WO2011012217A2 - Copräzipitate umfassend einen phosphodiesterase-5-inhibitor (pde-5-inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen trägerstoff, ihre herstellung und verwendung - Google Patents

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Frank Muskulus
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Definitions

  • a coprecipitate comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and a pharmaceutically acceptable carrier, their preparation and use
  • the present invention relates to a coprecipitate comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and a pharmaceutically acceptable copolymer carrier consisting of 2 or more different acrylic acid derivatives, a process for the preparation thereof and a pharmaceutical composition comprising the coprecipitate according to the invention, process for the manufacture of this medicament and the use of this medicament for the treatment of a disease in which the inhibition of phosphodiesterase-5 is of therapeutic benefit.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase-5 inhibitor
  • a pharmaceutically acceptable copolymer carrier consisting of 2 or more different acrylic acid derivatives
  • PDE-5 inhibitors such as sildenafil, vardenafil or tadalafil, disadvantageously characterized by poor solubility in aqueous solutions or in water. This affects both their processing and their bioavailability.
  • WO 01/08688 One possibility for improving the solubility of poorly soluble active ingredients is based on the surface enlargement of the active ingredient particles by grinding or micronization, as disclosed in WO 01/08688. From WO 01/08688 oral formulations with rapid release are known. The desired solubility or release could be achieved by reducing the Tadalafil particle size to less than 40 microns.
  • grinding or micronizing active ingredients can be disadvantageous, such as the formation of agglomerates. This results in difficult to define particle sizes with again difficult to define solubility.
  • a possible static charge of the active ingredient has a negative effect on the processability.
  • Another possible disadvantage is the poor flowability of the milled active ingredient. In particular for pressing into tablets or filling Capsules require further processing steps, such as granulation. Often, despite small particles, much surfactant must be added to achieve sufficient solubility. Finally, their manufacture is complicated and expensive.
  • the object of the present invention was therefore to provide coprecipitates with a sparingly soluble in aqueous solution phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE-5 inhibitor), which release the drug faster than the known from the prior art coprecipitates and thus rapid bioavailability of phosphodiesterase Ensuring -5 inhibitors (PDE-5 inhibitors) in the body.
  • PDE-5 inhibitor a sparingly soluble in aqueous solution phosphodiesterase-5 inhibitor
  • a coprecipitate comprising a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) sparingly soluble in aqueous solution or in water and at least one pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is a copolymer consisting of 2 or more various acrylic acid derivatives, and / or the pharmaceutically acceptable carrier is a cellulose acetate, a starch derivative or an oligosaccharide, ensures rapid release and bioavailability of the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor).
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • bioavailability is hereby used as known to the person skilled in the art and denotes a pharmaceutical parameter for the proportion of a substance that is available unchanged in the systemic circulation. Bioavailability indicates how quickly and to what extent the substance is absorbed and available at the site of action.
  • Precipitation also called precipitation or precipitation
  • a solute by addition of suitable substances wholly or partly as an insoluble precipitate in the form of, for example, crystals, flakes or droplets.
  • the so-called coprecipitation also called Mit ton
  • Mit is The precipitate of a substance is mixed with a substance that is contained in the solvent and is incorporated into the precipitate upon precipitation.
  • a “precipitate” or “precipitate” is meant in the general sense a precipitation of a chemical compound in the presence of substances which are soluble. A coprecipitate is therefore a precipitate of a chemical compound mixed with another substance.
  • the present invention therefore provides a coprecipitate comprising a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and at least one pharmaceutically acceptable carrier, wherein the pharmaceutically acceptable carrier is a copolymer consisting of 2 or more different acrylic acid derivatives of the general formula (I) is wherein in each of the two or more different acrylic acid derivatives, independently of one another, R 1 is H or a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical, n is 0 or 1,
  • ALK is a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical
  • Q is H or -OR 2, -NR 2 R 3 or -N + R 2 R 3 R 4, where R 2, R 3 and R 4 are each independently of one another a straight-chain or branched C 1 -C 6 -alkyl radical, and / or the pharmaceutically acceptable carrier is a cellulose acetate, a starch derivative or an oligosaccharide.
  • Phosphodiesterases specifically 3 ', 5' cyclonucleotide phosphodiesterases, are a group of enzymes that degrade second messengers, such as cAMP and cGMP, to AMP and GMP. Because of their involvement in the signal transduction of cells, they represent an interesting pharmacological target. There are seven subtypes, which are located in the human organism differently in the tissues. Phosphodiesterase-5 (PDE-5) is the name for one of the enzymes that cleave the phosphoric acid ester linkage in cGMP to give 5'-GMP.
  • phosphodiesterase-5 occurs in the smooth muscle of the penile erectile tissue (corpus cavernosum penis) and the pulmonary artery. Blocking of cGMP degradation by inhibition of PDE-5 (for example with sildenafil) leads to increased signals of the relaxation signal pathways and especially to increased blood supply in the penile cavernosum and to a decrease in the pressure in the blood vessels of the lung.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • inhibitor therefore generally refers to compounds which inhibit PDE-5 by specific interaction, eg not by denaturation, etc. This will increase the cGMP concentration, which For example, relaxation of the musculature and thus an erection in the penis or a fall in blood pressure in the lungs PDE-5 inhibitors are used, inter alia, for the treatment of erectile dysfunction and pulmonary arterial hypertension be understood when the respective PDE-5 inhibitor, the PDE-5 with an IC 50 value of less than 100 nM, in particular of less than 10 nM, inhibited.
  • IC 50 is a measure of the effectiveness of a compound to inhibit a particular phosphodiesterase enzyme (PDE enzyme), in this case PDE-5.
  • PDE enzyme phosphodiesterase enzyme
  • the IC 50 represents the concentration of a compound, the strength in a 50% inhibition of the enzyme leads -Experimentes in a "single dose reponse".
  • the determination of the IC 50 value for a compound may, for example durhceine known in vitro methodology , as generally described in Y. Cheng et al., Biochem Pharmacol., 22, pp.
  • Preferred PDE-5 inhibitors are selective for inhibiting PDE-5, ie inhibit the PDE-5 preferentially over other phosphodiesterases Further, such PDE-5 inhibitors are characterized by the following characteristics: (1) a ICs 0 -wide for the inhibition of PDE-5 that is at least a hundred times lower than the IC 50 - Value for the inhibition of PDE-6;
  • Preferred PDE-5 inhibitors selectively inhibit PDE-5 as compared to PDE-6 and PDE-Ic. This selectivity is reflected by the differences in IC 50 . This difference is expressed as the PDE-6 / PDE-5 ratio of IC 50 -weten, ie, the ratio of the IC 50 -wite for the inhibition of PDE-6 to the IC 50 -value for the inhibition of PDE-5 ( PDE-6 / PDE-5) is greater than 100, preferably greater than 300, and more preferably greater than 500. Equally, the ratio of the IC 50 value for the inhibition of PDE-Ic to the IC 50 value for the inhibition of PDE -5 (PDE-lc / PDE-5) greater than 1,000.
  • preferred inhibitors show more than 3,000 fold difference between the inhibition of PDE-5 over PDE-Ic, preferably more than 5,000 fold difference between the IC 50 values for inhibition of PDE-5 and PDE-Ic.
  • the efficacy of the inhibitor, as reflected by the IC 50 for the inhibition of PDE-5 is less than 10 nM, preferably less than 5 nM, more preferably less than 2 nM, and most preferably less than 1 nM.
  • PDE-5 inhibitors examples include the following: zaprinast, MY5445, dipyridamole, vardenafil, sildenafil, and tadalafil. More PDE-5
  • Inhibitors are e.g. in US 6,548,490; U.S. 2003/0139384, WO 94/28902 and WO
  • coprecipitates according to the invention have an advantageous effect, in particular in the case of poorly soluble PDE-5 inhibitors, so that coprecipitates which comprise poorly soluble PDE-5 inhibitors, in particular sparingly soluble in water or aqueous solutions, are particularly preferred.
  • a “carrier” is generally understood to mean a substance to which other substances are attached, and in which substances can also be stored according to the present situation. Thus, such a substance may “carry” another substance.
  • the term “carrier” includes one or more solid or liquid carriers compatible with each other and with the active pharmaceutical ingredient Preferably, the carriers are solid in the present invention.
  • pharmaceutically acceptable refers to a substance which does not generally cause significant irritation, complications of any kind or even toxicity to the subject being treated and does not diminish, even abrogate or interact with the biological activity and properties of the active ingredient ( en) occurs.
  • polymer refers to a chemical compound consisting of chain or branched molecules (macromolecules) composed of the same or similar units, the so-called monomers
  • copolymers thus refers to polymers which are composed of two or more different monomer units.
  • acrylic acid is used in the context of the present invention as known to those skilled in the art and relates to propenoic acid, also known as 2-propenoic acid, ethylene carboxylic acid or vinyl carboxylic acid.
  • acrylic acid derivative used in connection with the term copolymer refers to acrylic acid and its derivatives, both the esters of acrylic acid and the derivatives of methacrylic acid, such as, for example, butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate or methyl methacrylate, Copolymers can be prepared from these acrylic acid derivatives which are suitable as carriers.
  • Suitable copolymers which are suitable as carriers are inter alia the acrylic polymers of the so-called Eudragit brands (Evonik Röhm GmbH, Darmstadt).
  • Eudragit E which is a cationic-type copolymer based on dimethylaminoethyl methacrylate and neutral methacrylic acid esters in a ratio of 1: 2: 1 with an average molecular weight of about 150,000, the chemical name of which is poly (butymethacrylate, (2) dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate].
  • Eudragit brands include Eudragit FS 30 D (copolymer of methacrylic acid, methacrylate and methyl methacrylate in the ratio 10:65:25), Eudragit L brands (copolymers based on methacrylic acid and methyl methacrylate or ethyl acrylate), Eudragit NE 30 D (copolymer neutral character based on ethyl acrylate and methyl methacrylate), Eudragit RL grades (copolymers based on acrylic and methacrylic esters with a low content of quaternary ammonium groups), Eudragit RS grades (copolymers based on acrylic and methacrylic esters) and Eudragit S -Marken (copolymers based on methacrylic acid and methyl methacrylate).
  • the cellulose (molecular formula (C 6 Hi 0 Os) n ) is the main constituent of plant cell walls (mass fraction 50%) and thus the most common organic compound of the earth.
  • the cellulose is therefore the most common polysaccharide. It is an unbranched polysaccharide consisting of several hundred to ten thousand / --D-glucose molecules ((l ⁇ 4) / --glycosidic linkage) or cellobiose units. Cellulose is formed in the plasma membrane and cross-linked to fibrillar structures. The spatial arrangement of the cellulose fibrils is controlled by the microtubules. Technically, cellulose is obtained as so-called wood pulp.
  • cellulose acetate is used in the context of the present invention as known to those skilled in the art and refers to acetic acid esters of cellulose, which technically by reaction of linters or cellulose with acetic anhydride in acetic acid or methylene chloride as a solvent using strong acids such as sulfuric or perchloric acid Colloquially, the cellulose acetate is also referred to as acetylcellulose, its original trade name being Lonarit.Cellulose acetate is a thermoplastic material with varying degrees of transparency, which is suitable as a tablet binder
  • a preferred cellulose acetate in the present invention is cellulose acetate phthalate (also known by the abbreviation CAP), which can be prepared by reaction of a partial acetate ester of cellulose with phthalic anhydride
  • the cellulose acetate used in the present invention is hydroxypropyl methylcellulose acetate phthalate.
  • Starch is a polysaccharide having the formula (C 6 H 10 O 5 ) n , which consists of ⁇ -D-gluose units which are linked together via glycosidic bonds.
  • the macromolecule is therefore one of the carbohydrates. Normally it is present in the plant cell in the form of organized grains. These starch grains have, depending on the plant, a different size and shape.
  • Strength consists of variable percentages of amylose (about 20-30%), linear chains with helical (screw) structure, which are linked only ⁇ -l, 4-glycosidically, and amylopectin (about 70-80% ) with ⁇ -1,6-glycosidic and ⁇ -l, 4-glycosidic linkages.
  • Derivatizations of starch can be carried out in pursuit of different goals, i.a. for lowering their gelatinization temperature, for increasing their solution stability or for influencing other (dissolution) properties by varying the polar character of the polysaccharides. Modifications may be, for example, via a change in the amylose / amylpectin ratio, a pre-gelatinization, a partial hydrolytic degradation or a chemical derivatization of the starches.
  • starch derivatives in connection with the coprecipitate according to the invention are starch, starch esters, such as xanthates (O, S-dialkyl esters) and corresponding acetates, phosphates, sulfates and nitrates, as well as crosslinked starches or substituted n-octenyl succinate of the starch.
  • starch esters such as xanthates (O, S-dialkyl esters) and corresponding acetates, phosphates, sulfates and nitrates
  • oligosaccharides is used herein as known to those skilled in the art and refers to molecules formed by condensation of from 2 to about 10 monosaccharides, which can form linear, branched and cyclic oligosaccharides, in contrast to the polysaccharides Oligosaccharides are found mainly in the plant kingdom in free form and consist predominantly of hexoses, rarely of pentoses or amino sugars Disaccharides, trisaccharides and tetrasaccharides are used.
  • oligosaccharides in the context of the present invention are disaccharides.
  • the term disaccharides is used as it is known to those skilled in the art and relates to carbohydrates, which are usually the gross formula C 12 H 22 O 11 and composed of two simple, linked by glycosidic bond monosaccharide molecules (D-glucose, D-fructose, etc.) are.
  • Disaccharides occur either freely, such as sucrose, as components of oligo- and polysaccharides (cellobiose) or to plant-color-ua-ingredients (to aglycones such as anthocyanididines) glycosidically bound.
  • the most important disaccharides are cellobiose, maltose, lactose and sucrose.
  • Preferred disaccharides in the context of the coprecipitate according to the invention are maltose, lactose and sucrose.
  • the cellulose acetate in the present invention is cellulose diacetate, cellulose triacetate, incomplete hydrolyzate thereof, cellulose acetate phthalate or cellulose acetate butyrate, with cellulose acetate butyrate or cellulose acetate phthalate being particularly preferred.
  • Starch derivative a crosslinked starch, an acetylated starch or a substituted n-octenyl succinate of starch.
  • the present invention relates to a coprecipitate, wherein the copolymer of 2 or more, especially 2, 3, 4 or 5, especially 3, different acrylic acid derivatives of the general formula (I) wherein in each of the 2 or more different acrylic acid derivatives independently of one another R 1 is H or a straight-chain C 1 -C 4 -alkyl radical, methyl, ethyl, propyl or butyl, in particular methyl,
  • n 0 or 1, in particular 1,
  • Alk is a straight-chain C 1 -C 4 -alkylene radical, methylene, ethylen, propylene or butylene, in particular methylene, ethylene or butylene
  • Q is H or -NR 2 R 3, where R 2 and R 3 are each independently a straight-chain C 1 -C 4 -alkyl radical, methyl, ethyl, propyl or butyl, especially methyl.
  • the cellulose acetate is cellulose diacetate, cellulose triacetate, an incomplete hydrolyzate thereof or cellulose acetate butyrate, especially cellulose acetate butyrate or cellulose acetate phthalate, and / or the starch derivative is a crosslinked starch, an acetylated starch or a substituted n-octyl succinate of the starch, and / or is the oligosaccharide a disaccharide such as maltose, lactose or sucrose.
  • the copolymer in the coprecipitate of the invention is an E-tag Eudragit whose chemical name is poly [butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyhnethacrylate]. Accordingly, in a further embodiment, the present invention relates to a coprecipitate as defined above, wherein the copolymer is poly [butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate].
  • solution is used here as known to those skilled in the art and refers in the broadest sense to homogeneous mixtures of different substances, even the tiniest partial volumes having a similar composition
  • Solutions in the narrower sense are understood as meaning liquid mixtures of at least two components in which the partners molecular-disperse in different proportions Solution, at least one component has the function of a solvent, are therefore also conceivable solutions in which two solvents for the solution of the substance, preferably a solid, are used.
  • the particles of solute are surrounded in a solution by a solvate shell of the solvent (s).
  • a solution in connection with the coprecipitate according to the invention is also a solution which, in addition to salts, may for example also contain acids or bases, preferably acids.
  • a preferred solvent here is water.
  • An aqueous solution is accordingly a solution which contains predominantly water as solvent.
  • solubility of a substance indicates the extent to which a pure substance can be dissolved in a solvent. It thus describes the property of a substance to mix with the solvent under homogeneous distribution (as atoms, molecules or ions). Usually the solvent is a liquid.
  • a possible classification of solubilities is given by the amount of maximum solute. Substances below 0.1 mg / mL are said to be sparingly soluble, moderately soluble between 10 and 33 mg / mL, and readily soluble at solubilities greater than 100 mg / mL.
  • a sparingly soluble substance is, for example, tadalafil, which according to WO 01/08687 is only soluble in water at about 2 ⁇ g / ml.
  • the phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is sparingly soluble in water. Accordingly, the present invention preferably relates to a coprecipitate comprising a phosphodiesterase-5 inhibitor _ _
  • PDE-5 inhibitor and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is sparingly soluble in water.
  • the classification of a substance can also refer to other pure solvents.
  • sparingly in water refers to the above-defined poor solubility of a substance in water as a pure solvent.
  • the present invention relates to a coprecipitate comprising a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and a pharmaceutically acceptable component, wherein the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) in an aqueous solution, especially sparingly soluble in water and is sildenafil, vardenafil or tadalafil, in particular tadalafil.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • tadalafil has been shown to be a potent PDE-5 inhibitor.
  • Tadalafil (IUPAC name: (6R, 12aR) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -5-methyl-1,2,3,6,7,12,15a-octahydropyrazino [2, l: 6, l] pyrido [3,4-b] indole-l, 4-dione) is, for example, in the form of oral
  • Formulations for the treatment of erectile dysfunction have been used (see e.g.
  • PDE-5 cleaves the phosphoric acid ester linkage in cGMP to give 5'-GMP.
  • PDE-5 there are other, exclusively cGMP-splitting
  • Phosphodiesterases differ functionally from the PDE-5, e.g. in which they need cofactors or split CAMP. If they are involved in passing on visual signals, they are numbered 6, and, if they use manganese as
  • Need cofactor designated by the number 9.
  • the PDE-I splits both cAMP and cGMP.
  • Preferred PDE-5 inhibitors used in the present invention are sildenafil, vardenafil and tadalafil.
  • Sildenafil is the international generic name for the compound l - ⁇ [3- (1-methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidin-5-yl) 4-ethoxyphenyl] sulfonyl-4-methylpiperazine, which is better marketed under the trade name Viagra® for the treatment of male erectile dysfunction.
  • Sildenafil was the first drug in the PDE-5 inhibitor class of drugs.
  • Vardenafil is the generic name of the active ingredient l - ⁇ [3- (5-methyl-4-oxo-7-one Propyl-3, 1 -dihydroimidazo [5, 1-f] [1, 2,4] triazin-2-yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl ⁇ -4-ethylpiperazine, which under the trade name Levitra ® or Vivanza ® is marketed for the treatment of erectile dysfunction.
  • Tadalafil (IUPAC name (6R, 12aR) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2-methyl-1,2,3,4,6,7,12,12a-octahydropyrazino- [2 ' , 1 ': 6, 1] pyrido [3,4-b] indole-l, 4-dione) is known under the trade name Cialis ® also to the treatment of erectile dysfunction.
  • Tadalafil has a much greater half-life compared to sildenafil and vardenafil. While the effect lasts for 4 to 6 hours for sildenafil and 8 to 12 hours for vardenafil, it can last up to 36 hours for tadalafil. Usually, the effect begins one hour after the administration. Tadalafil is therefore a preferred PDE-5 inhibitor in the context of the present invention.
  • the present invention relates to a coprecipitate as defined above comprising a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and a pharmaceutically acceptable carrier, wherein the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is sildenafil , Vardenafil or Tadalafil, especially Tadalafil.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and the pharmaceutically acceptable carrier are present in a weight ratio of 1: 2 to 2: 1, for example in a weight ratio of 1: 2, 1: 1 and 2 : 1, where in principle also weight ratios with odd-numbered components come into consideration.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and the pharmaceutically acceptable carrier in a weight ratio of 1: 1 are present.
  • the present invention also relates to a coprecipitate comprising a phosphodiesterase 5 inhibitor
  • Phosphodiesterase 5 inhibitor PDE-5 inhibitor
  • the coprecipitate of the invention includes the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) from the pharmaceutically acceptable carrier.
  • the term inclusive in the context of the coprecipitate of the invention, denotes a coating of the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) on the pharmaceutically acceptable carrier in such a way that the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) of the carrier is largely included.
  • the term included in the context of the coprecipitate according to the invention also encompasses such a coprecipitate in which the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is completely enclosed by the pharmaceutically acceptable carrier, but is by no means limited to such a case.
  • the term included in the context of the present invention also relates to those coprecipitates in which the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is not completely enclosed by the pharmaceutically acceptable carrier, and accordingly also coprecipitates in which the phosphodiesterase-5 Inhibitor (PDE-5 inhibitor) is only partially included in the pharmaceutically acceptable carrier.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor may be reticulated, ribbon-like or spirally entrapped by the pharmaceutically acceptable carrier, in which cases there is little or no overlap of the respective regions of the carrier without formation a complete sheath of the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) comes.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is included within the pharmaceutically acceptable carrier such that the envelope containing the pharmaceutically acceptable carrier is the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5). Inhibitor) is not complete but has "holes.”
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is completely entrapped by the pharmaceutically acceptable ingredient Coprecipitate, comprising the steps:
  • a coprecipitate is produced from the precipitation of at least two substances, one substance in this case enveloping the other substance, preferably completely.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is the substance that is included in the adjuvant.
  • dissolving or dissolving is well known to those skilled in the art and, in the context of the present invention, refers to the conversion of at least one solid into the liquid phase in a solvent.
  • the solution process can be influenced by parameters such as the choice of the temperature of the mixture of the solvents and the polarity of each individual solvent and by stirring the solution.
  • solvent is used here as known to the person skilled in the art and generally refers to substances which can bring other substances to solution by physical means, in the narrower sense inorganic and organic liquids which other gaseous, liquid or solid substances are able to dissolve.
  • the prerequisite for suitability as a solvent is that during the dissolving process neither the solvent nor the solute essentially changes chemically, ie the components of the solution can be recovered by physical separation processes such as distillation, crystallization, sublimation, evaporation or absorption in the original form , In this It is known to the person skilled in the art that the process of dissolving solid substances in a solvent can be improved by deprotonation or protonation of the at least one substance to be dissolved by the solvent.
  • solvent is often understood as mere dispersion medium, the normal temperature and pressure conditions are liquid and serve to dissolve, emulsify or suspend other substances to allow their processing (eg paint thinner) or even removal (eg stain remover).
  • solvent which is also common in common usage, is synonymous with the term solvent used in the context of the present invention.
  • the inorganic solvents include, on the one hand, the proton (or hydrogen) -containing solvents, for example H 2 O, liquid NH 3 , H 2 S, hydrogen cyanide and HNO 3 ) and proton-free solvents (liquid SO 2 , N 2 O 4 , NOCl, SeOCl 2 , ICl, BrF 3 , AsCl 3 , HgBr 2 , etc.) and, on the other hand, the aqueous and non-aqueous solvents.
  • the proton (or hydrogen) -containing solvents for example H 2 O, liquid NH 3 , H 2 S, hydrogen cyanide and HNO 3
  • proton-free solvents liquid SO 2 , N 2 O 4 , NOCl, SeOCl 2 , ICl, BrF 3 , AsCl 3 , HgBr 2 , etc.
  • the group of nonaqueous solvents also includes the organic solvents.
  • Representatives of the organic solvents are the alcohols, for example methanol, ethanol, propanols, butanols, octanols, cyclohenxanol) glycols (ethylene glycol, diethylene glycol), ethers and glycol ethers (diethyl ether, dibutyl ether, anisole, dioxane, tetrahydrofuran, mono-, di-, tri , Polyethylene glycol ethers), ketones (acetone, butanone, cyclohexanone), esters (acetic acid esters, glycol esters), amides and other nitrogen compounds (dimethylformamide, pyridine, N-methylpyrrolidone, acetonitrile), sulfur compounds (carbon disulfide, dimethyl sulfoxide, sulfolane), nitro compounds (nitrobenzene ), Halogenated hydrocarbons (dichloromethane
  • protic solvent refers to those solvents which contain or release protons and / or can form hydrogen bonds, for example water, alcohols, amines, etc. The removal of protons from a molecule of a _
  • Solvent is also referred to as dissociation.
  • the most important protic solvent is water, which (in simplified terms) dissociates into a proton and a hydroxide ion.
  • Further protic solvents are, for example, alcohols, in which case the proton is always split off at the hydroxyl group, since the electronegative oxygen can readily absorb the resulting negative charge.
  • carboxylic acids can also be protic solvents, unless a (simplified) release of protons from the carboxylic acid causes a chemical change in the substance to be dissolved.
  • Another group of protic solvents are the amines, which on the one hand contain protons in their amino group and can each take up one proton through the lone pair of electrons on the nitrogen atom of the amino group.
  • protic solvents are among others characterized by the fact that they can form hydrogen bonds.
  • the term hydrogen bond is used here in a manner known to the person skilled in the art, and denotes a bond which exists between a hydrogen atom covalently bonded to one atom of an electronegative element (proton donor, X) and the free electron pair of another electronegative atom (US Pat. Proton acceptor, Y).
  • such a system is formulated as RX-H "YR", where the dotted bond symbolizes hydrogen bonding, and X is mainly O (oxygen), N (nitrogen), S (sulfur) and halogens, in some cases
  • the polarity of the covalent bond of the proton donor causes a positive partial charge of the hydrogen atom, while the proton acceptor carries as atom of an electronegative element a corresponding negative partial charge
  • Amines (hydrogen acceptor) can be hydrogen-bonded and it should be noted that certain functional groups can act simultaneously as a hydrogen donor and as a hydrogen acceptor.
  • a simple example of this are hydroxyl groups or the hydrogen bonds between water molecules.
  • the formation of the hydrogen bonds described above not only affects the solubility of protic solvents, but also their further properties.
  • the respective one is Boiling point of protic solvents generally well above those of aprotic solvents.
  • aprotic solvent molecules do not have a functional group from which hydrogen atoms can be split off in the form of protons. Consequently, such aprotic solvents do not dissociate.
  • Nonpolar substances are composed of nonpolar molecules, which in turn do not exhibit a permanent electric dipole moment.
  • An exemplary aprotic-nonpolar solvent is an alkane in which the hydrogen atoms are all equally tightly attached to the carbon atoms. Therefore, it is very difficult for protons to dissociate to form highly reactive carbanions.
  • the substances of such pure hydrocarbons are therefore very easily soluble in one another, but are not dissolved by polar substances such as esters and by protic substances such as water. In the liquid, the particles are held together only by van der Waals forces (temporary dipoles due to the fluctuation of the electron density distribution). Therefore, in this group of substances, the boiling temperatures are much lower compared to molecular size and mass than permanent dipoles.
  • Aprotic-polar substances are treated after the polar substances.
  • polar substances are understood as meaning substances which consist of polar molecules, which in turn are distinguished by a permanent electric dipole moment.
  • polarity in chemistry refers to the formation of separate charge centers due to charge shift in atomic groups, which cause an atomic group to no longer be electrically neutral.
  • the electric dipole moment therefore also serves as a measure of the polarity of a molecule.
  • Polar compounds are on the one hand with an ionic bond (polar or heteropolar bond) and on the other hand, those with an electric dipole moment and - - polarized covalent bond.
  • cyclohexanol is referred to as a polar solvent
  • cyclohexane is a non-polar solvent.
  • the polarity of an entire molecule is caused by a polar atomic bond, or in extreme cases by ionic bonding.
  • Polar bonds are characterized by uneven distribution of bonding electrons between the binding partners. If atoms combine with different electronegativity, such a polarization of the bond results. If only polarized atomic bonds are present in a molecule, the individual dipole moments of the bonds add up vectorially to form a total dipole moment. If this Automatdipolmoment the amount zero, the substance is non-polar, for example, CO 2 or carbon tetrachloride. However, if there is a permanent total dipole moment other than zero, the molecule is polar, for example, water. Depending on the size of this Automatdipolmomentes a substance is more or less polar. Therefore, the difference is fluent from extremely polar to completely nonpolar. Based on their polarity, solvents are ordered in an eleutral series.
  • the dipole moment of a substance determines its solubility or its ability to act as a solvent itself.
  • polar substances dissolve well in polar solvents, but they are poorly soluble in nonpolar solvents.
  • nonpolar substances in non-polar solvents such as gasoline or cyclohexane, are readily soluble but poorly soluble in polar solvents.
  • the dipole moment also influences the boiling point of polar solvents accordingly.
  • Polar solvents in the context of the present invention are those solvents in whose molecules a polar atomic bond is present.
  • polar solvents in the present invention are ketones such as acetone, ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, esters such as ethyl acetate, and the like.
  • the polar solvents do not have an XH bond as defined above, where X is other than C (carbon), the solvents can not dissociate protons.
  • Such substances are referred to as so-called aprotic-polar solvents. They have poor miscibility with nonpolar solvents, as well as improved solubility of and in polar species.
  • Exemplary aprotic polar solvents in the context of the present invention are ketones, such as acetone, ethers, such as diethyl ether or tetrahydrofuran, esters, such as ethyl acetate, lactones, such as 4-butyrolactone, nitriles, such as acetonitrile, tertiary carboxylic acid amides, such as N, N-dimethylformamide, Urea derivatives such as tetramethylurea or dimethylpropyleneurea (DMPU), sulfoxides such as dimethyl sulfoxide (DMSO), or sulfones such as sulfolane.
  • ketones such as acetone
  • ethers such as diethyl ether or tetrahydrofuran
  • esters such as ethyl acetate
  • lactones such as 4-butyrolactone
  • nitriles such as acetonitrile
  • mixture is used here as known to the person skilled in the art and relates to the combination of substances or streams, so that the most uniform possible composition (homogeneity) is achieved.
  • a mixture contains at least two components that are miscible with each other.
  • miscible means the ability of substances to form homogeneous mixtures with each other in any ratio.
  • solution as defined above should be clearly distinguished from the term mixture in the context of the present invention.
  • the solvents In contrast to the solution, in the mixture, for example, individual molecules of one solvent are not surrounded by a solvate shell of the other solvent. Instead, the solvents have similar polarities and / or comparable dipole moments, so that the solvents are capable of forming homogeneous mixtures.
  • the term in connection with the method according to the invention preferably relates to a mixture of at least two solvents of different types.
  • the coprecipitate according to the invention can be prepared, for example, as follows: the active pharmaceutical ingredient sparingly soluble in aqueous solution and the pharmaceutically acceptable carrier are in a mixture of an aprotic polar solvent and a protic solvent in a container, preferably at elevated temperature, for example about 30 ° C, stirred. For co-precipitation, further protic solvent is added with continuous stirring. After co-precipitation, the product is filtered off, preferably using vacuum. Subsequently, the solid coprecipitate is washed several times with the protic solvent.
  • the coprecipitate prepared according to the method of the present invention comprises a phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and a pharmaceutically acceptable one Carrier, wherein the phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is sparingly soluble in an aqueous solution.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase-5 inhibitor
  • the phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) in the coprecipitate prepared according to the method of the invention is sparingly soluble, especially in water.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • the carrier in the coprecipitate prepared according to the method of the invention is a copolymer consisting of 2 or more different acrylic acid derivatives of the general formula (I) according to the above definition of the general formula (I) and / or a cellulose acetate, a starch derivative or an oligosaccharide.
  • the copolymer consists of 2 or more, especially 2, 3, 4 or 5, especially 3, various acrylic acid derivatives of the general formula (I) according to the definition of this formula mentioned above in this context.
  • the cellulose acetate is cellulose diacetate, cellulose triacetate, an incomplete hydrolyzate thereof, cellulose acetate phthalate or cellulose acetate butyrate, especially cellulose acetate butyrate or cellulose acetate phthalate, the starch derivative a cross-linked starch, an acetylated starch or a substituted n-octenyl succinate of the starch, and the oligosaccharide a disaccharide such as maltose, lactose or sucrose.
  • the carrier in the coprecipitate prepared by the process according to the invention is poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and the pharmaceutically acceptable carrier are preferably present in a weight ratio of 1: 2 to 2: 1.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and the pharmaceutically acceptable carrier are present in a 1: 1 weight ratio.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is included in the pharmaceutically acceptable component.
  • PDE-5 inhibitor phosphodiesterase 5 inhibitor
  • the terms used are as defined above in connection with the coprecipitate according to the invention.
  • the aprotic-polar solvent is preferably an ether, in particular this ether is tetrahydrofuran.
  • aprotic-polar solvents and protic solvents used in the process according to the invention are not restricted to pure solvents of their respective category. Both the aprotic-polar solvent used in the process according to the invention and the protic solvent can
  • Tetrahydrofuran as the preferred aprotic polar solvent water as a protic solvent the lower concentration limit of the water content, however, does not fall below one ppm and the upper concentration limit of the water content is below 50%.
  • the solvents with acids or bases are added, wherein the content of the acid or base should not exceed a concentration of 1 N.
  • a solvent contains about 1% HCl.
  • the aprotic-polar solvent is an ether, in particular tetrahydrofuran, and / or the protic solvent is an alcohol or water, in particular water.
  • dimethyl sulfoxide is also suitable as an aprotic polar solvent in the process according to the invention.
  • Preferred in the process according to the invention for the preparation of the precipitate according to the invention are the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) tadalafil and the pharmaceutically acceptable carrier poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl acrylate).
  • tadalafil and poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl) methacrylate, methyl methacrylate) are present in the process according to the invention in a weight ratio of 2: 1 to 1: 2, for example in a weight ratio of 2: 1, 1: 1 or 1: 2 , wherein the weight ratio of 2: 1 to 1: 1 is particularly preferred, especially the weight ratio of 2: 1 or 1: 1.
  • Coprecipitation of the phosphodiesterase-5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) and the pharmaceutically acceptable carrier can be increased by increasing the protic character of the solution.
  • step b) of the process according to the invention can be effected in the simplest case by adding acid to the mixture in step b) of the process according to the invention and thus by increasing the number of protons in the mixture. Since water is subjected to the so-called autoprotolysis and itself splits off protons, additional water can be added to the mixture and thus the protic character of the mixture can be increased.
  • the present invention also relates to an embodiment of the inventive method for producing the coprecipitate according to the invention, in which the protic character of the mixture is increased by adding additional protic solvent.
  • coprecipitate according to the invention can be further processed directly or in another form than a medicament.
  • Another object of the present invention is a pharmaceutical composition comprising the above-defined coprecipitate.
  • drug or also referred to as pharmaceuticals, is hereby used as known to the person skilled in the art and relates to substances and preparations of substances intended for use on or in the human or animal body in order to:
  • the term drug also includes, for example, articles containing or having such a drug as defined above and intended to be permanently or temporarily contacted with the human or animal body.
  • the coprecipitate of the invention may be used to treat a disease in which inhibition of phosphodiesterase-5 is of therapeutic benefit.
  • the phosphodiesterase 5 inhibitor (PDE-5 inhibitor) is as defined above.
  • the coprecipitate according to the invention is suitable for the treatment of a disease selected from the group consisting of erectile dysfunction, premature ejaculation, sexual dysfunction in women, polycystic ovarian fluid (PCOS), benign prostatic hyperplasia (benign prostate hyperplasia, BPH), control pain (dysmenorrhea), cerebrovascular Disease, stroke, operatic neuropathy, osteoporosis, cachexia, hydropic cardiac decompensation, ischemic heart disease, peripheral arterial disease, hypertension, thrombocythemia, autoimmune disease, inflammatory disease, cancer, a disease characterized by disorders of intestinal motility, hyperglycemia, impaired glucose tolerance, diabetes, insulin resistance syndrome , glomerular renal insufficiency, nephritis, renal failure, increased intraocular pressure, glaucoma, macular degeneration, respiratory disease, tubular interstitial lung disease, acute respiratory distress syndrome (ARDS), pulmonary hypertension, urological diseases, overactive bladder, bladder outlet obstruction and
  • PDE-5 itself is a key enzyme in the regulation of the cGMP level in erectile corporal tissue smooth muscle.
  • the physiological mechanism of erection involves the release of nitric oxide into the erectile tissue during sexual stimulation.
  • the released nitric oxide subsequently activates the enzyme guanylate cyclase, which leads to an increased level of cGMP, which in turn causes the relaxation of smooth muscle in the erectile tissue.
  • the relaxation of smooth muscle allows the influx of blood into the erectile tissue and thus leads to an erection.
  • the inhibition of PDE-5 inhibits the degradation of cGMP.
  • Vasculogenic impotence is caused by changes in blood flow to and from the penis.
  • PDE-5 inhibitors have proven to be extremely effective.
  • sildenafil and vardenafil especially tadalafil has emerged as a particularly suitable PDE-5 inhibitor.
  • the above-defined coprecipitate comprising an active pharmaceutical ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier is suitable wherein the active pharmaceutical ingredient is sparingly soluble in an aqueous solution, preferably for the treatment of erectile dysfunction.
  • Pulmonary hypertension and pulmonary arterial hypertension are understood to mean diseases characterized by an increasing increase in vascular resistance and an increase in blood pressure in the pulmonary circulation, which symptomatology is often associated with subsequent right-heart failure. Often the patients suffer from greatly reduced performance, circulatory disorders and fatigue.
  • Pulmonary hypertension often occurs as a result of chronic obstructive pulmonary disease (COPD), but also secondary to pulmonary hypertension as a result of other disorders such as pulmonary embolism, pulmonary fibrosis, sarcoidosis, asthma, AIDS, sickle cell anemia, scleroderma and congenital heart defect is possible.
  • COPD chronic obstructive pulmonary disease
  • pulmonary embolism pulmonary embolism
  • pulmonary fibrosis pulmonary fibrosis
  • sarcoidosis asthma
  • AIDS sickle cell anemia
  • scleroderma congenital heart defect
  • congenital heart defect is possible.
  • primary (or idiopathic) pulmonary hypertension is not a complication of another underlying disease. Consequently, in primary (or idiopathic) pulmonary hypertension in contrast to secondary hypertension the causes are not known exactly.
  • Possible causes for an increased tone of the blood vessels are an increased release of blood vessel contracting factors, such as endothe
  • Heart disease is categorized according to the NYHA Classification, a scheme originally published by the New York Heart Association for the classification of heart disease. It is most commonly used to divide heart failure at various stages according to the patient's ability to perform (NYHA stages I to IV), as well as adapting to other conditions such as pulmonary hypertension. Depending on the severity, the International Guidelines of the Consensus Commission of the 3rd P AH World Symposium in Venice, 2003 (Galie N. et al: Comprehensive analysis of clinical trial and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension, J. Am. 2004 Jun.
  • the above-defined coprecipitate comprising an active pharmaceutical ingredient and a pharmaceutically acceptable carrier is suitable wherein the active pharmaceutical ingredient is sparingly soluble in an aqueous solution, preferably also for the treatment of pulmonary hypertension.
  • coprecipitate according to the invention can either be administered directly or further processed.
  • a further subject matter of the present invention is a process for the preparation of the medicament according to the invention, comprising the steps: a) comminuting the coprecipitate according to the invention, and
  • comminution is used here as known to the person skilled in the art and relates to the mechanical displacement of the particle size distribution, for example of grains, into a finer size range.
  • grain size and hardness of the grain type is between coarse breaking, crushing and crushing at grain sizes of the starting material of 50 mm to 0.5 mm and fine grinding, superfine grinding and colloid milling at particle sizes of 500 microns to less than 5 microns.
  • the naming of the results of comminution ranges from chunks over crushed stone, split, semolina, flour, powder to colloidal fineness. Jaw crushers, impact crushers, hammer mills, ball mills, colloid mills, fine-bed roller mills, single-shaft shredders and many others are used.
  • insulating is used here as known to the person skilled in the art and refers to the separation of substances due to different material properties, in this case preferably the particle size.
  • Particle size separation processes are filtration, especially suction, rake, sieving, sighting: plan views, air classification, membrane separation and reverse osmosis.
  • isolation refers in particular to the sieving process, which is a mechanical separation process for sizing (classifying) bulk solids.
  • the material to be separated is placed on a sieve which is rotated or shaken.
  • a sieve is a device for separating solids according to the criterion of grain size by utilizing gravity as a driving force. As a result, at least two fractions are obtained which are in their minimum or maximum grain size differ.
  • the feedstock is usually a solid mixture of different particle sizes (eg bulk material, debris), but it may also be a solid mixture together with liquid, in connection with the inventive method for producing the medicament according to the invention preferably a solid mixture of different particle size.
  • the separation takes place through the sieve bottom or sieve lining, which contains as the actual separation medium a large number of equal openings.
  • This consists of either metal (pinhole, wire mesh, metal mesh or metal bars), plastic, rubber of different hardness or silk gauze.
  • the size of the openings is referred to as mesh size and defines the wire cut.
  • border grain A sieve can consist of one or more superposed sieve linings, whereby the sieve with the largest mesh size in the sieve stack The efficiency of a sieve depends on the cleanliness of the sieve lining, in particular the blockage of the sieve openings by border grain must be carried out by suitable measures (eg brushes, balls, chains, rubber cubes "running” on or under the sieve). ) be avoided.
  • the coprecipitates according to the invention and the coprecipitates isolated in the process for the preparation of the medicament according to the invention are only spheres with a circular cross-section in the ideal case.
  • the comminuted coprecipitate particles do not have a circular cross-section. Therefore, in the context of the present invention, the term diameter is also applied to only approximately spherical coprecipitates, for example an elliptical, crescent-shaped, semi-circular, or even substantially diamond-shaped, square or even diamond-shaped have rectangular sectional area, wherein the sectional area in the case of a diamond-shaped, square or rectangular shape, however, has rounded corners.
  • maximum diameter in connection with the isolation of comminuted coprecipitate particles, refers to the limit of the diameter of the coprecipitates, which can still pass through the mesh of the respective screen.
  • maximum diameter refers to the maximum diameter of a particle that is relevant under the conditions described above and that can still pass through the meshes of the screen.
  • the maximum diameter of the comminuted coprecipitate particles in the process according to the invention is preferably 500 ⁇ m.
  • the particle size can be measured, for example, with the aid of laser diffraction.
  • a device of the type Mastersizer 2000 can be used.
  • Laser diffraction as a method of determining particle size, relies on the effect that particles passing through a laser beam scatter light at an angle that is directly related to their particle size. In this context it is observed that the measured control angle increases logarithmically with decreasing particle size. As a result, large particles scatter the high intensity light at narrower angles; small particles, on the other hand, scatter the light at wider angles, but with less intensity. Devices based on the principle of laser diffraction use this behavior to determine particle sizes.
  • a typical system for this consists of a laser that generates coherent light of a particular wavelength, a set of detectors that measure the generated light pattern over a wide range of angles, and a type of sample presentation system to ensure that the tested material is a homogeneous particle stream in a defined, reproducible state of the dispersion is conveyed by the laser beam.
  • Modern devices are also equipped with modules for the analysis of liquid dispersions as well as for the analysis of aerosols of both wet and dry nature.
  • the dynamic measuring range is directly related to the angular range of the scattering angle measurement. Modern devices measure from about 0.02 degrees to more than 140 degrees.
  • the wavelength of the light used for the measurements is also important. Small wavelengths (e.g., blue light sources) show a higher sensitivity to sub-micron particles. As long as the particle diameter is large compared to the wavelength of the laser used (particles> 10 ⁇ m in diameter), laser diffraction is the only significant phenomenon observed.
  • the particle-wave dualism of electromagnetic radiation becomes relevant.
  • a more complex theory of diffraction is used, in which all interactions between light and particles have to be considered.
  • the preferred maximum diameter of the comminuted coprecipitate particles of 500 ⁇ m is significantly above the critical diameter of 10 ⁇ m for the measurement range of the laser diffraction. Therefore, the laser diffraction is suitable without limitation, to determine the stated maximum particle diameter of the comminuted coprecipitate particles.
  • the process according to the invention for the preparation of the medicament according to the invention preferably additionally comprises the step c) mixing
  • a binder and / or tablet disintegrant such as cellulose, a cellulose derivative, an oligo- or polysaccharide,
  • the coprecipitate obtained in step a) or b) can be mixed with a binder and / or filler and / or tablet disintegrant.
  • binder or else called binder, is used here as known to the person skilled in the art and relates to compounds which improve the adhesion. Binders include, but are not limited to, water, ethanol, polyvinylpyrrolidone, starch, gelatin or sugar, including sucrose, dextrose, molasses and lactose, and microcrystalline cellulose.
  • cellulose cellulose derivative, oligosaccharide and polysaccharide are used here as defined above.
  • the coprecipitate obtained in step a) or b) can be mixed with a binder and / or disintegrating agent.
  • tablet disintegrant is used here as known to the person skilled in the art and relates to auxiliaries which ensure the rapid disintegration of tablets into water or gastric juice and thus for the release of the active ingredient in resorbable form.
  • auxiliaries which ensure the rapid disintegration of tablets into water or gastric juice and thus for the release of the active ingredient in resorbable form.
  • substances which increase the porosity of the compressed and a large Water such as starch, cellulose derivatives, aginates, dextranes, cross-linked polyvinylpyrrolidone, or hydrophilizing agents that provide for the wetting of the Komprimatpumblen, such as polysorbates (eg Tween ® 20, Tween ® 21, Tween ® 40, Tween ® 60, Tween ® 61, Tween ® 65, Tween ® 80, Tween 81 and Tween ® from ICI America, Inc.).
  • polysorbates eg Tween ® 20, Tween ®
  • Disintegrating agents include the following compounds, but are not limited to: cross-linked Poylvinylpyrrolidone (eg crospovidone, such as Polyplasdone ® XL available from GAF), cross-linked carboxymethyl cellulose (such as Croscarmellose such as Ac-di-sol ® from FMC); Alginic acid, calcium and Natriumcarboxymethyl seatsn (eg Explotab ®, available from Edward Medell Co., Inc.); Methyl cellulose; agar bentonite; alginic acid; Calcium carbonate, polysorbate; sodium lauryl sulfate; or lactose and lactose derivatives such as agglomerated lactose, for example Tablettose ® 80th
  • Preferred binders or tablet disintegrants are cellulose, cellulose derivatives, oligosaccharides or polysaccharides.
  • an emulsifier may be present in step c).
  • emulsifier is used here as known to those skilled in the art and refers to substances which allow or facilitate the uniform distribution of two or more immiscible phases and at the same time prevent the segregation of the phases.
  • Emulsifiers are divided into two main groups, namely those which are either in the oil or in the water phase, possibly also in certain oil and water phases at the same time, mostly colloidally soluble, and those which are neither in the oil nor in the water phase are soluble.
  • the latter powdery however, have only a minor importance.
  • the former group are surfactants; they can be wetting agents at the same time.
  • anionic or anionic, cationic or cationic, nonionic or nonionic and ampholytic emulsifiers include, among others, the alkali salts of the fatty acids, ie, the soaps (eg, ammonium, potassium, sodium stearate, palmitate, oleate, linoleate, etc.), the alkaline earth or heavy metal salts of higher fatty acids, also called metal soaps (US Pat.
  • organic soaps eg mono-, di- or triethanolamine oleate, stearate etc., diethylethanolamine, 2-amino-2-methyl- l-propanol stearate, morpholinstearate, etc.
  • sulfurized compounds eg, sodium lauryl sulfate, sodium cetyl sulfate, triethanolamine lauryl sulfate, sodium monolaurylglyceryl sulfate, turkey red oil, etc.
  • sulfonated compounds eg, sodium cetylsulfonate, Igepon T, Aerosol OT, etc.
  • Compounds eg, sodium lauryl phosphate
  • lamepones eg, bile salts (eg, sodium glycocholate), saponins, etc.
  • a preferred emulsifier in the process of the present invention is sodium lauryl s
  • Lubricants are those auxiliaries which improve the flow properties of the coprecipitate for tabletting in the hopper and filling shoe of the tableting machine.
  • Lubricants include, but are not limited to, stearic acid, polyethylene glycol or stearates, for example, magnesium stearate.
  • a preferred emulsifier in the process according to the invention is magnesium stearate.
  • the mixture obtained in step c) can be pressed into a tablet in step d).
  • pressing is used here as the skilled person and relates to the mechanical operation in which by applying pressure on stamps or corresponding forms, for example in a so-called tablet press, from solid powders or granules formulated dosage forms, so-called tablets manufactured.
  • the shapes of the tablets made by this operation may be different.
  • Preferred tablets for oral administration have the oblong biconvex shape (round and arched on both sides).
  • FIG. 1 shows release curves of the tablets from Example 6, ie with a coprecipitate consisting of tadalafil and Eudragit in a ratio of 2: 1, in comparison to
  • the conditions for the release of tadalafil from the tablets are 1000 ml of 0.1 N HCl + 0.5% SLS (sodium lauryl sulfate, sodium lauryl sulfate), 37 ° C and 50 rpm (revolutions per minute).
  • Example 1 Preparation of coprecipitates of tadalafil and 2.5 g HPMCP tadalafil and 2.5 g HPMCP (. Hydroxyp_ropylmethylcellulosep hthalat) HP-55 with stirring in a mixture of 17.0 g of tetrahydrofuran and 3.0 g of deionized water in a Vessel dissolved. For co-precipitation, 30 g of a 1% HCl solution is added with continuous stirring. Upon completion of the coprecipitation process, the product is filtered off by means of a vacuum pump. The solid coprecipitate is washed three times with 33.0 g of water. After washing, the product is dried for 20 hours at 50 ° C in an oven. Subsequently, the dried product is mortared and dried in the oven for another four hours. Tablets can be pressed from the product obtained.
  • Example 2 Preparation of Coprecipitates of Tadalafil and Eudragit (1: 1)
  • Example 3 Preparation of Coprecipitates of Tadalafil and Eudragit (2: 1) Tadalafil 5.0 g and 2.5 g of Eudragit eloo are dissolved with stirring at short heating at up to 30 0 C in a mixture of 34.0 g of tetrahydrofuran and 6.0 g of deionized water in a vessel. For coprecipitation, 60.0 g of deionized water are added with constant stirring. Upon completion of the coprecipitation process, the product is filtered off by means of a vacuum pump. The solid coprecipitate is then washed three times with 60.0 g of water. After washing, the product is oven dried at 50 ° C for 20 hours. It is then mortared and dried for an additional 14 hours in the oven.
  • Example 4 Preparation of Tablets from the Coprecipitate of Example 1
  • the coprecipitate from Example 1 is mortared with mortar and pestle and sieved over a sieve with a pore size of 500 microns. Following are 40.8 g of the sieved coprecipitate with 59.7 g of microcrystalline cellulose (Avicel ® PH 102) 225.0 g of agglomerated lactose (Tablettose ® 80 from Meggle) crosslinked and 23.0 g of carboxymethylcellulose (Ac-di- Sol® , Lederle Labs.) And 1.0 g of sodium lauryl sulfate at 23 rpm (rounds per minute, rounds per minute) in a Turbula blender for 10 minutes. To this mixture is added 0.9 g of magnesium stearate and the resulting mixture is mixed for 5 minutes. Tablets are pressed using a single punch tablet machine EKO.
  • Example 5 Preparation of Tablets from the Coprecipitate of Example 2
  • Example 2 The coprecipitate from Example 2 is mortared with mortar and pestle and sieved over a sieve with pore size of 500 microns. Following are 40.4 of the screened
  • Example 6 Preparation of Tablets from the Coprecipitate of Example 3
  • the coprecipitate from Example 3 is mortared with mortar and pestle and sieved over a sieve with a pore size of 500 microns. Subsequently 30.0 g of the sieved coprecipitate be with 59.7 g of microcrystalline cellulose (Avicel ® PH 102) 224.6 g agglomerated lactose (Tablettose 80, from Meggle) and 23.0 g of crosslinked carboxymethylcellulose (Ac-Di- Sol® , Lederle Labs.) and 1.0 g of sodium lauryl sulfate at 23 rpm (rounds per minute, rounds per minute) in a Turbula blender mixed for 10 minutes. To this mixture is added 0.9 g of magnesium stearate and the resulting mixture is mixed for 5 minutes. Tablets are pressed using a single punch tablet machine EKO.
  • the tablets from the Tadalafil coprecipitate are placed in mono blisters (blister packs) of PCV at 40 ° C / 75% relative humidity, 30 ° C / 65% relative humidity and 25 ° C / 60% relative humidity for a period of four weeks stored.
  • mono blisters blister packs
  • the samples stored at 40 ° C / 75% relative humidity in mono-PVC blisters are tested for stability after four weeks; the samples show no appreciable decomposition.
  • a tablet with a coprecipitate containing tadalafil and Eudragit in a ratio of 1: 1 shows a 70% release of the drug after 60 minutes against the 50% release of the drug from a tablet with a coprecipitate containing tadalafil and HPMCP (Hydroxy2ropylmethylcellulose p_hthalate ) in a ratio of 1: 1 (data not shown)).

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Copolymer-Trägerstoff bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten, Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Arzneimittel, umfassend das erfindungsgemäße Copräzipitat, Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels und die Verwendung dieses Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, bei der Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist.

Description

Copräzipitate umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, ihre Herstellung und Verwendung
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Copolymer- Trägerstoff bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten, Verfahren zur Herstellung desselben sowie ein Arzneimittel, umfassend das erfindungsgemäße Copräzipitat, Verfahren zur Herstellung dieses Arzneimittels und die Verwendung dieses Arzneimittels zur Behandlung einer Krankheit, bei der die Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist.
Zahlreiche Wirkstoffe, die zur Verwendung als Arzneimittel potentiell von Interesse sind, bringen den Nachteil mit sich, dass sie nur schwer in wässrigen Lösung bzw. in Wasser löslich sind. Mit der Schwerlöslichkeit dieser Wirkstoffe verbunden ist eine lediglich langsame Freisetzung des Wirkstoffes verbunden. Eine schnelle und somit für den zu erzielenden Effekt ausreichende Bioverfügbarkeit des Wirkstoffes im Körper ist somit nicht gewährleistet. Insbesondere Phosphodiesterase-5 -Inhibitoren (PDE-5-Inhibitoren), wie beispielsweise Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, zeichnen sich nachteiligerweise durch Schwerlöslichkeit in wässrigen Lösungen bzw. in Wasser aus. Dies beeinträchtigt sowohl deren Verarbeitung als auch deren Bioverfügbarkeit. Eine Möglichkeit zur Löslichkeitsverbesserung von schwerlöslichen Wirkstoffen beruht auf der Oberflächenvergrößerung der Wirkstoffteilchen durch Vermählen bzw. Mikronisieren, wie in WO 01/08688 offenbart. Aus WO 01/08688 sind orale Formulierungen mit schneller Freisetzung bekannt. Die gewünschte Löslichkeit bzw. Freisetzung konnte durch Verkleinerung der Tadalafil-Teilchengröße auf unter 40 μm erreicht werden. Das Mahlen bzw. Mikronisieren von Wirkstoffen kann jedoch Nachteile mit sich bringen, wie zum Beispiel die Bildung von Agglomeraten. Dadurch entstehen schwer definierbare Partikelgrößen mit wiederum schwer definierbarer Löslichkeit. Zudem wirkt sich eine mögliche statische Aufladung des Wirkstoffstoffs negativ auf die Verarbeitbarkeit aus. Ein weiterer möglicher Nachteil ist die schlechte Fließfähigkeit des gemahlenen Wirkstoffs. Insbesondere für die Verpressung zu Tabletten oder die Befüllung _ von Kapseln werden weitere Verarbeitungsschritte, wie beispielsweise Granulierung, erforderlich. Oftmals muss trotz kleiner Partikel viel Tensid hinzugegeben werden, um eine ausreichende Löslichkeit zu erreichen. Schließlich ist deren Herstellung kompliziert und aufwendig.
Ein Verfahren zur Herstellung einer einen schwerlöslichen Wirkstoff enthaltenden Feststoffdispersion beschreibt WO 96/38131. Die Löslichkeit des Wirkstoffes soll durch Copräzipitierung verbessert werden, jedoch haben Versuche zur Freisetzung des Wirkstoffes Tadalafil gezeigt, dass Tabletten, welche diese Copräzipitate enthalten, den Wirkstoff sehr langsam freisetzen (siehe auch Beispiel 1 der vorliegenden Schrift).
Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, Copräzipitate mit einem in wässriger Lösung schwerlöslichen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) bereitzustellen, welche den Wirkstoff schneller freisetzen als die aus dem Stand der Technik bekannten Copräzipitate und somit eine schnelle Bioverfügbarkeit des Phosphodiesterase-5 -Inhibitors (PDE-5 -Inhibitors) im Körper gewährleisten.
Überraschenderweise wurde nun herausgefunden, dass ein Copräzipitat, umfassend einen in wässriger Lösung bzw. in Wasser schwerlöslichen Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE- 5-Inhibitor) und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten ist, und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid ist, eine schnelle Freisetzung und Bioverfügbarkeit des Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors) gewährleistet.
Der Begriff Bioverfügbarkeit wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und bezeichnet eine pharmazeutische Messgröße für den Anteil eines Stoffes, der unverändert im systemischen Kreislauf zur Verfügung steht. Die Bioverfügbarkeit gibt an, wie schnell und in welchem Umfang der Stoff resorbiert wird und am Wirkungsort zur Verfügung steht.
Präzipitieren, auch Fällen oder Ausfällen genannt, ist die Bezeichnung für das Verfahren, einen gelösten Stoff durch Zusätze geeigneter Substanzen ganz oder teilweise als unlöslichen Niederschlag in Form von beispielsweise Kristallen, Flocken oder Tröpfchen niederzuschlagen. Bei diesem Verfahren ist es gleichgültig, ob durch das Fällungsmittel die chemische Zusammensetzung des gelösten Stoffes geändert wird. In einer speziellen Form des Präzipitierens, dem sogenannten Copräzipitieren, auch Mitfällen genannt, wird _ _ der Niederschlag eines Stoffes mit einer Substanz vermengt, die im Lösungsmittel enthalten ist, und die beim Ausfallen in den Niederschlag eingebaut wird.
Unter einem„Präzipitat" oder„Niederschlag" wird im allgemeinen Sinne eine Ausfallung einer chemischen Verbindung in Anwesenheit von Stoffen, die löslich sind, verstanden. Ein Copräzipitat ist demnach eine mit einem anderen Stoff vermischte Ausfallung einer chemischen Verbindung.
M.A. Khan et al. (S.T. Pharma Sciences 7 (6) 483-490, 1997) berichten Copräzipitate des Ibuprofens mit Acrylsäure- und Methacrylsäureester-Polymeren, wie Eudragit und
Carbopol. Aus Ibuprofen/Eudragit S100-Copräzipitaten hergestellte Tabletten setzen den
Wirkstoff allerdings nicht innerhalb möglichst kurzer Zeit nahezu vollständig frei, sondern weisen eine kontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes über einen Zeitraum von 8 Stunden auf. Es war damit umso überraschender, dass die im Falle von Phosphodiesterase-5- Inhibitoren (PDE-5-Inhibitor), die insbesondere als Potenzmittel (z.B. Viagra) Berühmtheit erlangt haben, erforderliche schnelle Freisetzung (und eben keine kontrollierte Freisetzung über einen langen Zeitraum) bei den erfindungsgemäßen Copräzipitaten beobachtet wurde.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) ist,
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wobei in jedem der 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander Rl H oder ein geradkettiger oder verzweigter Cl -C6 Alkylrest ist, n 0 oder 1 ist,
ALK ein geradkettiger oder verzweigter C 1 -C6 Alkylrest ist,
Q H oder -OR2, -NR2R3 oder -N+R2R3R4 ist, wobei R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger oder verzweigter C 1 -C6 Alkylrest sind, und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid ist.
Phosphodiesterasen (PDE), genauer 3',5'-Zyklonukleotid-Phosphodiesterasen sind eine Gruppe von Enzymen, die second messenger, wie cAMP und cGMP, zu AMP und GMP abbauen. Aufgrund ihrer Einbeziehung in die Signaltransduktion von Zellen stellen sie ein interessantes pharmakologisches Ziel dar. Es werden sieben Subtypen unterschieden, die im menschlichen Organismus unterschiedlich in den Geweben lokalisiert sind. Phosphodiesterase-5 (PDE-5) ist der Name für eines der Enzyme, welche die Phosphorsäureesterbindung in cGMP spalten, wobei 5'-GMP entsteht. Beim Menschen kommt Phosphodiesterase-5 in der glatten Muskulatur des Penisschwellkörpers (corpus cavernosum penis) und der Lungenarterie vor. Blockierung des cGMP-Abbaus durch Hemmung von PDE-5 (beispielsweise mit Sildenafil) führt zu vermehrten Signalen der Entspannungs-Signalwege und speziell zu erhöhter Blutzufuhr im Penisschwellkörper und zu Druckerniedrigung in den Blutgefäßen der Lunge.
Der Begriff„Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor)" oder -Hemmer bezeichnet daher im Allgemeinen Verbindungen, die PDE-5 durch spezifische Wechselwirkung, also z.B. nicht durch Denaturierung u.a. inhibieren. Hierdurch wird die cGMP-Konzentration erhöhen, was zum Beispiel zu einer Erschlaffung der Muskulatur und damit im Penis zu einer Erektion bzw. in der Lunge zu einem Blutdruckabfall führt. PDE-5 -Inhibitoren werden u.a. zur Behandlung der erektilen Dysfunktion und der pulmonalen arteriellen Hypertonie eingesetzt. Insbesondere kann unter spezifischer Inhibierung eine Inhibierung verstanden werden, wenn der jeweiligen PDE-5-Inhibitor die PDE-5 mit einem IC50- Wert von weniger als 100 nM, insbesondere von weniger als 10 nM, inhibiert.
In diesem Zusammenhang ist der Terminus IC 50 ein Maß für die Wirksamkeit einer Verbindung, ein bestimmtes Phosphodiesterase-Enzym (PDE-Enzym), im vorliegenden Fall PDE-5, zu inhibieren. Der IC50 gibt die Konzentration einer Verbindung an, die zu einer 50%-igen Inhibierung des Enzyms in einem„single dose reponse"-Experimentes führt. Die Bestimmung des IC50-Wertes für eine Verbindung kann zum Beispiel durhceine bekannte in vitro-Methode, wie sie allgemein in Y.Cheng et al., Biochem. Pharmacol., 22, pp. 3099-3108 (1973) beschrieben ist, erfolgen. Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren sind selektiv für die Inhibierung von PDE-5, d.h. sie inhibieren die PDE-5 bevorzugt gegenüber anderen Phosphodiesterasen. Ferner sind solche PDE-5-Inhibitoren durch die folgenden Charakteristika gekennzeichnet: (1) einen ICs0-WeIt für die Inhibierung von PDE-5, der mindestens lOOmal kleiner ist als der IC50- Wert für die Inhibierung von PDE-6;
(2) einen IC5o-Wert für die Inhibierung von PDE-5, der mindestens lOOOmal kleiner ist als der IC50- Wert für die Inhibierung von PDE-Ic; und
(3) einen ICs0-WeIt von weniger als 10 nM für die Inhibierung von PDE-5.
Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren inhibieren PDE-5 selektiv im Vergleich zu PDE-6 und PDE-Ic. Diese Selektivität wird widergespiegelt durch die Unterschiede im IC50. Dieser Unterschied wird als PDE-6/PDE-5 -Verhältnis von IC50-Weten ausgedrückt, d.h. das Verhältnis von dem IC50-WeIt für die Inhibierung von PDE-6 zu dem IC50- Wert für die Inhibierung von PDE-5 (PDE-6/PDE-5) ist größer als 100, bevorzugt größer als 300 und stärker bevorzugt größer als 500. Gleichermaßen ist das Verhältnis des IC50- Wertes für die Inhibierung von PDE-Ic zum IC50-Wert für die Inhibierung von PDE-5 (PDE- lc/PDE-5) größer als 1.000. bevorzugte Inhibitoren zeigen einen über 3.000-fachen Unterschied zwischen der Inhibierung von PDE-5 gegenüber PDE-Ic, bevorzugt einen über 5.000-fachen Unterschied zwischen den IC50- Werten für die Inhibierung von PDE-5 und PDE-Ic. Die Wirksamkeit des Inhibitors, wie er durch den IC50-WeIt für die Inhibierung von PDE-5 wiedergegeben wird, beträgt weniger als 10 nM, bevorzugt weniger als 5 nM, stärker bevorzugt weniger als 2nM und am stärksten bevorzugt weniger als 1 nM.
Beispiele von verwendbaren PDE-5-Inhibitoren schließen die folgenden Substanzen ein: Zaprinast, MY5445, Dipyridamol, Vardenafil, Sildenafil und Tadalafil. Weitere PDE-5-
Inhibitoren sind z.B. in US 6,548,490; U.S. 2003/0139384, WO 94/28902 und WO
96/16644 beschrieben. Die Eigenschaften erfindungsgemäßen Copräzipitate wirken sich insbesondere bei schwerlöslichen PDE-5 -Inhibioren vorteilhaft aus, so dass Copräzipite, die schwerlösliche, insbesondere in Wasser oder wässrigen Lösungen schwerlösliche, PDE-5 -Inhibitoren umfassen, besonders bevorzugt sind.
Unter einem„Trägerstoff' wird im Allgemeinen eine Substanz verstanden, an die andere Substanzen angelagert, und in welche gemäß dem vorliegenden Sachverhalt auch Stoffe eingelagert werden können. Somit kann eine solche Substanz einen anderen Stoff„tragen". Im weitesten Sinne umfasst der Begriff„Trägerstoff' einen oder mehrere mit einander sowie mit dem aktiven pharmazeutischen Bestandteil kompatible feste oder flüssige Trägerstoffe. Bevorzugt sind die Trägerstoffe in der vorliegenden Erfindung fest. Die Bezeichnung„pharmazeutisch verträglich" betrifft einen Stoff, der in der Regel keine signifikante Reizung, Komplikationen irgendwelcher Art oder sogar Toxizität beim behandelten Subjekt hervorruft und die biologische Aktivität und Eigenschaften des wirksamen Bestandteils nicht vermindert, sogar aufhebt oder mit diesem in Wechsel- wirkung(en) tritt.
Die Bezeichnung„Polymer" betrifft eine chemische Verbindung, die aus Ketten- oder verzweigten Molekülen (Makromolekülen) besteht, die aus gleichen oder gleichartigen Einheiten, den sogenannten Monomeren, aufgebaut ist. Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung betrifft die Bezeichnung„Copolymere" folglich Polymere, welche aus zwei oder mehr verschiedenartigen Monomereinheiten zusammengesetzt sind.
Die Bezeichnung„Acrylsäure" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung derart gebraucht wie sie der Fachmann kennt und betrifft die Propensäure, auch bekannt als 2-Propensäure, Ethylencarbonsäure oder Vinylcarbonsäure.
Die im Zusammenhang mit dem Begriff Copolymer verwendete Bezeichnung„Acrylsäure- derivat" betrifft Acrylsäure und ihre Derivate, wobei dies sowohl die Ester der Acrylsäure als auch die Derivate der Methacrylsäure, wie beispielsweise Butylmethacrylat, (2- Dimethyl-aminoethyl)-methacrylat oder Methylmethacrylat, betrifft. Aus diesen Acrylsäurederivaten können Copolymere hergestellt werden, die sich als Trägerstoffe eignen.
Geeignete Copolymere, welche sich als Trägerstoffe eignen, sind unter anderem die Acrylpolymere der sogenannten Eudragit-Marken (Evonik Röhm GmbH, Darmstadt). Beispielhaft sei in diesem Zusammenhang Eudragit E genannt, welches ein Copolymer mit kationischem Charakter auf Basis von Dimethylaminoethylmethacrylat und neutralen Methacrylsäureestern im Verhältnis von 1 :2:1 mit einem mittleren Molgewicht von ca. 150.000 ist, dessen chemische Bezeichnung Poly[butymiethacrylat,(2-dimethylamino- ethyl)methacrylat,methylmethacrylat] lautet. Weitere Eudragit-Marken sind unter anderem Eudragit FS 30 D (Copolymer aus Methacrylsäure, Methacrylat und Methylmethacrylat im Verhältnis 10:65:25), Eudragit L- Marken (Copolymere auf Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester oder Ethylacrylat), Eudragit NE 30 D (Copolymer mit neutralem Charakter auf Basis von Ethylacrylat und Methylmethacrylat), Eudragit RL-Marken (Copolymere auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern mit einem geringen Gehalt an quartären Ammoniumgruppen), Eudragit RS-Marken (Copolymere auf Basis von Acryl- und Methacrylsäureestern) und Eudragit S-Marken (Copolymere auf Basis von Methacrylsäure und Methacrylsäuremethylester). _ _
Bevorzugt ist im Rahmen der vorliegenden Erfindung Eudragit E mit der chemischen Bezeichnung Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacry- IaI].
Die Cellulose (Summenformel (C6Hi0Os)n) ist der Hauptbestandteil von pflanzlichen Zellwänden (Massenanteil 50%) und damit die häufigste organische Verbindung der Erde. Die Cellulose ist deshalb auch das häufigste Polysaccharid. Sie ist ein unverzweigtes Polysaccharid, das aus mehreren hundert bis zehntausend /?-D-Glucose-Molekülen ((l→4)/?-glykosidische Bindung) bzw. Cellobiose-Einheiten besteht. Cellulose wird in der Plasmamembran gebildet und vernetzt sich untereinander zu fibrilären Strukturen. Die räumliche Anordnung der Cellulosefibrillen wird durch die Mikrotubuli gesteuert. Technisch wird Cellulose als sogenannter Zellstoff aus Holz gewonnen. Der Begriff„Celluloseacetat" wird im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Essigsäureester der Cellulose, die technisch durch Umsetzung von Linters oder Zellstoff mit Essigsäureanhydrid in Essigsäure oder Methylenchlorid als Lösungsmittel unter Einsatz von starken Säuren, wie Schwefel- oder Perchlorsäure als Katalysatoren in diskontinuierlichem Verfahren hergestellt werden können. Umgangssprachlich wird das Celluloseacetat auch als Acetylcellulose bezeichnet, sein ursprünglicher Handelsname lautet Lonarit. Celluloseacetat ist ein thermoplastischer Kunststoff mit verschieden starker Transparenz, welcher sich als Tablettenbindemittel eignet. Ein bevorzugtes Celluloseacetat im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Celluloseacetatphthalat (unter anderem auch unter der Abkürzung C-A-P bekannt), welches durch Reaktion eines partiellen Acetatesters der Cellulose mit Phthalsäureanhydrid hergestellt werden kann. Ein weiteres bevorzugtes Celluloseacetat im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Hydroxypropylmethylcelluloseacetatphthalat.
Stärke ist ein Polysaccharid mit der Formel (C6H10O5)n, welches aus α-D-Gluose-Einheiten besteht, die über glykosidische Bindungen miteinander verknüpft sind. Das Makromolekül zählt daher zu den Kohlenhydraten. Im Normalfall liegt sie in der Pflanzenzelle in Form organisierter Körner vor. Diese Stärkekörner besitzen, je nach Pflanzenart, eine unterschiedliche Größe und Form. Stärke besteht zu jeweils variablen prozentualen Anteilen aus Amylose (ca. 20-30%), linearen Ketten mit helikaler (Schrauben-)Struktur, die nur α-l,4-glykosidisch verknüpft sind, und aus Amylopektin (ca. 70-80%) mit α-1,6- glykosidischen und α-l,4-glykosidischen Verknüpfungen. _ _
Derivatisierungen der Stärke können unter Verfolgung unterschiedlicher Ziele durchgeführt werden, u.a. zur Erzielung einer Erniedrigung ihrer Verkleisterungs- Temperatur, zur Erhöhung ihrer Lösungs-Stabilität oder zur Beeinflussung anderer (Lösungs-)Eigenschaften über die Variation des polaren Charakters der Polysaccharide. Modifizierungen können beispielsweise über eine Veränderung des Amylose/Amy- lopektin- Verhältnisses, eine Vorverkleisterung, einen partiellen hydrolytischen Abbau oder eine chemische Derivatisierung der Stärken. Beispielhafte Stärkederivate im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat sind Stärke, Stärkeester, wie Xanthogenate (O,S-Dialkylester) sowie entsprechende Acetate, Phosphate, Sulfate und Nitrate, sowie quervernetzte Stärken oder substituiertes n- Octenylsuccinat der Stärke. Die Bezeichnung„Oligosaccharide" wird hier derart verwendet wie sie dem Fachmann bekannt ist und betrifft Moleküle, die durch Kondensation von 2 bis ca. 10 Monosacchariden entstehen. Hierbei können lineare, verzweigte und cyclische Oligosaccharide gebildet werden. Im Gegensatz zu den Polysacchariden entsprechen die Eigenschaften der Oligosaccharide noch weitgehend denen der Monosaccharide. Oligosaccharide kommen in freier Form hauptsächlich im Pflanzenreich vor und bestehen vorwiegend aus Hexosen, selten aus Pentosen oder Aminozuckern. Es werden Disaccharide, Trisaccharide und Tetrasaccharide verwendet.
Bevorzugte Oligosaccharide im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Disaccharide. Die Bezeichnung Disaccharide wird derart verwendet wie sie dem Fachmann bekannt ist und betrifft Kohlenhydrate, die meist die Bruttoformel C12H22O11 haben und aus zwei einfachen, durch glykosidische Bindung verknüpften Monosaccharid-Molekülen (D- Glucose, D-Fructose u.a.) aufgebaut sind. Disaccharide treten entweder frei auf, wie Saccharose, als Bestandteile von Oligo- und Polysacchariden (Cellobiose) oder an Pflanzen-Farb- u.a. -Inhaltsstoffe (an Aglykone wie Anthocyandidine) glykosidisch gebunden. Die wichtigsten Disaccharide sind Cellobiose, Maltose (Malzzucker), Lactose (Milchzucker) und Saccharose (Rohrzucker). Bevorzugte Disaccharide im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat sind Maltose, Lactose und Saccharose. Ferner ist das Celluloseacetat in dem erfindungsgemäßen Copräzpitat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphtalat oder Celluloseacetatbutyrat, wobei Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat besonders bevorzugt ist. Außerdem ist in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n- Octenylsuccinat der Stärke.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung in einer Ausführungsform ein Copräzipitat, wobei das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 2, 3, 4 oder 5, vor allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I), wobei in jedem der 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander Rl H oder ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl, ist,
n 0 oder 1, insbesondere 1, ist,
Alk ein geradkettiger C1-C4 Alkylenrest, Methylen, Ethyl en, Propylen oder Butylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Butylen ist, Q H oder -NR2R3 ist, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl, sind.
Alternativ oder zusätzlich ist das Celluloseacetat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges Hydrolysat derselben oder Celluloseacetatbutyrat, insbesondere Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat, und/oder ist das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n-Ocetnylsuccinat der Stärke, und/oder ist das Oligosaccharid ein Disaccharid wie Maltose, Lactose oder Saccharose.
Insbesondere bevorzugt ist das Copolymer in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat ein Eudragit der E-Marke, dessen chemische Bezeichnung Poly[butylmethacrylat,(2- dimethylaminoethyl)methacrylat,methyhnethacrylat] lautet. Folglich betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausfuhrungsform ein wie oben definiertes Copräzipitat, wobei das Copolymer Poly[butylmethacrylat,(2-dimethyl- ammoethyl)methacrylat,methylmethacrylat] ist.
Der Begriff„Lösung" wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft im weitesten Sinne homogene Gemische verschiedener Stoffe, wobei noch die winzigsten Teilvolumina eine gleichartige Zusammensetzung aufweisen. Unter Lösungen im engeren Sinne versteht man flüssige Gemische aus mindestens zwei Komponenten, in denen die Partner molekular-dispers in unterschiedlichen Mengenverhältnissen vorliegen. In einer Lösung hat mindestens eine Komponente die Funktion eines Lösungsmittels, denkbar sind daher auch Lösungen in denen zwei Lösungsmittel zur Lösung des Stoffes, bevorzugt eines festen Stoffes, eingesetzt werden. Die Teilchen des aufgelösten Stoffes sind in einer Lösung von einer Solvathülle des/der Lösungsmittel(s) umgeben.
Eine Lösung im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat ist auch eine Lösung, die neben Salzen beispielsweise auch Säuren oder Basen zusätzlich enthalten kann, bevorzugt Säuren. Ein bevorzugtes Lösungsmittel ist hierbei Wasser. Eine wässrige Lösung ist demgemäß eine Lösung, die überwiegend Wasser als Lösungsmittel enthält.
Die Löslichkeit eines Stoffes gibt an, in welchem Umfang ein Reinstoff in einem Lösungsmittel gelöst werden kann. Sie bezeichnet also die Eigenschaft eines Stoffes, sich unter homogener Verteilung (als Atome, Moleküle oder Ionen) mit dem Lösungsmittel zu vermischen. Meistens ist das Lösungsmittel eine Flüssigkeit.
In welchen Flüssigkeiten ein Feststoff gut löslich ist, hängt von den molekularen Eigenschaften des Stoffes und der Flüssigkeit ab. So sind salzartige Stoffe (Ionen- Verbindungen) fast nur in polaren Lösungsmitteln wie Wasser oder auch Fluorwasserstoff (HF) löslich. Viele lipophile, z.B. wachsartige, Stoffe sind dagegen nur in organischen Lösungsmitteln wie Benzin (einem „apolaren" Lösungsmittel) nennenswert löslich. „Polar" bedeutet in diesem Zusammenhang, dass die Moleküle des Lösungsmittels ein Dipolmoment aufweisen und deshalb mit geladenen (Ionen) oder ihrerseits polaren Molekülen der zu lösenden Substanz in Wechselwirkung treten, jedoch ohne dass es zu einer Reaktion kommt. Die Polarität von Lösungsmitteln ist skalierbar. Unterschiedliche Polaritäten und damit unterschiedliche Löslichkeiten werden in Chromatographie- Verfahren ausgiebig genutzt. Eine mögliche Einteilung der Löslichkeiten ist über die Menge an maximal gelöstem Stoff gegeben. Unter 0,1 mg/mL gelöstem Stoff spricht man von schwerlöslich, zwischen 10 und 33 mg/mL von mäßig löslich und bei Löslichkeiten von größer 100 mg/mL von gut löslich. Ein schwerlöslicher Stoff ist beispielsweise Tadalafil, der gemäß WO 01/08687 in Wasser nur zu etwa 2 μg/ml löslich ist.
In einer Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) in Wasser schwerlöslich. Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung vorzugsweise ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5 -Inhibitor _ _
(PDE-5 -Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in Wasser schwerlöslich ist.
Die Klassifizierung eines Stoffes kann sich auch auf andere reine Lösungsmittel beziehen. So betrifft die Bezeichnung in Wasser schwerlöslich die vorstehend definierte Schwerlöslichkeit eines Stoffes in Wasser als reinem Lösungsmittel.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die vorliegende Erfindung ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Bestandteil, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE- 5-Inhibitor) in einer wässrigen Lösung, insbesondere in Wasser schwer löslich ist und Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil, ist.
Neben dem in der breiten Öffentlichkeit wohl bekanntesten PDE-5-Inhibitor Sildenafil (Viagra®) hat sich vor allem Tadalafil als äußerst wirksamer PDE-5-Inhibitor erwiesen.
Tadalafil (IUPAC-Name: (6R, 12aR)-6-(l ,3-Benzodioxol-5-yl)-5-methyl-l ,2,3,6,7, 12, 12a- octahydropyrazino[2,l:6,l]pyrido[3,4-b]indol-l,4-dion) ist beispielsweise in Form oraler
Formulierungen zu Behandlung der erektilen Dysfunktion verwendet worden (siehe z.B.
WO 01/08688). Die Herstellung diese Wirkstoffes kann zum Beispiel nach Doughan A. et al (2003), J. Med. Chem., 46, 4533-4542 erfolgen, in welchem es als (6R,12aR)-
2,3 ,6,7, 12, 12a-hexyhydro-2-methyl-6-(3 ,4-methylendioxyphenyl)pyrazino[2 ' , 1 ' : 6, 1 ]pyri- do[3,4-b]indol-l,4-dion bezeichnet wird.
Wie vorstehend erwähnt spaltet PDE-5 die Phosphorsäureesterbindung in cGMP, wobei 5'-GMP entsteht. Neben PDE-5 gibt es weitere, ausschließlich cGMP-spaltende
Phosphodiesterasen. Sie unterscheiden sich allerdings von der PDE-5 funktionell, z.B. in dem sie Cofaktoren benötigen oder auch CAMP spalten. Wenn sie an der Weitergabe visueller Signale beteiligt sind, werden sie mit der Nummer 6, und, wenn sie Mangan als
Cofaktor benötigen, mit der Nummer 9 bezeichnet. Die PDE-I l spaltet sowohl cAMP als auch cGMP.
Bevorzugte PDE-5-Inhibitoren, die im Rahmen der vorliegenden Erfindung zum Einsatz kommen, sind Sildenafil, Vardenafil und Tadalafil. Sildenafil ist der internationale Freiname für die Verbindung l-{[3-(l-Methyl-7-oxo-3-propyl-6,7-dihydro-lH-pyrazolo- [4,3-d]pyrimidin-5-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl}-4-methylpiperazin, welche besser bekannt unter der Handelsbezeichnung Viagra® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion beim Mann vermarktet wird. Sildenafil war der erste Arzneistoff der Wirkstoffklasse der PDE-5-Inhibitoren. Vardenafil ist der Freiname des Wirkstoffes l-{[3-(5-Methyl-4-oxo-7- propyl-3, 1 -dihydroimidazo[5, 1 -f] [ 1 ,2,4]triazin-2-yl)-4-ethoxyphenyl]sulfonyl } -4-ethylpi- perazin, welcher unter dem Handelnamen Levitra® bzw. Vivanza® zur Behandlung der erektilen Dysfunktion vermarktet wird. Tadalafil (IUPAC-Name (6R,12aR)-6-(l,3- Benzodioxol-5-yl)-2-methyl- 1 ,2,3,4,6,7, 12,12a-octahydropyrazino-[2' , 1 ' :6, 1 ]pyrido-[3,4- b]indol-l,4-dion) ist unter dem Handelsnamen Cialis® ebenfalls zu Behandlung der erektilen Dysfunktion bekannt.
Mit einer Halbwertszeit von 17,5 Stunden weist Tadalafil im Vergleich zu Sildenafil und Vardenafil jedoch eine deutlich größere Halbwertszeit auf. Während die Wirkung bei Sildenafil 4 bis 6 Stunden und bei Vardenafil 8 bis 12 Stunden anhält, kann sie bei Tadalafil bis zu 36 Stunden andauern. Gewöhnlich setzt die Wirkung eine Stunde nach der Verabreichung ein. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist Tadalafil daher ein bevorzugter PDE-5-Inhibitor. Daher betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren Ausführungsform ein wie oben definiertes Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil, ist.
In dem erfindungsgemäßen Copräzipitat sind der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 bis 2:1 anwesend, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2, 1:1 und 2:1, wobei prinzipiell auch Gewichtsverhältnisse mit ungradzahligen Anteilen in Betracht kommen. Bevorzugt sind in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat der Phosphodiesterase- 5 -Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 anwesend.
Demgemäß betrifft die vorliegende Erfindung in einer weiteren bevorzugten Ausführungsform auch ein Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der
Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche
Trägerstoff wie vorstehend definiert sind, und wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor
(PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2 bis 2:1, bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1:1, anwesend sind. Unter dem Begriff Gewichtsverhältnis wird eine Angabe verstanden, in welcher die eingesetzten Massen von mindestens zwei Stoffen bzw. Komponenten zu einander ins Verhältnis gesetzt werden. Im Gegensatz zur einfachen Angabe der jeweils verwendeten exakten Masse der betreffenden Stoffe, gibt das Gewichtsverhältnis nur das konstante Verhältnis der Massen verwendeter Stoffe an. Somit ist das Massenverhältnis eine allgemein gültige Aussage bzgl. der einzusetzenden Massen von mindestens zwei Stoffen und ist daher im Gegensatz zur exakten Angabe von Massen nicht auf ein spezifisches Beispiel eingeschränkt. In einer weiteren Ausführungsform ist in dem erfindungsgemäßen Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen.
Die Bezeichnung eingeschlossen bezeichnet im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat eine Umhüllung des Phosphodiesterase-5 -Inhibitors (PDE-5-Inhibitors) von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff in Art und Weise, dass der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem Trägerstoff weitgehend eingeschlossen ist. Die Bezeichnung eingeschlossen umfasst im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat auch ein solches Copräzipitat, bei welchem der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) vollständig von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen, ist aber keinesfalls auf solch einen Fall beschränkt. Daher betrifft die Bezeichnung eingeschlossen im Kontext der vorliegenden Erfindung eben auch solche Copräzipitate bei welchen der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) eben nicht vollständig von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen ist, und demgemäß auch Copräzipitate bei welchen der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) nur teilweise von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen ist.
In besonders anschaulichen Beispielen kann der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) netzartig, bandartig oder spiralförmig von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen sein, wobei es in diesen Fällen nicht oder nur unzureichend zu einer Überlappung der jeweiligen Bereiche des Trägerstoffes ohne Ausbildung einer vollständigen Hülle um den Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) kommt. Im einfachsten Fall ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) derart von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen, dass die Umhüllung, welche der pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff um den Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) ausbildet, nicht vollständig ist, sondern„Löcher" aufweist. Vorzugsweise ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) vollständig von dem pharmazeutisch verträglichen Bestandteil eingeschlossen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Copräzipitates, umfassend die Schritte:
a) Auflösen des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffes in einer Mischung . aus einem aprotischen-polaren Lösungsmittel und einem protischen Lösungsmittel;
b) Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff durch Erhöhen des protischen Charakters der Mischung der Lösungsmittel; und
c) Abtrennen des Copräzipitates von der Mischung der Lösungsmittel. Die Begriffe Copräzipitat, Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und pharmazeutisch verträglicher Trägerstoff werden hierbei wie vorstehend definiert verwendet.
Grundsätzlich wird ein Copräzipitat aus der Fällung von mindestens zwei Stoffen hergestellt, wobei der eine Stoff in diesem Fall den anderen Stoff umhüllt, vorzugsweise vollständig. Im vorliegenden Fall ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) derjenige Stoff, der vom Hilfsstoff eingeschlossen wird.
Der Begriff Lösen oder Auflösen ist dem Fachmann bestens bekannt und bezeichnet im Kontext der vorliegenden Erfindung die Überführung mindestens eines festen Stoffes in die flüssige Phase in einem Lösungsmittel. In diesem Zusammenhang ist dem Fachmann ebenfalls bekannt, dass durch Parameter wie Wahl der Temperatur der Mischung der Lösungsmittel und der Polarität jedes einzelnen Lösungsmittels sowie durch Rühren der Lösung der Lösungsvorgang beeinflusst werden kann.
Der Begriff Lösungsmittel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und bezeichnet im Allgemeinen Stoffe, die andere Stoffe auf physikalischem Wege zur Lösung bringen können, im engeren Sinne anorganische und organische Flüssigkeiten, die andere gasförmige, flüssige oder feste Stoffe zu lösen vermögen. Voraussetzung für die Eignung als Lösungsmittel ist, dass sich beim Lösungsvorgang weder der lösende noch der gelöste Stoff im wesentlichen chemisch verändern, dass also die Komponenten der Lösung durch physikalische Trennverfahren wie Destillation, Kristallisation, Sublimation, Verdunstung oder Absorption in der Originalgestalt wieder gewonnen werden können. In diesem Zusammenhang ist dem Fachmann bekannt, dass der Vorgang des Auflösens von festen Stoffen in einem Lösungsmittel durch Deprotonierung oder Protonierung des mindestens einen aufzulösenden Stoffes durch das Lösungsmittel verbessert werden kann. Die Protonierung bzw. Deprotonierung des mindestens einen aufzulösenden Stoffes durch das Lösungsmittel stellt daher keine chemische Reaktion dieses Stoffes dar. Im weiteren Sinne werden - vor allem in der Technik - unter dem Begriff Lösungsmittel häufig auch bloße Dispersionsmittel verstanden, die unter normalen Temperatur- und Druckverhältnissen flüssig sind und dazu dienen, andere Stoffe zu lösen, zu emulgieren oder zu suspendieren, um deren Verarbeitung (z.B. Lackverdünner) oder auch Entfernung (z.B. Fleckentferner) zu ermöglichen.
Im Zusammenhang mit der Definition des Begriffes Lösungsmittel wird darauf hingewiesen, dass der in der im allgemeinen Sprachgebrauch auch übliche Begriff Lösemittel gleichbedeutend mit dem im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Begriff Lösungsmittel ist.
Bei den anorganischen Lösungsmitteln werden zum einen die Protonen-(bzw. Wasser- stoff-)-haltigen Lösungsmittel, beispielsweise H2O, flüssiges NH3, H2S, Cyanwassertoff und HNO3) und Protonen-freie Lösungsmittel (flüssiges SO2, N2O4, NOCl, SeOCl2, ICl, BrF3, AsCl3, HgBr2 usw.) und zum anderen die wässrigen und nichtwässrige Lösungsmittel unterschieden.
In die Gruppe der nichtwässrigen Lösungsmittel fallen auch die organischen Lösungsmittel. Vertreter der organischen Lösungsmittel sind die Alkohole, beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanole, Butanole, Octanole, Cyclohenxanol) Glykole (Ethylengloykol, Diethylenglykol), Ether und Glykolether (Diethylether, Dibutylether, Anisol, Dioxan, Tetrahydrofuran, Mono-, Di-, Tri-, Polyethylenglykolether), Ketone (Aceton, Butanon, Cyclohexanon), Ester (Essigsäureester, Glykolester), Amide und andere Stickstoffverbindungen (Dimethylformamid, Pyridin, N-Methylpyrrolidon, Acetontril), Schwefel-Verbindungen (Schwefelkohlenstoff, Dimethylsulfoxid, Sulfolan), Nitroverbindungen (Nitrobenzol), Halogenkohlenwasserstoffe (Dichlormethan, Chloroform, Tetrachlormethan, Tri-, Tetrachlormethan, 1 ,2-Dichlorethan, Chlorfluorkohlenstoffe), Kohlenwasserstoffe (Benzine, Petrolether, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Decalin, Terpen-Lösungsmittel, Benzol, Toluol, Xylole).
Die Bezeichnung protisches Lösungsmittel bezeichnet solche Lösungsmittel, die Protonen enthalten oder freisetzen und/oder Wasserstoff-Brückenbindungen ausbilden können, z.B. Wasser, Alkohole, Amine usw. Die Abspaltung von Protonen aus einem Molekül eines _
Lösungsmittels wird auch als Dissoziation bezeichnet. Das wichtigste protische Lösungsmittel ist Wasser, welches (vereinfacht ausgedrückt) in ein Proton und ein Hydroxid-Ion dissoziiert. Weitere protische Lösungsmittel stellen beispielsweise Alkohole dar, wobei hier die Abspaltung des Protons immer an der Hydroxyl-Gruppe erfolgt, da der elektronegative Sauerstoff die entstehende negative Ladung gut aufnehmen kann. Im Grenzfall können auch Carbonsäuren protische Lösungsmittel, sofern nicht durch (vereinfacht) Freisetzung von Protonen aus der Carbonsäure eine chemische Veränderung des aufzulösenden Stoffes hervorgerufen wird. Eine weitere Gruppe von protischen Lösungsmitteln stellen die Amine, welche zum einen Protonen in ihrer Aminogruppe enthalten als auch durch das freie Elektronenpaar am Stickstoffatom der Aminogruppe jeweils ein Proton aufnehmen können.
Wie bereits oben erwähnt, sind protische Lösungsmittel unter anderem auch dadurch gekennzeichnet, dass sie Wasserstoffbrückenbindungen ausbilden können. Der Begriff Wasserstoffbrückenbindung wird hierbei derart verwendet, wie ihn der Fachmann kennt, und bezeichnet eine Bindung, die sich zwischen einem an ein Atom eines elektronegativen Elementes (Protonen-Donator, X) kovalent gebundenen Wassserstoff-Atom und dem freien Elektronenpaar eines anderen elektronegativen Atoms (Protonen-Akzeptor, Y) ausbildet. Im Allgemeinen wird ein solches System als RX-H" Y-R' formuliert, wobei die punktierte Bindung die Wasserstoffbrückenbindung symbolisiert. Als X kommen hauptsächlich O (Sauerstoff), N (Stickstoff), S (Schwefel) und Halogene in Frage; in machen Fällen (z.B. HCN) kann auch C (Kohlenstoff) als Protonen-Donator fungieren. Die Polarität der kovalenten Bindung des Protonen-Donators bedingt eine positive Teilladung des Wasserstoffatoms, während der Protonen-Akzeptor als Atom eines elektronegativen Elementes eine entsprechende negative Teilladung trägt. Y wiederum ist ein unterschiedlich von X ausgewähltes Atom der hauptsächlich in Frage kommenden Elemente O (Sauerstoff), N (Stickstoff), S (Schwefel) und Halogene. Beispielweise kann zwischen den Wasserstoff-Atomen von Wasser (Wasserstoff-Donator) und dem freien Elektronenpaar des Stickstoffs in Aminen (Wasserstoff-Akzeptor) eine Wasserstoffbrückenbindung ausgebildet werden. Ferner gilt es zu beachten, dass bestimmte funktionelle Gruppen gleichzeitig als Wasserstoff-Donator sowie als Wasserstoff-Akzeptor agieren können. Ein einfaches Beispiel hierfür sind Hydroxylgruppen oder die Wasserstoffbrückenbindungen zwischen Wassermolekülen. Die Ausbildung der oben beschriebenen Wasserstoffbrückenbindungen beeinflusst nicht nur das Löslichkeitsverhalten protischer Lösungsmittel, sondern auch ihre weiteren Eigenschaften. So liegt bei vergleichbarer Molekülgröße beispielsweise der jeweilige Siedepunkt protischer Lösungsmittel in der Regel deutlich über denen aprotischer Lösungsmittel.
Im Gegensatz zu den vorstehend behandelten protischen Lösungsmitteln verfugen sogenannte aprotische Lösungsmittel-Moleküle nicht über eine funktionelle Gruppe, aus welcher Wasserstoffatome in Form von Protonen abgespaltet werden können. Folglich dissoziieren solche aprotischen Lösungsmittel also nicht.
Weiterhin wird zwischen sogenannten aprotisch-unpolaren Lösungsmitteln und sogenannten aprotisch-polaren Lösungsmitteln unterschieden. Unpolare Stoffe setzen sich aus unpolaren Molekülen zusammen, welche ihrerseits kein permanentes elektrische Dipolmoment aufweisen.
Ein beispielhaftes aprotisch-unpolares Lösungsmittel ist ein Alkan, in welchem die Wasserstoffatome alle gleich fest an die Kohlenstoffatome gebunden sind. Daher können Protonen nur sehr schwer und unter Ausbilden von ihrerseits sehr reaktiven Carbanionen abdissoziieren. Die Stoffe solcher reinen Kohlenwasserstoffe sind daher ineinander sehr leicht löslich, werden jedoch nicht von polaren Soffen wie Estern und von protischen Stoffen wie Wasser gelöst. In der Flüssigkeit werden die Teilchen lediglich von van-der- Waals-Kräften (temporären Dipolen auf Grund der Fluktuation der Elektronendichte- erteilung) zusammengehalten. Daher fallen bei dieser Stoffgruppe die Siedetemperaturen im Vergleich zu Molekülgröße und -masse wesentlich niedriger aus als bei permanenten Dipolen. Aprotisch-polare Stoffe werden im Anschluß zu den polaren Stoffen behandelt.
Unter polaren Stoffen werden im weitesten Sinne solche Stoffe verstanden, die aus polaren Molekülen bestehen, welche sich wiederum durch ein permanentes elektrische Dipolmoment auszeichnen.
Der Begriff Polarität bezeichnet in der Chemie eine durch Ladungsverschiebung in Atomgruppen entstandene Bildung von getrennten Ladungsschwerpunkten, die bewirken, dass eine Atomgruppe nicht mehr elektrisch neutral ist. Das elektrische Dipolmoment dient daher auch als Maß für die Polarität eines Moleküls.
Polare Verbindungen sind zum einen solche mit einer Ionenbindung (polare oder heteropolare Bindung) und zum anderen solche mit einem elektrischen Dipolmoment und - - polarisierter kovalenter Bindung. Cyclohexanol wird beispielsweise als polares Lösungsmittel bezeichnet, während Cyclohexan ein unpolares Lösungsmittel darstellt.
Die Polarität eines gesamten Moleküls wird durch eine polare Atombindung, oder im Extremfall durch ionische Bindung hervorgerufen. Polare Bindungen zeichnen sich durch ungleichmäßige Verteilung von Bindungselektronen zwischen den Bindungspartnern aus. Verbinden sich Atome mit unterschiedlicher Elektronegativität, so resultiert eine solche Polarisierung der Bindung. Liegen in einem Molekül nur polarisierte Atombindungen vor, so addieren sich die einzelnen Dipolmomente der Bindungen vektoriell zu einem Gesamtdipolmoment. Hat dieses Gesamtdipolmoment den Betrag null, so ist der Stoff trotzdem unpolar, beispielsweise CO2 oder Tetrachlormethan. Liegt jedoch ein permanentes Gesamtdipolmoment vor, welches von null verschieden ist, so ist das Molekül polar, beispielsweise Wasser. Je nach Größe dieses Gesamtdipolmomentes ist ein Stoff mehr oder weniger polar. Daher geht der Unterschied fließend von extrem polar bis komplett unpolar über. Anhand ihrer Polarität werden Lösungsmittel in einer elutropen Reihe geordnet.
Die unterschiedliche Polarität verschiedenartig aufgebauter Lösungsmittel macht sich sowohl in den Wechselwirkungen untereinander als auch in den Wechselwirkungen mit anderen Molekülen deutlich bemerkbar.
Das Dipolmoment eines Stoffes bestimmt seine Löslichkeit bzw. seine Fähigkeit, selber als Lösungsmittel zu wirken. Hierbei gilt die allgemeine Regel, dass ähnliches von ähnlichem gelöst wird. So lösen sich polare Stoffe in polaren Lösungsmitteln gut, jedoch sind sie in unpolaren Lösungsmitteln schlecht löslich. Hingegen sind unpolare Stoffe in unpolaren Lösungsmitteln, wie Benzin oder Cyclohexan, gut löslich, aber in polaren Lösungsmitteln schlecht löslich.
Darüber hinaus wird durch das Dipolmoment auch der Siedepunkt polarer Lösungsmittel entsprechend beeinflusst.
Polare Lösungsmittel im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung sind solche Lösungsmittel in deren Molekülen eine polare Atombindung vorliegt. Beispielsweise sind polare Lösungsmittel im Rahmen der vorliegenden Erfindung Ketone, wie Aceton, Ether, wie Tetrahydrofuran, Diethylether, Ester, wie Essigsäureethylester, und dergleichen.
Weisen die polaren Lösungsmittel keine wie oben definierte X-H-Bindung auf, wobei X ungleich C (Kohlenstoff) ist, so können die Lösungsmittel keine Protonen abdissoziieren. Solche Stoffe werden als sogenannte aprotisch-polare Lösungsmittel bezeichnet. Sie weisen schlecht Mischbarkeit mit unpolaren Lösungsmittel auf, sowie eine verbesserte Löslichkeit von und in polaren Stoffen. Beispielhafte aprotisch-polare Lösungsmittel im Rahmen der vorliegenden Erfindung sind Ketone, wie Aceton, Ether, wie Diethylether oder Tetrahydrofuran, Ester, wie Essigsäureethylester, Lactone, wie 4-Butyrolacton, Nitrile, wie Acetonitril, tertiäre Carbonsäureamide, wie N,N-Dimethylformamid, Harnstoffderivate, wie Tetramethylharnstoff oder Dimethylpropylenharnstoff (DMPU), Sulfoxide, wie Dimethylsulfoxid (DMSO), oder Sulfone, wie Sulfolan. Der Begriff Mischung wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft die Vereinigung von Stoffen oder Stoffströmen, so dass eine möglichst gleichmäßige Zusammensetzung (Homogenität) erreicht wird. Eine Mischung enthält mindestens zwei Bestandteile, die miteinander mischbar sind. Unter der Bezeichnung mischbar wird die Fähigkeit von Stoffen verstanden, miteinander in jedem Verhältnis homogene Gemische zu bilden.
Der vorstehend definierte Begriff Lösung ist im Kontext der vorliegenden Erfindung klar von dem Begriff Mischung zu unterscheiden. Im Gegensatz zu der Lösung liegen in der Mischung beispielsweise einzelne Moleküle eines Lösungsmittels nicht von einer Solvathülle des anderen Lösungsmittels umgeben vor. Stattdessen weisen die Lösungsmittel ähnliche Polaritäten auf und/oder vergleichbare Dipolmomente auf, so dass die Lösungsmittel in der Lage sind miteinander homogene Gemische auszubilden. Bevorzugt betrifft der Begriff im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren eine Mischung von mindestens zwei Lösungsmitteln unterschiedlicher Art.
Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann beispielsweise wie folgt hergestellt werden: der in wässriger Lösung schwer lösliche aktive pharmazeutische Bestandteil und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff werden in einer Mischung eines aprotisch-polaren Lösungsmittels und eines protischen Lösungsmittels in einem Behältnis vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise ca. 30°C, gerührt. Zum Copräzipitieren wird unter kontinuierlichem Rühren weiteres protisches Lösungsmittel hinzu gegeben. Nach der Copräzipitierung wird das Produkt abfiltriert, vorzugsweise unter Verwendung von Unterdruck. Im Anschluss wird das feste Copräzipitat mehrfach mit dem protischen Lösungsmittel gewaschen.
Das gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellte Copräzipitat umfasst einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in einer wässrigen Lösung schwer löslich ist.
Bevorzugt ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat insbesondere in Wasser schwer löslich.
Ebenfalls bevorzugt ist der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil.
Weiterhin bevorzugt ist der Trägerstoff in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß der vorstehenden Defintion der allgemeinen Formel (I) und/oder einem Celluloseacetat, einem Stärkederivat oder einem Oligosaccharid. Bevorzugt besteht das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 2, 3, 4 oder 5, vor allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) gemäß der in diesem Zusammenhang vorstehend genannten Definition dieser Formel. Weiterhin bevorzugt ist das Cellulosacetat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphthalat oder Celluloseacetatbuyrat, insbesondere Celluloseacetatbutyrat oder Celluloseacetatphthalat, das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n-Octenylsuccinat der Stärke, und das Oligosaccharid ein Disaccharid wie Maltose, Lactose oder Saccharose. Insbesondere ist der Trägerstoff in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat Poly(butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat.
Darüber hinaus sind in dem gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1 :2 bis 2:1 anwesend. Insbesondere sind in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1 : 1 anwesend.
Ebenfalls bevorzugt ist in dem nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Copräzipitat der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem pharmazeutisch verträglichen Bestandteil eingeschlossen. Demgemäß sind in einer Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Copräzipitates die verwendeten Begriffe wie vorstehend im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Copräzipitat definiert. Bevorzugt ist das aprotisch-polare Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Copräzipitate ein Ether, insbesondere ist dieser Ether Tetrahydrofuran.
Die in dem erfindungsgemäßen Verfahren zum Einsatz kommenden aprotisch-polaren Lösungsmittel und protischen Lösungsmittel sind nicht auf reine Lösungsmittel ihrer jeweiligen Kategorie beeinschränkt. Sowohl das in dem erfindungsgemäßen Verfahren eingesetzte aprotisch-polare Lösungsmittel als auch das protische Lösungsmittel können
Anteile des Lösungsmittels der jeweils anderen Kategorie enthalten. Beispielsweise kann
Tetrahydrofuran als bevorzugtes aprotisch-polares Lösungsmittel Wasser als protische Lösungsmittel enthalten, wobei die untere Konzentrationsgrenze des Wassergehalts jedoch nicht ein ppm unterschreitet und die obere Konzentrationsgrenze des Wassergehalts unterhalb von 50% liegt.
Weiterhin können die Lösungsmittel mit Säuren oder Basen, bevorzugt Säuren, versetzt werden, wobei der Gehalt der Säure oder Base eine Konzentration von 1 N nicht überschreiten sollte. Beispielsweise enthält ein Lösungsmittel ca. 1% ige HCl.
Demgemäß ist in einer Ausfuhrungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens, das aprotisch-polare Lösungsmittel ein Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, und/oder das protische Lösungsmittel ein Alkohol oder Wasser, insbesondere Wasser.
Darüber hinaus eignet sich auch Dimethylsulfoxid als aprotisch-polares Lösungsmittel im erfindungsgemäßen Verfahren. Bevorzugt sind in dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Präzipitates der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5 -Inhibitor) Tadalafil und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff Poly(butylmethacrylat,(2- dimethylaminoethyl)methacrylat,methyhτiethacrylat). Weiterhin sind Tadalafil und Poly(butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)methacrylat,methylmethacrylat) in dem erfindungsgemäßen Verfahren in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1 :2 anwesend, beispielsweise in einem Gewichtsverhältnis von 2:1, 1:1 oder 1:2, wobei das Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1:1 insbesondere bevorzugt ist, vor allem das Gewichtsverhältnis von 2:1 oder 1 :1. Das Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5 -Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffes kann durch Erhöhen des protischen Charakters der Lösung erhöht werden. Dies kann im einfachsten Fall durch Zugabe von Säure zur Mischung im Schritt b) des erfindungsgemäßen Verfahrens und somit durch eine Erhöhung der Anzahl von Protonen in der Mischung bewirkt werden. Da Wasser der sogenannten Autoprotolyse unterworfen ist und selber Protonen abspaltet, kann auch zusätzliches Wasser zu der Mischung hinzu gegeben und somit der protische Charakter der Mischung erhöht werden.
Demzufolge betrifft die vorliegende Erfindung auch eine Ausführungsform des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Copräzipitates, in welcher der protische Charakter der Mischung durch Hinzugeben von zusätzlichem protischem Lösungsmittel erhöht wird.
Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann direkt oder in anderer Form als ein Arzneimittel weiterverarbeitet werden.
Demgemäß ist ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ein Arzneimittel, umfassend das vorstehend definierte Copräzipitat.
Der Begriff Arzneimittel, oder auch Pharmaka genannt, wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Stoffe und Zubereitungen aus Stoffen, die zur Anwendung am oder im menschlichen oder tierischen Körper bestimmt sind, um:
Krankheiten, Leiden, Körperschäden oder krankhafte Beschweren zu heilen, zu lindern, zu verhüten oder zu erkennen;
Krankheitserreger, Parasiten oder körperfremde Stoffe abzuwehren, zu beseitigen oder unschädlich zu machen;
- die Beschaffenheit, den Zustand oder die Funktionen des Körpers oder seelische
Zustände zu erkennen oder zu beeinflussen; und/oder
- vom menschlichen oder tierischen Körper erzeugte Wirkstoffe oder Körperflüssigkeiten zu ersetzen. Weiterhin fallen unter den Begriff Arzneimittel beispielsweise auch Gegenstände, welche ein wie oben definiertes Arzneimittel enthalten oder auf die ein solches Arzneimittel aufgebracht ist und die dazu bestimmt sind, dauernd oder vorübergehend mit dem menschlichen oder tierischen Körper in Berührung gebracht zu werden. Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann zur Behandlung einer Krankheit verwendet werden, bei welcher Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist. Der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) ist dabei wie vorstehend definiert.
Insbesondere eignet sich das erfindungsgemäße Copräzipitat zur Behandlung einer Krankheit, die ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erektionsstörungen, vorzeitigem Samenerguß, sexueller Funktionsstörung bei Frauen, polyzystischem Ovariensydrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie (benigne Prostatahyperplasie, BPH), Regelschmerz (Dysmenorrhoe), zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Opertikusneuropathie, Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer Herzerkrankung, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie, Autoimmunerkrankung, Entzündungskrankheit, Krebs, einer Krankheit, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet ist, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz, Diabetes, Insulinresistenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz, Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck, grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkrankung, tubulärer interstitieller Lungenerkrankung, akutem respiratorischen Distresssyndrom (ARDS), pulmonarer Hypertonie, urologischen Krankheiten, überaktiver Blase, Blasenaustrittsobstruktion und Inkontinenz.
PDE-5 selber ist ein Schlüsselenzym in der Regulation des cGMP-Spiegels im glatten Muskel von erektilem Schwellkörpergewebe. Der physiologische Mechanismus der Erektion beinhaltet die Freisetzung von Stickoxid im Schwellkörper während der sexuellen Stimulation. Das freigesetzte Stickoxid aktiviert im Anschluß das Enzym Guanylatzyklase, was zu einem erhöhten Spiegel von cGMP führt, welches seinerseits die Entspannung der glatten Muskulatur im Schwellkörper hervorruft. Die Entspannung der glatten Muskulatur ermöglicht das Einströmen von Blut in den Schwellkörper und fuhrt somit zur Erektion. Die Inhibierung von PDE-5 hemmt den Abbau von cGMP. Daher ermöglicht es die Hemmung von PDE-5, den cGMP-Spiegel aufrechtzuerhalten, was folglich auch zu einer anhaltenden Entspannung der glatten Muskulatur des Schwellkörpers führt. Dies ermöglicht eine (länger) anhaltende und/oder Erektion des Schwellkörpers. Damit der Penis als in Betracht kommender Schwellkörper überhaupt erigiert, müssen die folgenden Ereignisse eintreten: (1) Erweiterung derjenigen Arterien, welche den Blutfluß zu den Hohlräumen des Schwellkörpers regulieren; (2) Entspannung des trabekulären glatten Muskels, der die „Verstopfung" des Penis mit Blut erleichtert; und (3) Kompression der Venen durch die sich ausdehnenden trabekulären Wände, um die venöse Ausströmung des Blutes zu vermindern.
Die Unfähigkeit, eine Erektion zu bekommen oder ausreichend lange halten zu können, wird im Sprachgebrauch als Impotenz oder auch Mannesschwäche bezeichnet. Neutral wird dieser Begriff heute unter dem Begriff der erektilen Dysfunktion gefasst.
Als mögliche Ursache für Impotenz sind neben neurogenen, endokrinologischen und psychischen auch vaskulogene Gründe identifiziert worden, wobei letztere als häufigster Grund für Impotenz angesehen werden. Vaskulogene Impotenz wird durch Änderungen des Blutflusses in den Penis und aus diesem heraus hervorgerufen.
Zur Behandlung solch einer erektilen Dysfunktion haben sich PDE-5-Inhibitoren als äußerst wirksam erwiesen. Neben Sildenafil und Vardenafil hat sich vor allem Tadalafil als besonders geeigneter PDE-5-inhibitor herauskristallisiert.
Folglich eignet sich das vorstehend definierte Copräzipitat, umfassend einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der aktive pharmazeutische Bestandteil in einer wässrigen Lösung schwer löslich ist, bevorzugt zur Behandlung von erektiler Dysfunktion.
Unter pulmonaler Hypertonie sowie pulmonal-arterieller Hypertonie werden Krankheiten verstanden, die durch einen zunehmenden Anstieg des Gefaßwiderstandes und einen Anstieg des Blutdrucks im Lungenkreislauf gekennzeichnet sind, wobei diese Symptomatik oftmals mit einer darauf folgenden Rechts-Herzinsuffizienz verbunden ist. Oftmals leiden die Patienten unter stark eingeschwächter Leistungsfähigkeit, Kreislaufstörungen und Müdigkeit.
Eine pulmonale Hypertonie tritt oftmals als Folge einer chronisch obstruktiven Lungenerkrankung (chronic obstructive pulmonary disease, COPD) ein, aber auch ein sekundäres Auftreten von pulmonarer Hypertonie als Folge anderer Erkankungen, wie z.B. Lungenembolie, Lungefibrose, Sarkoidose, Asthma, AIDS, Sichelzellenanämie, Sklerodermie und angeborener Herzfehler ist möglich. Im Gegensatz zur sekundären pulmonaren Hypertonie stellt die selten auftretende primäre (oder idiopathische) pulmonare Hypertonie keine Komplikation einer anderen Grunderkrankung dar. Folglich sind bei einer primären (oder idiopathischen) pulmonaren Hypertonie im Gegensatz zur sekundären Hypertonie die Ursachen nicht genau bekannt. Als mögliche Ursachen für einen erhöhten Tonus der Blutgefäße werden eine verstärkte Freisetzung von Blutgefäße kontrahierenden Faktoren, wie z.B. Endothelin und Thromboxan sowie eine verminderte Produktion relaxierender Faktoren, wie z.B. Stickstoffmonoxid und Protazyklin diskutiert.
Eine dauerhaft erfolgreiche Behandlung der Symptomatik einer pulmonaren Hypertonie setzt voraus, dass eine zur pulmonaren Hypertonie führende Grunderkrankung rechtzeitig beseitigt wird, und zwar, bevor eine fixierte pulmonare Hypertonie eingetreten ist. Wird solch eine Behandlung zu spät durchgeführt oder ist sie medizinisch nicht möglich, so besteht nur noch die Möglichkeit einer palliativen Behandlung mit Medikamenten oder eine Lungen- oder Herz-Lungen-Transplantation. Aus diesem Grund erfolgt bei Kindern mit angeborenem Herzfehler eine Operation möglichst frühzeitig, so dass sich eine pulmonare Hypertonie nicht entwickeln kann. Die hierfür erforderlichen technischen Möglichkeiten (Herz-Lungen-Maschine) und die chirurgische Erfahrung bei der Korrektur angeborener Herzfehler schon im Säuglings- der Kleinkindalter liegen vor.
Im Allgemeinen gilt die medikamentöse Therapie des pulmonaren Hochdrucks als schwierig. Seit kurzem stehen jedoch einige Arzneistoffe für die Therapie der pulmonaren Hypertonie zur Verfügung, welche - teilweise mit Einschränkungen - auch schon für die Therapie zugelassen sind.
Eine Einteilung der Herzerkrankungen erfolgt nach der so genannten NYHA- Klassifikation, einem ursprünglich von der New York Heart Association veröffentlichten Schema für die Einteilung von Herzerkrankungen. Am häufigsten wird sie zur Enteilung des Herzinsuffizienz in verschiedene Stadien entsprechend der Leistungsfähigkeit des Patienten verwendet (NYHA-Stadien I bis IV), daneben gibt es Anpassungen an andere Erkrankungen, wie z.B. die pulmonare Hypertonie. Je nach Schweregrad empfehlen die internationalen Leitlinien der Konsensuskommission des 3. P AH- Weltsymposiums in Venedig 2003 (Galie N. et al: Comparaüve analysis of clinical trials and evidence-based treatment algorithm in pulmonary arterial hypertension. J. Am. Coli. Cardiol. 2004 Jun. 16; 43(12 Suppl S):81S-88S) im NYHA-Stadium III (Herzerkrankung mit höhergradiger Einschränkung der körperlichen Leistungsfähigkeit bei gewohnter Tätigkeit, geringe körperliche Belastung verursacht Erschöpfung, Rhythmusstörungen, Luftnot oder Angina Pectoris) neben Endothelin-Rezeptoragonisten oder Prostazyklin- Analoga auch PDE-5 -Inhibitoren, welche die Blutgefäße erweitern. Folglich eignet sich das vorstehend definierte Copräzipitat, umfassend einen aktiven pharmazeutischen Bestandteil und einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der aktive pharmazeutische Bestandteil in einer wässrigen Lösung schwer löslich ist, bevorzugt auch zur Behandlung von pulmonarer Hypertonie.
Das erfindungsgemäße Copräzipitat kann entweder direkt verabreicht werden oder weiter verarbeitet werden.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung des erfϊndungsgemäßen Arzneimittels, umfassend die Schritte: a) Zerkleinern des erfindungsgemäßen Copräzipitates, und
b) Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln mit einem maximalen Durchmesser von 500 μm.
Der Begriff Zerkleinern wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft die mechanische Verschiebung der Partikelgrößenverteilung, beispielsweise von Körnern, in einen feineren Größenbereich. Je nach Korngröße und Härte der Kornart wird zwischen Grobbrechen, Feinbrechen und Schroten bei Korngrößen des Ausgangsmaterials von 50 mm bis 0,5 mm und Feinmahlen, Feinstmahlen und Kolloidmahlen bei Korngrößen von 500 Mikrometer bis unter 5 Mikrometer. Die Benennung der Ergebnisse der Zerkleinerung reicht von Brocken über Schotter, Split, Grieß, Mehl, Puder bis zu kolloidaler Feinheit. Zum Einsatz kommen Backenbrecher, Prallbrecher, Hammermühlen, Kugelmühlen, Kolloidmühlen, Gutbett- Walzenmühlen, Einwellenzerkleinerer und viele andere.
Der Begriff Isolieren wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und bezeichnet die Trennung von Stoffen aufgrund unterschiedlicher Stoffeigenschaften, hier bevorzugt der Partikelgröße. Trennverfahren, die auf der Größe von Partikel basieren, sind Filtration, speziell Abnutschen, Rechen, Sieben, Sichten: Plansichten, Windsichten, Membrantrennverfahren und Umkehrosmose. Im Zusammenhang mit den zerkleinerten Copräzipitatpartikeln betrifft Isolieren hier insbesondere den Vorgang des Siebens, welches ein mechanisches Trennverfahren zur Größentrennung (Klassieren) von Schüttgütern darstellt. Hierbei wird das zu trennende Material auf ein Sieb gegeben, das in Rotation versetzt oder geschüttelt wird.
Ein Sieb ist eine Vorrichtung zum Trennen fester Stoffe nach dem Kriterium der Korngröße unter Ausnutzung der Schwerkraft als Triebkraft. Als Ergebnis erhält man mindestens zwei Fraktionen, die sich in ihrer minimalen respektive maximalen Korngröße unterscheiden. Das Aufgabegut ist meist ein Feststoffgemisch unterschiedlicher Korngrößen (z.B. Schüttgut, Haufwerk), es kann aber auch ein Feststoffgemisch zusammen mit Flüssigkeit sein, im Zusammenhang mit dem erfindungsgemäßen Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels bevorzugt ein Feststoffgemisch unterschiedlicher Korngröße.
Die Trennung erfolgt durch den Siebboden oder Siebbelag, welcher als eigentliches Trennmedium eine Vielzahl gleichgroßer Öffnungen enthält. Dieser besteht entweder aus Metall (Lochblende, Drahtgewebe, Metallgitter oder Metallstäben), Kunststoff, Gummi verschiedener Härten oder Seidengaze. Die Größe der Öffnungen wird als Maschenweite bezeichnet und definiert den Siebschnitt. In den meisten Ländern wird die Öffnung entweder in„mm" oder in„μm" definiert, in den USA allerdings in„mesh" (Anzahl Maschen je Zoll, zuweilen auch Anzahl der Öffnungen pro Quadratzoll). Körner mit einem Durchmesser größer als die Maschenweite bleiben oben liegen (Siebüberlauf) und Korn mit einem kleineren Durchmesser fallen nach unten (Siebdurchgang). Ein in etwa gleichgroßes Korn nennt man Grenzkorn. Ein Sieb kann aus einem oder aus mehreren übereinander liegenden Siebbelägen bestehen, wobei das Sieb mit der größten Maschenweite im Siebstapel oben liegt. Für den Wirkungsgrad eines Siebs ist die Sauberkeit des Siebbelags von großer Bedeutung. Insbesondere die Verstopfung der Sieböffnungen durch Grenzkorn muss durch geeignete Maßnahmen (z. B. Bürsten, Kugeln, Ketten, Gummiwürfel, die auf oder unter dem Sieb „mitlaufen") vermieden werden. Weiterhin ist dem Fachmann bekannt, dass bei (groß-)technischen Anwendungen Siebbeläge zur Verbesserung der Siebleistung durch einen Antrieb zu bestimmten Bewegungen erregt werden (Siebmaschine). Die Bewegung des Siebbelages dient dem Weitertransport des Aufgabeguts in Längsrichtung, dem Hinauswerfen des Grenzkorns aus den Maschenöffnungen und der Nachhaltigkeit der Trennung (Siebwirkungsgrad).
Die erfindungsgemäßen Copräzipitate sowie die im Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels isolierten Copräzipitate sind allerdings nur im Idealfall Kugeln mit einem kreisförmigen Querschnitt. In der Regel weisen die zerkleinerten Copräzipitatpartikel jedoch keinen kreisförmigen Querschnitt auf. Daher wird der Begriff Durchmesser im Kontext der vorliegenden Erfindung auch auf nur annäherungsweise kugelförmige Copräzipitate angewandt, die beispielsweise eine elliptische, sichelförmige, halbkreisförmige, oder sogar eine im wesentlichen rautenförmige, quadratische oder rechteckige Schnittfläche aufweisen, wobei die Schnittfläche im Fall einer rautenförmigen, quadratischen oder rechteckigen Form jedoch abgerundete Ecken aufweist.
Der Begriff maximaler Durchmesser bezeichnet im Zusammenhang mit dem Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln das Grenzmaß des Durchmessers der Copräzipitate, welche noch durch die Maschen des jeweiligen Siebes hindurch treten können.
Diesbezüglich wird im Folgenden ein Spezialfall betrachtet, nämlich Copräzipitate länglicher Form deren Durchmesser in Längsrichtung größer ist als die Maschinenweite des verwendeten Siebes. Solche Copräzipitate sollten nur dann durch die Maschen des Siebes treten können, wenn sie über dem Sieb derart ausgerichtet, dass ihre Längsachse mit dem größeren Durchmesser senkrecht über dem Sieb ausgerichtet ist. Kommen diese Copräzipitate dagegen mit ihrer Längsachse parallel zum Sieb auf diesem zum Liegen, so sollten sie eigentlich nicht durch die Machen des Siebes treten können, da ihr Durchmesser in Längsrichtung größer ist als die Maschenweite des Siebes.
Diesbezüglich ist dem Fachmann im Zusammenhang mit der vorstehend erwähnten Erregung des Siebbelages sowie der vorstehenden Definition des Begriffes Durchmesser bekannt, dass sich durch die Erregung des Siebbelages der Copräzipitatpartikel derart ausrichten kann, dass er mit einem Durchmesser, der kleiner als die Maschenweite des Siebes durch die Masche hindurch treten kann.
Folglich betrifft die Bezeichnung maximaler Durchmesser den unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen relevanten maximalen Durchmesser eines Partikels, das noch durch die Maschen des Siebes treten kann. Bevorzugt beträgt der maximale Durchmesser der zerkleinerten Copräzipitatpartikel im erfindungsgemäßen Verfahren 500 μm.
Gemessen werden kann die Partikelgröße beispielsweise mit Hilfe der Laserbeugung. Bei der Ermittlung der Partikelgröße mit Hilfe der Laserbeugung kann beispielsweise ein Gerät vom Typ Mastersizer 2000 zum Einsatz kommen.
Die Laserbeugung als Methode zur Bestimmung der Partikelgröße beruht auf dem Effekt, dass Partikel, die durch einen Laserstrahl gehen, das Licht in einem Winkel streuen, welcher in direkten Zusammenhang mit ihrer Teilchengröße steht. In diesem Zusammenhang beobachtet man, dass der gemessene Steuwinkel mit abnehmender Partikelgröße logarithmisch zunimmt. Folglich streuen große Partikel das Licht mit hoher Intensität in engeren Winkeln; kleine Partikel hingegen streuen das Licht in breiteren Winkeln, allerdings mit geringer Intensität. Geräte, die auf dem Prinzip der Laserbeugung beruhen, nutzen dieses Verhalten zur Bestimmung von Partikelgrößen. Ein typisches System hierfür besteht aus einem Laser, der kohärentes Licht einer bestimmten Wellenlänge erzeugt, aus einer Reihe von Detektoren, die das erzeugte Lichtmuster über ein breites Spektrum von Winkeln messen und einer Art von Probenpräsentationssystem, um sicherzustellen, dass das geprüfte Material als homogener Partikelstrom in einem definierten, reproduzierbaren Zustand der Dispersion durch den Laserstrahl befördert wird. Moderne Geräte sind außerdem mit Modulen für die Analyse flüssiger Dispersionen als auch für die Analyse von Aerosolen sowohl nasser als auch trockener Natur ausgestattet.
Um die Verteilungen der Partikelgrößen bei der Laserbeugung zu berechnen, wird das Streumuster einer Probe mit einem angemessenen optischem Modell verglichen. Hierbei werden üblicherweise zwei verschiedene Modelle verwendet, nämlich die Fraunhofer- Näherung und die Mie-Theorie, auf welche im vorliegenden Sachverhalt jedoch nicht weiter eingegangen werden soll.
Der dynamische Messbereich steht in einem direkten Zusammenhang mit dem Winkelbereich der Streuwinkelmessung. Moderne Geräte messen von etwa 0,02 Grad bis zu mehr als 140 Grad. Die Wellenlänge des für die Messungen verwendeten Lichtes ist ebenfalls von Bedeutung. Kleine Wellenlängen (z.B. blaue Lichtquellen) zeigen eine höhere Empfindlichkeit gegenüber Partikeln im Submikron-Bereich. Solange der Partikeldurchmesser im Vergleich zur verwendeten Wellenlänge des Lasers groß ist (Partikel von > 10 μm Durchmesser) ist die Laserbeugung als einziges wesentliches Phänomen zu beobachten.
Sobald sich die Partikeldurchmesser jedoch in derselben Größenordnung wie die verwendeten Wellenlängen des Lasers befinden, wird der Teilchen- Welle-Dualimus elektro-magnetischer Strahlung relevant. In solchen Fällen wird eine komplexere Theorie für die Beugung heran gezogen, bei welcher alle Wechselwirkungen zwischen Licht und Partikeln zu beachten sind. Im erfindungsgemäßen Verfahren liegt der bevorzugte maximale Durchmesser der zerkleinerten Copräzipitatpartikel mit 500 μm deutlich über dem für den Messbereich der Laserbeugung kritischen Durchmesser von 10 μm. Daher eignet sich die Laserbeugung ohne Einschränkung zur Ermittlung des genannten maximalen Partikeldurchmessers der zerkleinerten Copräzipitatpartikel.
Bevorzugt umfasst das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels zusätzlich den Schritt c) Mischen
i) des in Schritt a) oder b) erhaltenen Copräzipitates,
ii) eines Bindemittels und/oder Tablettensprengmittels wie Cellulose, ein Cellulosederivat, ein Oligo- oder Polysaccharid,
iii) ggf. eines Emulgators, insbesondere Natriumlaurylsulfat und iv) ggf. eines Schmiermittels, insbesondere Magnesiumstearat; und d) ggf. Pressen der wie in Schritt c) erhaltenen Mischung zu einer Tablette. Gegebenenfalls kann in dem oben genannten zusätzlichen Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels das in Schritt a) oder b) erhaltene Copräzipitat mit einem Binde- und/oder Füllmittel und/oder Tablettensprengmittel gemischt werden. Der Begriff Bindemittel, oder auch Binder genannt, wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft solche Verbindungen, welche die Adhäsion verbessern. Bindemittel beinhalten, sind aber nicht beschränkt auf Wasser, Ethanol, Polyvinylpyrrolidon, Stärke, Gelatine oder Zucker, einschließlich Saccharose, Dextrose, Melasse und Lactose und mikrokristalline Cellulose.
Die Begriffe Cellulose, Cellulosederivat, Oligo- und Polysaccharid werden hierbei wie vorstehend definiert verwendet.
Gegebenenfalls kann in dem oben genannten zusätzlichen Schritt c) des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung des erfindungsgemäßen Arzneimittels das in Schritt a) oder b) erhaltene Copräzipitat mit einem Bindemittel und/oder Tablettensprengmittel gemischt werden.
Der Begriff Tablettensprengmittel wird hierbei wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Hilfsstoffe, die für den raschen Zerfall von Tabletten in Wasser oder Magensaft und somit für die Freisetzung des Wirkstoffes in resorbierbarer Form sorgen. Je nach Wirkungsmechanismus handelt es sich im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung um Substanzen, welche die Porosität der Komprimate erhöhen und ein großes Absorptionsvermögen für Wasser besitzen, wie beispielsweise Stärke, Cellulose-Derivate, Aginate, Dextrane, quervernetztes Polyvinylpyrrolidon, oder um Hydrophilierungsmittel, die für die Benetzung der Komprimatpartikel sorgen, wie beispielsweise Polysorbate (z.B. Tween® 20, Tween® 21, Tween® 40, Tween® 60, Tween® 61, Tween® 65, Tween® 80, Tween 81 und Tween® von ICI America, Inc.). Tablettensprengmittel umfassen die folgenden Verbindungen, sind aber nicht auf diese beschränkt: quervernetzte Poylvinylpyrrolidone (z.B. Crospovidone, beispielsweise Polyplasdone® XL erhältlich von GAF), quervernetzte Carboxymethylcellulose (z.B. Croscarmellose, beispielsweise Ac-di- sol® von FMC); Alginsäure, Calciumsilicat und Natriumcarboxymethylstärken (z.B. Explotab®, erhältlich von Edward Medell Co., Inc.); Methylcellulose; Agarbentonit; Alginsäure; Calciumcarbonat, Polysorbat; Natriumlaurylsulfat; oder Lactose und Lactosederivate, wie agglomerierte Lactose, beispielsweise Tablettose® 80.
Bevorzugte Bindemittel bzw. Tablettensprengmittel sind Cellulose, Cellulosederivate, Oligo- oder Polysaccharide.
Zusätzlich kann in Schritt c) ein Emulgator vorhanden sein.
Der Begriff Emulgator wird hier wie dem Fachmann bekannt verwendet und betrifft Stoffe, welche die gleichmäßige Verteilung zweier oder mehrerer nicht mischbarer Phasen ermöglichen oder erleichtern und zugleich die Entmischung der Phasen verhindern. Emulgatoren werden in zwei Hauptgruppen eingeteilt, und zwar in solche, die entweder in der Öl- oder in der Wasserphase, gegebenenfalls auch in gewissen Öl- und Wasserphasen gleichzeitig, meist kolloidal löslich sind, und solche die weder in der Öl- noch in der Wasserphase löslich sind. Die zuletzt genannten pulverförmigen haben allerdings nur eine geringe Bedeutung. Bei der zuerst genannten Gruppe handelt es sich um oberflächenaktive Stoffe; sie können gleichzeitig Netzmittel sein. Bei dieser Gruppe unterscheidet man zwischen anionaktiven oder anionischen, kationaktiven oder kationischen, nichtionogenen oder nichtionischen und ampholytischen Emulgatoren. Zu den anionaktiven Emulgatoren gehören unter anderen die Alkalisalze der Fettsäuren, d.h. die Seifen (z.B. Ammonium-, Kalium-, Natriumstearat, -palmitat, -oleat, -linoleat usw.), die Erdalkali- oder Schwermetallsalze höherer Fettsäuren, auch als Metallseifen bezeichnet (z.B. Calcium-, Zink-, Magnesium-, Aluminiumpalmitat oder— stearat, Zinkmyristat, Calciumoleat, usw.) organische Seifen (z.B. Mono-, Di- oder Triethanolaminoleat, -stearat usw., Diethylethanolamin-, 2-Amino-2-methyl-l-propanolstearat, Morpholinstearat usw.), sulfurierte Verbindungen (z.B. Natriumlaurylsulfat, Natriumcetylsulfat, Triethanol- aminlaurylsulfat, Natriummonolaurylglycerylsulfat, Türkischrotöl usw.), sulfonierte Verbindungen (z.B. Natriumcetylsulfonat, Igepon T, Aerosol OT usw.), phosphorylierte Verbindungen (z.B. Natriumlaurylphosphat), Lamepone, gallensaure Salze (z.B. Natriumglykocholat), Saponine usw. Ein bevorzugter Emulgator im Rahmen des erfindungsgemäßen Verfahrens ist Natriumlaurylsulfat. Weiterhin kann in Schritt c) ein Schmiermittel vorhanden sein.
Schmiermittel sind solche Hilfsstoffe, welche die Fließeigenschaften des zur Tablettierung vorgesehenen Copräzipitates im Fülltrichter und Füllschuh der Tablettiermaschine verbessern. Schmiermittel beinhalten, sind aber nicht eingeschränkt auf Stearinsäure, Polyethylenglykol oder Stearate, beispielsweise Magnesiumstearat. Ein bevorzugter Emulgator im Rahmen des erfϊndungsgemäßen Verfahrens ist Magnesiumstearat.
Gegebenenfalls kann die in Schritt c) erhaltene Mischung in Schritt d) zu einer Tablette gepresst werden.
Der Begriff Pressen wird hierbei wie dem Fachmann verwendet und betrifft den mechanischen Arbeitsvorgang bei welchem durch Druckausübung über Stempel bzw. entsprechende Formen, beispielsweise in einer sogenannten Tablettenpresse, aus Pulvern oder Granulaten einzeldosierte feste Arzneiformen, sogenannte Tabletten, gefertigt werden. Die Formen der durch diesen Arbeitsvorgang gefertigten Tabletten können unterschiedlich sein. Bevorzugte haben Tabletten für die orale Einnahme die oblong- bikonvexe Form (rund und auf beiden Seiten gewölbt).
Die folgenden Figuren und Beispiele werden präsentiert, um die beanspruchte Erfindung weiter zu veranschaulichen. Der Schutzbereich der vorliegenden Erfindung soll nicht durch diese beschränkt werden.
Figuren: Figur 1 zeigt Freisetzungskurven der Tabletten aus dem Beispiel 6, also mit einem Copräzipitat bestehend aus Tadalafil und Eudragit im Verhältnis 2:1, im Vergleich zur
Referenzformulierung Cialis 20 mg. Die Bedingungen für die Freisetzung des Tadalafils aus den Tabletten sind 1000 ml 0,1 N HCl + 0,5% SLS (Natriumlaurylsulfat, sodium lauryl sulfate), 37°C und 50 UpM (Umdrehungen pro Minute).
Figurenlegende: Tablette mit Tadalafil-Copräzipitat, gelagert 4 Wochen bei 40°C/75% relative Luftfeuchtigkeit
_ Tablette mit Tadalafil-Copräzipitat, gelagert 4 Wochen bei 25°C/60% relative Luftfeuchtigkeit
♦ Referenz ist Cialis® 20 mg
Δ Tablette mit Tadalfil-Copräzipitat (ohne Stabi-Lagerung, d.h. frisch hergestellt)
Beispiele:
Beispiel 1 : Herstellung von Copräzipitaten von Tadalafil und HPMCP 2,5 g Tadalafil und 2,5 g HPMCP (Hydroxyp_ropylmethylcellulosep.hthalat) HP-55 werden unter Rühren in einer Mischung aus 17,0 g Tetrahydrofuran und 3,0 g entionisiertem Wasser in einem Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren wird 30 g einer 1%-igen HCl-Lösung unter kontinuierlichem Rühren hinzugegeben. Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste Copräzipitat wird dreimal mit 33,0 g Wasser gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für 20 Stunden bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Im Anschluss wird das getrocknete Produkt gemörsert und für weitere vier Stunden im Ofen getrocknet. Aus dem erhaltenen Produkt können Tabletten gepresst werden. Beispiel 2: Herstellung von Copräzipitaten von Tadalafil und Eudragit (1 :1)
2,5 g Tadalafil und 2,5 Eudragit ElOO werden unter Rühren bei kurzem Erwärmen auf bis zu 30°C in einer Mischung aus 17,0 g Tetrahydrofuran und 3,0 g entionisiertem Wasser in einem Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren wird unter kontinuierlichem Rühren 30,0 g Wasser hinzugegeben. Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste Copräzipitat wird nun dreimal mit jeweils 33,0 g Wasser gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für 20 Stunden bei 50°C in einem Ofen getrocknet. Im Anschluss wird es gemörsert und für weitere vier Stunden im Ofen getrocknet.
Beispiel 3: Herstellung von Copräzipitaten von Tadalafil und Eudragit (2:1) 5,0 g Tadalafil und 2,5 g Eudragit ElOO werden unter Rühren bei kurzem Erwärmen auf bis zu 300C in einer Mischung aus 34,0 g Tetrahydrofuran und 6,0 g entionisiertem Wasser in einem Gefäß gelöst. Zum Copräzipitieren wird unter stetem Rühren 60,0 g entionisiertes Wasser hinzugegeben. Nach Vervollständigung des Copräzipitierungsprozesses wird das Produkt mit Hilfe einer Vakuumpumpe abfiltriert. Das feste Copräzipitat wird nun dreimal mit jeweils 60,0 g Wasser gewaschen. Nach den Waschvorgängen wird das Produkt für 20 Stunden bei 50°C im Ofen getrocknet. Im Anschluß wird es gemörsert und für weitere 14 Stunden im Ofen getrocknet. Beispiel 4: Herstellen von Tabletten aus dem Copräzipitat von Beispiel 1
Das Copräzipitat aus Beispiel 1 wird gemörsert mit Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit Porenweite von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 40,8 g des gesiebten Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH 102), 225,0 g agglomerierter Lactose (Tablettose® 80, von Meggle) und 23,0 g quervernetzter Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds per minute) in einer Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung einer„Single punch tablet machine" EKO werden Tabletten gepresst.
Beispiel 5: Herstellen von Tabletten aus dem Copräzipitat von Beispiel 2
Das Copräzipitat aus Beispiel 2 wird gemörsert mit Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit Porenweite von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 40,4 des gesiebten
Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH 102), 225,0 g agglomerierter Lactose (Tablettose® 80, von Meggle) und 23,0 g quervernetzter
Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds p_er minute) in einer Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung einer„single punch tablet machine" EKO werden Tabletten gepresst.
Beispiel 6: Herstellen von Tabletten aus dem Copräzipitat von Beispiel 3
Das Copräzipitat aus Beispiel 3 wird gemörsert mit Reibschale und Pistill und über einem Sieb mit einer Porenweite von 500 μm gesiebt. Im Anschluss werden 30,0 g des gesiebten Copräzipitates mit 59,7 g mikrokristalliner Cellulose (Avicel® PH 102), 224,6 g agglomerierter Lactose (Tablettose 80, von Meggle) und 23,0 g quervernetzter Carboxymethylcellulose (Ac-Di-Sol®, Lederle Labs.) und 1,0 g Natriumlaurylsulfat bei 23 rpm (Umdrehungen pro Minute, rounds per minute) in einer Turbula Mischmaschine für 10 Minuten vermischt. Zu dieser Mischung werden 0,9 g Magnesiumstearat gegeben und die erhaltene Mischung wird für 5 Minuten durchmischt. Unter Verwendung einer„Single punch tablet machine" EKO werden Tabletten gepresst.
Die entsprechenden Prozessparameter zur Herstellung der Tabletten sind nachstehend aufgelistet:
Ansatzgröße: 1000 Tabletten
• Zerfallszeit: 30-45 Sekunden
• rechteckiger Lochstempel: 12,5 * 6,5 mm Radius 4,6 mm
Bruchfestigkeit: ~ 80 kN
• Höhe: 5,3 mm
• Länge: 12,4 mm
• Durchmesser: 6,5 mm
• primäre Druckkraft: ~ 7 kN
• Maschinengeschwindigleit: 3
Die Tabletten aus dem Tadalafil-Copräzipitat werden in Mono-Blistern (Sichtverpackungen) aus PCV bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit, 30°C/65% relativer Luftfeuchtigkeit und 25°C/60% relativer Luftfeuchtigkeit für einen Zeitraum von vier Wochen gelagert. Die bei 40°C/75% relativer Luftfeuchtigkeit in Mono-PVC-Blistern gelagerten Proben werden nach vier Wochen auf ihre Stabilität hin untersucht; die Proben weisen keine nennenswerte Zersetzung auf.
Wie aus Figur 1 zu erkennen ist, weisen die in 0,1 N HCl gemessenen Freisetzungsprofile der Copräzipitat-haltigen Tabletten vor und nach 4-wöchiger Lagerung eine ebenso gute Freisetzung - bei deutlich vereinfachter Herstellung - wie die Original-Tablette Cialis® auf. Die Freisetzung und somit auch die Bioverfügbarkeit von Tadalafil aus den Tabletten mit den erfϊndungsgemäßen Copräzipitaten sind im Vergleich zu den aus dem Stand der Technik bekannten Copräzipitaten deutlich schneller. So zeigt eine Tablette mit einem Copräzipitat enthaltend Tadalafil und Eudragit in einem Verhältnis von 1 : 1 eine 70%-ige Freisetzung des Wirkstoffes nach 60 Minuten gegenüber der 50%-igen Freisetzung des Wirkstoffes aus einer Tablette mit einem Copräzipitat enthaltend Tadalafil und HPMCP (Hydroxy2ropylmethylcellulosep_hthalat) in einem Verhältnis von 1 :1 (Daten nicht gezeigt)).

Claims

Patentansprüche
1. Copräzipitat, umfassend einen Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und mindestens einen pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff, wobei der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Copolymer bestehend aus 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) ist,
R1 O
I I l r I
H2C=C -C -O-^ALK-^-Q
(I),
wobei in jedem der 2 oder mehr verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander
Rl H oder ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6 Alkylrest ist, n 0 oder 1 ist,
ALK ein geradkettiger oder verweigter C1-C6 Alkylenrest ist, Q H oder -OR2, -NR2R3 oder -N+R2R3R4 ist, wobei R2, R3 und R4 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger oder verzweigter C1-C6 Alkylrest sind, und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff ein Celluloseacetat, ein Stärkederivat oder ein Oligosaccharid ist.
2. Copräzipitat nach Anspruch 1, wobei das Copolymer aus 2 oder mehr, insbesondere 3, verschiedenen Acrylsäurederivaten der allgemeinen Formel (I) besteht, wobei in jedem der 2 oder mehr, insbesondere 3, 4 oder 5, vor allem 3, verschiedenen Acrylsäurederivate unabhängig voneinander
Rl H oder ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl ist,
n 0 oder 1, insbesondere 1, ist,
ALK ein geradkettiger C1-C4 Alkylenrest, Methylen, Ethylen, Propylen oder Butylen, insbesondere Methylen, Ethylen oder Butylen ist, Q H oder -NR2R3 ist, wobei R2 und R3 unabhängig voneinander jeweils ein geradkettiger C1-C4 Alkylrest, Methyl, Ethyl, Propyl oder Butyl, insbesondere Methyl, sind; das Celluloseacetat Cellulosediacetat, Cellulosetriacetat, ein unvollständiges
Hydrolysat derselben, Celluloseacetatphthalat, oder Celluloseacetatbutyrat, insbesondere Celluloseacetatphthalat oder Celluloseacetatbutyrat, ist,
das Stärkederivat eine quervernetzte Stärke, eine acetylierte Stärke oder ein substituiertes n-Octenylsuccinat der Stärke ist, und
das Oligosaccharid ein Disaccharid wie Maltose, Lactose oder Saccharose ist.
3. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 2, wobei das Copolymer PolytbutylmethacrylatXl-dimethylaminoethy^methacrylatjmethylmethacrylat] ist.
4. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil, insbesondere Tadalafil ist.
5. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff in einem Gewichtsverhältnis von 1:2 bis 2:1, bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 1 :1 und 2:1, anwesend sind.
6. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) von dem pharmazeutisch verträglichen Trägerstoff eingeschlossen ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines Copräzipitates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, umfassend die Schritte: a) Auflösen des Phosphodiesterase-5-Inhibitors (PDE-5-Inhibitors) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffes in einer Mischung aus einem aprotisch-polaren Lösungsmittel und einem protischen Lösungsmittel, b) Copräzipitieren des Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) und des pharmazeutisch verträglichen Trägerstoffs durch Erhöhen des protischen
Charakters der Mischung der Lösungsmittel, und
c) Abtrennen des Copräzipitates von der Mischung der Lösungsmittel.
8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei der Phosphodiesterase-5-Inhibitor (PDE-5- Inhibitor) und/oder der pharmazeutisch verträgliche Trägerstoff wie in einem der Ansprüche 2 bis 6 definiert ist/sind.
9. Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, wobei das polare Lösungsmittel ein Ether, insbesondere Tetrahydrofuran, ist und/oder wobei das protische Lösungsmittel ein Alkohol oder Wasser, insbesondere Wasser, ist.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 9, wobei der Phosphodiesterase-5- Inhibitor (PDE-5-Inhibitor) Tadalafil ist und der pharmazeutisch verträgliche
Trägerstoff PolytbutylmethacrylatXl-dimethylaminoethy^methacrylat^ethyhneth- acrylat] ist, wobei Tadalafil und Poly[butylmethacrylat,(2-dimethylaminoethyl)- methacrylat,methylmethacrylat] in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 bis 1:2, bevorzugt in einem Gewichtsverhältnis von 2:1 oder 1 :1 anwesend sind.
11. Verfahren nach einem der Ansprüche 7 bis 10, wobei die Polarität der Mischung durch Hinzugeben von zusätzlichem protischen Lösungsmittel erhöht wird.
12. Arzneimittel, umfassend das Copräzipitat gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
13. Copräzipitat nach einem der Ansprüche 1 bis 6 zur Behandlung einer Krankheit, bei der die Inhibierung von Phosphodiesterase-5 von therapeutischem Nutzen ist, insbesondere wobei die Krankheit ausgewählt ist aus der Gruppe bestehend aus Erektionsstörung, vorzeitigem Samenerguß, sexueller Funktionsstörung bei Frauen, polyzystischem Ovariensyndrom (PCOS), gutartiger Prostatahyperplasie (benigne
Prostatahyperplasie, BPH), Regelschmerz (Dysmenorrhoe), zerebrovaskulärer Krankheit, Hirnschlag, Optikusneuropathie, Osteoporose, Kachexie, hydropischer Herzdekompensation, ischämischer Herzerkrankung, Artheriosklerose, peripherer Arterienerkrankung, Bluthochdruck, Thrombozythämie, Autoimmunerkrankung, Entzündungskrankheit, Krebs, einer Krankheit, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet ist, Hyperglykämie, gestörter Glukosetoleranz, Diabetes, Insulinresistenz-Syndrom, glomerulärer Niereninsuffizienz, Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhtem Innenaugendruck, grünem Star, Makuladegeneration, Atemwegserkrankung, tubulärer interstitieller Lungenerkrankung, einer urologischen Krankheit, überaktiver Blase, Blasenaustrittsobstruktion und
Inkontinenz.
14. Verfahren zur Herstellung eines Arzneimittels gemäß Anspruch 12, umfassend die Schritte: a) Zerkleinern des Copräzipitates gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6, und b) Isolieren von zerkleinerten Copräzipitatpartikeln mit einem maximalen
Durchmesser von 500 μm.
15. Verfahren nach Anspruch 14, zusätzlich umfassend die Schritte: c) Mischen
i) des in Schritt a) oder b) erhaltenen Copräzipitates,
ii) eines Füll-/Bindemittels und/oder Tablettensprengmittels wie Cellu- lose, ein Cellulosederivat, ein Oligo- oder Polysaccharid,
iii) ggf. eines Emulgators, insbesondere Natriumlaurylsulfat und iv) ggf. eines Schmiermittel, insbesondere Magnesiumstearat; und d) ggf. Pressen der wie in Schritt c) erhaltenen Mischung zu einer Tablette.
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