Verbindungen, sind
aber nicht auf diese beschränkt: quervernetzte Poylvinylpyrrolidone
(z. B. Crospovidone, beispielsweise Polyplasdone® XL
erhältlich von GAF), quervernetzte Carboxymethylcellulose
(z. B. Croscarmellose, beispielsweise Ac-di-sol® von
FMC); Alginsäure, Calciumsilicat und Natriumcarboxymethylstärken
(z. B. Explotab®, erhältlich
von Edward Medell Co., Inc.); Methylcellulose; Agarbentonit; Alginsäure; Calciumcarbonat,
Polysorbat; Natriumlaurylsulfat; oder Lactose und Lactosederivate,
wie agglomerierte Lactose, beispielsweise Tablettose® 80.
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Bevorzugte
Bindemittel bzw. Tablettensprengmittel sind Cellulose, Cellulosederivate,
Oligo- oder Polysaccharide.
-
Zusätzlich
kann in Schritt c) ein Emulgator vorhanden sein.
-
Der
Begriff Emulgator wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und
betrifft Stoffe, welche die gleichmäßige Verteilung
zweier oder mehrerer nicht mischbarer Phasen ermöglichen
oder erleichtern und zugleich die Entmischung der Phasen verhindern.
Emulgatoren werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt, und zwar in
solche, die entweder in der Öl- oder in der Wasserphase,
gegebenenfalls auch in gewissen Öl- und Wasserphasen gleichzeitig,
meist kolloidal löslich sind, und solche die weder in der Öl-
noch in der Wasserphase löslich sind. Die zuletzt genannten
pulverförmigen haben allerdings nur eine geringe Bedeutung.
Bei der zuerst genannten Gruppe handelt es sich um oberflächenaktive
Stoffe; sie können gleichzeitig Netzmittel sein. Bei dieser
Gruppe unterscheidet man zwischen anionaktiven oder anionischen,
kationaktiven oder kationischen, nichtionogenen oder nichtionischen
und ampholytischen Emulgatoren. Zu den anionaktiven Emulgatoren
gehören unter anderen die Alkalisalze der Fettsäuren,
d. h. die Seifen (z. B. Ammonium-, Kalium-, Natriumstearat, -palmitat,
-oleat, -linoleat usw.), die Erdalkali- oder Schwermetallsalze höherer
Fettsäuren, auch als Metallseifen bezeichnet (z. B. Calcium-,
Zink-, Magnesium-, Aluminiumpalmitat oder -stearat, Zinkmyristat, Calciumoleat,
usw.) organische Seifen (z. B. Mono-, Di- oder Triethanolaminoleat,
-stearat usw., Diethylethanolamin-, 2-Amino-2-methyl-1-propanolstearat,
Morpholinstearat usw.), sulfurierte Verbindungen (z. B. Natriumlaurylsulfat,
Natriumcetylsulfat, Triethanolaminlaurylsulfat, Natriummonolaurylglycerylsulfat,
Türkischrotöl usw.), sulfonierte Verbindungen
(z. B. Natriumcetylsulfonat, Igepon T, Aerosol OT usw.), phosphorylierte
Verbindungen (z. B. Natriumlaurylphosphat), Lamepone, gallensaure
Salze (z. B. Natriumglykocholat), Saponine usw. Ein bevorzugter
Emulgator im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens
ist Natriumlaurylsulfat.
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Weiterhin
kann in Schritt c) ein Schmiermittel vorhanden sein.
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Schmiermittel
sind solche Hilfsstoffe, welche die Fließeigenschaften
des zur Tablettierung vorgesehenen Copräzipitates im Fülltrichter
und Füllschuh der Tablettiermaschine verbessern. Schmiermittel
beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Stearinsäure,
Polyethylenglykol oder Stearate, beispielsweise Magnesiumstearat.
Ein bevorzugter Emulgator im Rahmen des erfindungsgemäßen
Verfahrens ist Magnesiumstearat.
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Gegebenenfalls
kann die in Schritt c) erhaltene Mischung in Schritt d) zu einer
Tablette gepresst werden.
-
Der
Begriff Pressen wird hierbei wie dem Fachmann verwendet und betrifft
den mechanischen Arbeitsvorgang bei welchem durch Druckausübung über
Stempel bzw. entsprechende Formen, beispielsweise in einer sogenannten
Tablettenpresse, aus Pulvern oder Granulaten einzeldosierte feste
Arzneiformen, sogenannte Tabletten, gefertigt werden. Die Formen
der durch diesen Arbeitsvorgang gefertigten Tabletten können
unterschiedlich sein. Bevorzugte haben Tabletten für die
orale Einnahme die oblongbikonvexe Form (rund und auf beiden Seiten
gewölbt).
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Die
folgenden Figuren und Beispiele werden präsentiert, um
die beanspruchte Erfindung weiter zu veranschaulichen. Der Schutzbereich
der vorliegenden Erfindung soll nicht durch diese beschränkt
werden.
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Figuren:
-
1 zeigt
Freisetzungskurven der Tabletten aus dem Beispiel 6, also mit einem
Copräzipitat bestehend aus Tadalafil und Eudragit im Verhältnis
2:1, im Vergleich zur Referenzformulierung Cialis® 20
mg. Die Bedingungen für die Freisetzung des Tadalafils
aus den Tabletten sind 1000 ml 0,1 N HCl + 0,5% SLS (Natriumlaurylsulfat,
sodium lauryl sulfate), 37°C und 50 UpM (Umdrehungen pro
Minute).
-
Figurenlegende:
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- Tablette
mit Tadalafil-Copräzipitat, gelagert 4 Wochen bei 40°C/75%
relative Luftfeuchtigkeit
- Tablette
mit Tadalafil-Copräzipitat, gelagert 4 Wochen bei 25°C/60%
relative Luftfeuchtigkeit
- ♦ Referenz ist Cialis® 20
mg
- Δ Tablette mit Tadalfil-Copräzipitat (ohne
Stabi-Lagerung, d. h. frisch hergestellt)
-
Beispiele:
-
Beispiel 1: Herstellung von Copräzipitaten
von Tadalafil und HPMCP
-
2,5
g Tadalafil und 2,5 g HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat)
HP-55 werden unter Rühren in einer Mischung aus 17,0 g
Tetrahydrofuran und 3,0 g entionisiertem Wasser in einem Gefäß gelöst.
Zum Copräzipitieren wird 30 g einer 1%-igen HCl-Lösung
unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben. Nach Vervollständigung
des Copräzipitierungsprozesses wird das Produkt mit Hilfe
einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste Copräzipitat wird
dreimal mit 33,0 g Wasser gewaschen. Nach den Waschvorgängen
wird das Produkt für 20 Stunden bei 50°C in einem
Ofen getrocknet. Im Anschluss wird das getrocknete Produkt gemörsert
und für weitere vier Stunden im Ofen getrocknet. Aus dem
erhaltenen Produkt können Tabletten gepresst werden.
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Beispiel 2: Herstellung von Copräzipitaten
von Tadalafil und Eudragit (1:1)
-
2,5
g Tadalafil und 2,5 Eudragit E100 werden unter Rühren bei
kurzem Erwärmen auf bis zu 30°C in einer Mischung
aus 17,0 g Tetrahydrofuran und 3,0 g entionisiertem Wasser in einem
Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren
wird unter kontinuierlichem Rühren 30,0 g Wasser hinzugegeben.
Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses
wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste
Copräzipitat wird nun dreimal mit jeweils 33,0 g Wasser
gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für
20 Stunden bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Im Anschluss
wird es gemörsert und für weitere vier Stunden
im Ofen getrocknet.
-
Beispiel 3: Herstellung von Copräzipitaten
von Tadalafil und Eudragit (2:1)
-
5,0
g Tadalafil und 2,5 g Eudragit E100 werden unter Rühren
bei kurzem Erwärmen auf bis zu 30°C in einer Mischung
aus 34,0 g Tetrahydrofuran und 6,0 g entionisiertem Wasser in einem
Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren
wird unter stetem Rühren 60,0 g entionisiertes Wasser hinzugegeben.
Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses
wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste
Copräzipitat wird nun dreimal mit jeweils 60,0 g Wasser
gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für 20
Stunden bei 50°C im Ofen getrocknet. Im Anschluß wird
es gemörsert und für weitere 14 Stunden im Ofen getrocknet.
-
Beispiel 4: Herstellen von Tabletten aus
dem Copräzipitat von Beispiel 1
-
Das
Copräzipitat aus Beispiel 1 wird gemörsert mit
Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit Porenweite
von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 40,8 g des gesiebten
Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH 102), 225,0 g agglomerierter
Lactose (Tablettose® 80, von Meggle)
und 23,0 g quervernetzter Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat
bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds per minute) in einer
Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser
Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene
Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung
einer „single punch tablet machine” EK0 werden
Tabletten gepresst.
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Beispiel 5: Herstellen von Tabletten aus
dem Copräzipitat von Beispiel 2
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Das
Copräzipitat aus Beispiel 2 wird gemörsert mit
Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit Porenweite
von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 40,4 des gesiebten
Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH 102), 225,0 g agglomerierter
Lactose (Tablettose® 80, von Meggle)
und 23,0 g quervernetzter Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat
bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds per minute) in einer
Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser Mischung
werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene Mischung
wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung einer „single
punch tablet machine” EK0 werden Tabletten gepresst.
-
Beispiel 6: Herstellen von Tabletten aus
dem Copräzipitat von Beispiel 3
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Das
Copräzipitat aus Beispiel 3 wird gemörsert mit
Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit einer Porenweite
von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 30,0 g des gesiebten Copräzipitates
mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH
102), 224,6 g agglomerierter Lactose (Tablettose® 80,
von Meggle) und 23,0 g quervernetzter Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat
bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds per minute) in einer
Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser
Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene
Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung
einer „single punch tablet machine” EK0 werden
Tabletten gepresst.
-
Die
entsprechenden Prozessparameter zur Herstellung der Tabletten sind
nachstehend aufgelistet:
• Ansatzgröße: | 1000
Tabletten |
• Zerfallszeit: | 30–45
Sekunden |
• rechteckiger
Lochstempel: | 12,5·6,5
mm Radius 4,6 mm |
• Bruchfestigkeit: | ~
80 kN |
• Höhe: | 5,3
mm |
• Länge: | 12,4
mm |
• Durchmesser: | 6,5
mm |
• primäre
Druckkraft: | ~
7 kN |
• Maschinengeschwindigleit: | 3 |
-
Die
Tabletten aus dem Tadalafil-Copräzipitat werden in Mono-Blistern
(Sichtverpackungen) aus PCV bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit,
30°C/65% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C/60%
relativer Luftfeuchtigkeit für einen Zeitraum von vier
Wochen gelagert. Die bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit
in Mono-PVC-Blistern gelagerten Proben werden nach vier Wochen auf
ihre Stabilität hin untersucht; die Proben weisen keine
nennenswerte Zersetzung auf.
-
Wie
aus 1 zu erkennen ist, weisen die in 0,1 N HCl gemessenen
Freisetzungsprofile der Copräzipitat-haltigen Tabletten
vor und nach 4-wöchiger Lagerung eine ebenso gute Freisetzung – bei
deutlich vereinfachter Herstellung – wie die Original-Tablette
Cialis® auf. Die Freisetzung und
somit auch die Bioverfügbarkeit von Tadalafil aus den Tabletten
mit den erfindungsgemäßen Copräzipitaten
sind im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Copräzipitaten
deutlich schneller. So zeigt eine Tablette mit einem Copräzipitat
enthaltend Tadalafil und Eudragit in einem Verhältnis von
1:1 eine 70%-ige Freisetzung des Wirkstoffes nach 60 Minuten gegenüber
der 50%-igen Freisetzung des Wirkstoffes aus einer Tablette mit
einem Copräzipitat enthaltend Tadalafil und HPMCP (Hydroxypropylmethylcellulosephthalat)
in einem Verhältnis von 1:1 (Daten nicht gezeigt)).
-
ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
-
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keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
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Zitierte Patentliteratur
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- - WO 01/08688 [0004, 0004, 0051]
- - WO 96/38131 [0005]
- - US 6548490 [0019]
- - US 2003/0139384 [0019]
- - WO 94/28902 [0019]
- - WO 96/16644 [0019]
- - WO 01/08687 [0047]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - M. A. Khan
et al. (S. T. Pharma Sciences 7 (6) 483–490, 1997) [0011]
- - Y. Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22, pp. 3099–3108
(1973) [0016]
- - Doughan A. et al (2003), J. Med. Chem., 46, 4533–4542 [0051]
- - internationalen Leitlinien der Konsensuskommission des 3.
PAH-Weltsymposiums in Venedig 2003 (Galie N. et al: Comparative
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in pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coll. Cardiol. 2004 Jun.
16; 43(12 Suppl S): 81S–88S) [0125]