DE60019741T2

DE60019741T2 - Nanopartikelzusammensetzungen enthaltend eplerenon

Info

Publication number: DE60019741T2
Application number: DE60019741T
Authority: DE
Inventors: S. Shilpa THOSAR; D. Rajeev GOKHALE; S. Dwain TOLBERT; Subhash Desai
Original assignee: Pharmacia LLC
Current assignee: Pharmacia LLC
Priority date: 1999-12-08
Filing date: 2000-12-04
Publication date: 2006-03-02
Anticipated expiration: 2020-12-05
Also published as: US20020006919A1; DK1175220T3; AR026745A1; AU1756201A; WO2001041770A3; PE20010910A1; CO5251419A1; WO2001041770A2; DE60019741D1; EP1175220B1; ATE293977T1; US20030212053A1; PT1175220E; EP1175220A2; ES2240209T3; HK1039897A1

Description

Gebiet der Erfindung
Die vorliegende Erfindung betrifft pharmazeutische Zusammensetzungen, die Eplerenon, insbesondere nanopartikuläres Eplerenon, als einen aktiven Bestandteil umfassen, Behandlungsverfahren, die ein Verabreichen solcher Zusammensetzungen an einen Patienten, der dies benötigt, umfassen, und die Verwendung solcher Zusammensetzungen bei der Herstellung von Medikamenten.
Hintergrund der Erfindung
Die Verbindung Methylhydrogen-9,11α-epoxy-l7α-hydroxy-3-oxopregn-4-ene-7α,21-dicarboxylat-γ-lacton (hierin als Eplerenon bezeichnet, auch als Epoxymexrenon bekannt) wurde zuerst in dem US-Patent Nr. 4,559,332 von Grob & Kalvoda berichtet, das eine Klasse von 9,11-Epoxysteroidverbindungen und ihre Salze zusammen mit Verfahren zur Herstellung solcher Verbindungen offenbart. Eplerenon ist ein Aldosteronrezeptorantagonist, der in einer therapeutisch effektiven Menge verabreicht werden kann, wo die Anwendung eines Aldosteronrezeptorantagonisten angezeigt ist, wie bei der Behandlung von pathologischen Zuständen im Zusammenhang mit Hyperaldosteronismus wie Hypertonie, Herzversagen einschließlich Herzinsuffizienz und Leberzirrhose. Das US-Patent Nr. 4,559,332, enthält allgemeine Referenzen hinsichtlich Zubereitungen wie Tabletten und Kapseln zur Verabreichung dieser 9,11-Epoxysteroidverbindungen.
Die Veröffentlichungen der internationalen Patente Nr. WO 97/21720 und Nr. WO 98/25948 offenbarten später zusätzliche synthetische Verfahren zur Herstellung einer ähnlichen Klasse von 9,11-Epoxysteroidverbindungen und ihrer Salze, einschließlich Eplerenon.
Eplerenon entspricht hinsichtlich der Struktur der nachfolgenden Formel I:
Spironolacton, eine 20-Spiroxansteroidverbindung, die eine Aktivität als ein Aldosteronrezeptorantagonist aufweist, ist kommerziell erhältlich zur Behandlung von Hypertonie. Spironolacton entspricht hinsichtlich der Struktur der nachfolgenden Formel II:
Spironolacton zeigt jedoch eine antiandrogene Aktivität, die zu Gynäkomastie und Impotenz bei Männern führen kann, und eine schwache Progesteronaktivität, die Menstruationsstörungen bei Frauen erzeugt. Kommerzielle, unter dem Namen Aldactone^® verkaufte Zubereitungen stellen Dosiseinheiten von 25, 50 und 100 mg an Spironolacton zur Verfügung.
De Gasparo et al. (1989), "Antialdosterones: incidence and prevention of sexual side effects", Journal of Steroid Biochemistry 32(1B), 223-227, berichten Rezeptorbindungsstudien mit Spironolacton und Eplerenon. Spironolacton mit einer Teilchengröße von 5 μm in einer kommerziellen Formulierung und nichtformuliertes Eplerenon mit einer Teilchengröße von 20 μm wurden ebenfalls in einer in-vivo-Studie zur Exkretion von Natrium im Harn verwendet. Zusätzlich in-vivo- und in-vitro-Charakterisierungsstudien von Eplerenon werden von de Gasparo et al. (1987) berichtet in "Three new epoxy-spironolactone derivatives:
characterization in vivo and in vitro", Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 240, 650-656.
Zahlreiche Verfahren sind bekannt und werden auf dem Fachgebiet verwendet zur Herstellung von Arzneimittelzubereitungen mit Primärteilchengrößen in einem gewünschten Bereich oder mit einer gewünschten mittleren Teilchengröße oder mit einer Teilchengrößenverteilung, die charakterisiert ist durch einen Parameter wie D₉₀, der hierin definiert ist als ein lineares Maß eines Durchmessers mit einem derartigen Wert, dass 90 Gew.-% der Teilchen in der Zubereitung in der längsten Abmessung der Teilchen kleiner sind als dieser Durchmesser. Die Begriffe "Nanoteilchen" und "nanopartikulär" werden hierin verwendet zur Bezeichnung individueller Teilchen, die einen Durchmesser von weniger als ungefähr 15 μm aufweisen, oder von Zusammensetzungen mit einer D₉₀-Teilchengröße von weniger als ungefähr 15 μm. Es ist zu sehen, dass dies eine etwas breitere Definition ist, als sie üblicherweise in dem Fachgebiet verwendet wird.
Entsprechend dem US-Patent Nr. 5,384,124 von Courteile et al. wird die Herstellung von Mikroteilchen und Nanoteilchen prinzipiell zur verzögerten Auflösung von aktiven Bestandteilen verwendet. Andererseits offenbaren Liversidge et al. im US-Patent Nr. 5,145,684 nanopartikuläre Zusammensetzungen, die eine "unerwartet hohe Bioverfügbarkeit" von Arzneimitteln, die eine geringe Löslichkeit in einem flüssigen Medium wie Wasser aufweisen, haben sollen. Die Veröffentlichung des internationales Patents Nr. WO 93/25190 stellt pharmakokinetische Daten einer Rattenstudie zur Verfügung, die eine höhere scheinbare Absorptionsrate anzeigt bei einer oralen Verabreichung einer nanopartikulären (mittlere Teilchengröße 240–300 nm) als bei einer oralen Verabreichung einer mikropartikulären (Teilchengrößenbereich 20–30 μm) Dispersion von Naproxen.
Es sind viele Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Zusammensetzungen von therapeutischen Mitteln bekannt. Typischerweise verwenden diese Verfahren mechanisches Mittel wie Mahlen um die Teilchengröße zu reduzieren, oder ein Ausfällen von Nanoteilchen aus einer Lösung. Anschauliche Verfahren sind in den nachfolgend aufgelisteten Patenten und Veröffentlichungen offenbart.
EP 0122232 A beschreibt Steroidverbindungen der Spiroxan-Serien und deren Verwendung bei der Behandlung von Hyperaldosteronismus.
WO 95/15166 beschreibt die Verwendung von Aldosteronantagonisten zur Inhibierung von myokardialer Fibrose.
US 4,837,211 beschreibt eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Spironolacton umfasst, und deren Verwendung als einen diuretischen oder Aldosteronantagonisten.
US 4,332,721 beschreibt ein Verfahren zur Herstellung von Spironolacton.
Es besteht ein Bedarf an der Entwicklung von Aldosteronrezeptorantagonisten wie Eplerenon, die minimal mit von Aldosteronrezeptoren verschiedenen Steroidrezeptoren interagieren, zum Beispiel Glucocorticoid-, Progestin- und Androgenrezeptoren, und/oder die einen breiteren Bereich der Behandlungsoptionen bereitstellen. Es besteht auch ein Bedarf an Eplerenonzusammensetzungen, die bei oraler Verabreichung bereitwillig Eplerenon freisetzen. Diese und anderer Bedürfnisse werden von der nachfolgend beschriebenen Erfindung angesprochen.
Zusammenfassung der Erfindung
Es wird nun eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitgestellt, die Eplerenon in Form fester Teilchen umfasst, wobei das Eplerenon eine D₉₀-Teilchengröße von weniger als 10 μm (hierin als "nanopartikuläres Eplerenon" bezeichnet) und weiter bevorzugt weniger als ungefähr 5 μm, zum Beispiel ungefähr 0,01 bis ungefähr 1 μm, aufweist, wobei die Eplerenonteilchen in einer Menge von 25 bis 200 mg in einer individuellen Dosierungseinheit vorhanden sind.
Orale Dosierungsformen, die nanopartikuläres Eplerenon gemäß der Erfindung umfassen, können ferner Hilfsmittelbestandteile umfassen. Zusammensetzungen, die besondere Kombinationen von Hilfsstoffen mit nanopartikulärem Eplerenon umfassen, zeigen eine verbesserte Bioverfügbar keit, chemische Stabilität, physikalische Stabilität, Auflösungsprofil, Zerfallszeit und/oder Sicherheit und können andere verbesserte pharmakokinetische, chemische und/oder physikalische Eigenschaften aufweisen. Solche Zusammensetzungen können das Verhalten einer unmittelbaren Freisetzung oder einer kontrollierten Freisetzung oder eine Kombination beider zeigen. Die vorliegende Erfindung betrifft nicht nur solche Zusammensetzungen und darauf basierende Formen von Dosierungseinheiten, sondern auch Verfahren zur Herstellung und Verwendung beider.
In einem Standard-Auflösungsassay, bei dem ein 1 %-iges wässriges Natriumdodecylsulfat-Auflösungsmedium verwendet wurde, setzten bevorzugte Dosierungsformen der Erfindung in 6 Stunden oder weniger ungefähr 50 % des darin enthaltenen Eplerenons frei.
Ausführliche Beschreibung der Erfindung
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die nanopartikuläres Eplerenon als den aktiven Bestandteil in einer täglichen Dosierungsmenge von 10 mg bis 1000 mg gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen, weisen eine überlegene Leistungsfähigkeit als Aldosteronrezeptorblocker auf. Diese Zusammensetzungen zeigen einen hohen Grad der Aktivität, Potenz, Sicherheit und therapeutischen Wirksamkeit in einem derartigen Dosierungsbereich auf. Eplerenon wird einem Patienten mit einer Dosierung bereitgestellt, die hinreichend für die Bereitstellung einer anhaltenden Blockierung von Aldosteronrezeptoren ist, und gewährt somit den gewünschten therapeutischen Nutzen, während eine sichere Clearance-Zeit beibehalten wird. Unerwünschte Nebenwirkungen wie beispielsweise eine gastrointestinale Reizung, antiandrogene und Progesteronaktivitäten werden mit Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ebenfalls minimiert.
Zusammensetzungen der Erfindung können neben anderen pharmakologischen Wirkungen die Natrium- und Wasserexkretion erhöhen mit einem gleichzeitigen kaliumschonenden Effekt. Solche Zusammensetzungen können speziell verwendet werden für die Prophylaxe und Behandlung von kardiovaskulären Krankheiten wie Herzversagen, Hypertonie (insbesondere die Behandlung von milder bis moderater Hypertonie), mit einer Leberinsuffizienz, einem Postmyokardinfarkt und einer Leberzirrhose in Zusammenhang stehenden Ödemen. Solche Zusammensetzungen können auch bei der Prävention von Schlaganfällen und bei der Reduktion der Herzfrequenz bei Patienten, die eine beschleunigte Herzfrequenz aufzeigen, verwendet werden. Im Vergleich mit bekannten Spironolactonzusammensetzungen weisen die Eplerenonzusammensetzungen der Erfindung unter anderem (i) eine verbesserte Selektivität für Aldosteronrezeptoren, (ii) eine reduzierte Bindungsaffinität zum Progesteron- und Androgenrezeptor und (iii) eine reduzierte Interferenz von Plasmaproteinen auf.
Neben einer Brauchbarkeit bei der Behandlung von Menschen, sind die vorliegenden Zusammensetzungen auch brauchbar für eine Veterinärbehandlung von Haustieren, exotischen Tieren und Nutztieren, insbesondere Säugetieren einschließlich Pferde, Hunde und Katzen.
Nichtformuliertes in Kapselform verabreichtes Eplerenon wird im gastrointestinalen Trakt nicht gut absorbiert. Dementsprechend existiert ein Bedarf für geeignete orale Dosierungsformen von Eplerenon. In einer Ausführungsform stellt die vorliegende Erfindung solche Dosierungsformen bereit, die eine oder mehrere überlegene Eigenschaften relativ zu nichtformuliertem Eplerenon und/oder anderen Eplerenon umfassenden Zusammensetzungen zeigen. Diese überlegenen Eigenschaften schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, eine oder mehrere der folgenden ein:

(1) verbesserte Bioverfügbarkeit;
(2) verbesserte Löslichkeit der pharmazeutischen Zusam mensetzung;
(3) verringerte Zerfallszeit für orale Dosierungsformen mit unmittelbarer Freisetzung;
(4) verringerte Auflösungszeit für orale Dosierungsfor men mit unmittelbarer Freisetzung;
(5) verbessertes Auflösungsprofil für orale Dosierungs formen mit kontrollierter Freisetzung;
(6) verringerte Tablettenzerfallsneigung;
(7) erhöhte Tablettenhärte;
(8) verbesserte Sicherheit;
(9) reduzierter Feuchtigkeitsgehalt und/oder reduzierte Hygroskopizität;
(10) verbesserte Benetzbarkeit der Zusammensetzung;
(11) verbesserte Teilchengrößenverteilung von Eplerenon;
(12) verbesserte Kompressibilität der Zusammensetzung;
(13) verbesserte Fließeigenschaften der Zusammensetzung;
(14) verbesserte chemische Stabilität der endgültigen oralen Dosierungsform;
(15) verbesserte physikalische Stabilität der endgültigen oralen Dosierungsform;
(16) verringerte Tablettengröße;
(17) verbesserte Gleichförmigkeit der Mischung;
(18) verbesserte Gleichförmigkeit der Dosis;
(19) erhöhte Granaliendichte für nassgranulierte Zusam mensetzungen;
(20) reduzierter Wasserbedarf bei der Nassgranulation;
(21) reduzierte Nassgranulationszeit; und/oder
(22) reduzierte Trocknungszeit für nassgranulierte Mi schungen.

Nanopartikuläres Eplerenon
Es wurde festgestellt, dass eine Verringerung der Teilchengröße einer festen Form von Eplerenon auf eine D₉₀-Teilchengröße (anderenorts hierin definiert) von 10 nm bis 15 μm die Bioverfügbarkeit einer nichtformulierten oder formulierten Eplerenonzusammensetzung im Vergleich zu einer ansonsten ähnlichen Zusammensetzung, die eine größere Teilchengröße aufweist, verbessern kann. Dementsprechend beträgt die D₉₀-Teilchengröße von Eplerenonteilchen der Erfindung oder von Eplerenonteilchen, die in einer Zusammensetzung der Erfindung vorhanden sind, weniger als 10 μm, vorzugsweise weniger als 1 μm, noch weiter bevorzugt weniger als 800 nm, weiter bevorzugt noch weniger als 600 nm und noch weiter bevorzugt weniger als 400 nm.
In einer Ausführungsform beträgt die D₉₀-Teilchengröße 100 nm bis 800 nm, weiter bevorzugt 200 nm bis 600 nm. In einer anderen Ausführungsform beträgt die D₉₀-Teilchengröße 400 nm bis 1 μm, weiter bevorzugt 500 nm bis 800 nm.
Behandlung spezifischer Zustände und Erkrankungen
Für eine Behandlung einer Herzinsuffizienz stellt eine Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise eine tägliche Dosierung von Eplerenon in einer Menge von 25 mg bis 200 mg, weiter bevorzugt 25 mg bis 75 mg, zum Beispiel 50 mg bereit, Eine tägliche Dosis von 0,3 bis 2,7 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,3 bis 1 mg/kg Körpergewicht, zum Beispiel 0,7 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein.
Für eine Behandlung einer Hypertonie stellt eine Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise eine tägliche Dosierung von Eplerenon in einer Menge von 50 mg bis 300 mg, weiter bevorzugt 50 mg bis 150 mg, zum Beispiel 100 mg, bereit. Eine tägliche Dosis von 0,7 bis 4 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 0,7 bis 2 mg/kg Körpergewicht, zum Beispiel 1,3 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein.
Für eine Behandlung eines Ödems im Zusammenhang mit einer Leberinsuffizienz stellt eine Zusammensetzung der Erfindung vorzugsweise eine tägliche Dosierung von Eplerenon in einer Menge von 50 mg bis 500 mg, weiter bevorzugt 100 mg bis 400 mg, zum Beispiel 300 mg, bereit. Eine tägliche Dosis von 0,7 bis 6,7 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise 1,3 bis 5,3 mg/kg Körpergewicht, zum Beispiel 4,00 mg/kg Körpergewicht, kann geeignet sein.
In allen obigen Situationen kann die tägliche Dosis in einer bis vier Dosen pro Tag verabreicht werden, vorzugsweise in einer Dosis pro Tag. Typischerweise stellen die vorliegenden Zusammensetzungen eine therapeutische Wirkung als Aldosteronrezeptorblocker über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden, nach oraler Verabreichung zur Verfügung.
Im Allgemeinen stellen die vorliegenden Zusammensetzungen eine tägliche Dosierung von Eplerenon zur Verfügung, die hinreichend ist, um eine mittlere Zunahme von mindestens ungefähr 10 % bei der Blutserum-Reninkonzentration beim Menschen über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden, nach oraler Verabreichung zu bewirken und aufrechtzuerhalten. Ferner stellen die vorliegenden Zusammensetzungen im Allgemeinen eine tägliche Dosie rung von Eplerenon zur Verfügung, die hinreichend ist, um eine mittlere Zunahme von mindestens ungefähr 50 % bei der Blutserum-Aldosteronkonzentration beim Menschen über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden, nach oraler Verabreichung zu bewirken und aufrechtzuerhalten. Des weiteren stellen die vorliegenden Zusammensetzungen im Allgemeinen eine tägliche Dosierung von Eplerenon zur Verfügung, die hinreichend ist, um eine mittlere Zunahme des Natrium/Kalium-Verhältnisses im Urin beim Menschen über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden, nach oraler Verabreichung zu bewirken und aufrechtzuerhalten. Darüber hinaus stellen die vorliegenden Zusammensetzungen eine tägliche Dosierung von Eplerenon zur Verfügung, die hinreichend ist, um eine mittlere Verminderung von mindestens ungefähr 5 % beim diastolischen Blutdruck beim Menschen über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden, nach oraler Verabreichung zu bewirken und aufrechtzuerhalten.
Dosierungseinheiten
Zusammensetzungen der Erfindung in der Form von individuellen Dosierungseinheiten umfassen nanopartikuläres Eplerenon in einer Menge von 25 mg bis 200 mg, und noch weiter bevorzugt 25 mg bis 150 mg.
Dosierungseinheiten können typischerweise zum Beispiel 25, 37,5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250 mg nanopartikuläres Eplerenon enthalten. Bevorzugte Dosierungseinheiten enthalten 25, 50, 100 oder 150 mg nanopartikuläres Eplerenon. Die Dosiseinheit kann gewählt werden, um jeglicher gewünschter Häufigkeit der Verabrei chung, die verwendet wird, um eine spezifische tägliche Dosierung zu erreichen, zu entsprechen. Die Dosierungsbehandlung (Dosiseinheit und Häufigkeit) zur Behandlung eines Zustandes oder einer Erkrankung, für die eine Zusammensetzung der Erfindung brauchbar ist, hängt von einer Vielfalt von Faktoren ab, einschließlich des Alters, Gewichts, Geschlechts und medizinischer Zustände des Patienten und der Stärke des Zustandes oder der Erkrankung, und kann somit stark variieren.
Die Wirksamkeit der benötigten täglichen Dosierung von Eplerenon scheint sich in bezug auf die hierin beschriebenen Zusammensetzungen materiell nicht zu unterscheiden für eine einmalige tägliche gegenüber einer zweimal täglichen Verabreichung. Ohne sich an eine spezielle Theorie zu binden wird angenommen, dass die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung eine Menge an Eplerenon liefern, die hinreichend ist, um eine verzögerte Antwort zu inhibieren, die verursacht wird durch eine Aldosteronbindung an die Aldosteronrezeptorstelle. Entsprechend dieser Hypothese verhindert eine Unterbrechung der Aldosteronbindung durch Eplerenon eine Aldosteron-induzierte Genproduktsynthese, was zu einer funktionalen Aldosteronrezeptorblockierung über einen längeren Zeitraum führt, die keine anhaltende Plasma-Eplerenonkonzentration erforderlich macht. Dementsprechend ist eine einmal tägliche Verabreichung im Allgemeinen angemessen und wird für aus Gründen der Bequemlichkeit der Verabreichung für derartige Tabletten bevorzugt.
Herstellung von Eplerenon
Das Eplerenon der neuartigen pharmazeutischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann durch als solches bekannte Verfahren hergestellt werden, ein schließlich der Verfahren, die in dem oben zitierten US-Patent Nr. 4,559,332 und den Veröffentlichungen der Internationalen Patente Nr. WO 97/21720 und Nr. WO 98/25948 dargelegt sind.
Die Form pharmazeutischer Zusammensetzungen
In einer Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Träger, Hilfsstoffe und/oder Zusatzstoffe (welche hierein insgesamt als Hilfsstoffe bezeichnet werden). Die Hilfsstoffe sind pharmazeutisch akzeptabel in dem Sinne, dass sie mit anderen Bestandteilen der Zusammensetzung kompatibel sind und für den Empfänger nicht giftig und nicht anderweitig schädlich sind. Eine Zusammensetzung dieser Ausführungsform kann für eine Verabreichung durch eine beliebige geeigneten Route, z. B. oral, intravaskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder rektal, angepasst werden durch Auswahl von entsprechenden Hilfsstoffen und einer Dosierung von Eplerenon, die für die beabsichtigte Behandlung effektiv ist. Zum Beispiel können diese Zusammensetzungen in einer für eine Verabreichung geeigneten Form hergestellt werden. Dementsprechend können die verwendeten Hilfsstoffe fest oder flüssig sein, oder beides, und werden vorzugsweise mit dem nanopartikulären Eplerenon als eine Dosiseinheitenzusammensetzung, zum Beispiel eine Tablette, formuliert, die 1 Gew.-% bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 10 Gew.-% bis 75 Gew.-%, weiter bevorzugt 20 Gew.-% bis 60 Gew.-% und noch weiter bevorzugt 20 Gew.-% bis 40 Gew.-% an nanopartikulärem Eplerenon enthalten kann. Solche pharmazeutische Zusammensetzungen der Erfindung können durch gut bekannte pharmazeutische Verfahren hergestellt werden, umfassend das Zumischen der Komponenten.
Orale Verabreichung
Eine Zusammensetzung der Erfindung, die für eine orale Verabreichung geeignet ist, kann zum Beispiel im Form einer Tablette, einer Hart- oder Weichkapsel, einer Pastille, einer Kapsel, eines Pulvers, von Granalien oder einer Suspension, eines Elixiers oder einer anderen Flüssigkeit hergestellt werden. Eine derartige Zusammensetzung wird vorzugsweise im Form einer diskreten Dosierungseinheit hergestellt, die eine vorbestimmte Menge nanopartikulären Eplerenons enthält, wie eine Tablette oder Kapsel. Dosierungseinheiten-Tabletten oder -Kapseln werden bevorzugt.
Pharmazeutische Zusammensetzungen, die für eine bukkale oder sublinguale Verabreichung geeignete sind, zum Beispiel Pastillen, schließen nanopartikuläres Eplerenon in einer Geschmacksbasis wie Sucrose und Akazie oder Traganth ein und Pastillen, die nanopartikuläres Eplerenon in einer inerten Basis wie Gelatine und Glyzerin oder Sucrose und Akazie umfassen.
Flüssige Dosierungsformen für eine orale Verabreichung können Emulsionen, Lösungen, Suspensionen, Sirupe und Elixiere einschließen, die inerte Verdünnungsmittel wie Wasser enthalten, die üblicherweise auf dem Gebiet verwendet werden. Solche flüssige Dosierungsformen können zum Beispiel auch Netzmittel, Emulgatoren und Suspensionsmittel und Süßungsmittel, Geschmacksstoffe und Duftstoffe umfassen.
Beispiele von geeigneten flüssigen Dosierungsformen umfassen, ohne darauf beschränkt zu sein, wässrige Lösungen, umfassend nanopartikuläres Eplerenon und β-Cyclodex trin oder ein wasserlösliches Derivat davon wie Sulfobutylether-β-cyclodextrin, Heptakis-2,6-di-O-methyl-β--cyclodextrin, Hydroxypropyl-β-cyclodextrin und Dimethyl-β-cyclodextrin.
Verabreichung durch Injektion
Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen auch Zubereitungen ein, die für eine Verabreichung durch Injektion geeignet sind, z. B. intravenös, intramuskulär, subkutan oder jet. Solche injizierbaren Zusammensetzungen können zum Beispiel eine Salzlösung, Dextrose oder Wasser als ein geeignetes Verdünnungsmittel gebrauchen. Der pH-Wert der Zusammensetzung kann im Bedarfsfall mit einer geeigneten Säure, Base oder einem Puffer eingestellt werden. Geeignete Massebildner, Dispergiermittel, Benetzungsmittel oder Suspensionsmittel, einschließlich Mannitol und Polyethylenglycol (PEG), z. B. PEG 400, können ebenfalls in die Zusammensetzung eingeschlossen werden. Nanopartikuläres Eplerenon kann in Injektionsfläschchen bereitgestellt werden. Es können wässrige Verdünnungsmittel zugegeben werden, um eine für eine Injektion geeignete flüssige Zusammensetzung bereitzustellen.
Rektale Verabreichung
Eine Zusammensetzung der Erfindung kann im Form eines Zäpfchens oder dergleichen, die für eine rektale Verabreichung geeignet ist, bereitgestellt werden. Solche rektale Zubereitungen enthalten vorzugsweise nanopartikuläres Eplerenon in einer Gesamtmenge von zum Beispiel 0,075 bis 30 Gew.-% vorzugsweise 0,2 Gew.-% bis 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt 0,4 % bis 15 Gew.-%. In solchen Zu sammensetzungen können Arzneimittelträger wie Kakaobutter, Theobromaöl und anderes Öl und PEG-Zäpfchengrundlagen verwendet werden. Andere Hilfsstoffe wie Beschichtungen (zum Beispiel eine Hydroxypropylmethylcellulosefilmbeschichtung) und Sprengmittel (zum Beispiel Croscarmellose-Natrium und Crospovidon) können falls gewünscht ebenfalls verwendet werden.
Wie oben angezeigt können die Zusammensetzungen der Erfindung durch ein geeignetes pharmazeutisches Verfahren hergestellt werden, das einen Schritt des Zusammenbringens von nanopartikulärem Eplerenon und dem oder den gewünschten Hilfsstoff(en) einschließt. Im Allgemeinen werden die Zusammensetzungen hergestellt durch gleichmäßiges und inniges Vermischen von nanopartikulärem Eplerenon mit einer Flüssigkeit oder einem fein verteilten Hilfsstoff oder beidem und dann, falls notwendig, Ausbilden des Produkts. Es kann zum Beispiel eine Tablette hergestellt werden durch Verdichten oder Formen eines Pulvers oder von Granalien von nanopartikulärem Eplerenon, optional mit einem oder mehreren Hilfsstoffen. Verdichtete Tabletten können hergestellt werden durch Verdichten des nanopartikulären Eplerenons in einer freifließenden Form, wie einem Pulver oder Granalien, optional in Mischung mit einem Bindemittel, Schmiermittel, inerten Verdünnungsmittel und/oder oberflächenaktiven Dispersionsmittel(n) in einer geeigneten Maschine. Geformte Tabletten können hergestellt werden durch Formen in einer geeigneten Maschine von mit einem inerten flüssigen Verdünnungsmittel angefeuchtetem pulverisiertem nanopartikulärem Eplerenon.
Hilfsstoffe
Wie oben erwähnt umfassen Zusammensetzungen der Erfindung nanopartikuläres Eplerenon in einer gewünschten Menge in Kombination mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen, die für die gewünschte Verabreichungsroute geeignet sind. Orale Dosierungsformen der Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung umfassen einen vorzugsweise oder mehr Hilfsstoffe, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln und Klebstoffen, Netzmitteln, Schmiermitteln und antiklebefähigen Mitteln. Weiter bevorzugt sind solche oralen Dosierungsformen für eine günstige Verabreichung tablettiert oder verkapselt. Die resultierenden Tabletten oder Kapseln können eine Zubereitung mit sofortiger Freisetzung und/oder eine Zubereitung mit kontrollierter Freisetzung enthalten, wie sie bereitgestellt werden kann in zum Beispiel einer Dispersion von nanopartikulärem Eplerenon in Hydroxypropylmethylcellulose.
Injizierbare Dosierungsformen umfassen vorzugsweise nanopartikuläres Eplerenon in wässrigen oder nichtwässrigen, isotonischen, sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen. Zum Beispiel kann das nanopartikuläre Eplerenon in Wasser, Polyethylenglycol, Propylenglycol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern suspendiert oder gelöst sein. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granalien hergestellt werden, die einen oder mehrere der für eine Verwendung in den Zubereitungen für eine orale Verabreichung erwähnten Hilfsstoffe aufweisen.
Durch entsprechende Auswahl und Kombination aus Hilfsstoffen können Zusammensetzungen bereitgestellt werden, die eine verbesserte Leistungsfähigkeit in Bezug auf, neben anderen Eigenschaften, Wirksamkeit, Bioverfügbarkeit, Clearance-Zeit, Stabilität, Kompatibilität des Eplerenons mit Hilfsstoffen, Sicherheit, Auflösungsprofil, Zerfallsprofil und/oder anderen pharmakokinetischen, chemischen und/oder physikalischen Eigenschaften aufweisen. Die Hilfsstoffe sind vorzugsweise wasserlöslich oder wasserdispergierbar und weisen Benetzungseigenschaften auf, die die niedrige Wasserlöslichkeit und Hydrophobizität des Eplerenons ausgleichen. Wo die Zusammensetzung als eine Tablette formuliert wird, sorgt die Kombination aus ausgewählten Hilfsstoffen für Tabletten, die neben anderen Eigenschaften eine verbesserte Auflösung und verbesserte Zerfallsprofile, Härte, Druckfestigkeit und/oder Zerfallsneigung bereitstellen.
Verdünnungsmittel
Zusammensetzungen der Erfindung umfassen optional ein oder mehrere pharmazeutische akzeptable Verdünnungsmittel als Hilfsstoffe. Geeignete Verdünnungsmittel schließen entweder einzeln oder in Kombination beispielsweise folgende ein, Lactose einschließlich wasserfreier Lactose und Lactosemonohydrat; Stärken einschließlich direkt komprimierbare Stärken und hydrolysierte Stärken (z. B. Celutab^TM und Emdex^TM); Mannitol; Sorbitol; Xylitol; Dextrose (z. B., Cerelose^TM 2000) und Dextrosemonohydrat; zweibasiges Calciumphosphatdihydrat; auf Sucrose basierende Verdünnungsmittel; Puderzucker; monobasisches Calciumsulfatmonohydrat; Calciumsulfatdihydrat; granuläres Calciumlactattrihydrat; Dextrate; Inositol; hydrolysierte Cerealienfeststoffe; Amylose; Cellulosen einschließlich mikrokristalliner Cellulose, nahrungsmittelgeeignete Quellen von α- und amorpher Cellulose (z. B. Rexcel^TM) und pulverisierte Cellulose; Calciumcarbonat; Glycin; Bentonit; Polyvinylpyrrolidon und dergleichen. Solche Verdünnungsmittel machen falls vorhanden insgesamt 5 % bis 99 %, vorzugsweise 10 % bis 85 % und weiter bevorzugt 20 % bis 80 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus. Das oder die ausgewählte(n) Verdünnungsmit tel zeigen vorzugsweise geeignete Fließeigenschaften und, wo Tabletten gewünscht werden, Komprimierbarkeit auf.
Lactose und mikrokristalline Cellulose, entweder einzeln oder in Kombination, sind bevorzugte Verdünnungsmittel. Beide Verdünnungsmittel sind mit Eplerenon chemisch kompatibel. Die Verwendung von extragranulärer mikrokristalliner Cellulose (das heißt, mikrokristalline Cellulose, die einer nassgranulierten Zusammensetzung nach einem Trocknungsschritt zugegeben wurde)kann verwendet werden, um die Härte (für Tabletten) und/oder die Zerfallszeit zu verbessern. Lactose, insbesondere Lactosemonohydrat, wird besonders bevorzugt. Lactose stellt typischerweise Zusammensetzungen zur Verfügung, die geeignete Freisetzungsraten an Eplerenon, Stabilität, Fließfähigkeit vor dem Komprimieren und/oder Trocknungseigenschaften bei relativ niedrigen Verdünnungsmittelkosten aufweisen. Es stellt ein hochdichtes Substrat zur Verfügung, das eine Verdichtung während der Granulation unterstützt (wo eine Nassgranulation verwendet wird) und verbessert daher die Mischungsfließeigenschaften.
Sprengmittel
Zusammensetzungen der Erfindung umfassen optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Sprengmittel als Hilfsstoffe, insbesondere für Tablettenzubereitungen. Geeignete Sprengmittel schließen, entweder einzeln oder in Kombination Stärken, einschließlich Natriumstärkeglycolate (z. B. Explotab^TM von PenWest) und vorgelierte Maisstärken (z. B. National^TM 1551, National^TM 1550 und Colocom^TM 1500), Tone (z. B. Veegum^TM HV), Cellulosen wie gereinigte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Croscarmellose-Natrium (z. B. Ac-Di- Sol^TM von FMC), Alginate, Crospovidon und Gummis wie Agar, Guar, Johannisbrot, Karaya, Pektin und Traganthgummis ein.
Sprengmittel können bei jedem geeigneten Schritt während der Herstellung der Zusammensetzung zugegeben werden, insbesondere vor einer Granulation oder während eines Schmierungsschrittes vor einer Verdichtung. Solche Sprengmittel machen, falls vorhanden, insgesamt ungefähr 0,2 % bis ungefähr 30 %, vorzugsweise ungefähr 0,2 % bis ungefähr 10 % und weiter bevorzugt ungefähr 0,2 % bis ungefähr 5 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus.
Croscarmellose-Natrium ist ein bevorzugtes Sprengmittel für einen Tabletten- oder Kapselzerfall und macht, falls vorhanden, vorzugsweise 0,2 % bis 10 %, weiter bevorzugt 0,2 % bis 7 % und noch weiter bevorzugt 0,2 % bis 5 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus. Croscarmellose-Natrium verleiht granulären Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung ausgezeichnete intragranuläre Zerfallsfähigkeiten.
Bindemittel
Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen optional ein oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Bindemittel oder Klebstoffe als Hilfsstoffe, insbesondere für eine Tablettenzubereitungen. Solche Bindemittel und Klebstoffe verleihen vorzugsweise eine hinreichende Kohäsion mit dem tablettierten Pulver, um normale Verarbeitungsvorgänge, wie Leimen, Schmieren, Verdichten und Verpacken zu ermöglichen, ermöglichen der aber weiterhin, das die Tablette sich durch Einnahme auflöst und die Zusammensetzung absorbiert wird. Geeignete Bindemittel und Klebstoffe schließen entweder einzeln oder in Kombination Akazie; Traganth; Sucrose; Gelatine; Glucose; Stärke wie, ohne darauf beschränkt zu sein, vorgelierte Stärke (z. B. National^TM 1511 und National^TM 1500); Cellulosen wie, ohne darauf beschränkt zu sein, Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose (z. B. Amylose); Alginsäure und Salze der Alginsäure; Magnesiumaluminiumsilicat; Polyethylenglycol (PEG); Guar Gum; Polysaccharidsäuren; Bentonite; Polyvinylpyrrolidon (Povidon oder PVP), zum Beispiel Povidon K-15, K-30 und K29/32; Polymethacrylate; Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC); Hydroxypropylcellulose (z. B. Klucel^TM); und Ethylcellulose (z. B. Ethocel^TM) ein. Solche Bindemittel und/oder Klebstoffe machen, falls vorhanden, insgesamt 0,5 % bis 25 %, vorzugsweise 0,75 % bis 15 % und weiter bevorzugt 1 % bis 10 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus.
HPMC ist ein bevorzugtes Bindemittel, das verwendet wird, um der Pulvermischung der nanopartikulären Eplerenonzubereitung kohäsive Eigenschaften zu verleihen. HPMC macht, falls vorhanden, insgesamt 0,5 % bis 10 %, vorzugsweise 1 % bis 8 % und weiter bevorzugt 2 % bis 4 des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus. Es kann HPMC mit geringem Molekulargewicht, das typischerweise eine Viskosität von ungefähr 2 cP bis ungefähr 8 cP aufweist, verwendet werden, obwohl Viskositäten von ungefähr 2 cP bis ungefähr 6 cP, insbesondere Viskositäten von ungefähr 2 cP bis ungefähr 4 cP bevorzugt sind. HPMC-Viskositäten werden bei einer 2-prozentigen Lösung in Wasser bei 20 °C gemessen. Der Methoxygehalt des HPMC beträgt typischerweise über 15 % bis ungefähr 35 %, während der Hydroxypropylgehalt typischerweise bis ungefähr 15 %, vorzugsweise ungefähr 2 % bis ungefähr 12 % beträgt.
Netzmittel
Eplerenon, sogar nanopartikuläres Eplerenon, ist in wässriger Lösung stark unlöslich. Dementsprechend umfassen Zusammensetzungen der Erfindung optional aber vorzugsweise ein oder mehrere pharmazeutische akzeptable Netzmittel als Hilfsstoffe. Solche Netzmittel werden vorzugsweise gewählt, um das Eplerenon in enger Vereinigung mit Wasser zu halten, einem Zustand, von dem angenommen wird, dass er die relative Bioverfügbarkeit der Zusammensetzung verbessert.
Nichteinschränkende Beispiele von Tensiden, die als Netzmittel in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden können, umfassen quartäre Ammoniumverbindungen, zum Beispiel Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylether, zum Beispiel Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxamere (Polyoxyethylen- und Polyoxypropylen-Blockcopolymere), Polyoxyethylenfettsäureglyceride und -öle, zum Beispiel Polyoxyethylen (8) Capryl/Caprin-mono- und -diglyceride (z. B. Labrasol^TM von Gattefosse), Polyoxyethylen-(35)-Castoröl und Polyoxyethylen-(40)-hydriertes-Castoröl; Polyoxyethylenalkylether, zum Beispiel Polyoxyethylen-(20)-Cetostearylether, Polyoxyethylenfettsäureester, zum Beispiel Polyoxyethylen-(40)-stearat, Polyoxyethylensorbitanester, zum Beispiel Polysorbat 20 und Polysorbat 80 (z. B. Tween^TM 80 von ICI), Propylenglycolfettsäurenester, zum Beispiel Propylenglycollaurat (z. B. Lauroglycol^TM von Gattefosse), Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und Salze davon, zum Beispiel Ölsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glycerylfettsäureester, zum Beispiel Glycerylmonostearat, Sorbitanester, zum Beispiel Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat, Tyloxapol und Mischu ngen davon. Solche Netzmittel machen, falls vorhanden, insgesamt 0,25 % bis 15 %, vorzugsweise 0,4 % bis 10 und weiter bevorzugt 0,5 % bis 5 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus.
Netzmittel, die anionische Tenside sind, werden bevorzugt. Natriumlaurylsulfat ist ein besonders bevorzugtes Netzmittel. Natriumlaurylsulfat macht, falls vorhanden, 0,25 % bis 7 %, weiter bevorzugt 0,4 % bis 4 % und noch weiter bevorzugt 0,5 % bis 2 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus.
Schmiermittel, Gleitmittel und Antihaftmittel
Die Zusammensetzungen der Erfindung umfassen optional ein oder mehrere pharmazeutische akzeptable Schmiermittel und/oder Gleitmittel als Hilfsstoffe. Geeignete Schmiermittel und/oder Gleitmittel schließen, entweder einzeln oder in Kombination, Glycerylbehapat ein (z. B. Compritol^TM 888); Stearinsäure und Salze davon, einschließlich Magnesium-, Calcium- und Natriumstearate; hydrierte Pflanzenöle (z. B. Sterotex^TM); kolloidales Siliciumdioxid; Talk; Wachse; Borsäure; Natriumbenzoat; Natriumacetat; Natriumfumarat; Natriumchlorid; DL-Leucin; Polyethylenglycole (z. B. Carbowax^TM 4000 und Carbowax^TM 6000); Natriumoleat; Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat ein. Solche Schmiermittel und/oder Gleitmittel machen, falls vorhanden, insgesamt 0,1 % bis 10 %, vorzugsweise 0,2 % bis 8 % und weiter bevorzugt 0,25 bis 5 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus.
Zum Beispiel ist Magnesiumstearat ein bevorzugtes verwendetes Schmiermittel, um die Reibung zwischen der Ausrüstung und der granulären Mischung während der Verdichtung von Tablettenzubereitungen zu reduzieren.
Geeignete Antihaftmittel schließen Talk, Maisstärke, DL-Leucin, Natriumlaurylsulfat und Metallstearate ein. Talk ist ein bevorzugtes Antihaftmittel oder Gleitmittel, das zum Beispiel verwendet wird, um ein Festkleben der Zubereitung an Ausrüstungsoberflächen und auch eine statisch Aufladung in der Mischung zu reduzieren. Talk macht, falls vorhanden, 0,1 % bis 10 %, weiter bevorzugt 0,25 % bis 5 % und noch weiter bevorzugt 0,5 % bis 2 % des Gesamtgewichtes der Zusammensetzung aus.
Andere Hilfsstoffe
Andere Hilfsstoffe wie Farbmittel, Geschmackstoffe und Süßstoffe sind auf dem Gebiet der Pharmazie bekannt und können in Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung verwendet werden. Tabletten können zum Beispiel mit einer enterischen Beschichtung beschichtet oder nicht beschichtet werden. Zusammensetzungen der Erfindung können ferner zum Beispiel Puffermittel umfassen.
Bevorzugte Zusammensetzungen
In einer Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der vorliegenden Erfindung nanopartikuläres Eplerenon in einer gewünschten Menge und einen oder mehrere Cellulose-Hilfsstoffe. Der Begriff "Cellulose-Hilfsstoff" umfasst Hilfsstoffe, die Cellulose oder ein Derivat davon umfassen, einschließlich ohne Einschränkung gereinigte Cellulose, mikrokristalline Cellulose und Alkylcellulosen und deren Derivate und Salze (z. B. Methylcellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, HPMC, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose einschließlich Croscarmellose-Natrium, etc.). Vorzugsweise wird minde stens ein solcher vorhandener Cellulose-Hilfsstoff aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus (C_1-6-Alkyl)cellulosen und deren Derivate und Salze. Noch weiter bevorzugt wird dieser Cellulose-Hilfsstoff aus der Gruppe ausgewählt, bestehend aus Hydroxy(C_2-4-alkyl)-(C_1-4-alkyl)cellulosen und deren Derivate und Salze.
Zusammensetzungen dieser Ausführungsform umfassen einen oder mehrere Hilfsstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Verdünnungsmitteln, Sprengmitteln, Bindemitteln, Netzmitteln, Schmiermitteln und antiklebefähigen Mitteln besteht. Weiter bevorzugt umfassen diese Zusammensetzungen einen oder mehrere Hilfsstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Lactose, mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium, HPMC, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und Talk besteht. Noch weiter bevorzugt umfassen diese Zusammensetzungen Lactosemonohydrat, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und HPMC, wobei sie am meisten bevorzugt ferner einen oder mehrere zusätzliche Hilfsstoffe umfassen, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und Talk besteht.
Die oben aufgelisteten individuellen Hilfsstoffe können, falls gewünscht, in der vorliegenden Ausführungsform gegebenenfalls durch andere geeignete Hilfsstoffe ersetzt werden. Akzeptable Ersatzhilfsstoffe sind chemisch kompatibel mit sowohl Eplerenon als auch den anderen Hilfsstoffen. Obwohl andere Verdünnungsmittel, Sprengmittel, Bindemittel und Klebstoffe, Netzmittel, Schmiermittel und/oder Antihaftmittel oder Gleitmittel verwendet werden können, besitzen Zusammensetzungen, die nanopartikuläres Eplerenon, Lactose, mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium und HPMC und gegebenenfalls Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und/oder Talk umfassen, im Allgemeinen eine überlegene Kombination aus pharmakokine tischen, chemischen und/oder physikalischen Eigenschaften relativ zu solchen anderen Zusammensetzungen.
In einer anderen Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung:
1 % bis 95 % nanopartikuläres Eplerenon,
5 % bis 99 % eines pharmazeutisch akzeptablen Verdünnungsmittels,
0,5 % bis 30 % eines pharmazeutisch akzeptablen Sprengmittels
und
0,5 % bis 25 % eines pharmazeutisch akzeptablen Bindemittels, wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solch eine Zusammensetzung kann gegebenenfalls zusätzlich 0,25 % bis 15 % eines pharmazeutisch akzeptablen Netzmittels, 0,1 % bis 10 % eines pharmazeutisch akzeptablen Schmiermittels und/oder 0,1 % bis 15 % eines pharmazeutisch akzeptablen antiklebefähigen Mittels umfassen.
In noch andere Ausführungsform liegt eine Zusammensetzung der Erfindung im Form einer oralen Dosierungseinheitenform, vorzugsweise eine Tablette oder Kapsel, vor, die nanopartikuläres Eplerenon und einen wie oben definierten Cellulose-Hilfsstoff umfasst. Vorzugsweise umfasst die Zusammensetzung einen oder mehrere Hilfsstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Lactosemonohydrat, mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und Talk besteht. Es ist besonders bevorzugt, dass die verschiedenen Komponenten solch einer Zusammensetzung in den nachfolgend aufgezeigten Mengen oder Gewichtsanteilen vorliegen.
In einer hierin als Ausführungsform A bezeichneten Ausführungsform, liegt eine Zusammensetzung der Erfindung im Form einer oralen Dosierungseinheit vor, die für eine einmal-tägliche oder zweimal-tägliche orale Verabreichung geeigneten ist und nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere Hilfsstoffe umfasst.
In einer hierin als Ausführungsform B bezeichneten Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere Hilfsstoffe und stellt bei einer oralen Verabreichung an einen Menschen, der dies benötigt, eine therapeutische Wirkung als ein Aldosteronrezeptorblocker über einem Zeitraum von ungefähr 12 bis ungefähr 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung zur Verfügung.
In einer hierin als Ausführungsform C bezeichneten Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere Hilfsstoffe und bewirkt bei einer oralen Verabreichung an einen Menschen, der dies benötigt, eine mittlere Zunahme von mindestens ungefähr 10 % bei der Blutserum-Reninkonzentration über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung.
In einer hierin als Ausführungsform D bezeichneten Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere Hilfsstoffe und bewirkt bei einer oralen Verabreichung an einen Menschen, der dies benötigt, eine mittlere Zunahme von mindestens ungefähr 50 % bei der Blutserum-Aldosteronkonzentration über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung.
In einer hierin als Ausführungsform E bezeichneten Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der Erfin dung nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere Hilfsstoffe und bewirkt bei einer oralen Verabreichung an einen Menschen, der dies benötigt, eine mittlere Absenkung von mindestens ungefähr 5 % des diastolischen Blutdrucks über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung.
In einer hierin als Ausführungsform F bezeichneten Ausführungsform umfasst eine Zusammensetzung der Erfindung nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere Hilfsstoffe und bewirkt bei einer oralen Verabreichung an einen Menschen, der dies benötigt, eine mittlere Zunahme des Natrium/Kalium-Verhältnisses im Harn über einen Zeitraum von ungefähr 12 bis 24 Stunden, vorzugsweise einen Zeitraum von ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung.
In jeder der Ausführungsformen A-F umfasst die Zusammensetzung vorzugsweise nanopartikuläres Eplerenon und einen oder mehrere Hilfsstoffe, die aus der Gruppe ausgewählt sind, die aus Lactosemonohydrat, mikrokristalliner Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Hydroxypropylmethylcellulose, Natriumlaurylsulfat, Magnesiumstearat und Talk besteht. Es ist besonders bevorzugt, dass die verschiedenen Komponenten der Zusammensetzung in den nachfolgend aufgezeigten Mengen oder Gewichtsanteilen vorliegen.
Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung
Oral zuführbare Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung und Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung ein. Der Begriff "kontrollierte Freisetzung" bedeutet hierin Zusammensetzungen, die ein Profil einer verzögerten oder verlängerten Freisetzung aufweisen im Vergleich zu Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung.
Bevorzugte Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung liegen in Form von Tabletten oder Kapseln vor, insbesondere solchen, die nanopartikuläres Eplerenon in einer Menge umfassen, die ausreichend ist, um die wie oben erwähnte gewünschte tägliche Dosierung von Eplerenon, zum Beispiel ungefähr 50 mg bis ungefähr 100 mg, bereitzustellen. Tabletten oder Kapseln mit anderen Dosierungsstärken (z. B. 50 mg, 100 mg etc.) können eine identische Zusammensetzung aufweisen und sich nur in der Gesamtgröße unterscheiden; alternativ dazu können andere Zusammensetzungen derart hergestellt werden, dass die Gesamtgröße der Tablette oder Kapsel für verschiedene Stärken ähnlich ist, indem der Gewichtsanteil von nanopartikulärem Eplerenon relativ zu den Hilfsstoffen in der Zubereitung variiert wird.
Auflösungsprofil von Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung
In einer bevorzugten Ausführungsform weisen Zusammensetzungen der Erfindung mit sofortiger Freisetzung in einem nachfolgend beschriebenen in-vitro-Auflösungsassay, der 1 % an Natriumdodecylsulfat verwendet, mindestens ungefähr eine 50 %ige Auflösung des nanopartikulären Eplerenons innerhalb von ungefähr 15 Minuten auf. Vorzugsweise werden bei dieser Ausführungsform in vitro mindestens ungefähr 80 % des nanopartikulären Eplerenons innerhalb von ungefähr 30 Minuten aufgelöst und werden in vitro weiter bevorzugt mindestens ungefähr 90 % des nanopartikulären Eplerenons innerhalb von ungefähr 45 Minuten aufgelöst.
In andere bevorzugter Ausführungsform weisen Zusammensetzungen der Erfindung mit sofortiger Freisetzung in einem nachfolgend beschriebenen in-vitro-Auflösungsassay, der 0,1 N Chlorwasserstoffsäure verwendet, mindestens eine ungefähr 50 %ige Auflösung des nanopartikulären Eplerenons innerhalb von ungefähr 20 Minuten auf. Vorzugsweise werden in dieser Ausführungsform in vitro mindestens ungefähr 80 % des nanopartikulären Eplerenons innerhalb von ungefähr 45 Minuten aufgelöst, weiter bevorzugt innerhalb von ungefähr 30 Minuten, und werden in vitro mindestens ungefähr 90 % des nanopartikulären Eplerenons innerhalb von ungefähr 90 Minuten aufgelöst, weiter bevorzugt innerhalb von ungefähr 45 Minuten.
Zerfallsprofil von Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung
Hilfsstoffe für Zusammensetzungen der Erfindung mit sofortiger Freisetzung werden vorzugsweise so gewählt, dass in einem Standard-Zerfallstest eine Zerfallszeit von weniger als ungefähr 30 Minuten, vorzugsweise weniger als ungefähr 20 Minuten, weiter bevorzugt weniger als ungefähr 18 Minuten und noch weiter bevorzugt weniger als ungefähr 14 Minuten bereitgestellt wird.
Granulationsteilchengröße und Durchflusseigenschaften
Obwohl Kapsel- und Tablettenzusammensetzungen der Erfindung zum Beispiel durch direktes Einkapseln oder direktes Verdichten hergestellt werden können, werden sie vor einem Einkapseln oder Verdichten vorzugsweise nass granuliert. Unter anderem wird durch eine Nassgranulation die Zusammensetzungen verdichtet, was zu verbesserten Durchflusseigenschaften, Verdichtungseigenschaften und einem leichteren Abmessen oder Gewichtsdosierung der endgültigen Zusammensetzungen führt. Die mittlere Teilchengröße der Granulation ermöglicht vorzugsweise eine günstige Handhabung und Verarbeitung und ermöglicht im Fall von Tabletten eine einfach verpressbare Mischung, die pharmazeutisch akzeptable Tabletten bildet. Die gewünschten Klopf- und Schüttdichten der Granulation betragen normalerweise 0,3 bis 1,0 g/ml, vorzugsweise 0,4 bis 0,8 g/ml.
Härte
Bei der Herstellung von Tablettenzubereitungen wird die gewünschte Zusammensetzung verdichtet, zum Beispiel in einer herkömmlichen Tablettiermaschine im Produktionsmaßstab bei einem normalen Verdichtungsdruck (z. B. 1 bis 50 kN). Höhere Verdichtungsdrücke erzeugen Tabletten von größerer Härte. Die Tablettenhärte ist nicht kritisch sondern ist vorzugsweise in Bezug auf die Handhabung, Herstellung, Lagerung und Einnahme angepasst. Eine Härte in einem Bereich von ungefähr 3,5 bis ungefähr 22 kP ist typischerweise akzeptabel, ungefähr 3,5 bis ungefähr 9 kP sind bevorzugt für 25 mg Tabletten, ungefähr 5 bis ungefähr 13 kP für 50 mg Tabletten und ungefähr 8 bis ungefähr 22 kP für 100 mg Tabletten. Die Zusammensetzung sollte nicht zu solch einem Grad verdichtet werden, dass es nachfolgend Schwierigkeiten gibt beim Erzielen einer Hydratation der resultierenden Tablette, wenn sie dem Magensaft ausgesetzt wird.
Zerfallsneigung
Die Tablettenzerfallsneigung beträgt vorzugsweise weniger als ungefähr 0,8 %, weiter bevorzugt weniger als 0,4 % in einem Standard-Zerfallsneigungsassay.
Bevorzugte Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform der Erfindung umfassen Tabletten oder Kapseln mit sofortiger Freisetzung:
1 % bis 90 % nanopartikuläres Eplerenon,
5 % bis 90 % Lactosemonohydrat,
5 % bis 90 % mikrokristalline Cellulose und
0,5 % bis 10 % HPMC,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 1 % bis 10 % an Croscarmellose-Natrium, 0,1 % bis 7 % an Natriumlaurylsulfat, 0,1 % bis 10 % an Magnesiumstearat, und/oder 0,1 % bis 10 % an Talk umfassen.
Weiter bevorzugt umfassen Tabletten oder Kapseln dieser Ausführungsform mit sofortiger Freisetzung:
19 % bis 40 % nanopartikuläres Eplerenon,
32 % bis 52 % Lactosemonohydrat,
8 % bis 28 % mikrokristalline Cellulose,
1 % bis 10 % Croscarmellose-Natrium und
1 % bis 8 % HPMC,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 7 % an Natriumlaurylsulfat, 0,1 % bis 10 an Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 10 % an Talk umfassen. Vorzugsweise weist das HPMC eine Viskosität von 2 bis 8 cP, weiter bevorzugt 2 bis 6 cP auf. Vorzugsweise liegen solche Zusammensetzungen im Form von Tabletten vor.
Noch weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
24 % bis 35 % nanopartikuläres Eplerenon,
37 % bis 47 % Lactosemonohydrat,
13 % bis 23 % mikrokristalline Cellulose,
2 % bis 6 % Croscarmellose-Natrium und
2 % bis 4 % HPMC,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,25 % bis 4 % an Natriumlaurylsulfat, 0,25 % bis 5 % an Magnesiumstearat und 0,1 % bis 5 % an Talk umfassen. Vorzugsweise weist das HPMC eine Viskosität von 2 bis 6 cP auf.
Noch weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
28 % bis 31 % nanopartikuläres Eplerenon,
41 % bis 43 % Lactosemonohydrat,
17 % bis 19 % mikrokristalline Cellulose,
4,5 % bis 5,5 % Croscarmellose-Natrium und
2,5 % bis 3,5 % HPMC,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,5 % bis 1,5 % an Natriumlaurylsulfat, 0,25 % bis 0,75 % an Magnesiumstearat und 0,5 % bis 1,5 % an Talk umfassen. Vorzugsweise weist das HPMC eine Viskosität von 2 bis 4 cP auf.
Beispielsweise liegt eine Zusammensetzung dieser Ausführungsform mit sofortiger Freisetzung in der Form einer beschichteten oder unbeschichteten Dosierungseinheitentablette vor, die vor dem Beschichten folgendes umfasst:
29,4 % nanopartikuläres Eplerenon,
42,0 % Lactosemonohydrat,
18,1 % mikrokristalline Cellulose,
5,0 % Croscarmellose-Natrium,
3,0 % HPMC der Viskosität 2–4 cP,
1,0 % Natriumlaurylsulfat,
0,5 % Magnesiumstearat und
1,0 % Talk, wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind.
Einzelne Tabletten oder Kapseln dieser Ausführungsform mit sofortiger Freisetzung umfassen vorzugsweise:
20 bis 110 mg nanopartikuläres Eplerenon,
30 bis 150 mg Lactosemonohydrat,
10 bis 70 mg mikrokristalline Cellulose und
1 bis 15 mg HPMC.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 1 bis 25 mg an Croscarmellose-Natrium, 0,25 bis 5 mg an Natriumlaurylsulfat, 0,5 bis 3 mg an Magnesiumstearat und 0,5 bis 5 mg an Talk umfassen. Vorzugsweise weist das HPMC eine Viskosität von 2 bis 8 cP, weiter bevorzugt 2 bis 6 cP auf.
Anschaulich für diese Ausführungsform sind einzelne Tabletten oder Kapseln mit sofortiger Freisetzung, die folgendes umfassen:
23 bis 27 mg nanopartikuläres Eplerenon,
34 bis 38 mg Lactosemonohydrat,
14 bis 17 mg mikrokristalline Cellulose,
3 bis 6 mg Croscarmellose-Natrium und
1 bis 4 mg HPMC.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,25 bis 1,5 mg an Natriumlaurylsulfat, 0,1 bis 1 mg an Magnesiumstearat und 0,25 bis 1,5 mg an Talk umfassen. Vorzugsweise weist das HPMC eine Viskosität von 2 bis 6 cP auf. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor.
Ebenfalls anschaulich für diese Ausführungsform sind einzelne Tabletten oder Kapseln mit sofortiger Freisetzung, die folgendes umfassen:
48 bis 52 mg nanopartikuläres Eplerenon,
70 bis 73 mg Lactosemonohydrat,
29 bis 33 mg mikrokristalline Cellulose,
6 bis 10 mg Croscarmellose-Natrium und
4 bis 6 mg HPMC.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 1 bis 2,5 mg an Natriumlaurylsulfat, 0,5 bis 1,5 mg an Magnesiumstearat und 1 bis 2,5 mg an Talk umfassen. Vorzugsweise weist das HPMC eine Viskosität von 2 bis 6 cP auf. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor.
Ebenfalls anschaulich für diese Ausführungsform sind einzelne Tabletten oder Kapseln mit sofortiger Freisetzung, die folgendes umfassen:
98 bis 102 mg nanopartikuläres Eplerenon,
141 bis 145 mg Lactosemonohydrat,
60 bis 64 mg mikrokristalline Cellulose,
16 bis 18 mg Croscarmellose-Natrium und
9 bis 11 mg HPMC.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 3 bis 4 mg an Natriumlaurylsulfat, 1 bis 2 mg an Magnesiumstearat und 3 bis 4 mg an Talk umfassen. Vorzugsweise weist das HPMC eine Viskosität von 2 bis 6 cP auf. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit sofortiger Freisetzung:
15 % bis 35 % nanopartikuläres Eplerenon,
48 % bis 68 % Lactosemonohydrat und
2 % bis 22 % mikrokristalline Cellulose,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 10 % an Croscarmellose-Natrium, 0,1 % bis 7 % an Natriumlaurylsulfat, 0,1 % bis 10 % an Magnesiumstearat, 0,1 % bis 10 % an Talk und 0,1 % bis 10 % an kolloidalem Siliciumdioxid umfassen.
Weiter bevorzugt umfassen Tabletten oder Kapseln dieser Ausführungsform mit sofortiger Freisetzung:
20 % bis 30 % nanopartikuläres Eplerenon,
53 % bis 63 % Lactosemonohydrat,
6,5 % bis 16,5 % mikrokristalline Cellulose und
0,5 % bis 6 % Croscarmellose-Natrium,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,25 % bis 4 % an Natriumlaurylsulfat, 0,25 % bis 5 % an Magnesiumstearat, 0,5 % bis 5 % an Talk und 0,1 bis 5 % an kolloidalem Siliciumdioxid umfassen. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Kapseln vor.
Noch weiter bevorzugt umfassen solche Kapseln:
23 % bis 27 % nanopartikuläres Eplerenon,
56 % bis 60 % Lactosemonohydrat,
9,5 % bis 13,5 % mikrokristalline Cellulose und
0,5 % bis 3,5 % Croscarmellose-Natrium.
Alle Prozentangaben sind gewichtsbezogen. Solche Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,25 % bis 1,5 % an Natriumlaurylsulfat, 0,1 % bis 1 % an Magnesiumstearat, 1 % bis 4 % an Talk und 0,1 % bis 1,5 % an kolloidalem Siliciumdioxid umfassen.
Beispielsweise liegt eine Zusammensetzung dieser Ausführungsform mit sofortiger Freisetzung in der Form einer Kapsel vor, die folgendes umfasst:
25,0 % nanopartikuläres Eplerenon,
57,9 % Lactosemonohydrat,
11,3 % mikrokristalline Cellulose,
2,0 % Croscarmellose-Natrium,
0,5 % Natriumlaurylsulfat,
0,3 % Magnesiumstearat,
2,5 % Talk und
0,5 % kolloidales Siliciumdioxid, wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind.
Einzelne Tabletten oder Kapseln dieser Ausführungsform mit sofortiger Freisetzung umfassen vorzugsweise:
20 bis 110 mg nanopartikuläres Eplerenon,
48 bis 242 mg Lactosemonohydrat und
2 bis 56 mg mikrokristalline Cellulose.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,25 bis 18 mg an Croscarmellose-Natrium, 0,1 bis 5 mg an Natriumlaurylsulfat, 0,1 bis 5 mg an Magnesiumstearat, 0,5 bis 8 mg an Talk und 0,1 bis 5 mg an kolloidalem Siliciumdioxid umfassen.
Anschaulich für diese Ausführungsform sind einzelne Tabletten oder Kapseln mit sofortiger Freisetzung, die folgendes umfassen:
23 bis 27 mg nanopartikuläres Eplerenon,
56 bis 60 mg Lactosemonohydrat,
9,5 bis 13,5 mg mikrokristalline Cellulose und
0,5 bis 3,5 mg Croscarmellose-Natrium.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 1,5 mg an Natriumlaurylsulfat, 0,1 bis 1,5 mg an Magnesiumstearat, 0,25 bis 4,5 mg an Talk und 0,1 bis 2,5 mg an kolloidalem Siliciumdioxid umfassen. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Kapseln vor.
Ebenfalls anschaulich für diese Ausführungsform sind einzelne Tabletten oder Kapseln mit sofortiger Freisetzung, die folgendes umfassen:
48 bis 52 mg nanopartikuläres Eplerenon,
114 bis 118 mg Lactosemonohydrat,
21 bis 15 mg mikrokristalline Cellulose und
2 bis 6 mg Croscarmellose-Natrium.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 1 bis 2,5 mg an Natriumlaurylsulfat, 0,25 bis 1,5 mg an Magnesiumstearat, 2 bis 8 mg an Talk und 0,1 bis 3 mg an kolloidalem Siliciumdioxid umfassen. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Kapseln vor.
Ebenfalls anschaulich für diese Ausführungsform sind einzelne Tabletten oder Kapseln mit sofortiger Freisetzung, die folgendes umfassen:
98 bis 102 mg nanopartikuläres Eplerenon,
229 bis 234 mg Lactosemonohydrat,
43 bis 48 mg mikrokristalline Cellulose, und
6 bis 10 mg Croscarmellose-Natrium.
Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,5 bis 4 mg an Natriumlaurylsulfat, 0,5 bis 3 mg an Magnesiumstearat, 8 bis 12 mg an Talk und 0,5 bis 4 mg an kolloidalem Siliciumdioxid umfassen. Solche Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Kapseln vor.
Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung
Die Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung schließen auch Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung ein, einschließlich Zubereitungen, die nach einem bekannten Mechanismus eine verlängerte oder verzögerte Zuführung des Arzneimittels zu dem gastrointestinalen Trakt bereitstellen. Solche Mechanismen schließen ein, ohne darauf beschränkt zu sein, eine pH-sensitive Freisetzung, die auf dem pH-Wert des Dünndarmes basiert, eine langsame Erosion einer Tablette oder der in einer Kapsel enthaltenen Perlen, eine Retention im Magen auf Basis der physikalischen Eigenschaften der Zubereitung, eine Bioadhäsion der Dosierungsform an der Schleimhautauskleidung des Darmtraktes und eine enzymatische Freisetzung von Eplerenon aus der Zubereitung. Die beabsichtigte Effekt ist es, den Zeitraum, während dem das Eplerenon dem Wirkungsort zugeführt wird, durch eine Anpassung der Zubereitung zu verlängern. Somit liegen zum Beispiel enterisch beschichtete Zubereitungen mit kontrollierter Freisetzung von nanopartikulärem Eplerenon innerhalb des Umfanges der vorliegenden Erfindung.
Bevorzugte Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung liegen in der Form von Tabletten oder Kapseln vor, insbesondere solchen, die nanopartikuläres Eplerenon in einer Menge umfassen, die ausreichend ist, um die wie oben erwähnte gewünschte tägliche Dosierung von Eplerenon, zum Beispiel ungefähr 25 mg bis ungefähr 100 mg, bereitzustellen. Wie im Fall von Zusammensetzungen mit sofortiger Freisetzung, können Tabletten oder Kapseln mit verschiedenen Dosierungsstärken (z. B. 50 mg, 100 mg etc.) identische Zusammensetzung aufweisen und sich nur in der Gesamtgröße unterscheiden, wobei alternativ dazu verschiedene Zusammensetzungen hergestellt werden können, derart dass die Gesamtgröße der Tablette oder Kapsel für verschiedene Stärken ähnlich ist, indem der Gewichtsanteil von nanopartikulärem Eplerenon relativ zu den Hilfsstoffen in der Zubereitung variiert wird.
Eine Art der Zusammensetzung mit kontrollierter Freisetzung erreicht zum Beispiel eine verzögerte Freisetzung, indem das nanopartikuläre Eplerenon in einer Matrix gehalten wird, die aus einem pharmazeutisch akzeptablen Matrix-bildenden Material gebildet ist. Geeignete Matrix-bildende Materialien schließen ohne Beschränkung Wachse, z. B. Carnaubawachs, Bienenwachs, Paraffin, Ceresin, Schellackwachs, Fettsäuren und Fettalkohole, Öle, gehärtete Öle und Fette, z. B. gehärtetes Rapsöl, Rizinusöl, Rindertalg, Palmöl und Sojabohnenöl, Polymere, z. B. mikrokristalline Cellulose, Ethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Povidon, HPMC, PEG, Methacrylate, z. B. Polymethylmethacrylat (PMMA) und Carbomer, Alginate und Xanthan-Gummis ein.
Andere Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung erreichen eine verzögerte Freisetzung durch die Verwendung von Granulaten, beschichteten Pulvern, Perlen, Pellets oder dergleichen, durch die Verwendung der Mehrschichttechnologie und/oder durch die Verwendung der Technologie des osmotischen Pumpens. Geeignete Zuführsysteme zur Bereitstellung einer verzögerten Freisetzung, können von dem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet anhand der Offenbarungen in der Patentliteratur, einschließlich der unten aufgelisteten Patente, angepasst werden.

US-Patent Nr. 3,362,880 von Jeffries.
US-Patent Nr. 4,316,884 von Alam & Eichel.
US-Patent Nr. 4,601,894 von Hanna & Vadino.
US-Patent Nr. 4,708,861 von Popescu et al.
US-Patent Nr. 4,753,802 von Hamel & Stephens.
US-Patent Nr. 4,765,989 von Wong et al.
US-Patent Nr. 4,795,641 von Kashdan.
US-Patent Nr. 4,847,093 von Ayer & Wong.
US-Patent Nr. 4,867,985 von Heafield et al.
US-Patent Nr. 4,892,778 von Cortese et al.
US-Patent Nr. 4,940,588 von Sparks & Geoghegan.
US-Patent Nr. 4,975,284 von Nabahi & Stead.
US-Patent Nr. 5,055,306 von Barry et al.
US-Patent Nr. 5,057,317 von Iida.
US-Patent Nr. 5,082,668 von Barclay et al.
US-Patent Nr. 5,160,742 von Mazer et al.
US-Patent Nr. 5,160,744 von Huynh et al.
US-Patent Nr. 5,190,765 von Huynh et al.
US-Patent Nr. 5,273,760 von Oshlack et al.
US-Patent Nr. 5,292,534 von Valentine & Valentine.
US-Patent Nr. 5,296,236 von Golzi & Santus.
US-Patent Nr. 5,415,871 von Pankhania et al.
US-Patent Nr. 5,451,409 von Rencher et al.
US-Patent Nr. 5,455,046 von Baichwal.
US-Patent Nr. 5,472,711 von Baichwal.
US-Patent Nr. 5,478,574 von Baichwal & Staniforth.
US-Patent Nr. 5,518,730 von Fuisz.
US-Patent Nr. 5,523,095 von Wilson et al.
US-Patent Nr. 5,527,545 von Santus et al.
US-Patent Nr. 5,536,505 von Wilson et al.
US-Patent Nr. 5,536,508 von Canal et al.
US-Patent Nr. 5,571,533 von Bottoni et al.
US-Patent Nr. 5,773,025 von Santus et al.
US-Patent Nr. 5,858,344 von Müller & Cremer.
US-Patent Nr. 6,093,420 von Baichwal.
Europäisches Patent Nr. 0 572 942.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 89/08119.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 91/16920.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 92/13547.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 93/12765.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 93/17673.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 94/27582.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 96/16638.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 98/01117.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 99/61005.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 00/18374.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 00/33818.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 00/40205.

In Zusammensetzungen der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung, die ein oder mehrere Beschichtungsmaterialien für Granalien, Perlen, Pellets, Tabletten etc. verwenden, schließen geeignete Beschichtungsmaterialien, ohne jedoch darauf beschränkt zu sein, ein beliebiges pharmazeutisch akzeptables Polymer, z. B. Ethylcellulose, Celluloseacetat, Celluloseacetatbutyrat und quartäre Ammoniumgruppen enthaltende Polymethacrylate, PEG, Hydroxypropylcellulose, HPMC, Povidon, Polyvinylalkohol und enterische Polymere, monomere Materialien wie Zucker, z. B. Lactose, Sucrose, Fruchtzucker und Mannitol, Salze einschließlich Natriumchlorid, Kaliumchlorid und Derivate davon und organische Säuren, z. B. Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure und Mischungen davon, ein. Geeignete enterische Polymere schließen Polyvinylacetat phthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Schellack, Zein und Carboxylgruppen enthaltende Polymethacrylate ein. Diese Polymere können als Lösungen oder Latices angewendet werden. Es können andere Sperrbeschichtungen, wie Wachse, verwendet werden.
Das Beschichtungsmaterial oder Mischung von Beschichtungsmaterialien können entsprechend der Eigenschaften des Materials oder der Mischung, wie der Glasübergangstemperatur des Hauptbestandteils oder der Komponentenmischung oder den Eigenschaften des Lösungsmittels, das für die Anwendung der Beschichtung verwendet wird, plastifiziert werden. Geeignete Weichmacher können mit bis zu 50 % des Gewichts der Beschichtungszusammensetzung zugegeben werden. Solche Weichmacher schließen zum Beispiel Diethylphthalat, Citratester, PEG, Glycerol, acetylierte Glyceride und Rizinusöl ein.
Tabletten oder Kapseln, die nanopartikuläres Eplerenon enthalten, können direkt beschichtet werden, um eine Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung herzustellen, oder können eine Vielzahl an beschichteten nanopartikuläres Eplerenon enthaltenden Kernen umfassen. Wie hierin verwendet bezieht sich der Begriff "Kern" auf ein Element der Zusammensetzung, die Eplerenon und verschiedene Träger enthält. Jeder Kern kann eine Menge an nanopartikulärem Eplerenons im Bereich von 0,1 Gew.-% bis 95 Gew.-%, vorzugsweise 10 Gew.-% bis 80 Gew.-% enthalten. Der Kern kann typischerweise einen Durchmesser von 200 bis 1700 μm aufweisen. Geeigneterweise können Standardbeschichtungsverfahren verwendet werden wie zum Beispiel die in Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. Ausgabe, Mack Publishing Co. (1995) beschriebenen.
Zusammensetzungen der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung können durch im Fachgebiet bekannte Verfahren hergestellt werden, einschließlich Prillen, Sprühtrocknung, Pfannenbeschichtung, Schmelzgranulierung, Nass- oder Trockengranulation, Wurster-Beschichtung, Tangentialbeschichtung, von oben Sprühen, Tablettierung, Extrudieren, Koazervation und dergleichen. Die Teilchengröße der Komponenten dieser Zusammensetzungen, die von nanopartikulärem Eplerenon verschieden sind, hängen vom verwendeten Verfahren ab und können von weniger als 1 μm bis ungefähr 500 μm für Pulververfahren (z. B. Mischungen, Sprühtrocknung, Dispersionen und dergleichen), von ungefähr 5 bis ungefähr 1700 μm für Beschichtungsverfahren (Wurster, von oben Sprühen, von unten Sprühen, Sprühtrocknen, Extrudieren, Schichten und dergleichen) und von ungefähr 1 bis ungefähr 20 mm für Tablettierverfahren reichen. Mit der Ausnahme, dass das Teilchen mit kontrollierter Freisetzung eine ganze Tablette ist, werden die Teilchen dann zu einer einzelnen Dosierungsform vereinigt, so dass die Menge an nanopartikulärem Eplerenons in der Dosierungsform die gewünschte Dosiseinheit bereitstellt.
Zusammensetzungen mit einer dualen Freisetzung, die nanopartikuläres Eplerenon in einer Form mit sofortiger Freisetzung in Kombination mit nanopartikulärem Eplerenon in einer Form mit kontrollierter Freisetzung enthalten, sind eine weitere Ausführungsform der Erfindung. Die Form mit sofortiger Freisetzung von nanopartikulärem Eplerenon in derartigen Zusammensetzungen macht typischerweise 0,5 % bis 90 % der Gesamtmenge an Eplerenon der Zusammensetzung aus, wobei die Form mit kontrollierter Freisetzung den Rest des in der Zusammensetzung vorliegenden nanopartikulären Eplerenons ausmacht. Dadurch stellt die Zusammensetzung eine Menge an nanopartikulärem Eplerenon für eine unmittelbar auf eine Verabreichung folgende Freisetzung und eine zusätzliche Menge an nanopartikulärem Eplerenon für eine kontrollierte Freisetzung bereit.
Beispielhafte Kapsel mit kontrollierter Freisetzung, die beschichtete Perlen aufweist.
In einer Zusammensetzung der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung, die beschichtete Perlen, die ansonsten als Pellets bekannt sind, umfasst, können die beschichteten Perlen zum Beispiel in einem Sachet, einer Kapsel oder einer Tablette vorhanden sein. Das folgende nicht einschränkende Beispiel beschreibt eine Kapsel, die beschichtete Perlen enthält. Alle Prozentangaben sind gewichtsbezogen.
Eine Vielzahl an Kernen, die nanopartikuläres Eplerenon enthalten, werden durch Extrudieren und Sphäronisieren oder durch ein Schichten von nanopartikulärem Eplerenon oder einer Mischung von nanopartikulärem Eplerenon mit einem oder mehreren Hilfsstoffen auf Teilchen, die einen oder mehrere Hilfsstoffe umfassen, zubereitet. Die Kerne selbst können Zubereitungen mit unmittelbarer Freisetzung oder mit kontrollierter Freisetzung sein in Abhängigkeit von den Materialien und Verfahren der Herstellung und enthalten ungefähr 0,1 % bis 100 % nanopartikuläres Eplerenon.
Ein extrudierter Kern mit Eigenschaften einer sofortigen Freisetzung enthält typischerweise nanopartikuläres Eplerenon und zum Beispiel 0,5 % bis 99,9 % eines Sprengmittels wie mikrokristalline Cellulose, 0,5 % bis 50 eines Bindemittels wie Hydroxypropylcellulose, 0,5 % bis 90 % eines Füllstoffes oder Verdünnungsmittels wie Lactose und gegebenenfalls andere Hilfsstoffe. Ein extrudier ter Kern kann, falls gewünscht, im Wesentlichen aus nanopartikulärem Eplerenon und dem Bindemittel bestehen.
Ein extrudierter Kern mit Eigenschaften einer kontrollierten Freisetzung enthält typischerweise nanopartikuläres Eplerenon und zum Beispiel 0,5 % bis 50 % einer quellenden und/oder gelierenden Polymers wie Hydroxypropylcellulose oder 10 % bis 90 % eines hydrophoben Materials wie Cetylalkohol.
Ein geschichteter Kern kann nanopartikuläres Eplerenon enthalten, das zusammen mit 0,1 % bis 50 % eines Bindemittels auf einem inerten Träger wie einer Zuckerkugel aufgetragen wird, die 10 % bis 90 % des Kerns ausmacht. Der Kern kann ferner einen oder mehrere Verdünnungsmittel, Netzmittel und/oder andere Hilfsstoffe enthalten. Das Bindemittel kann gewählt werden, um eine unmittelbare Freisetzung (z. B. Hydroxypropylcellulose, HPMC und dergleichen) oder eine kontrollierte Freisetzung (z. B. Ethylcellulose, Celluloseacetatbutyrat und enterische Bindemittelmaterialien wie Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polyvinylacetatphthalat und dergleichen) bereitzustellen.
Ein Anteil der gesamten Dosierungsform kann aus wie oben beschriebenen Kerne mit sofortiger Freisetzung bestehen. Solche Kerne mit sofortiger Freisetzung können beschichtet werden mit einem sich schnell zersetzenden oder auflösenden Überzug für ästhetische, Handhabungs- oder Stabilitätszwecke. Geeignete Beschichtungsmaterialien für diese Zwecke schließen Povidon, Hydroxypropylcellulose, HPMC, PEG und freie Aminogruppen enthaltende Polymethacrylate ein. Solche Materialien können ferner Weichmacher, Antihaftmittel und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Aus ästhetischen Gründen oder zur Bereitstellung einer charakteristischen Erscheinung können auch Farbstoffe oder Farbmittel zum Beschichtungsmaterial gegeben werden. Ein Zusatz von ungefähr 3 Gew.-% des Kernes als Beschichtungsmaterial stellt im Allgemeinen einen zusammenhängenden Überzug zur Verfügung.
Der Anteil der Dosierungsform mit kontrollierter Freisetzung kann durch wie oben beschriebene Kerne mit kontrollierter Freisetzung, durch Kerne mit kontrollierter Freisetzung, die ferner durch ein Überziehen modifiziert sind, oder durch Kerne mit unmittelbarer Freisetzung, die durch ein Überziehen modifiziert sind, zur Verfügung gestellt werden.
Eine typische Beschichtungszusammensetzung zur Herstellung der Komponente mit kontrollierter Freisetzung enthält ein unlösliches Matrixpolymer in einer Menge von ungefähr 15 Gew.-% bis ungefähr 85 Gew.-% und ein wasserlösliches Material in einer Menge von ungefähr 15 Gew.-% bis ungefähr 85 Gew.-% der Beschichtungszusammensetzung. Optional kann ein enterisches Polymer in einer Menge von ungefähr 0,1 Gew.-% bis 100 Gew.-% der Beschichtungszusammensetzung verwendet werden. Geeignete unlösliche Matrixpolymere schließen Ethylcellulose, Celluloseacetatbutyrat, Celluloseacetate und Polymethacrylate, die quartäre Ammoniumgruppen enthalten, ein. Geeignete wasserlösliche Materialien schließen Polymere wie PEG, Hydroxypropylcellulose, HPMC, Povidon und Polyvinylalkohol, monomere Materialien wie Zucker (z. B. Lactose, Sucrose, Fruchtzucker, Mannitol und dergleichen), Salze (z. B. Natriumchlorid, Kaliumchlorid und dergleichen), organische Säuren (z. B. Fumarsäure, Bernsteinsäure, Milchsäure, Weinsäure und dergleichen) und Mischungen davon ein. Geeignete enterische Polymere schließen Hydroxypropylmethylcelluloseacetatsuccinat (HPMCAS), Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP), Polyvinylacetatphthalat, Celluloseacetatphthalat, Celluloseacetattrimellitat, Schellack, Zein, Carboxylgruppen enthaltende Polymethacrylate und dergleichen ein.
Die Beschichtungszusammensetzung kann 0,1 % bis 100 eines Füllstoffes einschließen, der beispielsweise Siliciumdioxid, Titandioxid, Talk, Kaolin, Aluminiumoxid, Stärke, pulverisierte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Polacrilin-Kalium oder dergleichen sein kann.
Die Beschichtungszusammensetzung kann als eine Lösung oder ein Latex in einem oder mehreren organischen oder wässrigen Lösungsmitteln oder Mischungen davon auf die Kerne angewendet werden. Wo Lösungen angewendet werden, ist das Lösungsmittel in einer Menge von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 99 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 85 Gew.-% bis ungefähr 97 Gew.-% der Lösung vorhanden. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, niedere Alkohole, niedere chlorhaltige Kohlenwasserstoffe, Ketone und Mischungen davon. Wo Latices angewendet werden, ist das Lösungsmittel in einer Menge von ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 97 Gew.-%, vorzugsweise ungefähr 60 Gew.-% bis ungefähr 97 % des Latex vorhanden. Das Lösungsmittel kann hauptsächlich Wasser sein.
Beispielhafte Matrixtablette mit kontrollierter Freisetzung
Eine Zusammensetzung der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung, die eine Matrixtablettenzubereitung ist, enthält nanopartikuläres Eplerenon zusammen mit einem quellenden und/oder gelierenden Polymer wie L- Hydroxypropylcellulose, das mit einem Verdünnungsmittel/Sprengmittel wie mikrokristalliner Cellulose vermischt ist. Die Hilfsstoffe in der Tablettenzubereitung können vor einem Verdichtung zur Ausbildung der Tablette zusammen verar beitet werden (z. B. Sprühtrocknen). Matrixtabletten dieses Typs zeigen oft eine schnelle anfängliche Freisetzung des Arzneimittels, bis die Polymere quellen und gelieren, wodurch eine kontrollierte Freisetzung für den Rest des Arzneimittels induziert wird.
Das Ausmaß der unmittelbaren Freisetzung und die Dauer der kontrollierten Freisetzung können variiert werden, indem man die Quantitäten der verwendeten Hilfsstoffe variiert. Wenn die Komponente mit sofortiger Freisetzung nicht ausreichend groß ist, kann eine Menge nanopartikulären Eplerenons in einen sich schnell auflösenden äußeren Überzug eines polymeren Materials wie PEG oder HPMC eingeschlossen werden.
Das folgende nicht einschränkende Beispiel beschreibt eine Matrixtablette. Alle Prozentangaben sind gewichtsbezogen.
Eine typische Matrixtablette kann das quellende und/oder gelierende Polymer in einer Menge von 5 % bis 70 % und ein oder mehrere Verdünnungsmittel in einer Menge von 15 % bis 90 % enthalten. Verdünnungsmittel können lösliche Materialien wie Lactose, Mannitol, Sorbitol oder dergleichen oder unlösliche Materialien wie tribasisches Calciumphosphat, pulverisierte Cellulose oder Stärke sein.
Zusätzlich kann die Tablette ein Gleitmittel in einer Menge von 0,1 % bis 8 % enthalten, ausgewählt aus zum Beispiel Metallstearaten, Stearinsäure, hydrierten Ölen wie Sojabohnenöl oder Rizinusöl, Natriumstearylfumarat, Polytetrafluorethylen, Talk und dergleichen.
Matrixtabletten können beschichtet werden für ästhetische, Handhabungs- oder Stabilitätszwecke oder zur Er höhung der Menge des Anteils mit sofortiger Freisetzung von Eplerenon. In diesem letzteren Fall wird nanopartikuläres Eplerenon in der Beschichtungslösung gelöst oder suspendiert und auf die Tabletten gesprüht, bis die gewünschte Menge an Eplerenon zugegeben worden ist. Das Beschichtungsmaterial kann bis zu einer gewünschten Dicke zugegeben werden, jedoch liegen die Gewichtszuwächse typischerweise im Bereich von ungefähr 1 % bis ungefähr 20 %, vorzugsweise ungefähr 2 % bis ungefähr 10 % und weiter bevorzugt ungefähr 2 % bis ungefähr 5 %, zum Beispiel ungefähr 3 %. Die Beschichtung kann genauso wie oben für beschichtete Perlen beschrieben angewendet werden.
Alternativ kann die Komponente mit kontrollierter Freisetzung des nanopartikulären Eplerenons in der Form von beschichteten Perlen zur Verfügung gestellt werden und die Komponente mit sofortiger Freisetzung kann im Rumpf der Tablette eingeschlossen sein. Eine derartige Tablette löst sich auf unter Freisetzung der Komponente mit sofortiger Freisetzung, wobei die beschichteten Perlen zur Bereitstellung der Komponente mit kontrollierter Freisetzung zurückbleiben. Beschichtete Perlen können bezogen auf das Gewicht der Tablette in einer Menge von ungefähr 1 % bis ungefähr 60 %, vorzugsweise ungefähr 5 bis ungefähr 50 % und weiter bevorzugt ungefähr 5 % bis ungefähr 40 % vorliegen. Geeignet Verdünnungsmittel/Sprengmittel für Tabletten dieses Typs sind mikrokristalline Cellulose, Stärken und dergleichen.
In einer Matrixtablette ist die Matrix vorzugsweise hydrophil und setzt Eplerenon mit einer relativ konstanten Rate über einem Zeitraum von bis zu ungefähr 6 Stunden frei. Diese hydrophile Matrix kann hergestellt werden indem man zum Beispiel HPMC zusammen mit anderen Hilfsstoffen in die Zubereitung einbringt. Die Menge und Art an verwendetem HPMC hängt von der gewünschten Freisetzungsrate ab.
Beim Herstellen einer typischen Matrixtablette der Erfindung wird HPMC mit nanopartikulärem Eplerenon und anderen Hilfsstoffen vereinigt und die resultierende Mischung dann unter hoher Scherung nass granuliert, im Fließbett getrocknet, gemischt und verdichtet um eine Tablette auszubilden. Um Eigenschaften einer kontrollierten Freisetzung bereitzustellen, besitzt das HPMC vorzugsweise ein hohes Molekulargewicht mit einer Viskosität (die bestimmt wird unter Verwendung einer 2 %igen wässrigen Lösung bei 20 °C) von ungefähr 3500 bis ungefähr 5600 cP.
Wenn die Tablette einem wässrigen Medium wie das des gastrointestinalen Traktes ausgesetzt wird, wird die Tablettenoberfläche benetzt und das Matrixpolymer beginnt eine teilweise Hydratisierung, wodurch eine äußere Gelschicht gebildet wird. Diese äußere Gelschicht wird in dem wässrigen Medium völlig hydratisiert und beginnt sich zu zersetzen. Wasser dringt fortlaufend in Richtung des Kerns der Tablette vor, wodurch die Ausbildung einer weiteren Gelschicht unter der sich auflösenden äußeren Gelschicht ermöglicht wird. Diese aufeinander folgenden konzentrischen Gelschichten unterstützen eine gleichmäßige Freisetzung von Eplerenon durch eine Diffusion aus der Gelschicht und eine Exposition durch Zersetzung der Tablette.
Im Allgemeinen erhöht eine Erhöhung der Konzentration des Polymers in der Matrix die Viskosität des Gels, das sich auf der Tablettenoberfläche bildet, und bewirkt eine Verringerung der Diffusion und Freisetzungsrate des Eplerenons. Typische Zubereitungen mit einer zweistündigen kontrollierten Freisetzung (das heißt, Zubereitungen, die in vitro ungefähr 50 % des Eplerenons während eines zweistündigen Zeitraumes nach der Einnahme freisetzen), umfassen ungefähr 2 % bis ungefähr 20 %, vorzugsweise ungefähr 3 % bis ungefähr 17 % und weiter bevorzugt ungefähr 4 % bis ungefähr 14 % an HPMC mit hohem Molekulargewicht. Typische Zubereitungen mit einer vierstündigen kontrollierten Freisetzung (das heißt, Zubereitungen, die in vitro ungefähr 50 % des Eplerenons während eines vierstündigen Zeitraumes nach der Einnahme freisetzen), umfassen ungefähr 5 % bis ungefähr 45 %, vorzugsweise ungefähr 7 % bis ungefähr 35 % und weiter bevorzugt ungefähr 8 % bis ungefähr 28 % an HPMC mit hohem Molekulargewicht. Typische Zubereitungen mit einer sechsstündigen kontrollierten Freisetzung (das heißt, Zubereitungen, die in vitro ungefähr 50 % des Eplerenons während eines sechsstündigen Zeitraumes nach der Einnahme freisetzen), umfassen ungefähr 10 % bis ungefähr 45 %, vorzugsweise ungefähr 12 % bis ungefähr 35 % und weiter bevorzugt ungefähr 14 % bis ungefähr 35 % an HPMC mit hohem Molekulargewicht.
Die Auflösungsprofile können weiter angepasst werden durch eine entsprechende Wahl der Konzentrationen an HPMC mit hohem Molekulargewicht. Außerdem neigt die Auflösungszeit dazu, sich bei zunehmender HPMC-Teilchengröße zu verringern. Dies rührt wahrscheinlich von einer geringen Hydratation der Hydroxypropylmethylcellulosematrix bei der Erhöhung der Teilchengröße her. Eine kleinere Teilchengröße kann andererseits eine schnelle Hydratation der Matrix und daher eine langsamere Arzneimittelfreisetzungsrate verursachen.
Änderungen der Tablettengröße und -form können das Verhältnis Oberfläche zu Volumen der Tablette beeinflussen und damit die Arzneimittelfreisetzungskinetik der hydrophilen Matrix. Im Allgemeinen hat man entdeckt, dass die Freisetzung von nanopartikulärem Eplerenon aus Matrixtabletten der vorliegenden Erfindung verbessert ist, wenn die Tablettengröße verringert ist und/oder wenn die Tablettenform von einer runden zu einer Caplet-Form verändert wird. Da eine Tablettenbeschichtung die Eplerenon-Freisetzungskinetik ändern kann, sollte ferner die Wirkung der Beschichtung auf die Arzneimittelfreisetzung für beschichtete Tabletten berücksichtigt werden. Die Freisetzung von Eplerenon aus einer Matrixtablette ist im Wesentlichen unabhängig von der Tablettenverdichtungskraft in einem Bereich der Verdichtungskräfte von ungefähr 10 bis ungefähr 40 kN.
Bevorzugte Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung
In einer gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
20 % bis 40 % nanopartikuläres Eplerenon,
30 % bis 50 % Lactosemonohydrat,
10 % bis 30 % mikrokristalline Cellulose,
1 % bis 16 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
0,5 % bis 13 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 10 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 10 % an Talk umfassen. Vorzugsweise hat das HPMC mit niedrigem Molekulargewicht eine Viskosität von 2 bis 8 cP, weiter bevorzugt 2 bis 6 cP. Vorzugsweise hat das HPMC mit hohem Molekulargewicht wie bereits zuvor diskutiert einen Viskositätswert von 3500 zu 5600 cP. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
25 % bis 35 % nanopartikuläres Eplerenon,
35 % bis 45 % Lactosemonohydrat,
15 % bis 25 % mikrokristalline Cellulose,
1 % bis 11 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
0,5 % bis 8 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 5,5 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 bis 6 % an Talk umfassen.
Noch weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
28 % bis 32 % nanopartikuläres Eplerenon,
38 % bis 42 % Lactosemonohydrat,
17,5 % bis 21,5 % mikrokristalline Cellulose,
4 % bis 8 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
2 % bis 5 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 2,5 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 3 % an Talk umfassen.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
20 % bis 40 % nanopartikuläres Eplerenon,
15 % bis 47 % Lactosemonohydrat,
3,5 % bis 28,5 % mikrokristalline Cellulose,
1 % bis 45 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
0,5 % bis 13 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 10 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 10 % an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
25 % bis 35 % nanopartikuläres Eplerenon,
22 % bis 42 % Lactosemonohydrat,
8,5 % bis 23,5 % mikrokristalline Cellulose,
5 % bis 35 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
0,5 % bis 8 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 5,5 % Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 6 Talk umfassen.
Noch weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
28 % bis 32 % nanopartikuläres Eplerenon,
25 % bis 39 % Lactosemonohydrat,
11,5 % bis 20,5 % mikrokristalline Cellulose,
10 % bis 35 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
2 % bis 5 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 2,5 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 3 % an Talk umfassen.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
20 % bis 40 % nanopartikuläres Eplerenon,
20 % bis 40 % Lactosemonohydrat,
5 % bis 25 % mikrokristalline Cellulose,
10 % bis 30 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
0,5 % bis 13 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 10 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 10 % an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
25 % bis 35 % nanopartikuläres Eplerenon,
25 % bis 35 % Lactosemonohydrat,
10 % bis 20 % mikrokristalline Cellulose,
15 % bis 25 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
0,5 % bis 8 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten oder Kapseln können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 5,5 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 bis 6 % an Talk umfassen.
Noch weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
28 % bis 32 % nanopartikuläres Eplerenon,
28,5 % bis 32,5 % Lactosemonohydrat,
13 % bis 17 % mikrokristalline Cellulose,
18 % bis 22 % HPMC mit hohem Molekulargewicht und
2 % bis 5 % HPMC mit niedrigem Molekulargewicht,
wobei alle Prozentangaben gewichtsbezogen sind. Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 % bis 2,5 % an Magnesiumstearat und/oder 0,1 % bis 3 % an Talk umfassen.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen individuelle Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
25 bis 150 mg nanopartikuläres Eplerenon,
12,5 bis 190 mg Lactosemonohydrat,
2 bis 100 mg mikrokristalline Cellulose,
10 bis 80 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
1 bis 25 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 10 mg an Magnesiumstearat und/oder 0,5 bis 15 mg an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen einzelne Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
95 bis 105 mg nanopartikuläres Eplerenon,
128 bis 139 mg Lactosemonohydrat,
60 bis 70 mg mikrokristalline Cellulose,
10 bis 25 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
5 bis 15 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 7 mg an Magnesiumstearat und/oder 0,5 bis 8 mg an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
98 bis 102 mg nanopartikuläres Eplerenon,
131 bis 136 mg Lactosemonohydrat,
63 bis 67 mg mikrokristalline Cellulose,
18 bis 22 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
8 bis 12 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,5 bis 3 mg an Magnesiumstearat und/oder 2 bis 5 mg an Talk umfassen.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen einzelne Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
45 bis 55 mg nanopartikuläres Eplerenon,
35 bis 55 mg Lactosemonohydrat,
17,5 bis 27,5 mg mikrokristalline Cellulose,
37 bis 47 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
1 bis 10 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 6 mg an Magnesiumstearat und/oder 0,5 bis 7 mg an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
48 bis 52 mg nanopartikuläres Eplerenon,
43 bis 47 mg Lactosemonohydrat,
20,5 bis 24,5 mg mikrokristalline Cellulose,
40 bis 44 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
3 bis 7 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 3 mg an Magnesiumstearat und/oder 0,5 bis 3 mg an Talk umfassen.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen einzelne Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
95 bis 105 mg nanopartikuläres Eplerenon,
110 bis 130 mg Lactosemonohydrat,
50 bis 70 mg mikrokristalline Cellulose,
30 bis 50 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
5 bis 15 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 7 mg an Magnesiumstearat und/oder 0,5 bis 8 mg an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
98 bis 102 mg nanopartikuläres Eplerenon,
118 bis 122 mg Lactosemonohydrat,
58 bis 62 mg mikrokristalline Cellulose,
38 bis 42 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
8 bis 12 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,5 bis 3 mg an Magnesiumstearat und/oder 2 bis 5 mg an Talk umfassen.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen einzelne Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
145 bis 155 mg nanopartikuläres Eplerenon,
175 bis 195 mg Lactosemonohydrat,
87,5 bis 97,5 mg mikrokristalline Cellulose,
45 bis 55 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
10 bis 20 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 8 mg an Magnesiumstearat und/oder 0,5 bis 10 mg an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
148 bis 152 mg nanopartikuläres Eplerenon,
183 bis 187 mg Lactosemonohydrat,
90 bis 95 mg mikrokristalline Cellulose,
48 bis 52 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und 13 bis 17 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht, Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,5 bis 4,5 mg an Magnesiumstearat und/oder 3 bis 7 mg an Talk umfassen.
In einer anderen gegenwärtig bevorzugten Ausführungsform umfassen einzelne Tabletten oder Kapseln der Erfindung mit kontrollierter Freisetzung:
95 bis 105 mg nanopartikuläres Eplerenon,
95 bis 110 mg Lactosemonohydrat,
45 bis 55 mg mikrokristalline Cellulose,
60 bis 75 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
5 bis 15 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Zusammensetzungen können gegebenenfalls zusätzlich 0,1 bis 7 mg an Magnesiumstearat und/oder 0,5 bis 8 mg an Talk umfassen. Bevorzugte Viskositäten für HPMCs mit hohem und niedrigem Molekulargewicht sind wie in der vorherigen Ausführungsform. Diese Zusammensetzungen liegen vorzugsweise in der Form von Tabletten vor.
Weiter bevorzugt umfassen solche Tabletten:
98 bis 102 mg nanopartikuläres Eplerenon,
99 bis 104 mg Lactosemonohydrat,
48 bis 52 mg mikrokristalline Cellulose,
64,5 bis 68,5 mg HPMC mit hohem Molekulargewicht und
8 bis 12 mg HPMC mit niedrigem Molekulargewicht.
Solche Tabletten können gegebenenfalls zusätzlich 0,5 bis 3 mg an Magnesiumstearat und/oder 2 bis 5 mg an Talk umfassen.
In einem Standard-in-vitro-Auflösungsassay, der 1 %iges wässriges Natriumdodecylsulfat als das Auflösungsmedium verwendet, setzen Zusammensetzungen mit kon trollierter Freisetzung von einer Ausführungsform der Erfindung über 50 % des darin enthaltenen Eplerenons in 3 Stunden oder weniger, aber nicht weniger als ungefähr 1,5 Stunden, vorzugsweise nicht weniger als ungefähr 1,75 Stunden, zum Beispiel in etwa 2 Stunden, nach dem Start des Assays frei.
Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung einer anderen Ausführungsform setzen in dem gleichen Assay ungefähr 50 % des darin enthaltenen Eplerenons in 4,5 Stunden oder weniger, aber nicht weniger als ungefähr 3,5 Stunden, vorzugsweise nicht weniger als ungefähr 3,75 Stunden, zum Beispiel in etwa 4 Stunden, nach Start des Assays frei.
Zusammensetzungen mit kontrollierter Freisetzung von einer weiteren Ausführungsform setzen in dem gleichen Assay ungefähr 50 % des darin enthaltenen Eplerenons in 6 Stunden oder weniger, aber nicht weniger als ungefähr 5 Stunden, vorzugsweise nicht weniger als ungefähr 5,5 Stunden, zum Beispiel 6 Stunden, nach Start des Assays frei.
Alternative Epoxyspiroxanverbindungen
In Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung kann Eplerenon substituiert werden durch andere 9,11-Epoxy-20-spiroxan-Verbindungen, insbesondere 9,11-Epoxy-20-spiroxan-Verbindungen, die Aldosteronantagonisten sind. Solche alternativen 9,11-Epoxy-20-spiroxan-Verbindungen können durch als solches bekannte Verfahren hergestellt werden, zum Beispiel wie in dem oben zitierten US-Patent Nr. 4,559,332 dargelegt. Diese Verbindungen schließen, ohne darauf beschränkt zu sein, folgende ein:
9α,11α-Epoxy-7α-methoxycarbonyl-15β,16β-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion,
9α,11α-Epoxy-7α-isopropoxycarbonyl-20-spirox-4-en-3,21-dion,
9α,11α-Epoxy-7α-ethoxycarbonyl-20-spirox-4-en-3,21-dion,
9α,11α-Epoxy-6β,7β-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion,
9α,11α-Epoxy-6β,7β,15β,16β-bis-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-6β,7β-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-6β,7β-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäuremethylester,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-6β,7β,15β,16β-bis-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-2l-carbonsäuremethylester,
9α,11α-Epoxy-6β,7β-methylen-20-spiroxa-1,4-dien-3,21-dion,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-7α-methoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-2l-carbonsäure,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-3-oxo-17β-pregn-4-en-7α,21-dicarbonsäuredimethylester,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-7α-isopropoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-7α-ethoxycarbonyl-3-oxo-17α-pregn-4-en-21-carbonsäure,
9α,11α-Epoxy-6α,7α-methylen-20-spirox-4-en-3,21-dion,
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregn-4-en-7α,21-dicarbonsäuredimethylester und
9α,11α-Epoxy-17β-hydroxy-15β,16β-methylen-3-oxo-17α-pregn-4-en-7α,21-dicarbonsäuredimethylester, und pharmazeutisch akzeptable Salze davon.
Behandlungsverfahren
Die vorliegende Erfindung betrifft auch therapeutische Verfahren zur Behandlung eines Zustands oder einer Erkrankung, bei denen eine Behandlung mit einem Aldosteronrezeptorblocker angezeigt ist, wobei solche Verfahren eine orale Verabreichung von nanopartikulärem Eplerenon umfassen, vorzugsweise in einer Tagesdosis von ungefähr 10 bis ungefähr 1000 mg pro Tag und vorzugsweise in einer wie hierin beschriebenen Zusammensetzung formuliert, ein oder mehrere Male an einen Patienten, vorzugsweise einen Menschen, der dies benötigt. Eine Dosierungsbehandlung zur Verhinderung, Erleichterung oder Besserung des Zustands oder der Erkrankung umfasst vorzugsweise einmal täglich oder zweimal täglich eine orale Verabreichung einer therapeutisch oder prophylaktisch effektiven Dosis solch einer Zusammensetzung, weiter bevorzugt eine orale Dosiseinheit mit 25 mg, 50 mg, 100 mg oder 150 mg, welche jedoch entsprechend einer Vielzahl an Faktoren modifiziert werden kann. Diese Faktoren schließen den Typ, das Alter, das Gewicht, das Geschlecht, die Ernährung und den medizinischen Zustand des Patienten und die Ernstheit des Zustandes oder der Erkrankung ein. Somit kann die eigentlich verwendete Dosierungsbehandlung stark variieren und deswegen von dem oben aufgezeigten bevorzugten Dosierungsbehandlungsbereich abweichen.
Eine Anfangsbehandlung kann mit den oben aufgezeigten Dosierungen beginnen. Die Behandlung wird im Allgemeinen entsprechend der Notwendigkeit über einen Zeitraum von mehreren Wochen bis mehrere Monate oder Jahre fortgeführt, bis der Zustand oder die Erkrankung unter Kontrolle oder beseitigt sind. Die Patienten, die sich einer Behandlung mit den hierin offenbarten Zusammensetzungen unterziehen, können durch ein beliebiges im Fachgebiet gut bekanntes Verfahren routinemäßig überwacht werden, um die Wirksamkeit der Therapie zu bestimmen. Eine kontinuierliche Analyse solcher Daten erlaubt eine Modifikation der Behandlungskur während der Therapie, so dass zu jedem Zeitpunkt optimal wirksame Mengen an nanopartikulärem Eplerenon verabreicht werden und auch die Dauer der Behandlung bestimmt werden kann. Auf diesem Weg kann die Behandlungskur rational über den Verlauf der Therapie verändert werden, so dass die geringste Menge an Eplerenon, die eine zufrieden stellende Wirksamkeit zeigt, verabreicht wird und die Verabreichung nur so lang fortgeführt wird, wie es notwendig ist, um den Zustand oder die Erkrankung erfolgreich zu behandeln.
Die vorliegende Erfindung umfasst ferner die Verwendung von nanopartikulärem Eplerenon, vorzugsweise nanopartikuläres Eplerenon und einen Cellulose-Hilfsstoff, bei der Herstellung eines Medikamentes, das brauchbar ist bei der Behandlung oder Prophylaxe von Aldosteron-mediierten Zuständen oder Erkrankungen.
Verfahren zur Herstellung von nanopartikulärem Eplerenon
Die vorliegende Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung von nanopartikulärem Eplerenon und Zusammensetzungen daraus. Der erste Schritt beim Herstellen einer nanopartikulären Eplerenonzusammensetzung soll üblicherweise Eplerenon auf einen gewünschten nanopartikulären Größenbereich reduzieren mittels eines geeigneten Verfahrens, wie es in einem der unten aufgelisteten Patente und Veröffentlichungen offenbart ist.

US-Patent Nr. 4,826,689 von Violanto & Fischer.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,145,684.
US-Patent Nr. 5,298,262 von Na & Rajagopalan.
US-Patent Nr. 5,302,401 von Liversidge et al.
US-Patent Nr. 5,336,507 von Na & Rajagopalan.
US-Patent Nr. 5,340,564 von Illig & Sarpotdar.
US-Patent Nr. 5,346,702 von Na & Rajagopalan.
US-Patent Nr. 5,352,459 von Hollister et al.
US-Patent Nr. 5,354,560 von Lovrecich.
Oben zitiertes US-Patent Nr. 5,384,124.
US-Patent Nr. 5,429,824 von June.
US-Patent Nr. 5,503,723 von Ruddy et al.
US-Patent Nr. 5,510,118 von Bosch et al.
US-Patent Nr. 5,518,187 von Bruno et al.
US-Patent Nr. 5,518,738 von Eickhoff et al.
US-Patent Nr. 5,534,270 von De Castro.
US-Patent Nr. 5,536,508 von Canal et al.
US-Patent Nr. 5,552,160 von Liversidge et al.
US-Patent Nr. 5,560,931 von Eickhoff et al.
US-Patent Nr. 5,560,932 von Bagchi et al.
US-Patent Nr. 5,565,188 von Wong et al.
US-Patent Nr. 5,569,448 von Wong et al.
US-Patent Nr. 5,571,536 von Eickhoff et al.
US-Patent Nr. 5,573,783 von Desieno & Stetsko.
US-Patent Nr. 5,580,579 von Ruddy et al.
US-Patent Nr. 5,585,108 von Ruddy et al.
US-Patent Nr. 5,587,143 von Wong.
US-Patent Nr. 5,591,456 von Franson et al.
US-Patent Nr. 5,622,938 von Wong.
US-Patent Nr. 5,662,883 von Bagchi et al.
US-Patent Nr. 5,665,331 von Bagchi et al.
US-Patent Nr. 5,718,919 von Ruddy et al.
US-Patent Nr. 5,747,001 von Wiedmann et al.

Oben zitierte Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 93/25190.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 96/24336.
Veröffentlichung des internationalen Patents Nr. WO 98/35666.
Das Eplerenon wird kommerziell erhalten und/oder durch auf dem Fachgebiet bekannte Verfahren in einer herkömmlichen groben Form hergestellt. Es ist bevorzugt, aber nicht wesentlich, dass die mittels einer Siebanalyse bestimmte D₉₀-Teilchengröße des groben Eplerenons weniger als ungefähr 100 μm beträgt. Wenn die anfängliche Teilchengröße des Eplerenons größer als ungefähr 100 μm ist, ist es bevorzugt, dass die Teilchen auf eine Größe von weniger als 100 μm reduziert werden unter Verwendung eines herkömmlichen Mahlverfahrens wie Luftstrahl- oder Fragmentierungszerkleinerung.
In einem beispielhaften Verfahren wird das grobe Eplerenon einem flüssigen Medium zugegeben, in dem es im Wesentlichen unlöslich ist, um eine vorgemischte Suspension zu bilden. Die Konzentration des Eplerenons in dem flüssigen Medium kann von ungefähr 0,1 Gew.-% bis ungefähr 60 Gew.-% variieren und beträgt vorzugsweise ungefähr 5 Gew.-% bis ungefähr 30 Gew.-%. Die scheinbare Viskosität der vorgemischten Suspension beträgt vorzugsweise weniger als ungefähr 1000 cP.
Die Vormischung wird mit einer mechanischen Vorrichtung bearbeitet, um die D₉₀-Teilchengröße des Eplerenons auf weniger als 15 μm zu reduzieren. Es ist bevorzugt, dass die Vormischung direkt verwendet wird (d. h., ohne einen vorherigen Dispersionsschritt), wenn eine Kugelmühle für das Zerreiben verwendet wird. Alternativ kann das Eplerenon zuerst in dem flüssigen Medium dispergiert werden mit geeignetem Rühren, z. B. unter Verwendung eine Walzenmühle oder einen Cowles-Mischers, bis eine homogene Dispersion beobachtet wird, in der mit dem bloßen Auge keine großen Agglomerate sichtbar sind. Es ist bevorzugt, dass die Vormischung solch einem Dispersionsschritt unterworfen wird, wenn eine Umlaufmühle für das Zerreiben verwendet wird.
Die Teilchen können in Anwesenheit eines Oberflächenmodifizierungsmittels gemahlen werden, zum Beispiel eines Polymers oder Netzmittels. Alternativ können die Teilchen nach dem Zerreiben mit einem Oberflächenmodifizierungsmittel in Kontakt gebracht werden. Das Oberflächenmodifizierungsmittel kann die Agglomeration der Teilchen reduzieren und andere Nutzen aufweisen.
Die mechanische Vorrichtung, die zur Verringerung der Teilchengröße von Eplerenon verwendet wird, kann günstiger Weise in der Form einer Dispersionsmühle vorliegen. Geeignete Dispersionsmühlen schließen eine Kugelmühle, eine Reibmühle, eine Vibrationsmühle und Mahlkörpermühlen wie eine Sandmühle und eine Perlenreibmühle ein. Eine Mahlkörpermühle wird aufgrund der relativ kurzen Mahlzeit, die erforderlich ist, um die gewünschte Reduktion der Teilchengröße bereitzustellen, bevorzugt. Für das Mahlen mittels einer Mahlkörpermühle beträgt die scheinbare Viskosität der Vormischung vorzugsweise ungefähr 100 bis ungefähr 1000 cP. Für das Mahlen mittels einer Kugelmühle beträgt die scheinbare Viskosität der Vormischung vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 100 cP. Solche Bereiche neigen dazu, einen optimalen Ausgleich zwischen einer effizienten Teilchengrößenreduktion und einer Mahlkörpererosion zu ergeben.
Die Mahlzeit kann in großem Maße variieren und hängt hauptsächlich von dem besonderen mechanischen Mittel und den gewählten Verarbeitungsbedingungen ab. Für Kugelmühlen können Verarbeitungszeiten von bis zu fünf Tagen oder länger erforderlich werden. Andererseits können bei Verwendung einer Mahlkörpermühle mit hoher Scherkraft die Verarbeitungszeiten von weniger als 1 Tag (Verweilzeiten von einer Minute bis einigen Stunden) die gewünschten Ergebnisse bereitstellen.
Die Teilchen sollten in der Größe bei einer Temperatur reduziert werden, die das Eplerenon nicht signifikant abbaut. Normalerweise werden Verarbeitungstemperaturen von weniger als ungefähr 30–40 °C bevorzugt. Wenn gewünscht kann die Verarbeitungseinrichtung mit herkömmlichen Kühlungsanlagen gekühlt werden. Das Verfahren wird geeigneterweise bei Umgebungstemperatur und bei Verarbeitendrücken durchgeführt, die für das Mahlverfahren sicher und effektiv sind. Zum Beispiel sind Verarbeitungen bei Umgebungsdruck typisch für Kugelmühlen, Reibmühlen und Vibrationsmühlen. Eine Steuerung der Temperatur kann erreicht werden mittels Ummanteln oder Eintauchen der Mahlkammer in Eiswasser. Es sind Verarbeitungsdrücke von ungefähr 0,07 bis ungefähr 3,5 kg/cm² angedacht, wobei Drücke von ungefähr 0,7 bis 1,4 kg/cm² typisch sind.
Nachdem das Mahlen abgeschlossen ist, wird der Mahlkörper vom gemahlenen nanopartikulären Produkt (in entweder einer trockenen oder flüssig dispergierten Form) abgetrennt unter Verwendung herkömmlicher Trenntechniken wie Filtration, Sieben durch ein Maschensieb oder dergleichen.
Mahlkörper
Ein Mahlkörper für den Teilchengröflenreduktionsschritt kann aus festen Medien ausgewählt werden, vorzugsweise in im Wesentlichen sphärischer Form und vorzugsweise mit einem mittleren Durchmesser von weniger als ungefähr 3 mm und weiter bevorzugt weniger als ungefähr 1 mm. Solche Medien können die gewünschten Nanoteilchen wünschenswert mit relativ kurzen Bearbeitungszeiten erzeugen und verursachen eine relativ geringe Abnutzung für die Mahlausrüstung. Man nimmt an, dass die Auswahl des Materials für die Mahlkörper nicht kritisch ist. Mahlkörper aus Zirkoniumoxid, wie mit Magnesiumoxid stabilisiertes 95 %iges ZrO², Zirkoniumsilicat und Glas stellen Teilchen zur Verfügung, die ein Verunreinigungsniveau aufweisen, das ausreichend gering ist für die Herstellung von pharmazeutischen Zusammensetzungen. Jedoch sind auch andere Medien brauchbar wie Edelstahl, Titandioxid, Aluminiumoxid und mit Yttrium stabilisiertes 95 %iges ZrO₂. Bevorzugte Medien haben eine Dichte von mehr als 3 g/cm³.
Alternativ können die Mahlkörper Teilchen umfassen, vorzugsweise im Wesentlichen in sphärischer Form, z. B. Perlen, die im Wesentlichen aus einem polymeren Harz bestehen, oder einen Kern aufweisen, der eine Beschichtung aus einem daran haftenden Polymerharz umfasst. Im Allgemeinen sind Polymerharze, die für eine Verwendung hierin geeignet sind, chemisch und physikalisch inert, im Wesentlichen frei von Metallen, Lösungsmitteln und Monomeren und von hinreichender Härte und Zerfallsneigung, um zu vermeiden, dass sie während des Mahlens zersplittern oder zerdrückt werden. Geeignete Polymerharze schließen vernetzte Polystyrole, wie mit Divinylbenzol vernetztes Polystyrol, Styrolcopolymere, Polycarbonate, Polyacetale wie Delrin^TM, Vinylchloridpolymere und -copolymere, Polyurethane, Polyamide, Poly(tetrafluorethylene) wie Teflon^TM, andere Fluorpolymere, Polyethylene mit hoher Dichte, Polypropylene, Celluloseether und Ester wie Celluloseacetat, Polyhydroxymethacrylat, Polyhydroxyethylacrylat, Silikon-enthaltende Polymere wie Polysiloxane und dergleichen ein. Das Polymer kann biologisch abbaubar sein. Beispielhafte biologisch abbaubare Polymere schließen Polylactide, Polyglycolide, Copolymere von Lactiden und Glycoliden, Polyanhydride, Poly(hydroxyethylmethacrylat), Poly(iminocarbonate) Poly(N-acylhydroxyprolin)ester, Poly(N-palmitoylhydroxyprolin)ester, Copolymere von Ethylen und Vinylacetat, Poly(orthoester), Poly(caprolactone) und Poly(phosphazene) ein. Im Fall biologisch abbaubarer Polymere kann eine Verunreinigung aus dem Mahlkörper selbst in vivo vorteilhaft in biologisch akzeptable Produkte metabolisieren, die aus dem Körper beseitigt werden können.
Das Polymerharz kann eine Dichte von 0,8 bis 3,0 g/cm³ aufweisen. Harze mit höherer Dichte sind bevorzugt, da man annimmt, dass diese eine effizientere Teilchengrößenreduktion bereitstellen.
Geeigneter Mahlkörper reichen hinsichtlich der Teilchengröße von ungefähr 0,1 bis ungefähr 3 mm. Für ein Feinmahlen beträgt die Teilchengröße vorzugsweise ungefähr 0,2 bis ungefähr 2 mm, weiter bevorzugt ungefähr 0,25 bis ungefähr 1 mm.
In einem besonders bevorzugten Verfahren wird das Eplerenon im Form von Teilchen hergestellt, die kleiner als 1 μm sind, indem man in Anwesenheit von Mahlkörpern mahlt, die eine mittlere Teilchengröße von weniger als ungefähr 75 μm aufweisen.
In Mahlperlen, die ein Polymerharz auf einem Kern aufgetragen aufweisen, ist das Kernmaterial vorzugsweise eines, das als solches als für einen Mahlkörper brauchbar bekannt ist. Geeignete Kernmaterialien schließen deswegen Zirkoniumoxide (wie mit Magnesiumoxid oder Yttrium stabilisiertes 95 %iges Zirkoniumoxid), Zirkoniumsilicat, Glas, Edelstahl, Titandioxid, Aluminiumoxid, Ferrit und dergleichen ein. Bevorzugte Kernmaterialien haben eine Dichte von mehr als ungefähr 2,5 g/cm³. Man nimmt an, dass die Auswahl von Kernmaterialien mit hoher Dichte eine effiziente Teilchengrößenreduktion erleichtert.
Eine brauchbare Dicke der Polymerbeschichtung auf dem Kern liegt bei ungefähr 1 bis ungefähr 500 μm, obwohl andere Dicken außerhalb dieses Bereiches in einigen Anwendungen brauchbar sein können. Die Dicke der Polymerbe schichtung beträgt vorzugsweise weniger als der Durchmesser des Kernes. Die Kerne können mittels auf dem Fachgebiet bekannter Verfahren mit dem Polymerharz beschichtet werden. Geeignete Verfahren schließen Sprühbeschichten, wirbelschichtbeschichten und Schmelzbeschichten ein. Gegebenenfalls können die Haftung unterstützende Schichten oder Bindungsschichten bereitgestellt werden, um die Haftung zwischen dem Kernmaterial und der Harzbeschichtung zu verbessern. Die Haftung kann auch verbessert werden, indem man das Kernmaterial mit Verfahren wie einem Aufrauen der Kernoberfläche, einer Coronaentladungsbehandlung und dergleichen behandelt.
Kontinuierliches Mahlen
In einem bevorzugten Mahlverfahren werden die Nanoteilchen eher kontinuierlich als absatzweise hergestellt. Ein beispielhaftes kontinuierliches Verfahren umfasst die Schritte des kontinuierlichen Einbringens von Eplerenon und eines festen Mahlkörpers in eine Mahlkammer, Kontaktieren des Eplerenons mit dem Mahlkörper innerhalb der Kammer, um die Teilchengröße des Eplerenons zu verringern, kontinuierliches Entfernen des Eplerenons und des Mahlkörpers aus der Mahlkammer und danach Abtrennen des nanopartikulären Eplerenons von dem Mahlkörper unter Verwendung von zum Beispiel herkömmlichen Trennverfahren wie einer einfachen Filtration, einem Sieben durch ein Maschenfilter oder ein Sieb oder dergleichen. Andere Trennverfahren wie Zentrifugieren können ebenfalls verwendet werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform, werden Eplerenon und Mahlkörper im Kreislauf durch die Mahlkammer geführt. Beispiele geeigneter Mittel, einen solchen Kreislauf zu bewerkstelligen, schließen herkömmliche Pumpen wie peristaltische Pumpen, Membranpumpen, Kolbenpumpen, Kreiselpumpen und andere positive Verdrängerpumpen ein, die keine ausreichend engen Toleranzen verwenden, um den Mahlkörper zu beschädigen. Peristaltische Pumpen werden im Allgemeinen bevorzugt.
Andere Variation des kontinuierlichen Verfahrens schließen die Verwendung von gemischten Mediengrößen ein. Zum Beispiel kann ein größeres Medium in einer herkömmlichen Weise verwendet werden, wobei dieses größere Medium auf die Mahlkammer beschränkt ist. Ein kleinerer Mahlkörper kann im Kreislauf kontinuierlich durch das System geführt werden und es kann ihm ein Durchgang durch das bewegte Bett in der Mahlkammer ermöglicht werden. Das kleinere Medium weist eine mittlere Teilchengröße von vorzugsweise ungefähr 1 bis ungefähr 300 μm auf und das größere Medium weist eine mittlere Teilchengröße von vorzugsweise ungefähr 300 bis ungefähr 1000 μm auf.
Eplerenonteilchengröße
Die Teilchengröße von Eplerenon kann durch herkömmliche, dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannte Techniken wie Sedimentations-Field-Flow-Fraktionierung, Photonenkorrelationsspektroskopie oder Scheibenzentrifugieren gemessen werden. Wenn die Photonenkorrelationsspektroskopie (PCS) als das Verfahren zur Teilchengrößenmessung verwendet wird, ist der mittlere Teilchendurchmesser der Z-mittlere Teilchendurchmesser, der dem Durchschnittsfachmann auf dem Gebiet bekannt ist.
Entsprechend dem Verfahren der Erfindung hergestelltes und in den Zusammensetzungen der Erfindung enthaltenes Eplerenon weist eine wie oben definierte D₉₀-Teilchengröße von weniger als 15 μm, vorzugsweise weniger als 10 μm und weiter bevorzugt weniger als 5 μm, zum Beispiel 0,01 bis 1 μm auf. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform beträgt die D₉₀-Teilchengröße 100 bis 800 nm, zum Beispiel 100 bis 400 nm oder 500 bis 800 nm.
Es ist bevorzugt, dass mindestens 95 Gew.-% und weiter bevorzugt mindestens 99 Gew.-% der Teilchen eine Teilchengröße von weniger als 15 μm aufweisen. In besonders bevorzugten Ausführungsformen weisen im Wesentlichen alle Teilchen eine Größe von weniger als 15 μm auf.
Verfahren zur Herstellung von nanopartikulären Eplerenonzusammensetzungen
Wie oben beschrieben hergestelltes nanopartikuläres Eplerenon kann in zum Beispiel einem Mischgranulator mit hoher Scherkraft, einem Planetenmischer, einem Zweischalenmischer oder Sigmamischer mit einem oder mehreren Hilfsstoffen vermischt werden. Das nanopartikuläre Eplerenon wird in diesem Schritt typischerweise mit einem oder mehreren Verdünnungsmittel(n), Sprengmittel(n), Bindemittel(n) und, gegebenenfalls Netzmittel(n) vermischt. In einer Ausführungsform wird das nanopartikuläre Eplerenon im Mischungsschritt mit Lactose, mikrokristalliner Cellulose, Hydroxypropylmethylcellulose und gegebenenfalls Natriumlaurylsulfat vermischt. Mischungszeiten, die so kurz wie drei Minuten sind, können eine trockene Pulvermischung zur Verfügung stellen, die eine genügend gleichmäßige Verteilung von nanopartikulärem Eplerenon aufweist.
Es ist möglich, alle oder einen Anteil von einem oder mehreren der Hilfsstoffe in einem späteren Schritt zuzugeben. Wo zum Beispiel mikrokristalline Cellulose als ein Verdünnungsmittel und/oder Sprengmittel verwendet wird, kann eine Zugabe eines Anteils der mikrokristallinen Cellulose während dieses Mischungsschrittes und eine Zugabe des übrigen Anteils nach unten diskutierten Granulations- und/oder Trocknungsschritten die Härte der Tabletten erhöhen und/oder die Zerfallsneigung der Tabletten verringern, die aus der resultierenden Granulation hergestellt wurden. In dieser Situation werden vorzugsweise ungefähr 40 % bis ungefähr 50 % der mikrokristallinen Cellulose intragranulär (vor der Granulation) zugegeben und werden ungefähr 50 % bis ungefähr 60 % der mikrokristallinen Cellulose extragranulär (nach der Granulation) zugegeben.
Ein bevorzugtes Verfahren beinhaltet die Nassgranulation. Entsprechend diesem Verfahren wird Wasser zu der trockenen Pulvermischung gegeben, nachdem man wie oben beschrieben vermischt hat, und die Mischung wird während eines zusätzlichen Zeitraums gemischt, um die Mischung zu granulieren. Das Wasser kann der trockenen Pulvermischung auf einmal, allmählich über einen Zeitraum oder in einzelnen Portionen über einen Zeitraum zugegeben werden. Das Wasser wird vorzugsweise allmählich über einen Zeitraum zugegeben, vorzugsweise über mindestens ungefähr 3 bis ungefähr 5 Minuten. Es scheint, dass ein zusätzlicher Zeitraum des Mischens, im Allgemeinen mindestens ungefähr 1 bis ungefähr 3 Minuten nachdem die Wasserzugabe vollendet ist, eine gleichmäßige Verteilung des Wassers in der Mischung sicherstellt und zu einer geeigneten nass granulierten Mischung führt.
Es ist im Allgemeinen bevorzugt, dass die nass granuliert Mischung ungefähr 25 Gew.-% bis ungefähr 45 Gew.-% an Wasser umfasst. Obwohl ein höherer oder niedrigerer Wassergehalt für gewisse Zubereitungen akzeptabel sein kann, kann ein niedrigerer Wassergehalt die Wirksamkeit des Granulationsschrittes bei der Herstellung der Granalien, die die gewünschte Zusammendrückbarkeit und Fließ eigenschaften aufweisen, verringern, während ein höherer Wassergehalt eine Zunahme der Granaliengröße verursachen kann.
Die nass granulierte Mischung wird dann zum Beispiel in einem Ofen oder einem Wirbelschichttrockner, vorzugsweise einem Wirbelschichttrockner getrocknet. Wenn gewünscht, kann die nass granulierte Mischung vor dem Trocknen nass gemahlen, strangpresst und/oder sphäronisiert werden, obwohl ein Nassmahlen bevorzugt wird. Für das Trocknungsverfahren werden Bedingungen wie Einlasslufttemperatur und Trocknungszeit eingestellt, um den gewünschten Feuchtigkeitsgehalt für die getrocknete granuliert Mischung zu erreichen. Ein zunehmender Feuchtigkeitsgehalt der getrockneten granulierten Mischung von ungefähr 2 % bis ungefähr 4 % kann die anfängliche Tablettenhärte verringern.
Die trockenen Granalien werden dann in einer Zubereitung für eine Verdichtung hinsichtlich der Größe im notwendigen Umfang reduziert. Es können eine herkömmliche Teilchengrößenreduktionsausrüstung wie Oszillatoren oder Fitz-Mühlen verwendet werden.
Die trockenen Granalien werden dann in einen geeigneten Mixer wie ein Zweischalenmischer gegeben und es werden ein Schmiermittel, Antihaftmittel und/oder zusätzliche Hilfsstoffe zugegeben. Obwohl die Mischungszeiten zum Teil von den verwendeten Verfahrensanlagen abhängen, werden im Allgemeinen Mischungszeiten von mindestens ungefähr 5 bis ungefähr 25 Minuten bevorzugt.
In einer bevorzugten Ausführungsform werden Talk als ein Antihaftmittel und ein verbleibender Anteil an mikrokristalliner Cellulose als ein Verdünnungsmittel/Sprengmittel zu den Granalien gegeben, und die Mischung wird für einen zusätzlichen Zeitraum, vorzugsweise einen Zeitraum, der ausreichend ist zum Erreichen einer Mischungsgleichförmigkeit von ungefähr 6 % oder weniger, ausgedrückt als relativer Standardabweichungswert, gemischt. Dann wird Magnesiumstearat als ein Gleitmittel zur Mischung gegeben und die Mischung für einen zusätzlichen Zeitraum gemischt. Eine Zugabe eines Anteils der mikrokristallinen Cellulose nach einer Granulation und einem Trocknen kann die Tablettenhärte materiell erhöhen. Eine Erhöhung der nach einer Granulation und Trocknung zugegebenen Menge an Magnesiumstearat kann die Tablettenhärte verringern und die Zerfallsneigung und Zerfallszeit erhöhen.
Die aus dem obigen endgültigen Mischungsschritt resultierende Mischung wird dann zu Tabletten von gewünschter Größe, Form, Gewicht und Härte verdichtet, wobei ein hinsichtlich der Größe geeignet gestaltetes Werkzeug verwendet wird. Alternativ kann diese Mischung eingekapselt werden, um Kapseln von gewünschter Größe und Form zu bilden. Es können herkömmliche Verdichtungs- und Einkapselungsverfahren verwendet werden, die dem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet bekannt sind. Wo beschichtete Tabletten gewünscht werden, können herkömmliche Beschichtungsverfahren verwendet werden, die dem Durchschnittsfachmann auf diesem Gebiet bekannt sind.
Beispiele
Die in diesen Beispielen verwendeten Symbole und Konventionen sind in Übereinstimmung mit denen, die in der zeitgenössischen pharmazeutischen Literatur verwendet werden. Soweit nicht anderweitig angegeben, (i) sind alle in diesen Beispielen genannten Prozentangaben gewichtsbezogen auf das Gesamtgewicht der Zusammensetzung, (ii) ist das Gesamtgewicht der Zusammensetzung der Kapseln das Gesamtfüllgewicht der Kapseln und umfasst nicht das Gewicht der Kapsel selbst und (iii) umfasst das Gesamtgewicht der beschichteten Tabletten nicht das Gewicht der Beschichtung, das typischerweise über 3 % des Gesamtgewichts der Zusammensetzung vor einem Beschichten ausmacht.
Beispiel 1: Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg
Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg (Tablettendurchmesser 5,25 mm) wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 1
Beispiel 2: Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg
Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg (Tablettendurchmesser 6,75 mm) wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 2
Beispiel 3: Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 100 mg
Eine Tablette mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 100 mg (Tablettendurchmesser 9 mm) wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 3
Beispiel 4: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 10 mg
Eine Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 10 mg wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 4
Beispiel 5: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg
Eine Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 25 mg wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 5
Beispiel 6: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg
Eine Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 50 mg wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 6
Beispiel 7: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 100 mg
Eine Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 100 mg wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 7
Beispiel 8: Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 200 mg
Eine Kapsel mit sofortiger Freisetzung mit einer Dosis von 200 mg wird durch ein wie oben beschriebenes Verfahren hergestellt und weist die folgende Zusammensetzung auf:
Tabelle 8
Beispiel 9: Orale Lösung
Es wird eine Reihe oraler Lösungen hergestellt, die 2,5 mg/l an Eplerenon in einem Lösungsmittel enthalten, das die folgende Zusammensetzung aufweist: bis zu 20 Vol.-% an Ethanol, bis zu 10 Vol.-% an Propylenglycol, 10 Vol.-% bis 70 Vol.-% an Glycerol und 30 Vol.-% bis 70 Vol.-% an Wasser.
Es wird eine andere Reihe oraler Lösungen hergestellt, die 2,5 mg/l an Eplerenon enthalten und ferner Ethanol, Propylenglycol, PEG 400, Glycerol und 70 Gew.-% an Sorbitol umfassen.
Eine andere orale Lösung wird in der folgenden Weise hergestellt. Ein 15 %ige Hydroxypropyl-β-cyclodextrin-Lösung in einer Menge von 20 ml wird einer 100 mg an Eplerenon enthaltenden Flasche zugegeben. Die Flasche wird dann in einen Temperatur-kontrollierten Wasserbad/Schüttler mit 65 °C gestellt und während 20 Minuten geschüttelt. Die Flasche wird aus dem Wasserbad entnommen und man lässt sie während ungefähr fünf Minuten auf Raumtemperatur abkühlen. Ein im Handel erhältlicher Apfelsaft wird in einer Menge von 60 ml zur Mischung in der Flasche gegeben und der Inhalt der Flasche sanft geschwenkt.
Die oralen Lösungen dieses Beispieles sind besonders brauchbar bei der Behandlung von zum Beispiel nichtambulanten Patienten, Patienten im Kindesalter und Patienten, die Schwierigkeit haben, feste Dosierungsformen wie Tabletten und Kapseln einzunehmen.
Beispiel 10: Tabletten mit sofortiger Freisetzung
Tabletten mit sofortiger Freisetzung, die eine Dosis von 100 mg an Eplerenon enthalten und die in Tabelle 10 aufgezeigte Zusammensetzung aufweisen werden durch Nassgranulation hergestellt (Gesamtgröße des Ansatzes 70 g): Tabelle 10
Beispiel 11: Tabletten mit einer zweistündigen kontrollierten Freisetzung
Tabletten mit einer kontrollierten Freisetzung (Tablettengewicht 333,3 mg, rund, standard, konkav, Durchmesser 9 mm), die eine 100 mg Dosis an Eplerenon enthalten, werden nach einem wie oben beschriebenen Verfahren hergestellt und weisen die in Tabelle 11 aufgezeigte Zusammensetzung auf.
Tabelle 11
Beispiel 12: Tabletten mit einer vierstündigen kontrollierten Freisetzung
Tabletten mit einer kontrollierten Freisetzung (rund, standard, konkav), die Dosen von 50 mg (Tablettendurchmesser 6,75 mm), 100 mg (Tablettendurchmesser 9 mm) und 150 mg (Tablettendurchmesser 10,5 mm)an Eplerenon enthalten, werden nach einem wie oben beschriebenen Verfahren hergestellt und weisen die in Tabelle 12 aufgezeigten Zusammensetzungen auf.
Tabelle 12
Beispiel 13: Tabletten mit einer sechsstündigen kontrollierten Freisetzung
Tabletten mit einer kontrollierten Freisetzung (Tablettengewicht 333,3 mg, rund, standard, konkav, Durchmesser 9 mm), die eine 100 mg Dosis an Eplerenon enthalten, werden nach einem wie oben beschriebenen Verfahren hergestellt und weisen die in Tabelle 13 aufgezeigte Zusammensetzung auf.
Tabelle 13
Beispiel 14: Tabletten
Tabletten, die eine 100 mg Dosis oder eine 200 mg Dosis an Eplerenon enthalten und die unten in Tabelle 14 aufgezeigten Zusammensetzungen aufweisen, werden durch Nassgranulation hergestellt (Gesamtgröße des Ansatzes 1 kg).
Tabelle 14
Beispiel 15: Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
Tabletten mit kontrollierter Freisetzung ("CR"), die eine 100 mg Dosis an Eplerenon enthalten und die unten in Tabelle 15 aufgezeigten Zusammensetzungen aufweisen, werden durch Nassgranulation hergestellt (Gesamtgröße des Ansatzes 70 g).
Tabelle 15
Beispiel 16: Tabletten mit kontrollierter Freisetzung
Tabletten mit einer zweistündigen, vierstündigen und sechsstündigen kontrollierten Freisetzung, die eine 100 mg Dosis an Eplerenon enthalten, werden durch Nassgranulation in einem Verfahren mit maßstäblicher Vergrößerung hergestellt (Gesamtgrößen der Ansätze 2 kg und 10 kg). Die Tabletten haben die gleichen Zusammensetzungen, wie sie oben in Tabelle 15 aufgezeigt sind, mit der Ausnahme, dass die zweistündige und vierstündige Zusammensetzung einen Gewichtsanteil an HPMC (Methocel^TM K4M Premium) mit hohem Molekulargewicht von 6 % beziehungsweise 12 % und einen Gewichtsanteil an mikrokristalliner Cellulose von 19,5 % beziehungsweise 17,5 % aufweisen.

Claims

Eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Eplerenonteilchen enthält, wobei 90 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 10 μm aufweisen und wobei die Eplerenonteilchen in einer einzelnen Dosiseinheit in einer Menge von 25 bis 200 mg vorhanden sind.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1, wobei 90 Gew.-% der Teilchen einen Durchmesser von weniger als 1 μm aufweisen.
Die pharmazeutische Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, umfassend einen oder mehrere pharmazeutisch akzeptable Hilfsstoffe.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 3, die in der Form einer oral zuführbaren Tablette oder Kapsel vorliegt, wobei die Menge an Eplerenon von 25 mg bis 150 mg reicht und die Hilfsstoffe ein oder mehrere Verdünnungsmittel, ein oder mehrere Sprengmittel und ein oder mehrere Bindemittel umfassen.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 4, wobei die Hilfsstoffe ferner ein oder mehrere Benetzungsmittel, ein oder mehrere Gleitmittel und/oder ein oder mehrere Antihaftmittel umfassen.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 3, die oral zuführbar ist, wobei die Menge an Eplerenon von 1 Gew.-% bis 90 Gew.-% der Zusammensetzung reicht und wobei die Hilfsstoffe folgendes umfassen: (a) ein oder mehrere Verdünnungsmittel in einer Menge von 5 Gew.-% bis 99 Gew.-% der Zusammensetzung, wobei die Verdünnungsmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Lactose, einschließlich wasserfreie Lactose und Lactosemonohydrat, Stärken, einschließlich direkt komprimierbare Stärken und hydrolysierte Stärken, Mannitol, Sorbitol, Xylitol, Dextrose, Dextrosemonohydrat, dibasisches Calciumphosphatdihydrat, auf Sucrose basierenden Verdünnungsmitteln, Puderzucker, monobasischem Calciumsulfatmonohydrat, Calciumsulfatdihydrat, granulärem Calciumlactattrihydrat, Dextraten, Inositol, hydrolysierten Cerealfeststoffen, Amylose, Cellulosen, einschließlich mikrokristalline Cellulose, Quellen in Nahrungsmittelqualität von a- und amorpher Cellulose und pulverförmiger Cellulose, Calciumcarbonat, Glycin, Bentonit und Polyvinylpyrrolidon; (b) ein oder mehrere Sprengmittel in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 30 Gew.-% der Zusammensetzung, wobei die Sprengmittel aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Stärken, einschließlich vorgelatinierte Maisstärken und Natriumstärkeglycolat, Tonen, Cellulosen, einschließlich gereinigte Cellulose, mikrokristalline Cellulose, Methylcellulose, Carboxymethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose und Croscarmellosenatrium, Alginaten, Crospovidon und Gummen, einschließlich Agar, Guar, Johannisbrot, Karaya, Pektin und Tragantgummen; (c) ein oder mehrere Bindemittel in einer Menge von 0,5 Gew.-% bis 25 Gew.-% der Zusammensetzung, wobei die Bindemittel aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Akazin, Tragant, Sucrose, Gelatine, Glucose, Stärken, einschließlich vorgelatinierte Stärken, Cellulosen, einschließlich Methylcellulose und Natriumcarboxymethylcellulose, Alginsäure und deren Salzen, Magnesiumalu minumsilicat, Polyethylenglycol, Guargummi, Polysaccharidsäuren, Bentoniten, Polyvinylpyrrolidon, Polymethacrylaten, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Ethylcellulose; (d) gegebenenfalls ein oder mehrere Benetzungsmittel in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 15 Gew.-% der Zusammensetzung, wobei die Benetzungsmittel, wenn sie vorhanden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus quartären Ammoniumverbindungen, einschließlich Benzalkoniumchlorid, Benzethoniumchlorid und Cetylpyridiniumchlorid, Dioctylnatriumsulfosuccinat, Polyoxyethylenalkylphenylether, einschließlich Nonoxynol 9, Nonoxynol 10 und Octoxynol 9, Poloxameren, Polyoxyethylenfettsäureglyceriden und -ölen, einschließlich Polyoxyethylen (8) Capryl/Caprin-mono- und -diglyceriden, Polyoxyethylen (35) Castoröl und Polyoxyethylen (40) hydriertem Castoröl, Polyoxyethylenalkylethern, einschließlich Polyoxyethylen (20) Cetostearylether, Polyoxyethylenfettsäureestern, einschließlich Polyoxyethylen (40) Stearat, Polyoxyethylensorbitanestern, einschließlich Polysorbat 20 und Polysorbat 80, Propylenglycolfettsäureestern, einschließlich Propylenglycollaurat, Natriumlaurylsulfat, Fettsäuren und deren Salzen, einschließlich Oleinsäure, Natriumoleat und Triethanolaminoleat, Glycerylfettsäureestern, einschließlich Glycerylmonostearat, Sorbitanestern, einschließlich Sorbitanmonolaurat, Sorbitanmonooleat, Sorbitanmonopalmitat und Sorbitanmonostearat und Tyloxapol; (e) gegebenenfalls ein oder mehrere Gleitmittel in einer Menge von 0,1 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Zu sammensetzung, wobei die Gleitmittel, wenn sie vorhanden sind, aus der Gruppe ausgewählt sind, bestehend aus Glycerylbehapat, Stearinsäure und deren Salzen, einschließlich Magnesium-, Calciumund Natriumstearate, hydrierten Pflanzenölen, kolloidalem Siliciumdioxid, Talk, Wachsen, Borsäure, Natriumbenzoat, Natriumacetat, Natriumfumarat, Natriumchlorid, DL-Leucin, Polyethylenglycolen, Natriumoleat, Natriumlaurylsulfat und Magnesiumlaurylsulfat; und (f) gegebenenfalls ein oder mehrere Antihaftmittel in einer Menge von 0,25 Gew.-% bis 10 Gew.-% der Zusammensetzung, wobei die Antihaftmittel, wenn sie vorhanden sind, ausgewählt sind aus Talk, Maisstärke, DL-Leucin, Natriumlaurylsulfat und Metallstearaten.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 3, in der Form einer oral zuführbaren Tablette oder Kapsel, die in einem Standard-Auflösungsassay unter Verwendung eines 1 %igen wäßrigen Natriumdodecylsulfat-Lösungsmediums in 6 Stunden oder weniger 50 % des darin enthaltenen Eplerenon freisetzt.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 7, die eine Tablette oder Kapsel mit kontrollierter Freisetzung ist, umfassend 25 bis 150 mg an nanopartikulärem Eplerenon; 12,5 bis 190 mg an Lactosemonohydrat; 2 bis 100 mg an mikrokristalliner Cellulose; 10 bis 80 mg an HPMC mit hohem Molekulargewicht mit einer Viskosität, 2 % in Wasser, von 3500 bis 5600 cP; 1 bis 25 mg an HPMC mit niedrigem Molekulargewicht mit einer Viskosität, 2 % in Wasser, von 2 bis 8 cP; gegebenenfalls 0,1 bis 10 mg an Magnesiumstearat und gegebenenfalls 0,5 bis 15 mg an Talk.
Die Zusammensetzung nach Anspruch 3, die in einem Menschen über einen Zeitraum von 12 bis 24 Stunden nach einer oralen Verabreichung der Zusammensetzung einen therapeutischen Effekt als ein Aldosteronrezeptorblocker zur Verfügung stellt.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 9 in der Form einer einzelnen Dosiseinheit.
Verwendung von Eplerenonteilchen, von denen 90 Gew.-% einen kleineren Durchmesser als 10 μm aufweisen, bei der Herstellung eines Medikaments zur Bereitstellung einer täglichen Dosismenge von 25 bis 200 mg an Eplerenon, zur Behandlung oder Prophylaxe eines Zustandes oder einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Herzinsuffizienz, Hypertonie, mit einer Leberinsuffizienz in Zusammenhang stehendem Ödem, Postmyocardinfarkt, Leberzirrhose und beschleunigtem Herzschlag.
Verwendung nach Anspruch 11, wobei die Eplerenonteilchen formuliert sind mit einem oder mehreren pharmazeutisch akzeptablen Hilfsstoffen bei der Herstellung einer oral zuführbaren Medikamentenzusammensetzung.
Verwendung der Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 10 bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung oder Prophylaxe eines Zustandes oder einer Erkrankung, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Herzinsuffizienz, Hypertonie, mit einer Leberinsuffizienz in Zusammenhang stehendem Ödem, Postmyocardinfarkt, Leberzirrhose und beschleunigtem Herzschlag.
Die Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 10 zur Verwendung in einer Therapie.